Модифікація променевої терапії недрібноклітинного раку легені

Разом з цим, за даних літератури, відомо, що таксотер активує основний фермент синтезу ЦМ de novo - пальмітоїлсеринтрансферазу і таким чином збільшує його вміст у пухлинних клітинах (Perry D. et al., 2000). У зв'язку з цим можна припустити, що таксотер за рахунок активації синтезу цераміду de novo підвищує радіочутливість клітин пухлини Герена. На користь цього припущення свідчать дані досліджень, проведених на клітинах раку легені (Lewis), про суттєве підсилення ефекту г-радіації шляхом активації апоптозу пухлинних клітин при введенні екзогенного цераміду С2 ЦМ (Park H.W. et al., 2004).

Узагальнення результатів проведених досліджень щодо впливу радіації і хіміопрепаратів на церамідний шлях апоптозу в пухлинних клітинах аденокарциноми Герена дозволяє зробити висновок, що найбільш потужними модуляторами обміну сфінголіпідів виявилися етопозид і таксотер, які приводять до значного накопичення ЦМ у пухлинних клітинах переважно за рахунок активації його синтезу de novo, тоді як цисплатин стимулює накопичення цераміду шляхом активації сфінгомієліназ і деградації СФМ. Таким чином, однією зі складових терапевтичної ефективності використаних протипухлинних препаратів можна вважати їх здатність стимулювати синтез ЦМ у пухлинних клітинах, що відіграє важливу роль в індукції апоптозу і підвищенні радіочутливості пухлини.

Встановлено, що найактивнішими модифікаторами обміну сфінголіпідів у тканинах аденокарциноми Герена є етопозид і таксотер, які збільшують масу про-апоптозного СФМ у пухлинних клітинах переважно за рахунок посилення його синтезу de novo. В той же час цисплатин змінює сфінгомієліновий цикл у клітинах через активацію сфінгомієліназ, що призводить до деградації СФМ і накопичення ЦМ. На моделі радіорезистентної пухлини Герена встановлено, що таксотер є індуктором обміну сфінголіпідів, які збільшують масу цераміду в пухлинних клітинах і, таким чином, підсилюють її чутливість до дії радіотерапії. При цьому підвищення рівня цераміду в сироватці крові тварин-пухлиноносіїв може бути відображенням активації сфінгомієліназ ендотелію судин. Тоді як цисплатин не змінював масу сфінголіпідів у тканині пухлини і сироватці крові опромінених тварин. Отримані дані свідчать про те, що при поєднанні дії хіміо- і радіотерапії чутливість пухлинних клітин збільшується внаслідок накопичування індуктора апотозу - цераміду - як у клітинах пухлини, так і ендотелію капілярів пухлинної тканини. Проведення морфологічного й ультраструктурного аналізу показало, що поєднання опромінювання й хіміотерапії підсилює ушкоджуючий ефект кожного з компонентів окремо, на що вказувало підвищення інтенсивності деструктивних процесів у паренхіматозних пухлинних клітинах, пов'язане з пригніченням синтезу ДНК, фрагментацією клітинних ядер і апоптичною загибеллю клітин та зниженням мітотичної активності. Найбільш виражений протипухлинний ефект визначався при поєднанні опромінювання і таксотеру. Отримані відмітні морфологічні особливості при дії таксотеру, цисплатину та етопозиду спільно з опромінюванням пухлини Герена підтверджують наше припущення про реалізацію протипухлинного ефекту препаратів через різні механізми індукції апоптозу. Узагальнені дані літератури, а також власні експериментальні результати дозволили запропонувати оригінальну схему дії на індукцію церамідзалежного апоптозу пухлинних клітин (рис. 5)

Дані про різні шляхи активації апоптозу при хіміомодифікації таксотером, етопозидом і цисплатином підкреслюють необхідність розробки методик одночасного чи послідовного застосування двох і більше хіміопрепаратів як для посилення апоптозного сигналінгу, так і запобігання розвиткові радіохіміорезистентності пухлинної клітини. Однак лімітуючим фактором при радіохіміомодифікації водночас двома і більше препаратами може бути сумація гематотоксичних ефектів і виникнення реакцій з тяжким клінічним перебігом, що потребує розробки адекватних схем супровідної терапії. Відмітні особливості хіміотерапевтичної дії таксотеру, етопозиду й цисплатину, отримані при клінічних дослідженнях хворих на НДРЛ і підтверджених експериментально, дали підстави для розробки практичних рекомендацій із врахуванням характеристик окремо кожного препарату.

Відсутність додаткових надійних методів моніторингу за ефективністю протипухлинних методів терапії ще раз засвідчує необхідність пошуку нових високоспецифічних чутливих технологій діагностики. Цим вимогам відповідають методи імуноферментного аналізу пухлиноасоційованих маркерів.

Размещено на http://www.allbest.ru/

Рис. 5. Вплив протипухлинних препаратів, опромінювання та їх поєднаної дії на метаболізм сфінголіпідів і індукцію апоптозу в пухлинній клітині

Однак, попри велику кількість праць, присвячених дослідженням маркерів при РЛ, залишається чимало спірних питань. Це стосується, насамперед, підбору оптимальної комбінації маркерів, придатної для адекватної оцінки протипухлинного лікування і подальшого моніторингу.

З метою визначення можливостей використання оцінки ефективності лікування у роботі вивчено динаміку рівнів РЕА, НСЕ, бомбезину і субстанції Р у хворих на РЛ у процесі лікування й на етапах подальшого спостереження. З проведених досліджень випливає, що в сироватці крові хворих на НДРЛ концентрація маркерів підвищується порівняно з такою в клінічно здорових осіб і хворих на хронічні неспецифічні захворювання (табл. 7).

Таблиця 7 Рівень маркерів у крові здорових осіб, хворих на НДРЛ і хронічне неспецифічне захворювання легень, (М±m)

Примітка. * - вірогідність змін відносно показників групи здорових осіб (р<0,05).

При РЛ вірогідно підвищений рівень РЕА, НСЕ, бомбезину та субстанції Р. Величина концентрації маркерів корелює зі стадією пухлинного процесу та залежить від гістологічної структури новоутвору. Діагностична ефективність дослідження кожного показника окремо не перевищує 80,0 %.

При вивченні онкомаркерів у динаміці спеціального лікування відзначено, що позитивна клініко-рентгенологічна картина регресії первинного осередку супроводжується зниженням (р<0,05) рівнів РЕА, бомбезину і НСЕ до першого місяця після завершення лікування більше, як на 30 %, а до третього місяця досягає рівня нормальних значень (рис.6).

Рівень субстанції Р змінюється у протилежному напрямку - від низьких показників до першого місяця зростає на 20 %, а до третього - до рівня норми. При використанні прискореного режиму опромінювання, зокрема, й з хіміомодифікацією, зазначені зміни на два-три тижні випереджають такі при традиційному лікуванні, що ми розцінюємо як позитивний радіобіологічний критерій ефективності проведення спеціального лікування, який свідчить про більш ранню зміну екскреторної, а потім і проліферативної активності пухлинної терапії.

У разі тривалого безрецидивного перебігу не відбувається вірогідної зміни досліджуваних маркерів, за винятком періоду формування ПФ (шість-вісім місяців), коли незначно підвищується рівень РЕА - більшою мірою й НСЕ та бомбезину - меншою на період від початку загострення до затухання запального процесу (в середньому один місяць).

При ранньому виявленні прогресування онкопроцесу визначення зазначених маркерів має високу прогностичну значущість у діагностиці місцевого рецидивування, коли відбувається збільшення рівнів РЕА, НСЕ, бомбезину і зниження субстанції Р на понад 30 % приблизно на один-півтора місяця раніше клініко-інструментального підтвердження.

Рис. 6. Динаміка змін рівнів РЕА, НСЕ, бомбезину та субстанції Р у хворих на НДРЛ при позитивній клініко-рентгенологічній картині та тривалому безрецидивному періоді.

При цьому подальшої вірогідної зміни рівнів зазначених маркерів не відбувається навіть за успішно проведеного за даними клініко-рентгенологічного дослідження лікування за приводу рецидиву, що може бути важливим додатковим критерієм у диференційній діагностиці ПФ і місцевого прогресування.

На жаль, ефективність досліджуваної комбінації маркерів виявилася недостатньою для ранньої діагностики ізольованого метастатичного ураження печінки і кісткової системи. Та попри це, отримані закономірності як виникнення місцевого рецидиву, віддалених метастазів, так і зміни при цьому рівнів досліджуваних маркерів дали можливість розробити оптимальний діагностичний алгоритм поєднання інструментальних і лабораторних методів досліджень і їх періодичність при тривалому моніторингу РЛ після спеціального лікування (рис.7).

А саме: в період від 3 до 12 місяців, коли спостерігається мінімальна кількість випадків місцевих рецидивів, визначення рівнів РЕА, НСЕ, бомбезину та субстанції Р рекомендується проводити щотри місяці, зважаючи на можливість перехідної реакції в період формування ПФ, інструментальне дослідження (рентгенівське, СКТ, УЗД черевної порожнини - один раз на шість місяців, остеосцинтиграфію - за показаннями). У термін від 12 до 16 місяців (період найбільшої кількості випадків метастазування в печінку, кістки, головний мозок) визначення маркерів щошість місяців, рентгенологічні і СКТ-дослідження органів грудної клітини один раз на шість місяців (МРТ головного мозку за показаннями), УЗД щотри місяці (за підозри на метастазування дублюється СКТ), остеосцинтиграфія один раз на шість місяців.

Рис. 7. Динаміка змін рівнів РЕА, НСЕ, бомбезину й субстанції Р у хворих на НДРЛ при позитивній клініко-рентгенологічній картині і місцевому рецидиві в термін 6-12 місяців.

Після 16 місяців визначення рівня маркерів доцільне тільки в разі безрецидивного перебігу, періодичність застосування інструментальних методів така ж сама як і в попередньому варіанті.

ВИСНОВКИ

1. У дисертації наведено теоретичне обґрунтування і нове рішення проблеми підвищення ефективності променевої терапії недрібноклітинного раку на основі поєднання прискореного режиму опромінювання і хіміомодифікації. Клінічно й експериментально вивчено механізми індукції апоптозу при різних варіантах ПТ з хіміомодифікацією. Визначено, що найважливішим фактором у подоланні радіорезистентності НДРЛ є потенціююча дія таксотеру, етопозиду й цисплатину, яка реалізується через різні шляхи посилення церамід-залежного апоптозного сигналінгу в клітинах РЛ.

2. Додаткова до променевого лікування хіміомодифікація таксотером дозволила збільшити (р<0,05) частоту регресії первинного вогнища з (14,1 ± 3,6) % (1 група) до (27,5 ± 5,0) % (2 группа), середню тривалість життя з 12,3 ± 0,4 до (14,5 ± 0,5) місяців, однорічну виживаємість з 43,4 ± 5,1 до (65,3 ± 5,3) %.

3. Прискорення опромінювання без хіміомодифікації при лікуванні НДРЛ привело до підвищення (р<0,05) об'єктивного ефекту ((71,6 ± 4,8) %), подовження часу до початку чергового прогресування ((12,5 ± 0,4) місяців) відносно результатів при традиційному лікування ((44,5 ± 5,2) %; (8,5 ± 0,2) місяців відповідно) і традиційному опромінюванні з хіміомодифікацією таксотером ((51,2 ± 5,6) %, (9,5 ± 0,3) місяців відповідно), а також збільшення (р<0,05) тривалості життя ((15,0 ± 0,4) місяців) та однорічної виживаємості ((68,2 ± 5,0) %) відносно тільки результатів традиційного лікування ((12,3 ± 0,4) місяців).

4. Методика поєднання прискореного режиму опромінювання з хіміомодифікацією таксотером (3, 5 групи), етопозидом (6 група) і цисплатином (7 група) при лікуванні хворих на НДРЛ дала можливість отримати найбільш виражений (р<0,05) об'єктивний ефект (80,2 ± 4,4; 82,1 ± 4,2; 77,6 ± 5,5; і (78,5 ± 5,1) % відповідно), а також вищі (р<0,05) найближчі і віддалені результати: тривалість життя (20,6 ± 0,6; 25,0 ± 0,8; 22,2 ± 1,0; (23,3 ± 0,6) місяців відповідно), тривалість безрецидивного періоду (14,0 ± 0,6; 15,5 ± 0,5; 14,9 ± 0,7; (16,1 ± 0,2) місяців відповідно) одно- і дворічну виживаємість відносно аналогічних показників при традиційному лікуванні з хіміомодифікацією та прикореному опромінюванні в самостійному вигляді.

5. Поєднання прискореного опромінювання з таксотером, етопозидом і цисплатином дало можливість збільшити (р<0,001) частість позитивного ефекту в хворих із морфологічним варіантом пухлини аденокарцинома порівняно з традиційним лікуванням і традиційним опромінюванням (зниження ВР склало 2,5 95 % ВІ 1,8-3,6) з хіміомодифікацією й прискореним опромінюванням в самостійному вигляді (р<0,05).

6. Незалежно від протоколу лікування вищі безпосередні і віддалені результати отримано при IIb і ІІІа стадії НДРЛ порівняно з ІІІb стадією. В той же час поєднання прискореного опромінювання і хіміомодифікації таксотером у 3 і 5 групах дозволило підвищити (р<0,05) віддалені результати у пацієнтів з прогностично несприятливою IIIb стадією. Тільки в цих групах частина хворих із IIIb стадією пережили трьохрічний термін спостереження ((11,1 ± 6,0) % - у 3 групі і (10,0 ± 5,5) % - у 5 групі).

7. Проведення хіміомодифікації променевої терапії НДРЛ на відміну від традиційного лікування супроводжується збільшенням як частості, так і інтенсивності променевих реакцій загального, гематологічного і місцевого характеру. Основними лімітуючими чинниками при реалізації методик з прискореним режимом опромінювання є променеві реакції 3 ст. важкості: нудота, блювання, езофагіти, пневмоніти, а при поєднанні з хіміомодифікацією - додатково нейтропенія (максимальна частота - при хіміомодифікації цисплатином) і мукозити (найбільша частота тільки при хіміомодифікацій таксотером), як відображення фармакологічних особливостей конкретного хіміопрепарату. Проведення активної супровідної терапії з АО-корекцією вірогідно знизило частість променевих пульмонітів 3 ст. у 2 групі ((27,5 ± 5,0) %), 4 групі ((27,3 ± 4,7) %), 5 групі ((36,9 ± 5,3) %) відносно аналогічного показника при поєднанні прискореного опромінювання і таксотера ((48,1 ± 5,6) %).

8. Радіомодифікація хіміопрепаратами (таксотер, етопозид, цисплатин) має виражену радіосенсибілізувальну дію і сприяє індукції церамідного шляху апоптозу в пухлині хворих на НДРЛ.

9. На підставі клінічних даних і експериментальних випробовувань різни ефекти таксотеру, цисплатину та етопозиду свідчать про різні механізми дії радіомодифікації на індукцію церамідного шляху апоптозу, а саме при дії таксотеру й етопозиду накопичення ЦМ відбувається в результаті синтезу de novo, а при дії цисплатину - шляхом гідролізу СФМ.

10. Комплекс онкомаркерів РЕА, НСЕ, бомбезину і субстанції Р підвищує інформативність кожного тесту окремо й визначення їх рівня може бути рекомендовано як додаткове лабораторне дослідження для оцінки ефективності променевої та хіміопроменевої терапії РЛ і подальшого моніторингу з метою раннього запобігання рецидивування.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

Хворим на недрібноклітинний рак легені залежно від стадії і загальносоматичного стану, які визначені за даними клінічного, морфологічного, рентгенологічного, СКТ, ендоскопічного дослідження, проводять один з варіантів хіміопроменевого лікування по наступних схемах:

1. Опромінення в режимі прискореного фракціонування дози по 1,8 Гр двічі на день з інтервалом 6 годин між фракціями до сумарної осередкової дози (СОД) 60-70 Гр з щотижневим введенням етопозиду по 100 мг (сумарно 300-400 мг).

2. Опромінення в режимі прискореного фракціонування дози (аналогічно попередньому варіанту), але з модифікацією цисплатином, що вводиться по 50 мг щотижня (сумарно 150 мг).

3. Опромінення за методикою прискореного фракціонування з модифікацією таксотером, що вводиться по 40 мг щотижня до сумарної дози 120 мг.

У випадку, якщо у хворих встановлена ІІb і ІІІa стадія онкологічного процесу при відносно задовільному загальному стані (стан по Карновському вище 70 балів) застосовується найбільш інтенсивний варіант хіміопроменевого лікування з модифікацією таксотером. При ІІІa стадії із загальносоматичним статусом менше 70 балів, де висока вірогідність розвитку променевих реакцій з важкою течією, хворим проводять більш щадний режим - прискорений режим з модификацією цисплатином, а в разі погіршення стану переходять на варіант модифікації етопозидом, що супроводжується найменшою кількістю гематотоксичних реакцій. При наявності у хворих ІІІb стадії з хорошим загальносоматичним статусом (Карновський більше 70 балів) проводять хіміопроменеве лікування з використанням таксотера, а в разі погіршення стану переходять на більш щадний режим (цисплатин або етопозид). У варіанті ІІІb стадії з незадовільним загальносоматичним статусом у будь-якому випадку хіміопроменеве лікування проводять з етопозидом, а при погіршенні стану переходять на традиційне лікування.

Вживання такого диференційованого підходу дозволяє більш ніж у 80 % випадків виконати запланований об'єм хіміпроменевого лікування, як найбільш ефективній технології ПТ, і добитися кращих результатів щодо традиційного лікування: по безпосередніх - на 20-30 %, по віддалених - на 15-20 %.

СПИСОК ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Можливості антиоксидантної корекції порушень перекисного окислення ліпідів у хворих на рак легень під час проведення променевої терапії [Текст] / В.П. Старенький, Л.П. Абрамова, Г.І. Ткаченко, Л.І. Сімонова, М.П. Дикий, Є.П. Медведєва, Н.А. Шляхов // Український радіологічний журнал. - 1999. - Т. 7, № 1. - С. 85-86. (Дисертантом здійснено планування проведення дослідження, курація хворих, статистична обробка матеріалу, аналіз отриманих результатів, оформлення статті).

2. Радіосенсибілізуюча дія таксолу на карциному Герена in vivo [Текст]/ В.А. Барабой, В.А. Зінченко, І.О. Коленова, В.П. Старенький // Український радіологічний журнал. - 1999. - Т. 7, № 4. - С. 396-398. (Дисертантом вивчено вплив таксолу на карциному Герена in vivo, планування проведення дослідження, статистична обробка матеріалу, аналіз отриманих результатів, оформлення статті).

3. Сухіна, О.М. Безпосередні результати використання субтерапевтичних доз таксотеру при променевій терапії недрібноклітинного раку легень [Текст] / О.М. Сухіна, В.П. Старенький // Український радіологічний журнал. - 2000. - Т. 8, № 4. - С. 440-441. (Дисертантом здійснено планування проведення дослідження, курація хворих, статистична обробка матеріалу, аналіз отриманих результатів, оформлення статті).

4. Старенький, В.П. Променеві реакції та ускладнення при опромінюванні недрібноклітинного раку легені в режимі прискореного фракціонування [Текст] / В.П. Старенький, В.А. Мороз, Л.Я. Васильєв // Український радіологічний журнал. - 2002. - Т. 11, №3. - С.297-299. (Дисертантом здійснено планування проведення дослідження, курація хворих, статистична обробка матеріалу).

5. Гормональний гомеостаз і експресія деяких маркерів у хворих на рак легені в процесі променевого лікування [Текст] / В.П. Старенький, М.А. Ішханова, Л.В.Забобоніна, І.Б. Шустов // Український радіологічний журнал. - 2003. - Т. 11, №2. - С. 222-224. (Дисертантом здійснено планування проведення дослідження, курація хворих, статистична обробка матеріалу, вивченння гормонального гомеостазу і експресії деяких маркерів у хворих на рак легені в процесі променевого лікування).

6. Прооксидантно-антиоксидантный баланс крыс при карциноме Герена и лучевой терапии с субтерапевтическими дозами доцетаксела [Текст] / В.П. Старенький, Ю.В. Никитченко, В.Н. Дзюба, Я.Э. Викман // Експерим. і клініч. медицина. - 2003. - №2. - С.90-94. (Дисертантом проведено відбір та аналіз даних).

7. Оцінка експресії пухлинних маркерів для моніторингу ефективності променевої терапії онкологічних захворювань [Текст] / В.П. Старенький, Н.А. Мітряєва, М.А. Ішханова, Т.С. Бакай, А.В. Гребенік // Український радіологічний журнал. - 2004. - Т. 12, №1. - С. 31-35. (Дисертантом здійснено планування проведення дослідження, курація хворих, статистична обробка матеріалу, аналіз отриманих результатів, оформлення статті).

8. Хемомодифікація радіотерапії недрібноклітинного раку легені [Текст] / В.П. Старенький, О.М. Тарасова, О.М.Сухіна, Н.А. Мітряєва // Український радіологічний журнал. - 2005. - № 2. - С. 157-161. (Дисертантом здійснено планування проведення дослідження, курація хворих, статистична обробка матеріалу, розробка способу радіохемомодифікації недрібноклітинного раку легені).

9. Мясоедов, В.В. Синдром пероксидации у больных раком легкого при проведении лучевой терапии [Текст] / В.В. Мясоедов, В.П. Старенький, М.К. Адейшвили-Сыромятникова // Експерим. і клініч. медицина. - 2005. - №2. - С.117-119. (Дисертантом здійснено планування проведення дослідження, курація хворих, статистична обробка матеріалу, аналіз отриманих даних.)

10. Можливості хемопроменевого недрібноклітинного раку легені [Текст] / О.М. Тарасова, В.П. Старенький, Р.М. Спузяк, Г.С. Єфимова // Український радіологічний журнал. - 2005. - № 2. - С. 190-194. (Дисертантом здійснено планування проведення дослідження, курація хворих, статистична обробка матеріалу, аналіз отриманих результатів, оформлення статті).

11. Мясоедов, В.В. Динамика процессов липопероксидации и активность антиоксидантних ферментов у онкологических больных в ходе проведения лучевой терапии [Текст] / В.В. Мясоедов, В.П. Старенький, М.К. Адейшвили-Сыромятникова // Проблеми медичної науки та освіти. - 2005. - № 2. - С.15-17. (Дисертантом здійснено планування проведення дослідження, курація хворих, статистична обробка матеріалу, аналіз отриманих результатів, оформлення статті).

12. Вплив променевої терапії на стан прооксидантно-антиоксидантного гомеостазу в онкологічних хворих [Текст] / В.П. Старенький, Л.П. Абрамова, Л.І. Сімонова, С.М. Пушкар // Українсь-кий радіологічний журнал. - 2005. - Т. 13, № 3. - С. 398-401. (Дисертантом здійснено планування проведення дослідження, курація хворих, статистична обробка матеріалу, аналіз отриманих результатів, оформлення статті).

13. Особливості променевої терапії периферичного раку легені при прискореному режимі фракціонування [Текст] / В.П. Старенький, О.М. Сухіна, І.Б. Шустов, Л.В. Забобоніна // Український радіологічний журнал. - 2005. - Т. 13, № 3. - С. 1-3. (Дисертантом здійснено планування проведення дослідження, курація хворих, статистична обробка матеріалу, аналіз отриманих результатів, оформлення статті).

14. Порівняльна оцінка хеморадіомодифікації вепезидом, цисплатином і таксотером при лікуванні недрібноклітинного раку легені [Текст] / В.П. Старенький, Н.А. Мітряєва, О.М. Сухіна, О.М. Тарасова, Т.С. Бакай, І.Б. Шустов, Л.В. Забобоніна // Український радіологічний журнал. - 2007. - Т. 15, № 2. - С. 193-196. (Дисертантом здійснено планування проведення дослідження, курація хворих, статистична обробка матеріалу, аналіз отриманих результатів, оформлення статті).

15. Вплив іонізувального випромінення та етопозиду на церамідний шлях активації апоптозу в пухлині Герена [Текст] / Н.А. Мітряєва, Н.О. Ба-бенко, Т.С. Бакай, В.П. Старенький, Н.Є. Узленкова, С.М. Пушкар // Український радіологічний журнал. - 2007. - Т. 15, № 3. - С. 339-343. (Дисертантом здійснено планування проведення дослідження, статистична обробка матеріалу, аналіз отриманих результатів, оформлення статті).

16. Старенький, В.П. Взаимоотношение “опухоль и иммунная система” у больных немелкоклеточным раком легкого lll стадии в процессе лучевого и химиолучевого лечения [Текст] / В.П. Старенький // Медицина сьогодні і завтра. - 2007. - №3. - С.133-138. (Дисертантом здійснено планування проведення дослідження, статистична обробка матеріалу, аналіз отриманих результатів, оформлення статті.)

17. Старенький, В.П. Иммунологический гомеостаз у больных немелкоклеточным раком легкого ІІІ стадии при лучевом и химиолучевой лечении [Текст] / В.П. Старенький // Експерим. і клініч. медицина. - 2007. - № 3. - С. 140-143. (Дисертантом здійснено планування проведення дослідження, курація хворих, статистична обробка матеріалу).

18. Старенький, В.П. Клінічна оцінка способів хіміомодифікації при променевому лікуванні недрібноклітинного раку легені [Текст] / В.П. Старенький // Експерим. і клініч. медицина. - 2007. - №4. - С. 133-136. (Дисертантом здійснено планування проведення дослідження, курація хворих, статистична обробка матеріалу).

19. Прооксидантно-антиоксидантный баланс и содержание микро-элементов в сыворотке крови больных немелкоклеточным раком легкого в ходе проведения лучевой терапии [Текст] / В.П. Старенький, Л.П. Абрамова, М.К. Адейшвили-Сыромятникова, Л.Г. Диголь, В.В. Мясоедов // Експерим. і клініч. медицина. - 2008. - №1. - С. 39-42. (Дисертантом здійснено планування проведення дослідження, курація хворих, статистична обробка матеріалу).

20. Пат. 39613А UA, МПК А61N5/00 Спосіб лікування раку легень [Текст] / В.П. Старенький (UA): заявник і патентовласник Інститут медичної радіології ім. С.П. Григор'єва АМН України (UA). - № 2000116276; заявл. 07.11.00; опубл. 15.06.01, Бюл. № 5 . - 3 с.

21. Пат. 66210А UA, МПК А61N5/10, G01N33/48 Спосіб диференціальної діагностики променевих ушкоджень легені та рецидивів у хворих на рак легені після комплексного променевого лікування [Текст] / В.П. Старенький, Н.А. Мітряєва, М.А. Ішханова (UA): заявник і патентовласник Інститут медичної радіології ім. С.П. Григор'єва АМН України (UA). - № 2003087705; заявл. 14.08.03; опубл. 15.04.04, Бюл. № 4. - 3 с. (Дисертантом здійснена розробка способу диференціальної діагностики променевих ушкоджень легені та рецидивів у хворих на рак легені після комплексного променевого лікування, планування проведення дослідження, курація хворих, статистична обробка матеріалу).

22. Пат. 5748 UA, МПК А61N5/10 Спосіб моніторингу ефективності радіохемотерапії раку легені [Текст] / В.П. Старенький, Н.А. Мітряєва, М.А. Ішханова, В.М. Горбенко, В.І. Гончаров (UA): заявник і патентовласник Інститут медичної радіології ім. С.П. Григор'єва АМН України (UA). - № 20040806770; заявл. 12.08.04; опубл. 15.03.05, Бюл. № 3.- 3 с. (Дисертантом здійснена розробка способу моніторингу ефективності радіохемотерапії раку легені, планування проведення дослідження, курація хворих, статистична обробка матеріалу).

23. Пат. 15517 UA, МПК А61N5/10 Спосіб моніторингу ефективності радіохемотерапії раку легені [Текст] / В.П. Старенький, Н.А. Мітряєва (UA): заявник і патентовласник Інститут медичної радіології ім. С.П. Григор'єва АМН України (UA). - № u 200510994; заявл. 21.11.05; опубл. 17.07.06, Бюл. № 7. - 4 с. (Дисертантом здійснена розробка способу моніторингу ефективності радіохемотерапії раку легені, планування проведення дослідження, курація хворих, статистична обробка матеріалу).

24. Пат. 21270 UA, МПК А61N5/10 Спосіб моніторингу ефективності радіохіміотерапії раку легень [Текст] / Н.А. Мітряєва, Т.С. Бакай, В.П. Старенький, (UA): заявник і патентовласник Інститут медичної радіології ім. С.П. Григор'єва АМН України (UA). - № u 200608429; заявл. 27.07.06; опубл. 15.03.07, Бюл. № 3. - 2 с. (Дисертантом здійснена розробка способу моніторингу ефективності радіохіміотерапії раку легень, планування проведення дослідження, курація хворих, статистична обробка матеріалу).

25. Пат. 31775 UA, МПК А61N5/10 Спосіб комплексного лікування недрібноклітинного раку легені [Текст] / В.П. Старенький, Н.А. Мітряєва, О.М .Тарасова, Т.С. Бакай, (UA): заявник і патентовласник Інститут медичної радіології ім. С.П. Григор'єва АМН України (UA). - № u 2007 12765; заявл. 19.11.07; опубл. 25.04.08, Бюл. № 8. - 4 с. (Дисертантом здійснена розробка способу моніторингу ефективності радіохіміотерапії раку легень, планування проведення дослідження, курація хворих, статистична обробка матеріалу).

26. Влияние субтерапевтических доз доцетаксела (таксотера) на эффективность радиотерапии и прооксидантно-антиоксидантный баланс у крыс с карциномой Герена [Текст] / В.П. Старенький, Л.Я. Васильєв, Ю.В. Никитченко, Н.Е. Узленкова, В.Н. Дзюба, Е.П. Медведєва, Н.П. Ди-кий // Радиационная биология. Радиоэкология. - М, 2003. - Т.43, №4. - С.443-449. (Дисертантом здійснено планування дослідження, статистична обробка матеріалу, аналіз отриманих результатів, оформлення статті).

27. Starenkiy, V.P. Changes in diene conjugates and malondialdehgide content in blood of III stage pulmonary carcinoma patients undergoing radioterapy from linear accelerator and gamma-therapy unit [Text] / V.P. Starenkiy, Y.V. Nikitchenko // J. Medical Scool Kharkov State University. - 1999. - Vol. 5, № 1. - Р. 55-57. (Дисертантом здійснено планування проведення дослідження, відбір хворих досліджуваних груп, аналіз кліничного матеріалу).

28. Starenkiy, V.P. Rheabilitation results of patients with accident radiation injuries [Text] / V.P. Starenkiy, V.А. Моroz // Вісник Харківського національного університету ім. В.Н. Каразіна. - 2000. - Вип. 494. - С.45-49. (Дисертантом здійснено планування проведення дослідження, відбір хворих досліджуваних груп, аналіз кліничного матеріалу.)

29. Променеві ускладненя при опромінюванні прискореним фракціонуванням з приводу раку легень в умовах комплексної антиоксидантної терапії [Текст] / В.А. Мороз, О.М. Сухіна, Л.Я. Васильєв, В.П. Старенький, В.І. Гончаров // Збірник наук. праць КМАПО ім. П.Л. Щу-пика: тези доп., Чернігів, 13-15червня 2002 р., - Чернігів, 2002. - С.208-215. (Дисертантом здійснено планування проведення дослідження, курація хворих, статистична обробка матеріалу, аналіз отриманих результатів, аналіз променевих ускладнень при опромінюванні прискореним фракціонуванням з приводу раку легень).

30. Старенький, В.П. Применение различных режимов фракционирования дозы облучения и прогнозирование лучевых реакций в практической онкорадиологии на основе различных математических моделей [Текст] / В.П. Старенький, А.В. Свинаренко, Л.Я. Васильєв // Збірник наук. праць КМАПО ім. П.Л. Щупика: тези доп., Чернігів, 13-15червня 2002 р., - Чернігів, 2002.- С.191-199. (Дисертантом здійснено відбір літератури, аналіз даних літератури, обгрунтування застосування різних режимів фракціонування дози опромінювання).

31. Starenkiy, V.P. Clerance of Antipyrine in Saliva of Lung Cancer Patients Under Irradiation Therapy [Text] / V.P. Starenkiy, Andriy Sukhodub // Biophisics and Drug Metabolism: 13-th inern. Conf. on Cytochromes P450 Biochemistry, Prague Czech Republic, 29June-3Jule, 2003. - Prague Czech Republic, 2003. - P.313-318. (Дисертантом здійснено планування проведення дослідження, курація хворих, статистична обробка матеріалу).

32. Оценка степени лучевых реакций легочной ткани при облучении рака легкого с ускоренным фракционированием [Текст] / В.П. Старенький, В.А. Мороз, Л.Я. Васильєв, В.В. Бойко // матеріали 3 съезда онкологов и радиологов СНГ, Минск, 25-28 мая 2004 г. - Минск, 2004. - С. 350-351. (Дисертантом здійснено планування проведення дослідження, курація хворих, статистична обробка матеріалу).

33. Модифікація променевої терапії метастазів головного мозку при недрібноклітинному раку легені [Текст] / В.П. Старенький, О.М. Сухіна, О.М. Тарасова, Л.В. Забобоніна // Матеріали наук.-практ. конференції УТТРО, Одеса, жовтень 2006 р. - Одеса, 2006. - С. 351-354. (Дисертантом здійснено розробка способів модифікації променевого лікування метастазів головного мозку при недрібноклітинному раку легені, планування проведення дослідження, курація хворих, статистична обробка матеріалу).

34. Starenkiy, V. Brain metastases from lung carcinima treatment [Text] / V. Starenkiy // Perspective in Central Nervous System Malignancies lV, Berlin, Germany, 28-29 March 2008. - Berlin, Germany, 2008. - P. 0024.

35. Хеморадіомодифікація неоперабельного раку легені [Текст] : метод. рекомендаціїї / М-во охорони здоров'я України, Академія мед. наук ; [авт. М.І. Пилипенко, В.П. Старенький]. - Х., 2005. - 20 с. (Дисертантом здійснено відбір та аналіз даних).

36. Радіомодифікація недрібноклітинного раку легені таксотером, етопозидом і цисплатином [Текст] : метод. рекомендаціїї / М-во охорони здоров'я України, Академія мед. наук ; [авт. В.П. Старенький]. - Х., 2008. - 20 с. (Дисертантом здійснено відбір та аналіз даних).

37. Сучасний спосіб моніторингу та корекції порушень імунної системи з урахування змін добових ритмів у онкологічних хворих при проведенні променевої терапії [Текст] : інформ. лист / О.М. Сухіна, Н.Е. Прохач, П.П. Сорочан, В.П. Старенький ; ДУ «Інститут медичної радіології ім. С.П. Григор'єва АМН України», Укрмедпатентінформ МОЗ України. - К., 2006.

38. Хеморадіомодифікація недрібноклітинного раку легені вепезидом, циспластином, таксотером [Текст] : інформ. лист / В.П. Старенький, Н.А. Мітряєва, В.І. Старикова, О.М. Тарасова, Т.С. Бакай ; ДУ «Інститут медичної радіології ім. С.П. Григор'єва АМН України», Укрмедпатентінформ МОЗ України. - К., 2007.

АНОТАЦІЯ

Старенький В.П. МОДИФІКАЦІЯ ПРОМЕНЕВОЇ ТЕРАПІЇ НЕДРІБНОКЛІТИННОГО РАКУ ЛЕГЕНІ. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю 14.01.23 - променева діагностика, променева терапія. Харківська медична академія післядипломної освіти МОЗ України. Харків, 2008.

Дисертація присвячена актуальній науковій задачі - підвищенню ефективності променевої терапії недрібноклітинного раку легені (НДРЛ).

Робота грунтується на клініко-рентгенологічних СКТ й ендоскопічних обстеженнях 548 хворих, які отримали різні варіанти променевої і хіміопроменевої терапії з таксотером, етопозидом та цисплатином.

Високі результати лікування НДРЛ відзначали при поєднанні прискореного режиму опромінювання з хіміомодифікацією, коли позитивний ефект досягав 77,6-82,1 % і був вищим при всіх стадіях порівняно з аналогічними показниками при традиційному лікуванні, зокрема й з хіміомодифікацією.

Віддалені результати в цих же групах за всіма показниками перевищували відповідні параметри, отримані при традиційному лікуванні і прискореному опромінюванні без хіміомодифікації (тривалість життя, одно-, двух-, трьохрічна виживаємість).

Лімітуючим чинником при реалізації методик з прискореним режимом опромінювання стали променеві реакції 3 ступеня важкості: езофагіти, пневмоніти, а при поєднанні з хіміомодифікацією - додатково нудота й блювання, нейтропенія, тромбоцитопенія, нефропатія та мукозит.

Вивченням обміну основного компонента апоптозного сигналінгу метаболіту сфінголіпідів - цераміду встановлено, що радіохіміомодифікація супроводжується значним підсиленням продукції та збільшенням вмісту ЦМ як у сироватці крові хворих, так і в тканинах пухлини, яке, за даними ультраструктурного аналізу, корелювало з посиленням апоптозу у пухлинних клітинах.

За прогресування онкопроцесу спостерігається збільшення рівнів РЕА, НСЕ, бомбезину і зниження - субстанції Р більше, як на 30 %, на 1-1,5 місяця раніше клініко-інструментального підтвердження.

Ключові слова: недрібноклітинний рак легені, прискорений режим опромінювання, хіміомодифікація, безпосередні та віддалені результати, церамід, сфінгомієлін, апоптоз, онкомаркерний моніторинг.

АННОТАЦИЯ

Старенький В.П. МОДИФИКАЦИЯ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНОГО РАКА ЛЕГКОГО. - Рукопись.

Дисертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук по специальности 14.01.23 - лучевая диагностика, лучевая терапия. Харковская медицинская академия последипломного образования МЗ Украины. Харьков, 2008.

Диссертация посвящена актуальной научной задаче - повышению эффективности лучевой терапии (НМРЛ).

Работа основана на клинико-инструментальных, рентгенологических, СКТ и эндоскопических обследований 548 больных, которые получали различные варианты лучевой и химиолучевой терапии с таксотером, этопозидом и цисплатином.

Высокие результаты лечения НМРЛ отмечались при сочетании ускоренного режима облучения с химиомодификацией, где позитивный эффект достигал 77,6-82,1 % и был выше при всех стадиях по сравнению с аналогичными показателями при традиционном режиме лечения, в том числе и с химиомодификацией.

В этих же группах отдаленные результаты по всем показателям превосходили соответствующие параметры при традиционном лечении и ускоренном облучении без химиомодификации (продолжительность жизни, одно-, двух-, трехлетняя выживаемость). Применение химиомодификации позволило в два раза увеличить частоту позитивного эффекта у больных с морфологическим вариантом опухоли аденокарцинома по сравнению с традиционным лечением.

Сочетание ускоренного облучения с таксотером улучшило отдаленные результаты у больных с прогностически неблагоприятной lllb стадией. При анализе клинических данных установлено, что существенное влияние на непосредственные результаты оказали стадия заболевания, метод лечения, а на отдаленные результаты - стадия заболевания, общее состояние по Карновскому. Более высокие результаты отмечались у больных, чей общесоматический статус после проведенного лечения был выше 70 баллов.

Лимитирующими факторами при реализации методик с ускоренным режимом облучения явились лучевые реакции 3 степени тяжести: эзофагиты, пневмониты, а при сочетании с химиомодификацией - дополнительно тошнота и рвота, нейтропения, тромбоцитопения, нефропатия и мукозит. Проведение сопроводительной терапии с АО-коррекцией позволило снизить интенсивность отдельных лучевых реакций до приемлимого уровня.

Улучшение непосредственных и отдаленных результатов в группе с радиохимиомодификацией сопровождается увеличением частоты отдаленных метастазов в более поздние сроки (13-16 месяцев) по сравнению с традиционным лечением, а в их структуре - увеличением количества комбинированных вариантов поражения и случаев поражения головного мозга. Последнее подчеркивает необходимость включения в программу комплексного лечения НМРЛ профилактического облучения головного мозга, что соответствует позиции ряда ведущих онкоцентров.

Изучением обмена основного компонента апоптозного сигналинга метаболита сфинголипидов - церамида установлено, что радиохимиомодификация сопровождается значительным усилением продукции и увеличением содержания ЦМ, как в сыворотке крови больных, так и в тканях опухоли, которое коррелировало по данным ультраструктурного анализа с усилением апоптоза в опухолевых клетках. В условиях экспериментального онкогенеза установлено, что наиболее активными модификаторами сфинголипидов в тканях аденокарциномы Герена являются этопозид и таксотер, увеличивающих массу про-апоптозного сфинголипида в опухолевых тканях за счет усиления его синтеза de novo. Цисплатин изменяет сфингомиелиновый цикл в клетках через активацию сфингомиелиназ, что приводит к деградации СФМ и накоплению ЦМ. Различные пути активации апоптоза при химиомодификации таксотером, этопозидом и цисплатином служит основанием для разработки методик одновременного либо последовательного применения двух и более химиопрепаратов для усиления индукции апоптозного сигналинга и предупреждения развития радиохимиорезистентности опухоли.

Исследования показали, что у больных НМРЛ повышается уровень онкомаркеров РЭА, НСЕ, бомбезина и снижается уровень субстанции Р. Величина концентрации маркеров коррелирует со стадией опухолевого процесса. Положительная клинико-рентгенологическая картина регрессии первичного очага сопровождается снижением уровня РЭА, НСЕ, бомбезина и увеличением уровня субстанции Р. При длительном безрецидивном периоде достоверного изменения указанных маркеров не происходит. При прогрессировании онкопроцесса наблюдается увеличение уровня РЭА, НСЕ, бомбезина и снижение субстанции Р более чем на 30 % на 1-1,5 месяца раньше клинико-инструментального подтверждения.

Ключевые слова: немелкоклеточный рак легкого, ускоренный режим облучения, химиомодификация, непосредственные и отдаленные результаты, церамид, сфингомиелин, апоптоз, онкомаркерный мониторинг.

ABSTRACT

V. Starenkiy, Modification of Radiation Therapy in Non-Small Cell Lung Cancer. - Manuscript.

Dissertation for the Degree of Doctor of Medicine in speciality 14.01.23 - radiation diagnostics, radiation therapy. Kharkiv medical academy for postgraduate education, Ministry of Health of Ukraine. Kharkiv, 2008.

This dissertation deals with a topical problem of medical science - increase of efficiency of Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) radiation therapy.

The paper is based on clinicoinstrumental, X-ray, spiral computer tomography, and endoscopic findings for 548 patients, who received treatment with various variants of radiation and chemoradiation therapy with Taxotere, Etoposide and Cisplatin.

High results of NSCLC therapy have been reported for combining the accelerated irradiation mode with chemomodification, with positive effect having reached 77,6-82,1 % and being higher at all stages as compared to similar indices for conventional therapy, including that with chemomodification.

In the same groups, late results in all indices excelled the respective parameters for conventional therapy and accelerated irradiation without chemomodification (life time, 1-, 2-, 3-year survivability).

The limiting factors at implementation of methods with accelerated irradiation mode have been radioreactions of the 3^rd degree of severity: esophagitis, pneumonitis, and in combination with chemomodification - additionally, nausea and vomiting, neutropenia, thrombocytopenia, nephropathy, and mucositis.

Studies of metabolism of the main component of apoptosis signaling of sphingolipid metabolite - ceramide - have found out that radiochemomodification is accompanied with significant production intensification and increase of ceramide content, both in the patients' blood serum and in tumor tissues, which, according to ultrasonic findings, was correlated with apoptosis intensification in tumor cells. A positive clinicoroentgenologic presentation of a primary site regression is accompanied with decrease of CEA, NSE, bombesin level and increase of R-substance level. With the advance of oncologic process, increase of CEA, NSE bombesin level and decrease of P-substance level by more than 30% is observed 1-1,5 months in advance of clinicoinstrumental confirmation.

Key words: non-small cell lung carcinoma, accelerated irradiation mode, chemomodification, short-term and late results, ceramide, sphingomyelin, apoptosis, oncomarker monitoring.

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ

АО-коррекция - антиоксидантна корекція

НДРЛ- недрібноклітинний рак легені

НСЕ- нейроноспецифічна енолаза

ПТ- променева терапія

РЕА- раково-ембріональний антиген

РЛ- рак легені

РОД- разова очагова доза

СОД- сумарна очагова доза

ст.- ступень

СФМ- сфінгомієлін

ЦМ- церамід

ВР- відносний ризик

ЗАР- зниження абсолютного ризику

95% ВІ- 95% вірогідний інтервал

Підписано до друку 05.09.2008 р. Формат 60х90

Папір офсетний. Умов. друк. арк. 1,8. Обл.-вид. арк. 0,9. Тираж 100 прим.

Редакційно-видавничий відділ ДУ «ІМР АМН України»

61024, м. Харків, вул. Пушкінська 82

Размещено на Allbest.ru