Синтез, перетворення та біологічна активність 4-азолідон-3-алканкарбонових кислот
Ефективні методи синтезу та перетворень важкодоступних 5-алкіліден -3-алканкарбонових кислот та їх похідних. Спектральні характеристики синтезованих сполук, протипухлинні, протитуберкульозні, протисудомні та противірусні активності одержаних кислот.
| Рубрика | Медицина |
| Вид | автореферат |
| Язык | украинский |
| Дата добавления | 26.09.2015 |
| Размер файла | 376,2 K |
Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже
Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.
Размещено на http://www.allbest.ru/
Размещено на http://www.allbest.ru/
МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ
ЛЬВІВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
імені ДАНИЛА ГАЛИЦЬКОГО
Автореферат
дисертації на здобуття наукового ступеня
кандидата фармацевтичних наук
СИНТЕЗ, ПЕРЕТВОРЕННЯ ТА БІОЛОГІЧНА АКТИВНІСТЬ 4-АЗОЛІДОН-3-АЛКАНКАРБОНОВИХ КИСЛОТ
15.00.02 - фармацевтична хімія та фармакогнозія
КАМІНСЬКИЙ ДАНИЛО ВОЛОДИМИРОВИЧ
Львів - 2009
Дисертацією є рукопис.
Робота виконана на кафедрі фармацевтичної, органічної і біоорганічної хімії Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького Міністерства охорони здоров'я України.
Науковий керівник: доктор фармацевтичних наук, професор
Лесик Роман Богданович
Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького, професор
кафедри фармацевтичної, органічної і біоорганічної хімії.
Офіційні опоненти: доктор хімічних наук, професор
Новіков Володимир Павлович
Національний університет "Львівська політехніка",
завідувач кафедри технології біологічно активних сполук, фармації та біотехнології;
доктор фармацевтичних наук, професор
Коваленко Сергій Іванович
Запорізький державний медичний університет,
професор кафедри фармацевтичної хімії.
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність теми. Сучасна стратегія спрямованого синтезу потенційних лікарських засобів передбачає вибір базового структурного блоку («матриці») для пошуку високоактивних молекул та їх наступної оптимізації раціональними підходами in silico. Однією з ефективних «матриць» для молекулярного дизайну у сучасній фармацевтичній хімії є 4-азолідоновий цикл. Еволюція пошуку біологічно активних агентів серед похідних 4-азолідонів дозволила пройти шлях від «класичних» векторів фармакології, таких як протимікробна, протизапальна та протидіабетична активності, до інноваційних напрямків - пошуку нових протипухлинних, противірусних та антиоксидантних агентів, що відображено в роботах Б.С. Зіменковського, О.В. Владзімірської, Р.Б. Лесика, A. Degterev, K. Popov-Pergal, R. Maccari, Y. Ohishi, D.W. Landry та ін. Однією з найбільш цікавих груп з наведеної проблематики є 4-азолідон-3-алканкарбонові кислоти, для яких встановлена висока афінність до великої кількості ензимів, рецепторів та регуляторних цитокінів, в тому числі антиапоптичного комплексу Bcl-Xl/BH3, JSP-1, COX-2/5-LOX, TNF/TNFrs-1, EGFR-кінази, Ras-фарнезилтрансферази, альдозоредуктази тощо. З іншої сторони ряд 4-азолідон-3-алканкарбонових кислот є сполуками-лідерами, виділеними в результаті високоефективного тотального скринінгу багатотисячних бібліотек. Серед наведених похідних ідентифіковано принципово новий клас протипухлинних агентів - інгібітори некроптозу. Крім того, 4-азолідон-3-алканкарбонові кислоти є ефективними молекулярними фрагментами для модифікації інших «структурних блоків», в тому числі і природного походження. Тому поглиблене вивчення нових похідних зазначеного класу гетероциклів, розробка методів їх оптимізації та встановлення залежностей структура-активність є актуальним та перспективним завданням сучасної фармацевтичної та медичної хімії.
Зв'язок роботи з науковими програмами, планами. Дисертаційна робота виконана згідно з планом проблеми «Фармація» МОЗ України і є фрагментом комплексної науково-дослідної роботи Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького (державна реєстрація № 0101U009227, шифр теми ІН 10.06.0001.01).
Мета та завдання дослідження. Метою даної роботи був синтез, перетворення та вивчення біологічної активності 4-азолідон-3-алканкарбонових кислот та їх похідних.
Для досягнення цієї мети були поставлені наступні завдання:
Ш синтезувати серію 4-азолідон-3-алканмонокарбонових кислот та провести їх перетворення за карбоксильною групою та положенням 5 базового гетероциклу для встановлення закономірностей структура-біологічна активність;
Ш розробити ефективні методи синтезу та перетворень важкодоступних 5-(цикло)алкіліден-4-тіазолідон-3-алканкарбонових кислот та їх похідних;
Ш синтезувати сфокусовану бібліотеку циклічних імідів та діамідів 5-іліден-2-тіоксо-4-тіазолідон-3-сукцинатних кислот;
Ш синтезувати ряд 3,5-дикарбонових кислот 4-тіазолідонового ряду та вивчити деякі напрямки їх утилізації для пошуку біологічно-активних сполук;
Ш одержати серію потенційно біфармакофорних молекул, які вміщують природну тритерпенову «матрицю» та гетероциклічне 4-тіазолідонове ядро на основі 4-тіазолідон-алканкарбонових кислот та похідних 3-гідроксііміноолеанан-12-ен-28-ової кислоти;
Ш вивчити спектральні характеристики синтезованих сполук;
Ш дослідити протипухлинну, протитуберкульозну, протисудомну та противірусну активності одержаних речовин;
Ш провести докінгові дослідження та QSAR-аналіз групи потенційних протиракових агентів, на основі чого висунути гіпотезу про механізм дії та сформулювати рекомендації до раціонального дизайну de novo «лікоподібних молекул».
Об'єктами дослідження були реакції [2+3]-циклоконденсації у синтезі 4-тіазолідонів, взаємодія 4-азолідон-3-алканкарбонових кислот з оксосполуками, реакції гетероциклізації, ацилювання, алкілювання, ціанетилювання.
Предметом дослідження стали 4-азолідон-3-карбонові кислоти 2-тіоксо-4-тіазолідонового (роданінового), 2,4-тіазолідиндіонового, 2,4-імідазолідиндіонового (гідантоїнового) та 2-арил(гетерил)-4-тіазолідонового рядів як базові «структурні блоки» для синтезу нових біологічно активних сполук, а також тритерпеноїди олеананового ряду.
Методи дослідження: традиційний та мікрохвильовий органічний синтез, тонковерствова та колонкова хроматографія, мас-спектрометрія, спектроскопія ЯМР (1H та 13С), елементний аналіз, фармакологічний скринінг, QSAR-аналіз, докінгові дослідження.
Наукова новизна одержаних результатів.
Розроблено оптимальний підхід до синтезу 4-азолідон-3-пропанових кислот на основі реакцій селективного ціанетилювання та гідролізу відповідних ціанпохідних. Запропоновано методи синтезу [2-(4-оксо-2-тіоксотіазолідин-3-іл)-ацетиламіно]-оцтової кислоти та вивчено її поведінку в реакціях конденсації в залежності від умов проведення реакції, для синтезу сполук на основі 2,4-тіазолідонового циклу використано альтернативний метод. Запропоновано метод синтезу важкодоступних 5-(цикло)алкіліден-4-тіазолідон-3-оцтових кислот, який ґрунтується на конденсації Кньовенагеля у різних модифікаціях в залежності від особливостей реакційної здатності метиленової групи вихідного 4-тіазолідону. Показано можливості використання мікрохвильового опромінення для синтезу 2-арил(гетерил)-4-азолідон-3-алканкарбонових кислот. Вперше показано, що метод функціоналізації карбоксильної групи при використанні м'якого ацилюючого агента - N,N-дициклогексилкарбодііміду (DCC) дозволяє вирішити проблему синтезу амідів 5-незаміщених та 5-алкіліден-4-тіазолідон-3-алканкарбонових кислот. Встановлено, що 2,4-тіазолідиндіон-3-оцтова кислота легко реагує з 4-аміно-5-R-4Н-[1,2,4]-тріазол-3-тіолами в середовищі POCl3, що використано для синтезу неописаних в літературі [1,2,4]тріазоло[3,4-b][1,3,4]-тіадіазолів з 2,4-тіазолідиндіоновим фрагментом у молекулах. Встановлено, що ацилювання амінокислот циклічними ангідридами 5-іліденроданін-3-сукцинатних кислот дозволяє отримувати в одну стадію циклічні іміди з вільною карбоксильною групою, модифікацією якої через стадію хлорангідриду вперше одержано складні гетероциклічні ансамблі на основі роданінового циклу з піролідиндіоновим та амідним фрагментами. Розроблено ефективний одностадійний метод синтезу важкодоступних діамідів 5-іліден-2-тіоксо-4-оксотіазолідин-3-сукцинатних кислот, що полягає у використанні DCC. Показано, що введення замісників в положення N3 2,4-тіазолідиндіон-5-оцтової кислоти, 5-карбоксиметиліден-2,4-тіазолідиндіону та їх похідних в умовах реакцій алкілювання та ціанетилювання є ефективним методом синтезу 2,4-тіазолідиндіон-3,5-диалканкарбонових кислот. Вперше синтезовано симетричні неконденсовані дикарбонові кислоти з двома 4-тіазолідоновими фрагментами в молекулі на основі реакції конденсації Кньовенагеля роданін-3-алканкарбонових кислот з гліоксалем. На основі запропонованого підходу до дизайну напівсинтетичних молекул складної будови, згідно з концепцією “double-drugs”, синтезовано серію неописаних в хімічній літературі біфармакофорних похідних 3-оксоолеан-12-ен-28-ової кислоти, які вміщують природну тритерпенову «матрицю», «лінкерне» оксимне угрупування та гетероциклічне 4-тіазолідонове ядро.
Проведено спрямований синтез 198 нових сполук, серед яких ідентифіковано 37 речовин з високою протипухлинною, протитуберкульозною та противірусною активностями і низькими токсикометричними параметрами. Вперше встановлено, що ароматичні аміди 5-ариліден-2,4-імідазолідиндіон-3-оцтової кислоти характерні виразною протилейкемічною активністю. На основі докінгових досліджень та QSAR-аналізу запропоновано рекомендації до раціонального дизайну потенційних протиракових агентів. Наукова новизна роботи підтверджена патентом України на корисну модель №35635 (2008 р.).
Практичне значення одержаних результатів. Розроблено методи синтезу та перетворень 4-азолідон-3-алканкарбонових кислот. Виявлено нові високоактивні сполуки для поглиблених доклінічних досліджень. Встановлено кореляції «структура-активність» та сформульовано ряд критеріїв для спрямованого синтезу і прогностичні характеристики для «лікоподібних молекул» з групи 4-азолідонів та їх функціональних похідних. Фрагменти роботи впроваджено в науковий та навчально-методичний процеси Національного фармацевтичного університету та Запорізького державного медичного університету (акти впровадження від 19.11.2008р., 14.01.2009р.), а також включено у програму навчальної дисципліни «Комп'ютерні технології у фармації» Львівського національного медичного університету ім. Данила Галицького (акт впровадження від 20.12.2007р.).
Особистий внесок здобувача. У ході виконання роботи автором реалізовано виконання експериментальної частини, узагальнення результатів та формулювання положень і висновків, які виносяться на захист. Співавторами наукових праць є науковий керівник, а також науковці, з якими проводились спільні фізико-хімічні та біологічні дослідження.
Апробація результатів дослідження. Основні положення дисертаційної роботи доповідались на VII Міжнародному медичному конгресі студентів та молодих вчених (Тернопіль, 2003 р.), V Регіональній конференції молодих вчених з актуальних питань хімії (Дніпропетровськ, 2003 р.), Всеукраїнській науково-практичній конференції «Ліки-людині» (Харків, 2005), І Міжнародній науково-практичній конференції «Науково-технічний прогрес і оптимізація технологічних процесів створення лікарських препаратів» (Тернопіль, 2006), Міжнародній науково-практичній конференції «Современные проблемы создания, исследования и апробации лекарственных средств» (Харків, 2007 р.), Всеукраїнській конференції «Домбровські хімічні читання» (Тернопіль, 2007), XI Науковій конференції «Львівські хімічні читання» (Львів, 2007), VIII Tetrahedron Symposium «Challenges in Organic Chemistry» (Берлін, Німеччина, 2007), Міжнародній науковій конференції «Bridges in Life Sciences» (Печ, Угорщина, 2007; Загреб, Хорватія, 2008), XX Науковому з'їзді Польського фармацевтичного товариства (Катовіце, 2007), Загальнопольській науковій конференції «Osiagniecia w chemii lekow» (Познань, 2007), Національній науково-технічній конференції «Актуальні проблеми синтезу і створення нових біологічно активних сполук та фармацевтичних препаратів» (Львів, 2008), засіданні кафедри фармацевтичної, органічної і біоорганічної хімії ЛНМУ ім. Данила Галицького (Львів, 2009).
Публікації. За результатами дисертації опубліковано 22 наукові роботи, з яких 4 статті - у наукових фахових виданнях, 2 статті - в іноземних фахових журналах та 15 тез доповідей, одержано 1 патент на корисну модель.
Структура та обсяг дисертації. Дисертаційна робота викладена на 194 сторінках друкованого тексту та складається з вступу, п'яти розділів, висновків, списку літератури та 3 додатків. Обсяг основного тексту - 109 сторінок, робота ілюстрована 33 таблицями (54 с.) і 7 рисунками (3 с.), перелік використаної літератури містить 262 джерела.
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ
1. Синтез 4-азолідон-3-алканмонокарбонових кислот та їх похідних
З метою встановлення залежностей «структура-активність» та спрямованого синтезу біологічно активних сполук проведено модифікацію 4-азолідон-3-алканмонокарбонових кислот за положеннями 3 і 5 базового гетероциклу. Вихідні кислоти роданінового ряду одержані дитіокарбамінатним методом на основі відповідних амінокислот (2.1-2.8) та дипептиду гліцилгліцину (2.9). Спроба синтезу похідного роданіну на основі цистину привела до 2-тіоксотіазолідин-4-карбонової кислоти 2.10 (схема 1).
кислота перетворювання алкіліден противірусний
Схема 1
Аміди 2,4-тіазолідиндіон- (2.11-2.14) та 2,4-імідазолідиндіон-3-оцтових (2.15-2.19) кислот одержані алкілюванням N-калійних солей відповідних 2,4-азолідиндіонів N-арилхлорацетамідами. Сполуки 2.11-2.14 синтезовані зустрічним методом на основі 2,4-тіазолідиндіон-3-оцтової кислоти (2.21) через відповідний хлорангідрид. Встановлено, що конденсація 2.21 з 4-аміно-5-R-4Н-[1,2,4]-тріазол-3-тіолами в середовищі POCl3 проходить з утворенням 3-[1,2,4]тріазоло[3,4-b][1,3,4]тіадіазол-6-ілметилтіазолідин-2,4-діонів (2.26-2.28). Пропанові кислоти 2,4-тіа(іміда)золідиндіонового рядів (2.24, 2.25) одержані гідролізом ціанпохідних 2.22, 2.23, синтезованих ціанетилюванням 2,4-тіа(іміда)золідиндіону (схема 2).
Схема 2
Для синтезу похідних 2-заміщених 4-тіазолідон-3-алканкарбонових кислот (2.29-2.33) була адаптована одностадійна трикомпонентна “one-pot” реакція естрів амінокислот чи п-амінобензойної кислоти, карбонільної сполуки та меркаптооцтової кислоти, яку проводили в умовах мікрохвильового (реактор - Plazmatronica RM800) опромінення (схема 3).
Схема 3
Оскільки класичний підхід до функціоналізації карбоксильної групи через стадію хлорангідридів є неефективним у випадку 5-незаміщених роданін-3-алканкарбонових кислот, для синтезу амідів та гідразидів (2.34-2.43) 4-тіазолідонового ряду ми використали метод ацилювання в присутності DСС (схема 4). Зазначений підхід також апробовано для функціоналізації 5-алкілзаміщених роданін-3-алканкарбонових кислот (2.7,2.8), 2-тіоксотіазолідин-4-карбонової кислоти (2.10) та [2-(4-бромфеніл)-4-oксотіазолідин-3-іл]-оцтової кислоти, що дозволило одержати відповідні аміди 2.44-2.47.
Схема 4
Враховуючи критичний вплив характеру іліденових замісників у положенні С5 4-азолідонового циклу на прояв та вид біологічної активності, синтезовано ряд 5-іліден-4-азолідон-3-алканмонокарбонових кислот та їх похідних. У випадку похідних роданіну в умовах реакції Кньовенагеля одержували 5-іліденроданін-3-алканкарбонові кислоти, на основі яких через стадію хлорангідридів синтезували відповідні аміди (2.70, 2.74-2.80, 2.88-2.92). Аміди гідантоїн-3-оцтових кислот (2.118-2.138) одержані за реакцією N-алкілювання N-арилхлорацетамідами, а 5-арил(гетерил)іден-2,4-тіазолідиндіон-3-алканкарбонові кислоти та їх аміди (2.71-2.73, 2.81-2.87, 2.93-2.117) - обома наведеними вище методами (схема 5). Встановлено, що реакція ціанетилювання має препаративне значення як для одержання похідних роданіну, так і для 2,4-тіа(іміда)золідиндіонів, що дозволило одержати серію 3-(5-ариліден-4-азолідон-3-іл)-пропіонітрилів (2.64-2.69). У випадку 5-оксифенілметиліден-4-азолідонів можна було очікувати утворення дипропіонітрилів, проте в досліджуваних умовах (середовище - піридин : вода - 5:1), незалежно від кількості акрилонітрилу, ціанетилювання проходить селективно лише за положенням 3.
Схема 5
З метою одержання потенційних біологічно активних 4-тіазолідонів з пептидним фрагментом у молекулі вивчено особливості поведінки [2-(4-оксо-2-тіоксотіазолідин-3-іл)-ацетиламіно]-оцтової кислоти (2.9) у реакції Кньовенагеля з ароматичними альдегідами. Встановлено, що в залежності від умов проведення процесу, спостерігається утворення різних продуктів. Так, при використанні як середовища оцтової кислоти в реакції конденсації спостерігається відщеплення амінокислотного залишку та утворення лише 5-ариліденроданін-3-оцтових кислот. Натомість, присутність оцтового ангідриду дозволило одержати необхідні 5-ариліден-[2-(роданін-3-іл)-ацетиламіно]-оцтові кислоти (2.139, 2,140). Проведено двостадійний зустрічний синтез шляхом перетворення гетероциклічних кислот у відповідні хлорангідриди, які використані у реакціях з двократним надлишком амінокислоти у середовищі оцтової кислоти. Використовуючи зазначений підхід, також було одержано похідні з пептидними фрагментами на основі 2,4-тіазолідиндіон-3-оцтової кислоти (2.141-2.142).
Схема 6
Для одержання важкодоступних 5-(цикло)алкіліден-4-тіазолідонів апробовано кілька підходів. Метод а полягав у взаємодії 2-тіоксо-4-тіазолідону з надлишком відповідного кетону в присутності каталітичних кількостей моноетаноламіну при кімнатній температурі і виявився непридатним для одержання похідних 2,4-тіазолідиндіону (2.146-2.148), які синтезовані детіонуванням відповідних похідних роданіну (2.143-2.145) при дії монохлороцтової кислоти (метод с) або за реакцією Кньовенагеля (середовище - бензeн, каталізатор - піперидин, метод b). Метод b виявився також ефективним для синтезу 5-(цикло)алкіліденроданін-3-оцтових кислот (2.149, 2.150). Аміди 5-(цикло)алкіліден-2,4-тіазолідиндіон-3-оцтових кислот (2.153-2.161) одержані алкілюванням 5-алкіліден-2,4-тіазолідиндіонів N-арилхлорацетамідами через проміжні калійні солі, а структурно споріднені аміди роданінового ряду (2.162-2.164) - реакцією ацилювання 5-ізопропеніліденроданін-3-оцтової кислоти в присутності DCC.
Схема 7
Структура ключових синтезованих сполук підтверджена методами спектроскопії ПМР та мас-спектрометрії.
2. Синтез дикарбонових кислот 4-тіазолідонового ряду та їх функціональних похідних
З метою оптимізації структури сполук-лідерів з групи 4-тіазолідон-3-алканкарбонових кислот та формування спрямованих комбінаторних бібліотек ключовим “структурним блоком” обрано роданін-3-сукцинатну кислоту (3.1), яку вводили в реакцію Кньовенагеля з ароматичними та гетероциклічними оксосполуками (середовище - оцтова кислота, каталізатор - ацетат натрію), що дозволило одержати серію 5-іліденпохідних (3.2-3.19).
Схема 8
При дії тіонілхлориду 5-іліденроданін-3-сукцинатні кислоти утворюють циклічні ангідриди, взаємодією яких із заміщеними анілінами та амінокислотами в середовищі оцтової кислоти при нагріванні синтезовано спрямовану бібліотеку циклічних імідів 3.20-3.46. Дотримуючись логіки і тактики наших досліджень одержані на основі амінокислот [3-(5-іліден-2-тіоксо-4-тіазолідон-3-іл)-2,5-піролідиндіон-1-іл]-алканкарбонові кислоти (3.35-3.46) використані для синтезу серії амідів 3.47-3.62 (схема 9).
Для дослідження ролі піразолідиндіонового кільця та додаткової амідної групи на реалізацію біологічного ефекту ми синтезували серію діамідів 3.63-3.67 та діестер 3.68 на основі 5-ариліденроданін-3-сукцинатних кислот (схема 9). Діаміди одержані методом «м'якого» ацилювання з використаням DCC в середовищі безводних тетрагідрофурану, діоксану чи ДМФА. Вибір амінів (СF3- і Cl-заміщені аніліни) та альдегідів (4-диметил(етил)амінобензальдегіди і 5-(3,4-дихлорфеніл)-фуран-2-карбальдегід) обумовлений попередніми результатами встановленої нами емпіричної кореляції «структура - протипухлинна активність» в ряду похідних 4-азолідон-3-алканкарбонових кислот.
Схема 9
В спектрах ПМР похідних 5-іліденроданін-3-сукцинатних кислот спостерігаються класичні для такого класу сполук сигнали з відповідною мультиплетністю. Протони фрагменту СН2СН залишку сукцинатної кислоти або піролідиндіонового фрагменту відповідних імідів утворюють характерну систему AМX ("карбонільний ефект") та проявляються у вигляді дублетів дублетів або мультплетів при ~2,30-3,05 та ~3,20-3,40 м.ч. та мультиплетами групи СН при ~5,95 і ~6,25 м.ч. або широким синглетом при ~5,90 м.ч. Слід відзначити, що сполуки існують у вигляді суміші енантіомерів, що можна пояснити використанням як вихідної сполуки D,L-аспарагінової кислоти. На основі кривої інтегральної інтенсивності співвідношення енантіомерів становить 1:2. Ароматичні протони сполук проявляються в області 7,16-8,40 м.ч., в основному, у вигляді мультиплетів за рахунок накладання сигналів енантіомерів. Як і у випадку інших 5-ариліденроданінів для синтезованих сполук характеристичним є сигнал групи =СН у вигляді пари синглетів при 7,90 м.ч., що відповідає Z-конфігурації ариліденового залишку. У хромато-мас-спектрах сполук 3.17, 3.34, 3.53-3.55 спостерігаються інтенсивні сигнали, що відповідають розрахованим молекулярним масам (M++1).
Синтез 3-(2-карбоксиетил)-2,4-тіазолідиндіон-5-оцтової кислоти (3.69) здійснено двостадійним методом, який включав реакції ціанетилювання та кислотного гідролізу. Структурно подібні 4-(5-карбоксиметил-4-оксо-2-тіоксотіазолідин-3-іл)-бутанова кислота (3.71) та 3-(5-карбоксиметиліден-4-оксо-2-тіоксотіазолідин-3-іл)-пропіонова кислота (3.72) одержані дитіокарбамінатним методом, причому, на стадії [2+3]-циклоконденсації як еквівалент діелектрофільного синтону [C2]2+ використано бром- та дибромсукцинатні кислоти. На основі 3.71 синтезовано симетричний діамід 3.73 (схема 10).
Враховуючи результати попередніх досліджень, для реалізації стратегічної лінії дизайну «лікоподібних молекул» з групи 4-азолідон-3-алканкарбонових кислот як базові структурні блоки для синтезу діамідів 2,4-тіазолідиндіон-3,5-алкандикарбонових кислот обрані 2-(2,4-діоксотіазолідин-5-іл)-N-(тіазол-2-іл)-ацетамід та 2-(2,4-діоксотіазолідин-5-іліден)-N-(тіазол-2-іл)ацетамід (3.74, 3.75). Зазначені сполуки легко утворюють N-калійні солі, які вводили в реакції алкілювання N-хлорацетамідами та похідними хлоркарбонових кислот з утворенням серії похідних 2,4-тіазолідиндіон-3,5-алкандикарбонових кислот (3.76-3.83).
Схема 10
Схема 11
Синтез симетричних біциклічних неконденсованих кислот 4-тіазолідонового ряду (3.84-3.90) здійснено на основі дикарбонільних сполук: гліоксалю та симетричного O-заміщеного біс-саліцилового альдегіду. Кислоти 3.85 та 3.86 були модифіковані за карбоксильними групами шляхом перетворення в дихлорангідриди, які використовували в реакціях ацилювання ароматичних амінів з утворенням діамідів 3.91-3.94.
Схема 12
Структура похідних 3,5-дикарбонових кислот 4-тіазолідонового ряду, а також біциклічних неконденсованих роданінів підтверджена методом спектроскопії ПМР.
4. Синтез 4-тіазолідон-алканкарбонових кислот з тритерпеноїдними фрагментами
Наведений фрагмент дослідження проведений у співпраці з кафедрою органічної хімії Познанського медичного університету ім. Кароля Марцінковського (д-р Б. Беднарчик-Цвинар, проф. Л. Запрутко) та присвячений модифікації структури тритерпеноїдів олеананового ряду фрагментами 4-тіазолідон-алканкарбонових кислот (схема 13). З метою функціоналізації природної «матриці» взаємодією гідроксиламіну гідрохлориду з 3-оксоолеан-12-ен-28-ової кислотою (4.1), її метиловим естером (4.2), морфолідом (4.3) та 28в>13в лактоном 12б-бром-3-оксоолеан-28-ової кислоти (4.4) синтезовано оксими 4.5-4.8. Дизайн молекул, що вміщують фармакофорний тритерпеновий олеанановий каркас, лінкерну оксимну групу та гетероциклічне ядро з потенційним афінітетом до тіазолідонспоріднених біомішеней, полягав у реакціях ацилювання тритерпенових оксимів 4.5-4.8 різноманітними 4-тіазолідон-алканкарбоновими кислотами в присутності DCC. Як гетероциклічні фрагменти напівсинтетичних тритерпеноїдів 4.9-4.25 обрані 4-тіазолідон-3-алканкарбонові кислоти, їх 5-заміщені похідні, а також 2,4-тіазолідиндіон-5-оцтова кислота та 5-карбоксиметиліден-2,4-тіазолідиндіон.
Схема 13
Структура напівсинтетичних похідних олеананового ряду підтверджена методом спектроскопії ЯМР 1Н та 13С.
5. Біологічна активність 4-азолідон-3-алканкарбонових кислот та їх похідних
Стратегія вивчення біологічної активності сполук обґрунтована результатами систематичних досліджень в галузі пошуку нових «лікоподібних молекул» серед похідних 4-азолідонів та споріднених гетероциклічних систем, що проводяться на кафедрі фармацевтичної, органічної і біоорганічної хімії ЛНМУ ім. Данила Галицького. Сумарні результати дослідження наведені у таблиці.
Таблиця
Загальні результати фармакологічного скринінгу
|
Вид активності |
Сполуки-кандидати |
Високоактивні сполуки (%) |
|
|
Протипухлинна |
115 |
28 (24%) |
|
|
Протитуберкульозна |
74 |
7 (9%) |
|
|
Протисудомна |
28 |
- |
|
|
Противірусна |
33 |
2 (6%) |
Протиракова активність 4-азолідон-3-алканкарбонових кислот та їх похідних вивчалась in vitro (програма DTP, Національний інститут раку США, dr. V.L. Narayanan, www.dtp.nci.nih.gov). На І етапі дослідження проведено на 3 лініях ракових клітин: MCF7 (рак молочної залози), NCI-H460 (рак легень), SF-268 (рак ЦНС) у концентрації 10-4 М або на 60-ти лініях ракових клітин, що охоплюють весь спектр онкологічних патологій людини у концентрації 10-5 М. На ІІ етапі високоактивні сполуки тестувались у п'яти концентраціях при 10-кратному розведенні (від 10-8 до 10-4М) на 60 лініях ракових клітин, в тому числі лейкемії, недрібноклітинного раку легень, епітеліального раку, раку ЦНС, меланоми, раку яйників, нирок, простати та молочної залози. Результати вивчення протипухлинної активності дозволили сформувати ряд закономірностей кореляції «структура - дія»: наявність іліденового замісника в положенні С5 базового гетероциклу є критичним на прояв даного виду активності; аміди 4-азолідон-3-алканкарбонових кислот є більш активними в порівнянні з вихідними кислотами; заміна атому сульфуру 4-тіазолідонового циклу на нітроген (перехід 2,4-тіазолідиндіонового циклу до 2,4-імідазолідиндіонового) приводить до посилення протипухлинної активності. Для амідів 5-ариліденгідантоїн-3-оцтових кислот (2.126, 2.127, 2.128, 2.131, 2.132) відмічено виразний вплив на лінії лейкемії на фоні меншого або практично відсутнього ефекту на інші види ракових клітин. Встановлений факт дозволяє розглядати аміди 5-ариліденгідантоїн-3-оцтових кислот як структури-лідери при пошуку протилейкемічних агентів. Аналіз протипухлинної активності похідних 5-іліденроданін-3-сукцинатних кислот дозволив встановити наступне: протиракова активність зростає при переході від зазначених вихідних дикарбонових кислот до їх діамідів і є максимальною у циклічних імідів, що дозволило зробити припущення про ймовірний для даного ряду сполук фармакофорний фрагмент - 3-(4-оксо-2-тіоксотіазолідин-3-іл)-піролідин-2,5-діон та окреслити напрямки його хімічної модифікаці - положення С5 роданінового циклу і атом азоту піролідиндіонового кільця. Для напівсинтетичних тритерпеноїдів відмічено виразний вплив на клітини лейкемії (4.11, 4.21, 4.25). За результатами ІІ етапу сполуки 2.61, 2.127, 3.73 та 4.21 відібрані Біологічним комітетом NCI для проведення поглиблених досліджень in vivo як потенційні «кандидати у лікарський засіб» (рис. 2).
Досліджувані сполуки, в основному, є практично нерозчинними у воді та мало розчинними в більшості органічних розчинників. Одним з методів розв'язання цієї проблеми є використання так званих «drug-delivery systems» (систем доставки). Ми апробували можливість створення розчинної форми сполуки 2.127 на основі полімерів, як носіїв біологічно-активної субстанції. Водорозчинна форма 2.127 створена нанесенням субстанції на гребенеподібні полімери складу ВА-ВЕП-МАНГ graft NВП-ВЕП-МАНГ-БАК (5:1:3:1) методом солюбілізаційної нуклеації за допомогою розгалужених пероксидвмісних олігоелектролітів (доц. Заіченко О.С., НУ «Львівська політехніка»).
Для ряду 5-іліденроданін-3-сукцинатних кислот та їх похідних проведено гнучкий докінг (програмні пакети Glide та Fred) до потенційних біологічних мішеней: PPARг-рецептор (1FM6 та 1NYX), Bcl-XL-BH3 білковий комплекс (1BXL) та тубулін (1SA1), що дозволило одержати ряд значень скорингових функцій, які оцінюють якість та енергію зв'язування лігандів з молекулою біомішені. QSAR-аналіз параметру протипухлинної активності lgGI50 (мультиваріативний регресійний аналіз методом часткових найменших квадратів, алгоритм «simulated annealing» для відбору змінних) з використанням значень скорингових функцій та інших молекулярних дескрипторів (Mr, LogP, TPSA, HOMO та LUMO, , qmin, та qmax) для навчальної вибірки 5-іліден-2-тіоксо-4-оксотіазолідин-3-сукцинатних кислот та їх похідних (n=14) дозволив одержати достовірні QSAR моделі 1-4 для прогнозування протипухлинної активності вказаного ряду гетероциклів.
lgGI50(Рак легень/NCI-H322M) =-0,507*LogP -18,598 *LUMO -0,046*ZB(1FM6) (1)
(n=10, r2=0,96, S=0,05, F=48, q2=0,91)
lgGI50(Рак легень/HOP-92) = -0,636*qmax + 0,006 *ZB (1SA1) (2)
(n=13, r2=0,95, S=0,20, F=95, q2=0,91)
lgGI50(Рак легень/A549/ATCC) = -0,003*MW +0,012 *TPSA +0,052*ZB(1BXL) (3)
(n=13, r2=0,93, S=0,09, F=40, q2=0,86)
lgGI50(Рак яйників/сер. з-ня) = -0,185*LogP+0,064*ZB(1BXL) -0,004*SG(1BXL) (4)
(n=13, r2=0,93, S=0,07, F=40, q2=0,86)
Порівняння докінгових функцій у модельному ряді вказує на найкращу кореляцію значень функцій Zapbind (програми Fred) та E-model (програма Glide). У встановлених моделях переважають значення LogP, LUMO, HOMO та рейтинги докінгу як до Bcl-XL-BH3 білкового комплексу, PPAR-рецептора так і до білка тубуліну. Проте слід відзначити: якщо у моделі є присутня докінгова функція для Bcl-XL-BH3 білкового комплексу, її частковий вклад у PLS модель є більш суттєвим, ніж у випадках докінгу до інших біомішеней. В результаті проведених досліджень in silico
Рис. 1. Позиція сполуки 3.26 у ділянці зв'язування комплексу Bcl-XL-BH3 (1BXL).
можна припустити, що найімовірнішим механізмом протиракової активності похідних 5-іліденроданін-3-сукцинатних кислот може бути зв'язування з антиапоптичним білковим комплексом Bcl-XL-BH3.
Вивчення протитуберкульозної активності сполук проведено у рамках міжнародної програми - Tuberculosis Antimicrobial Acquisition & Coordinating Facility (TAACF) на штамі Mycobacterium tuberculosis H37Rv (АТСС 27294) в Національному інституті алергічних та інфекційних хворіб (Бетезда, США). Ідентифіковано 7 сполук-лідерів (2.36, 2.45, 2.47, 2.73, 2.110, 3.20, 3.73) з виразною протитуберкульозною активністю (MIC90<6,25 мкг/мл), для яких проведено визначення параметрів цитотоксичності і розраховано індекс селективності дії (SI=CC50/IC90). Для 4-хлорфеніламіду 6-(4-оксо-2-тіоксотіазолідин-3-іл)-гексанової кислоти (2.36) та N-(4-хлорфеніл)-4-{5-[(4-хлорфенілкарбамоїл)-метил]-4-оксо-2-тіоксотіазолідин-3-іл}-бутанаміду (2.73) індекс селективності є вищим або співмірним із значеннями останнього для ізоніазиду (SI: 2.36 >25,815; 2.73 >49,14; ізоніазид >40,00), що дозволяє розглядати наведені сполуки як «структури-лідери» для молекулярного дизайну потенційних протитуберкульозних агентів серед похідних 4-азолідон-3-алканкарбонових кислот (рис. 2).
Протисудомна активність in vivo (Національний інститут неврологічних порушень, Бетезда, США) вивчалась на основі максимального електрошокового тесту, коразолового судомного тесту та моделі гострої токсичності за рахунок мінімального рухового погіршення. В результаті тестування ідентифіковано похідні 2.51, 2.84, 3.49 та 3.50 з незначним протекторним ефектом. Інші досліджувані сполуки не виявили зацікавлення як перспективні протисудомні агенти.
Скринінг противірусної активності синтезованих сполук проводився в Національному інституті алергічних та інфекційних хворіб Національного інституту здоров`я (Бетезда, США) у рамках міжнародної програми - Antimicrobial Acquisition & Coordinating Facility (AACF). В результаті реалізації проекту ідентифіковано серію сполук (2.30, 2,44, 2,63, 2,68, 2,69, 2,111, 2,126, 2,129, 3,15, 3.22, 3,48, 3.79) з противірусною активністю відносно вірусів грипу (як типу А, так і типу В) зі значеннями індексу селективності в межах 1-3,5, що дозволяє розглядати їх як перспективні кандидати для проведення подальшої оптимізації. Як результат пошуку агентів проти атипової пневмонії (SARS) встановлено помірний противірусний ефект сполук 2.44, 2.111, 2.153 та 3.44, причому, 2-[2,4-діоксо-5-(ізатиніліден)-тіазолідин-3-іл]-N-(4-фторфеніл)-ацетамід (2.111) характеризується найбільшим індексом селективності SI>3,7. 3-{5-[2-Хлор-3-(4-нітрофеніл)-аліліден]-4-оксо-2-тіоксотіазолідин-3-іл}-пропанова кислота (2.61) та 3-{5-[2-хлор-3-(4-нітрофеніл)-аліліден]-4-оксо-2-тіоксотіазолідин-3-іл}-сукцинатна кислота (3.15) проявили виразну активність (рис. 2) стосовно вірусу варіцелла-зостер (VZV) (SI = 27 та 38 відповідно). На нашу думку, в даному випадку в контексті кореляції «структура-дія» визначальним є, очевидно, наявність залишку циміналю (2-хлор-3-(4-нітрофеніл)-пропеналю) у положенні С5 4-тіазолідонового циклу.
Рис. 2. Структури-лідери з високою фармакологічною активністю.
ВИСНОВКИ
1. Показано, що [2+3]-циклоконденсації дитіокарбамінатів амінокислот як ключових S,N-бінуклеофілів і трикомпонентні гетероциклізації тіогліколевої кислоти, оксосполук та похідних амінокислот в умовах мікрохвильового опромінення, а також реакції ацилювання, алкілювання та ціанетилювання є ефективними підходами до синтезу та функціоналізації 4-азолідон-3-алканкарбонових кислот, що дозволило одержати 198 нових похідних 4-азолідонів, встановити їх будову, вивчити фізико-хімічні параметри та біологічну активність. Комплексними дослідженнями кореляції «структура-активність» виділено 37 високоактивних сполук з протираковою (28), протитуберкульозною (7) та противірусною (2) активностями для поглибленого вивчення. Пріоритет дослідження підтверджено патентом України на корисну модель.
2. Запропоновано метод функціоналізації карбоксильної групи 4-азолідон-3-алканкарбонових кислот при використанні «м'якого» ацилюючого агента DCC, що дозволяє вирішити проблеми синтезу недоступних класичними методами амідів 5-незаміщених та 5-алкіліден-4-тіазолідон-3-алканкарбонових кислот, важкодоступних діамідів 5-іліденроданін-3-сукцинатних кислот, а також проводити хімічну модифікацію гетероциклічними кислотами сполук природного походження.
3. Встановлено, що 2,4-тіазолідиндіон-3-оцтова кислота легко реагує з 4-аміно-5-R-4Н-[1,2,4]-тріазол-3-тіолами в середовищі POCl3, що використано для синтезу [1,2,4]тріазоло[3,4-b][1,3,4]-тіадіазолів з 2,4-тіазолідиндіоновим фрагментом у молекулах.
4. Запропоновано метод синтезу важкодоступних 5-(цикло)алкіліден-4-тіазолідон-3-оцтових кислот, який ґрунтується на конденсації Кньовенагеля у різних модифікаціях в залежності від особливостей реакційної здатності метиленової групи вихідного 4-тіазолідону.
5. Встановлено, що ацилювання амінокислот циклічними ангідридами 5-іліденроданін-3-сукцинатних кислот дозволяє отримувати циклічні іміди з вільною карбоксильною групою, модифікація якої через стадію хлорангідриду дозволяє синтезувати складні гетероциклічні ансамблі на основі роданінового циклу з піролідиндіоновим та амідним фрагментами.
6. Запропоновано синтетичний підхід до дизайну біологічно активних сполук складної будови згідно концепції “double-drugs”, який полягає у впровадженні «лінкерного» оксимного фрагменту в положення 3 олеананової кислоти та її похідних з метою забезпечення проходження наступної реакції ацилювання гетероциклічними кислотами і формування біфармакофорних молекул, які вміщують природну тритерпенову «матрицю» та гетероциклічне 4-тіазолідонове ядро. Зазначений підхід дозволив вперше одержати серію неописаних у хімічній літературі 4-тіазолідонзаміщених похідних олеананового ряду як потенційних біологічно активних сполук.
7. Ідентифіковано сполуки-лідери з високими показниками інгібування пухлинного росту і селективністю дії стосовно ліній лейкемії, причому 3-{5-[2-хлор-3-(4-нітрофеніл)-аліліден]-роданін-3-іл}-пропанова кислота, 2-[5-(4-хлорбензиліден)гідантоїн-3-іл]-N-(2-трифторметилфеніл)-ацетамід, N-(4-хлорфеніл)-4-{5-[(4-хлорфенілкарбамоїл)-метил]-роданін-3-іл}-бутирамід та метиловий естр 3-[(2,4-тіазолідиндіон-5-іліден)-карбокси]-іміноолеан-12-ен-28-ова кислота відібрані для поглибленого дослідження протипухлинної активності іn vivo як потенційні «кандидати у лікарський засіб».
8. Вперше встановлено, що ароматичні аміди 5-ариліденгідантоїн-3-оцтових кислот характерні виразною протилейкемічною активністю. Заміна імідазолідинового циклу на тіазолідиновий, а також відсутність чи зміна характеру субституенту в положенні 5 приводять до практично повної втрати активності, що може бути використано при плануванні спрямованого синтезу потенційних протилейкемічних агентів.
9. На основі експериментальних досліджень для похідних 5-іліденроданін-3-сукцинатних кислот висунуто гіпотезу про ймовірну базову фармакофорну «матрицю» - 3-(4-оксо-2-тіоксотіазолідин-3-іл)-піролідин-2,5-діон. На основі QSAR-аналізу отримано ряд моделей для прогнозування протипухлинної активності наведеного ряду сполук, які можуть бути теоретичною платформою для синтезу de novo потенційних протиракових агентів.
10. Вивчення протитуберкульозної та противірусної активностей дозволило виділити 4-хлорфеніламід 6-(роданін-3-іл)-гексанової кислоти та N-(4-хлорфеніл)-4-{5-[(4-хлорфенілкарбамоїл)-метил]-роданін-3-іл}-бутанамід з індексом селективності дії (SI) вищим або співмірним з ізоніазидом, а також високоактивні стосовно вірусу варіцелла-зостер 5-[2-хлор-3-(4-нітрофеніл)-аліліден]-роданіни, що можуть розглядатись як нові напрямки пошуку протитуберкульозних та противірусних агентів в групі 4-азолідонів та споріднених гетероциклічних систем.
СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ
1. Оптимізація струкури 5-фенілпропеніліден-4-тіазолідонів для спрямованого пошуку потенційних лікарських засобів / Р. Б. Лесик, Б. С. Зіменковський, Д. В. Камінський, І. М. Корабель // Збірник праць співроб. КМАПО ім. Л. Шупика. - Київ, 2003. - Вип. 12, кн. 2. - С. 805-811. Особистий внесок автора: експериментальна частина роботи.
2. Камінський Д. В. Синтез амідів 5-алкіліден-2,4-тіазолідиндіон-3-оцтових кислот та деяких їх 2-тіоксо-аналогів як потенційних біологічно активних сполук / Д. В. Камінський, Р. Б. Лесик // Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки та практики: Зб. наук. ст. - Запоріжжя, 2006. - Вип. XV, Т. 1. - С. 66-69. Особистий внесок автора: експериментальна частина роботи.
3. 5-Іліден-2-тіоксо-4-тіазолідон-3-сукцинатні кислоти та їх похідні: синтез, протиракова активність, QSAR-аналіз / Д. В. Камінський, О. М. Роман, Д. В. Атаманюк, Р. Б. Лесик // Журнал фармацевтичної і органічної хімії. - 2006. - T. 4, В. 1(13). - С. 41-48. Особистий внесок автора: синтетичні дослідження, проведення докінгових досліджень.
4. Anticancer potential of 4-azolidones and related heterocycles / R. Lesyk, B. Zimenkovsky, D. Kaminsky, S. Holota, D. Atamanyuk, D. Havrylyuk, I. Nektegaev, G. Kazmirchuk, I. Subtel'na, O. Roman, A. Kryshchyshyn, D. Khyluk // Annales Universitatis Mariae Curie-Sklodowska. -Lublin, Polonia. - 2006. - Vol. XIX, N 1(19). - P. 107-110. Особистий внесок автора: синтез похідних 4-азолідон-3-алканкарбонових кислот, узагальнення їх фармакологічних властивостей.
5. Камінський Д. В. Синтез та біологічна активність похідних 4-тіазолідон-3-оцтових кислот / Д. В. Камінський, Р. Б. Лесик // Фармацевтичний журнал. - 2008. - № 3. - С. 70-78. Особистий внесок автора: виконання синтетичної частини роботи, узагальнення фармакологічних даних.
6. Каminskyy D. Synthesis and in vitro anticancer activity of 2,4-azolidinedione-acetic acids derivatives / D. Kaminskyy, B. Zimenkovsky, R. Lesyk // European Journal of Medicinal Chemistry. doi:10.1016/j.ejmech.2009.02.023 Особистий внесок автора: експериментальна частина робота, інтерпретація спектральних досліджень, обробка фармакологічних даних.
7. Пат. 35653 Україна, МПК С 07 D233/00. 2-(4-Ариліден-2,5-діоксоімідазолідин-1-іл)-N-арилацетаміди, що володіють протилейкемічною активністю / Камінський Д. В., Лесик Р. Б., Зіменковський Б. С., Нєктєгаєв І. О.; заяник і патентовласник ЛНМУ ім. Данила Галицького. № u200806322; заявл. 13.05.2008; опубл. 25.09.2008, Бюл. №18. Особистий внесок автора: виконання синтетичної частини, інтерпретація спектральних даних, узагальнення фармакологічних даних.
8. Камінський Д. В. Пошук біологічно активних сполук серед похідних 5-фенілпропеніліден-4-оксо-2-тіоксо-3-тіазолідинілсукцинатної кислоти / Д. В. Камінський // VII міжнародний медичний конгрес студентів та молодих вчених, 21-23 травня 2003 р.: тези доповідей. - Тернопіль, 2003. - С. 250.
9. Камінський Д. В. Нові 5-фенілпропеніліден-4-тіазолідон-3-алканкарбонові кислоти як потенційні біологічно активні сполуки / Д. В. Камінський // V регіональна конференція молодих вчених з актуальних питань хімії, 2-4 червня 2003 р.: тези доповідей -Дніпропетровськ, 2003. - С. 16.
10. Камінський Д. В. Синтез нових похідних роданіну на основі пептиду Gly-Gly як потенційних біологічно активних сполук / Д. В. Камінський // Ліки-людині: всеукр. наук.-практ. конф., 03 грудня 2005 р.: тези доповідей. - Харків, 2005. - С. 224-226.
11. Використання докінгу та QSAR-аналізу для прогнозування протипухлинної активності циклічних імідів 5-ариліден-роданін-3-сукцинатної кислоти / Д. В. Камінський, Д. В. Атаманюк, Р. Б. Лесик, Н. М. Дутка // Науково-технічний прогрес і оптимізація технологічних процесів створення лікарських препаратів: міжнар. наук.-практ. конф., 6-7 квітня 2006 р.: тези доповідей. - Тернопіль, 2006. - С. 12-14.
12. Камінський Д. Синтез нових ди(три)заміщених похідних 4-тіазолідону з використанням мікрохвильового опромінення / Д. Камінський, Р. Лесик, Л. Запрутко // Лекарства-человеку. Современные проблемы создания, исследования и апробации лекарственных средств: міжнар. наук.-практ. конф., 22 квітня 2007 р.: тези доповідей. -Харків, 2007. - С.46-47.
13. Синтез та протиракова активність 4-тіазолідонів з пептидними фрагментами / Д. В Камінський, В. П. Музиченко, Н. М. Дутка, Р. Б. Лесик // Домбровські хімічні читання: всеукр. наук. конф., 16-18 травня 2007 р.: тези доповідей. - Тернопіль, 2007. - С. 84.
14. Синтез поліциклічних систем на основі тритерпеноїдних та тіазолідонових скафолдів Д. В Камінський, Б. Бедначик-Цвинар, Р. Б. Лесик, Л. Запрутко // Домбровські хімічні читання: всеукр. наук. конф., 16-18 травня 2007 р.: тези доповідей. - Тернопіль, 2007. - С. 85.
15. Камінський Д. Синтез диамідів карбонових кислот роданінового ряду як потенційно біологічно активних сполук / Д. Камінський, Р. Лесик, Г. Семенців // Львівські хімічні читання: наук. конф., 30 травня - 1 червня 2007 р.: тези доповідей. - Львів, 2007. - С. О34.
16. Synthesis of acylated oleanolic acid oximes as potencial cytotoxic agents / B. Bednarczyk-Cwynar, O. Flekhter, D. Kaminskyy, R. Lesyk, L. Zaprutko // Eighth Tetrahedron Symposium Challenges in Organic Chemistry: 50th Anniversary Meeting, 26-29 July 2007 y.: abstract book. - Berlin, 2007. - P 249.
17. Kaminskyy D. Synthesis and biological activity of 2-mercapto-3-arylacrylic acids derivatives / D. Kaminskyy, G. Kazmirchuk, R. Lesyk // Osiagniecia w chemii lekow: ogolnopolska konferencija naukowa, 6-7 wresnia 2007 r.: streszczenia: - Poznan, 2007. - P. 32.
18. Kaminskyy D. Amides of 5-arylidene-4-azolidone-3-acetic acids and their anticancer activity / D. Kaminskyy, N. Shtojko, R. Lesyk // Farmacja XXI wieku: XX Naukowy zjazd polskiego towarzystwa farmaceutycznego, 25-28 wresnia 2007 r.: streszczenia. - Katowice-Spodek, 2007. - T. II. - S.473-474.
19. Kaminskyy D. 4-Azolidone-3-alkanecarboxylic acids derivatives - perspective “drug-candidates / D. Kaminskyy, R. Lesyk // Bridges in Life Sciences Annual Scientific Review. - Pecs, 2007. - Vol. 1, № 1. - P. 79.
20. Kaminskyy D. Rhodanine-3-succinic acid utilization as the scaffold in design of novel anticancer agents / D. Kaminskyy, R. Lesyk // Bridges in Life Sciences Annual Scientific Review. - Zagreb, 2008. - Vol. 2, № 1. - P. 29-30.
21. 4-Thiazolone derivatives of oleanolic acid as potential anticancer agents / В. Bednarczyk-Cwynar, D. Kaminskyy, R. Lesyk, L. Zaprutko // Актуальні проблеми синтезу і створення нових біологічно активних сполук та фармацевтичних препаратів: нац. наук.-техн. конф., 15-18 жовтня 2008 р.: тези доповідей. - Львів, 2008. - С. 15.
22. Камінський Д. В. Синтез та протипухлинна активність амідів та діамідів 4-тіазолідон-3-дикарбонових кислот / Д. В. Камінський, Р. Б. Лесик // Актуальні проблеми синтезу і створення нових біологічно активних сполук та фармацевтичних препаратів: нац. наук.-техн. конф., 15-18 жовтня 2008 р.: тези доповідей. - Львів, 2008. - С. 69.
АНОТАЦІЯ
Камінський Д.В. Синтез, перетворення та біологічна активність 4-азолідон-3-алканкарбонових кислот. - Рукопис.
Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук за спеціальністю 15.00.02 - фармацевтична хімія та фармакогнозія. Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького, Міністерство охорони здоров'я України, Львів, 2009.
Дисертація присвячена пошуку нових потенційних біологічно активних сполук серед похідних 4-тіа(іміда)золідон-3-алканкарбонових кислот. Зазначені похідні синтезовано шляхом хімічної модифікації базових гетероциклів за положеннями С5, N3 та карбоксильними групами. За умов мікрохвильового опромінення в трикомпонентних реакціях одержано похідні 2-заміщених 4-тіазолідон-3-алканкарбонових кислот. Реакцією Кньовенагеля одержано ряд важкодоступних 5-(цикло)алкіліден-4-тіазолідонів. Для модифікації карбоксильних груп 4-тіа(іміда)золідон-3-алканкарбонових кислот використано м'який ацилюючий агент DCC, а також класичний підхід через стадію хлорангідридів.
Синтезовано діаміди, циклічні іміди 5-іліден-2-тіоксо-4-тіазолідон-3-сукцинатних кислот, а також серію 3,5-дикарбонових кислот і їх похідних на основі 2-тіоксо-4-тіазолідонів та 2,4-тіазолідиндіонів. Ацилюванням 4-тіазолідон-карбоновими кислотами оксимів похідних олеананової кислоти в присутності DCC вперше одержано напівсинтетичні біфармакофорні молекули, які вміщують природну тритерпенову «матрицю» та гетероциклічне ядро.
Структура синтезованих сполук підтверджена методами спектроскопії ЯМР 1Н і 13С, мас- та хромато-мас-спектрометрії.
Проведено фармакологічний скринінг протипухлинної, протитуберкульозної, протисудомної та противірусної активностей похідних 4-азолідон-3-алканкарбонових кислот та встановлено ряд емпіричних закономірностей кореляції «структура - дія». На основі молекулярного докінгу та QSAR-аналізу запропоновано моделі для прогнозування протипухлинної активності та висунуто гіпотезу про механізм фармакологічної дії, що може бути теоретичною платформою для синтезу de novo потенційних протиракових агентів. Виділено групу високоактивних речовин із протилейкемічною, протитуберкульозною та противірусною активностями для поглиблених доклінічних досліджень.
Ключові слова: синтез, 4-азолідон-3-алканкарбонові кислоти, тритерпени, спектральні характеристики, фармакологічні дослідження, QSAR-аналіз, докінг.
Каминский Д.В. Синтез, превращения и биологическая активность 4-азолидон-3-алканкарбоновых кислот. - Рукопись.
Диссертация на соискание учёной степени кандидата фармацевтических наук по специальности 15.00.02 - фармацевтическая химия и фармакогнозия. Львовский национальный медицинский университет имени Данила Галицкого, Министерство здравоохранения Украины, Львов, 2009.
Диссертация посвящена поиску новых потенциальных биологически активных соединений среди производных 4-азолидон-3-алканкарбоновых кислот с использованием методологии традиционного и микроволнового органического синтеза, высокоэффективного фармакологического скрининга, молекулярного докинга и QSAR-анализа.
Предложены эффективные синтетические подходы к синтезу 4-азолидон-3-алканмонокарбоновых кислот c различными заместителями в положении 2 и 5, в зависимости от природы базового гетероцикла. В условиях однореакторной трикомпонентной реакции при микроволновом облучении получены 2-гетерил(арил)-4-тиазолидон-3-алкан(арил)карбоновые кислоты. Для модификации карбоксильной группы указанных соединений использован мягкий ацилирующий агент DCC, а также классический подход, включающий стадию образования хлорангидрида. Амиды 2,4-тиа(имида)золидиндион-3-уксусных кислот синтезированы в условиях реакции алкилирования N-калиевых солей 5-илиден-2,4-тиа(имида)золидиндионов, а 4-азолидон-3-пропановые кислоты получены кислотным гидролизом соответствующих пропионитрилов. При взаимодействии 2,4-тиазолидиндион-3-уксусной кислоты с 4-амино-5-R-4Н-[1,2,4]-триазол-3-тиолами в среде POCl3 получены 3-[1,2,4]триазоло[3,4-b][1,3,4]тиадиазол-6-илметилтиазолидин-2,4-дионы. При изучении реакции Кневенагеля синтезированы 5-арилиден-2-тиоксо-4-тиазолидоны с дипептидными фрагментами в положении 3, а также 5-(цикло)алкилиден-4-тиазолидоны.
...Подобные документы
Синтез поліциклічних конденсованих гетероциклів з тіопірано[2,3-d]тіазольним каркасом. Спектральні характеристики синтезованих сполук та їх протипухлинна, антиоксидантна, протигіпоксична, протитуберкульозна, протисудомна та противірусна активності.
автореферат [98,7 K], добавлен 10.04.2009Сущность окисления ненасыщенных жирных кислот. Холестерин, его основные характеристики и биосинтез. Основные этапы биосинтеза жирных кислот. Мембранный транспорт его общая характеристика, компоненты мембран. Проведение нервных импульсов.
реферат [25,2 K], добавлен 17.01.2009Механизм действия секвестрантов желчных кислот — анионообменных смол, связывающихся в кишечнике. Способ применения и дозы холестирамина. Побочные действия со стороны пищеварительной системы. Особые указания по лечению, контроль концентрации холестерина.
презентация [110,8 K], добавлен 04.04.2014Растительные масла как эфиры ненасыщенных жирных кислот, смеси фосфатидов, свободных жирных кислот и других веществ. Применение одноатомных и многоатомных спиртов в качестве неводных растворителей. Свойства глицерина, пропиленгликоля и бензилбензоата.
презентация [1014,3 K], добавлен 28.08.2012Осмотические свойства крови. Закон осмотического давления и расчёт изотонического коэффициента. Гипертоническое, изотоническое и гипотоническое взаимодействие красных кровяных телец с растворами. Теории кислот и оснований, классификация буферных систем.
презентация [3,5 M], добавлен 04.02.2017Дослідження антимікробної активності похідних амінопропанолів з N-алкіларильним радикалом проти сформованих біоплівках S. aureus. Дослідження впливу сполук та препаратів на плівкоутворення. Ознайомлення з антибіоплівковою активністю гентаміцину.
статья [788,7 K], добавлен 07.02.2018Причины возникновения и диагностика катаракты, препараты для ее лечения. Эффективность препаратов для компенсаторно-восстановительной терапии, влияющих на синтез органических фосфатов и нуклеиновых кислот. Препараты для рассасывания помутнений хрусталика.
реферат [19,0 K], добавлен 13.11.2012Ознакомление с воздействием полиаминов на ферменты, участвующие в метаболизме нуклеиновых кислот. Противосудорожные свойства путресцина. Диагностирование почечной недостаточности, поражений мышечной ткани путем определения уровня креатинина в крови.
презентация [579,7 K], добавлен 14.04.2013Синтез двох груп нових ліпофільних О-в-глікозидів MDP з первинними і симетричними вторинними аліфатичними агліконами. Реакції глюкозамінування спиртів, фенолів і тіофенолів, розробка методик синтезу ліпоглікопептидів, скринінг біологічної активності.
автореферат [71,2 K], добавлен 24.03.2009Печень, ее основные функции. Синтез желчных кислот. Основные причины, вызывающие холестаз у детей. Алгоритм диагностического обследования. Последствия дефицита желчи при хроническом холестазе. Препараты, уменьшающие кожный зуд. Лечение синдрома холестаза.
презентация [1,2 M], добавлен 14.11.2014Отличие витаминоподобных веществ от классических витаминов. Физиологическое значение парааминбензойной кислоты. Липотропный эффект холина. Суточная потребность в пангамовой кислоте. Действие и показания к применению оротовой и урацилкарбоновой кислот.
реферат [279,1 K], добавлен 04.06.2010Свойства и функции витаминоподобных веществ. Их основные источники, виды (жирорастворимые и водорастворимые), применение. Значение метилметионин сульфония хлорида, холина, инозита, карнитина, оротовой и пангамовой кислот для жизнедеятельности организма.
презентация [913,0 K], добавлен 11.10.2015Сущность мочегонных средств (диуретики) как вещества, увеличивающего выведение из организма мочи и уменьшающие содержание жидкости в тканях и серозных полостях организма. Салуретики (производные сульфамоилантраниловой и сульфамоилбензойной кислот).
презентация [105,5 K], добавлен 26.04.2015Методы потенциометрии, их применение в медицине. Вещества, содержание которых в растворе можно определить потенциометрическим титрованием. Кинетика и определение констант устойчивости комплексных соединений, диссоциации слабых кислот и оснований.
презентация [634,8 K], добавлен 14.04.2015Біологічна дія вітаміну РР, його похідних за різних функціональних станів центральної нервової системи. Реалізація нейротропних ефектів вітаміну РР на рівні модуляції процесів зворотного поглинання та вивільнення нейромедіаторів синаптичними закінченнями
автореферат [51,5 K], добавлен 29.03.2009Классификация гипоксии по этиологии, распространенности и скорости развития. Основные последствия нарушения окислительного фосфорилирования в митохондриях: нарушение энергозависимых процессов; накопление молочный кислоты и кислот Кребса (ацидоз).
презентация [893,6 K], добавлен 10.09.2013Отличительные признаки мать-и-мачехи от примесей, морфологически сходные виды, сырье которых не заготавливается. Химические формулы веществ. Классификация растительных жирных масел по консистенции и в зависимости от химической природы жирных кислот.
контрольная работа [49,3 K], добавлен 27.10.2010Химическое строение и физико-химические свойства пенициллинов; реакции подлинности. Образование пенилловой и пенициленовой кислот, их использование в анализе. Цефалоспорины, аминогликозиды; испытания на чистоту; фармакокинетика, побочные действия.
курсовая работа [2,6 M], добавлен 18.05.2011Причины развития атеросклероза и ишемической болезни сердца. Основные компоненты липидов. Классификация гиперлипидемий. Определение уровня триглицеридов. Гиполипидемические препараты. Секвестранты желчных кислот, статины, никотиновая кислота, фибраты.
презентация [4,7 M], добавлен 05.02.2015Классификация и распространение углеводов, их значение для жизнедеятельности человека. Использование рефрактометрии в анализе глюкозы. Анализ глюкозы как альдегидоспирта, влияние щелочей, окислителей и кислот на препараты. Стабилизация растворов глюкозы.
курсовая работа [690,1 K], добавлен 13.02.2010
