Синтез, перетворення та біологічна активність 4-азолідон-3-алканкарбонових кислот
Ефективні методи синтезу та перетворень важкодоступних 5-алкіліден -3-алканкарбонових кислот та їх похідних. Спектральні характеристики синтезованих сполук, протипухлинні, протитуберкульозні, протисудомні та противірусні активності одержаних кислот.
| Рубрика | Медицина |
| Вид | автореферат |
| Язык | украинский |
| Дата добавления | 26.09.2015 |
| Размер файла | 376,2 K |
Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже
Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.
Разработаны методы синтеза циклических имидов, диамидов и сложных гетероциклическиих ансамблей на основании 5-илиден-2-тиоксо-4-оксотиазолидин-3-сукцинатных кислот. 3,5-Дикарбоновые кислоты роданинового ряда получены дитиокарбаминатным методом при использовании в качестве эквивалента диэлектрофильного синтона [C2]2+ бром- и дибромянтарных кислот на стадии реакции [2+3]-циклоконденсации. Синтез производных 3,5-дикарбоновых кислот 2,4-тиазолидиндионового ряда осуществлен на основании 2,4-тиазолидиндион-5-уксусной кислоты и 5-карбоксиметилиден-2,4-тиазолидиндиона. Использование дикарбонильных соединений (глиоксаля, O-замещенного бис-салицилового альдегида) в реакции Кневенагеля роданин-3-алканкарбоновых кислот привело к бициклическим роданин-3-алканкарбоновым кислотам, которые трансформированы в соответствующие диамиды.
Разработан эффективный подход к синтезу бифармакоформных полусинтетических молекул с фрагментами природных тритерпенов, который основан на ацилировании 3-гидроксиимино производных олеанановой кислоты, ее эфира, морфолида и бромолактона 4-тиазолидон-карбоновыми кислотами в присутствии DCC.
Структура синтезированных соединений подтверждена методами спектроскопии ЯМР 1Н и 13С, а также масс- и хромато-масс-спектрометрии.
В результате скрининга противоопухолевой активности получен ряд соединений-лидеров с высоким противоопухолевым потенциалом, а также установлены некоторые закономерности «структура - противоопухолевая активность». Идентифицированы амиды 5-арилиден-2,4-имидазолидиндион-3-уксусных кислот как новая группа противолейкемических агентов. Для производных 5-илиденроданин-3-сукцинатных кислот выделен потенциальный фармакофор - 3-(4-оксо-2-тиоксотиазолидин-3-ил)-пиролидин-2,5-дион и определены основные направления его оптимизации. На основании QSAR-анализа и молекулярного докинга предложен ряд моделей для прогнозирования противоопухолевой активности и гипотеза о механизме фармакологического действия указанного ряда соединений, что можно рассматривать как теоретическую платформу для синтеза de novo потенциальных противораковых агентов.
За результатами скрининга противотуберкулезной активности на штамме Mycobacterium tuberculosis H37Rv выделены 4-хлорфениламид 6-(4-оксо-2-тиоксотиазолидин-3-ил)-гексановой кислоты и N-(4-хлорфенил)-4-{5-[(4-хлорфенилкарбамоил)-метил]-4-оксо-2-тиоксотиазолидин-3-ил}-бутанамид с индексом селективности превышающим или на уровне изониазида, что позволяет рассматривать указанные соединения как структурные «матрицы» для дизайна активных молекул с оптимизированными фармакологическими характеристиками.
Результаты противовирусной активности свидетельствуют о специфическом влиянии некоторых соединений на вирусы гриппа (типы А и В) при значениях индекса селективности в пределах 1-3,5. Идентифицирована выраженная активность по отношению к вирусу варицелла-зостэр (VZV) для 3-{5-[2-хлор-3-(4-нитрофенил)-алилиден]-4-оксо-2-тиоксотиазолидин-3-ил}-пропановой и 3-{5-[2-хлор-3-(4-нитрофенил)-алилиден]-4-оксо-2-тиоксотиазолидин-3-ил}-сукцинатной кислот при значениях индекса селективности 27 и 38 соответственно.
Ключевые слова: синтез, 4-азолидон-3-алканкарбоновые кислоты, тритерпены, спектральные характеристики, фармакологические исследования, QSAR-анализ, докинг.
Kaminskyy D.V. Synthesis, transformation and biological activity of 4-azolidone-3-alkanеcarboxylic acids. -Manuscript.
The dissertation for candidate's degree in pharmaceutical sciences in the speciality 15.00.02 - pharmaceutical chemistry and pharmacognosy. Danylo Halytsky Lviv National Medical University, Ministry of Public Health of Ukraine, Lviv, 2009.
Dissertation is focused on search of novel biologically active compounds among derivatives of 4-thia(imida)zolidone-3-alkanecarboxylic acids. Mentioned compounds were synthesized by the chemical modification of core heterocycles in positions С5, N3 and carboxylic groups. 2-Substituted 4-thiazolidone-3-alkanecarboxylic acids derivatives were obtained by means of three-component reactions in microwave irradiation conditions. Series of difficultly accessible 5-(cyclo)alkylidene-4-thiazolidones were obtained based on the Knoevenagel reaction. Aiming the modification of carboxylic groups of 4-thia(imida)zolidone-3-alkanecarboxylic acids DCC was used as acylation agent, as well as classical route via the acid chlorides was applied.
Diamides and cyclic imides of 5-ylidene-2-thioxo-4-thiazolidone-3-succinic acids were synthesized, as well as series of 3,5-dicarboxylic acids and their derivatives based on 2-thioxo-4-thiazolidones and 2,4-thiazolidinediones. Acylation of oleanolic acid derivatives oximes by 4-thiazolidone-carboxylic acids in the presence of DCC yielded semi synthetic bipharmacophore molecules, containing natural triterpene “matrix” and heterocyclic scaffold.
Structures of synthesized compounds were confirmed using the methods of 1Н and 13С NMR spectroscopy, as well as MS and LC-MS.
Pharmacological screening of anticancer, antimycobacterial, anticonvulsant and antiviral activities was carried out for 4-azolidone-3-alkanecarboxylic acids derivatives and raw of empirical “structure-activity” correlation patterns were established. Models for the prediction of anticancer activity were proposed based on molecular docking and QSAR. The hypothesis was formed about mechanism of pharmacological action of mentioned compounds, which could be theoretical ground for the de novo synthesis of potential anticancer agents. Group of highly-active compounds with antileukemic, antimycobacterial and antiviral activities has been selected for in-depth pre-clinical studies.
Keywords: synthesis, 4-azolidone-3-alkanecarboxylic acids, triterpenes, spectral characteristics, pharmacological studies, QSAR-analysis, docking.
Размещено на Allbest.ru
...Подобные документы
Синтез поліциклічних конденсованих гетероциклів з тіопірано[2,3-d]тіазольним каркасом. Спектральні характеристики синтезованих сполук та їх протипухлинна, антиоксидантна, протигіпоксична, протитуберкульозна, протисудомна та противірусна активності.
автореферат [98,7 K], добавлен 10.04.2009Сущность окисления ненасыщенных жирных кислот. Холестерин, его основные характеристики и биосинтез. Основные этапы биосинтеза жирных кислот. Мембранный транспорт его общая характеристика, компоненты мембран. Проведение нервных импульсов.
реферат [25,2 K], добавлен 17.01.2009Механизм действия секвестрантов желчных кислот — анионообменных смол, связывающихся в кишечнике. Способ применения и дозы холестирамина. Побочные действия со стороны пищеварительной системы. Особые указания по лечению, контроль концентрации холестерина.
презентация [110,8 K], добавлен 04.04.2014Растительные масла как эфиры ненасыщенных жирных кислот, смеси фосфатидов, свободных жирных кислот и других веществ. Применение одноатомных и многоатомных спиртов в качестве неводных растворителей. Свойства глицерина, пропиленгликоля и бензилбензоата.
презентация [1014,3 K], добавлен 28.08.2012Осмотические свойства крови. Закон осмотического давления и расчёт изотонического коэффициента. Гипертоническое, изотоническое и гипотоническое взаимодействие красных кровяных телец с растворами. Теории кислот и оснований, классификация буферных систем.
презентация [3,5 M], добавлен 04.02.2017Дослідження антимікробної активності похідних амінопропанолів з N-алкіларильним радикалом проти сформованих біоплівках S. aureus. Дослідження впливу сполук та препаратів на плівкоутворення. Ознайомлення з антибіоплівковою активністю гентаміцину.
статья [788,7 K], добавлен 07.02.2018Причины возникновения и диагностика катаракты, препараты для ее лечения. Эффективность препаратов для компенсаторно-восстановительной терапии, влияющих на синтез органических фосфатов и нуклеиновых кислот. Препараты для рассасывания помутнений хрусталика.
реферат [19,0 K], добавлен 13.11.2012Ознакомление с воздействием полиаминов на ферменты, участвующие в метаболизме нуклеиновых кислот. Противосудорожные свойства путресцина. Диагностирование почечной недостаточности, поражений мышечной ткани путем определения уровня креатинина в крови.
презентация [579,7 K], добавлен 14.04.2013Синтез двох груп нових ліпофільних О-в-глікозидів MDP з первинними і симетричними вторинними аліфатичними агліконами. Реакції глюкозамінування спиртів, фенолів і тіофенолів, розробка методик синтезу ліпоглікопептидів, скринінг біологічної активності.
автореферат [71,2 K], добавлен 24.03.2009Печень, ее основные функции. Синтез желчных кислот. Основные причины, вызывающие холестаз у детей. Алгоритм диагностического обследования. Последствия дефицита желчи при хроническом холестазе. Препараты, уменьшающие кожный зуд. Лечение синдрома холестаза.
презентация [1,2 M], добавлен 14.11.2014Отличие витаминоподобных веществ от классических витаминов. Физиологическое значение парааминбензойной кислоты. Липотропный эффект холина. Суточная потребность в пангамовой кислоте. Действие и показания к применению оротовой и урацилкарбоновой кислот.
реферат [279,1 K], добавлен 04.06.2010Свойства и функции витаминоподобных веществ. Их основные источники, виды (жирорастворимые и водорастворимые), применение. Значение метилметионин сульфония хлорида, холина, инозита, карнитина, оротовой и пангамовой кислот для жизнедеятельности организма.
презентация [913,0 K], добавлен 11.10.2015Сущность мочегонных средств (диуретики) как вещества, увеличивающего выведение из организма мочи и уменьшающие содержание жидкости в тканях и серозных полостях организма. Салуретики (производные сульфамоилантраниловой и сульфамоилбензойной кислот).
презентация [105,5 K], добавлен 26.04.2015Методы потенциометрии, их применение в медицине. Вещества, содержание которых в растворе можно определить потенциометрическим титрованием. Кинетика и определение констант устойчивости комплексных соединений, диссоциации слабых кислот и оснований.
презентация [634,8 K], добавлен 14.04.2015Біологічна дія вітаміну РР, його похідних за різних функціональних станів центральної нервової системи. Реалізація нейротропних ефектів вітаміну РР на рівні модуляції процесів зворотного поглинання та вивільнення нейромедіаторів синаптичними закінченнями
автореферат [51,5 K], добавлен 29.03.2009Классификация гипоксии по этиологии, распространенности и скорости развития. Основные последствия нарушения окислительного фосфорилирования в митохондриях: нарушение энергозависимых процессов; накопление молочный кислоты и кислот Кребса (ацидоз).
презентация [893,6 K], добавлен 10.09.2013Отличительные признаки мать-и-мачехи от примесей, морфологически сходные виды, сырье которых не заготавливается. Химические формулы веществ. Классификация растительных жирных масел по консистенции и в зависимости от химической природы жирных кислот.
контрольная работа [49,3 K], добавлен 27.10.2010Химическое строение и физико-химические свойства пенициллинов; реакции подлинности. Образование пенилловой и пенициленовой кислот, их использование в анализе. Цефалоспорины, аминогликозиды; испытания на чистоту; фармакокинетика, побочные действия.
курсовая работа [2,6 M], добавлен 18.05.2011Причины развития атеросклероза и ишемической болезни сердца. Основные компоненты липидов. Классификация гиперлипидемий. Определение уровня триглицеридов. Гиполипидемические препараты. Секвестранты желчных кислот, статины, никотиновая кислота, фибраты.
презентация [4,7 M], добавлен 05.02.2015Классификация и распространение углеводов, их значение для жизнедеятельности человека. Использование рефрактометрии в анализе глюкозы. Анализ глюкозы как альдегидоспирта, влияние щелочей, окислителей и кислот на препараты. Стабилизация растворов глюкозы.
курсовая работа [690,1 K], добавлен 13.02.2010
