Матеріали і методи дослідження. Клінічним матеріалом для дисертаційної роботи послужили 2097 хворих на РЩЗ, прооперованих у відділі ендокринної хірургії УНПЦЕХТЕОТ за період 1996-2006 рр. Серед них 1797 пацієнтам проведено первинне хірургічне лікування, решті проводилися повторні втручання після нерадикальних первинних операцій та операції з приводу рецидивів РЩЗ (163 хворих - 7,8% від усіх операцій з приводу РЩЗ), а також операції на лімфатичних колекторах з приводу первинних або рецидивних метастазів (137 пацієнтів - 6,5%).

Для аналізу безпосередніх результатів та оцінки запропонованих нових і вдосконалених технічних прийомів виконання операції на ЩЗ і лімфатичних колекторах додатково використовувався матеріал 328 операцій з приводу РЩЗ, виконаних 2007 року (серед них 303 первинних). Для інших наукових досліджень ці пацієнти не залучалися через малий термін спостереження.

Основним джерелом епідеміологічних даних щодо стану проблеми раку щитоподібної залози в Україні були офіційні статистичні щорічні звітні відомості, отримані у Центрі медичної статистики Міністерства охорони здоров'я України (керівник - проф. М.В. Голубчиков). Ми проаналізували основні тенденції захворюваності, поширеності, результатів лікування та його обсягу для хворих на РЩЗ в Україні за останні 12-15 років (залежно від наявної інформації).

Основні результати роботи. Останні 12 років в Україні спостерігається невпинний ріст захворюваності та поширеності РЩЗ. Так, частота його зросла на 38% (з 3,7 на 100 000 населення 1996 року до 5,1 2007 року), що відповідає щорічному приросту у 3,2%. Значно більшими темпами зростала поширеність РЩЗ - з 26,1 до 57,9 на 100 000 населення - на 122%, або 10,2% на рік.

Аналіз епідеміологічних даних щодо РЩЗ в Україні за останні 12-15 років свідчить, що ці показники зростають випереджуючими темпами, посідаючи сьогодні перше місце за прогресуванням між іншими онкопатологіями як серед жінок, так і серед чоловіків. Збільшення поширеності свідчить про певне підвищення якості лікування та скринінгу з огляду на сприятливий перебіг більшості випадків тиреоїдного раку. Водночас смертність від РЩЗ залишається на неприпустимо високому рівні.

За даними проведених нами ретроспективних статистично-епідеміологічних досліджень у провідній спеціалізованій лікувальній установі МОЗ України, де концентрується близько 1/6 всіх нових хворих на РЩЗ і виконується 10% усіх тиреоїдних операцій, домінуючою формою РЩЗ протягом останніх 12 років залишається папілярний РЩЗ (80-89%), який разом із фолікулярним (7-12%) становить 95% всіх первинних випадків (табл. 1).

Ми не виявили вірогідного перерозподілу окремих морфологічних форм РЩЗ протягом останніх 12 років. Натомість спостерігалася деяка тенденція до збільшення відносної частоти фолікулярного варіанту папілярного раку. Частка випадків папілярної мікрокарциноми серед усіх вперше прооперованих хворих на РЩЗ збільшилася вдвічі (з 13% до 26%; р<0,05), причому відсоток солітарних мікрокарцином збільшився з 14% до 60% (р<0,05), що свідчить про ефективність активного сонографічного скринінгу та прицільної пункційної біопсії.

Несприятливими прогностичними чинниками за папілярної мікрокарциноми ЩЗ є багатофокусність, білатеральність, екстраорганна та інтраорганна інвазія, наявність метастазів у лімфатичних вузлах. Наші дані підтверджують, що для мікрокарцином <5 мм інвазійність є прогностично більш значущою для розвитку регіонарних метастазів, ніж розмір пухлини.

Отже, ми вважаємо за доцільне проводити радикальне хірургічне втручання у хворих на папілярну мікрокарциному ЩЗ в обсязі екстрафасціальної тиреоїдектомії з центральною та (за виявлення метастазів у латеральних колекторах шиї) іпсілатеральною модифікованою дисекцією шиї, а також розглядати хірургічну операцію як можливу підготовку до радіологічного етапу лікування РЩЗ.

Підвищений рівень кальцитоніну у крові є визнаним біохімічним маркером медулярного РЩЗ (A. Machens et al., 2005). Рутинне вимірювання рівня кальцитоніну у крові всіх хворих із вузловими формами зоба в Україні зараз неможливо реалізувати через високу собівартість такого обстеження та відсутність відповідного вітчизняного обов'язкового протоколу. З метою поліпшення діагностики медулярного РЩЗ ми запропонували визначення рівня базального кальцитоніну крові у хворих із підозрілими на рак цитологічними висновками за даними ТАПБ, що складає сутність отриманого патенту України на метод діагностики медулярного РЩЗ.

2006-2007 роками 678 прооперованим пацієнтам із сумнівними висновками ТАПБ проводили визначення рівня кальцитоніну у крові. В 11 хворих (1,6%) із цієї групи виявлено високий рівень кальцитоніну (29-219 пмоль/л), десятьом із них (91%) патогістологічним дослідженням встановлено діагноз медулярного РЩЗ. Ми вважаємо за необхідне впровадити обов'язкове визначення рівня сироваткового кальцитоніну насамперед у всіх хворих із підозрою на рак за даними ТАПБ, доки не стане можливим цілковите охоплення біохімічним скринінгом усіх пацієнтів із вузловими утвореннями у щитоподібній залозі.

Дуже важливим для адекватного лікування та сприятливого прогнозу є відокремлення спорадичної форми медулярного раку від спадкової, яка може бути пов'язаною з іншими тяжкими ендокринними захворюваннями, що вимагають вчасного та, часом, першочергового лікування. Запропонований нами алгоритм клініко-генеалогічного обстеження хворих із медулярним раком і членів їх родин дозволяє з високою вірогідністю діагностувати один із варіантів спадкової форми медулярного раку - ізольований, синдром МЕН-2а або синдром МЕН-2b, що дуже важливо в умовах недоступності в Україні проведення прямих визначень причинної мутації в Ret-протоонкогені.

Діагноз медулярного РЩЗ вимагає обов'язкового обстеження хворого та членів його родини на наявність феохромоцитоми, гіперпаратиреозу або родинної форми захворювання. Хірургічне лікування хворих із синдромом МЕН-2а необхідно починати з видалення феохромоцитоми, аби уникнути тяжких, небезпечних для життя ускладнень інших втручань на тлі невидаленої гормонально активної пухлини надниркової залози. Маніфестація синдрому МЕН-2а може бути розтягнутою у часі, тому особи, оперовані з приводу медулярного РЩЗ, та їх родичі мають перебувати під наглядом і проходити періодичні клініко-лабораторні та інструментальні обстеження, що довели наші клінічні спостереження.

З огляду на особливості успадкування та перебігу медулярного РЩЗ необхідним є створення загальнодержавного реєстру хворих із цією патологією з метою контролю якості діагностики та лікування, організації моніторингу хворих і членів їх родин, проведення у майбутньому необхідних молекулярно-генетичних досліджень.

Одним із чинником розвитку РЩЗ є іонізуюче опромінення, що було доведено численними дослідженнями протягом останніх 50 років.

Ми дослідили 311 пацієнтів із документально засвідченим радіаційним анамнезом, народжених не пізніше 1968 року, із пухлинами ЩЗ, оперованих у клініці протягом 1998-2002 років. Окремо виділили хворих без радіаційного анамнезу. Вони склали групу А, контрольну. Протокол клініко-лабораторного та інструментального обстеження був єдиним. Пацієнтів групи В розподілили на три підгрупи відповідно до офіційних посвідчень постраждалих від аварії на ЧАЕС: 1) ліквідатори аварії - 93 пацієнти, 2) евакуйовані з радіаційно забрудненої зони відчуження - 82 пацієнти, 3) мешканці помірно радіаційно забруднених територій - 136 хворих. На жаль, лише в окремих випадках було відомо персональну поглинену дозу радіоактивного опромінення, тому ми спиралися на напівемпіричну середню реконструйовану дозу опромінення на ЩЗ, розраховану для окремих категорій постраждалих.

Як видно з таблиці 2, частота РЩЗ серед тиреоїдних вузлів у цих підгрупах склала 27%, 54,8% і 47,8% відповідно (р<0,05). Частка інвазійних (Т4) форм РЩЗ (за TNM 5-ї редакції) була суттєво більшою серед опромінених пацієнтів - 39% проти 23% (р<0,05). Регіонарні метастази (N1a-1b) знаходили у групі B у 41% випадків проти 19% у групі А (р<0,01). Багатофокусний ріст карциноми також частіше спостерігався у групі В (33% проти 24%, р<0,05). Найбільшими ці показники були у 1-й підгрупі групи В: T4 - 47%, N1a-1b - 62%, багатофокусний ріст - 41%.

Підвищена агресивність РЩЗ серед опромінених осіб вимагає первинного радикального хірургічного лікування радіаційно індукованих пухлин ЩЗ.

Однією із задач нашого дослідження було визначення відмінностей РЩЗ в осіб, які на момент аварії на ЧАЕС не досягли 18 років, та у дітей, народжених після 1986 р.

Для порівняння було відібрано 127 пацієнтів із вузловими утвореннями у ЩЗ, які народилися після аварії на ЧАЕС (група 1), і 565 хворих (група 2), які мали вік 0-18 років на момент аварії. Вибірку проводили з контингенту пацієнтів, оперованих у хірургічному відділенні УНПЦЕХТЕОТ 1996-2005 роками.

Рак ЩЗ у дітей, народжених після 1986 року, виявлявся вдвічі рідше (р<0,05), ніж у народжених 1969-1986 роками, але не відрізнявся за характеристиками агресивності: частота регіонарного метастазування складала 55-80%, екстраорганної інвазії - 48-60%. Дослідження підтвердили, що солідно-фолікулярний варіант папілярного раку ЩЗ і мультифокальність процесу є типовими для радіаційно індукованих пухлин у пацієнтів, які були дітьми на момент опромінення, що, вочевидь, робить недоцільним виконання операцій, менших від тиреоїдектомії, навіть на початкових стадіях РЩЗ у дітей.

Слід підкреслити, що пильнішу увагу необхідно приділяти хворим з атиповими аденомами, виявленими у дитячому віці. За умов встановлення такого діагнозу для забезпечення ефективності подальшого моніторингу виконання гістологічного дослідження лімфатичних вузлів з боку пухлини є обов'язковим. Такі пацієнти мають перебувати під постійним спостереженням ендокринних хірургів або ендокринологів, які займаються проблемою РЩЗ.

Генетичні дослідження тиреоїдних карцином протягом останніх 10-15 років дали певні уявлення про причини виникнення та прогресії раку на молекулярному рівні. Завдяки співпраці з відомими науковими медичними центрами Франції та США ми змогли проаналізувати декілька надзвичайно цікавих аспектів патогенезу, клінічного перебігу та можливостей поліпшення результатів лікування окремих форм РЩЗ, пов'язаних із певними змінами генетичного апарату тиреоцитів. Наші дослідження були спрямовані на виявлення частоти транслокації онкогена Ret, активації інтрацелюлярного білка Аkt і BRAF-мутацій.

За результатами останніх досліджень, рак ЩЗ у ліквідаторів має агресивніший перебіг порівняно з дорослими, які не зазнавали опромінення (S. Cherenko et al., 2004). Проте мало відомо про гістологічні та молекулярні характеристики раку у ліквідаторів наслідків аварії на ЧАЕС. Існують дані про високу частоту транслокацій онкогена Ret, надто підтипу Ret/PTC3.

За нашими результатами, у ліквідаторів, як і в осіб, які мешкають на незабруднених територіях, визначається висока частота Ret/PTC3 (41,7% і 23,5% відповідно). Цей показник був вищим у ліквідаторів, але статистично невірогідно через недостатню кількість спостережень.

Результати нашого дослідження підтверджують роль транслокацій онкогена Ret, а саме Ret/PTC3, у розвитку пухлин ЩЗ після аварії на ЧАЕС. Високий рівень Ret/PTC3, визначений у ліквідаторів, вказує на те, що ця ознака характерна не лише для дитячих раків і пухлин, що швидко розвиваються. Натомість рівень транслокацій Ret був вищий у пухлинах українських пацієнтів, які народилися після 1986 року та мешкають на незабруднених територіях, ніж у пухлинах французьких пацієнтів.

Враховуючи, що Akt (протеїнкіназа В) є центральним регулятором росту та життєдіяльності клітин і в РЩЗ перебуває у постійно активованому стані (надмірна експресія її ізоформ Akt1 та Akt2), ми припустили, що цей процес може спричинювати інвазію РЩЗ.

На відміну від нормальної тканини ЩЗ, надмірну активацію Akt було виявлено в усіх 10 випадках фолікулярного РЩЗ (ФРЩЗ) і у 26 із 34 випадків папілярного РЩЗ (ПРЩЗ). Найбільшою активація Akt була в клітинах раку у зонах інвазії та метастазах. Для ФРЩЗ характерною була ядерна локалізація активованої Akt, а для ПРЩЗ - цитоплазматична, за винятком клітин, розташованих у зонах інвазії, де Akt визначалась як у цитоплазмі, так і в ядрі. Отримані результати доводять виключну перспективність розробок специфічних терапевтичних препаратів, які блокуватимуть активацію Akt у тиреоцитах.

T1799A трансверсія BRAF є відомим генетичним ушкодженням за РЩЗ і виявляється лише у ПР та анапластичних РЩЗ папілярного походження. Було висунуто гіпотезу, що саме дана мутація може впливати на перебіг ПР і його клінічні наслідки. Результатами нашого дослідження виявлено негативне прогностичне значення мутації BRAF. Найчастіше BRAF-мутації виявляються у тих підтипах ПР (висококлітинний і класичний), для яких часто характерні наявність екстраорганної інвазії, метастази у лімфатичних вузлах і розповсюдженість пухлинного процесу. Рецидив захворювання у пацієнтів із BRAF-мутаціями асоціювався зі втратою чутливості до йоду, що обмежує застосування даного методу лікування. Фактично пацієнти із BRAF-позитивним ПР потребували більш агресивного хірургічного лікування та застосування променевої терапії для лікування рецидивів. Отже, BRAF-мутація є генетичним індикатором гіршого прогнозу для ПР. Ці клінічні дані подібні до нещодавніх результатів дослідження на трансгенних мишах, де було продемонстровано роль BRAF-мутації в ініціації формування та промоції агресивності ПР.

Визначення BRAF-мутації на аспіратах пункцій вузлів ЩЗ дозволить проводити стратифікацію ризику ПР на передопераційному етапі, що сприятиме оптимізації як первинного лікування, так і тривалого спостереження за рецидивом захворювання у пацієнтів із ПР.

Результатами широких досліджень останнього десятиріччя було показано, що більшість хронічних захворювань (рак, серцево-судинні, легеневі, неврологічні, аутоімунні хвороби, діабет тощо) асоційовано з порушеннями багатьох клітинних сигнальних шляхів, що регулюють реакції запалення.

За нашими даними (О. Larin еt al., 2008), ЩЗ є органом-мішенню для вірусу герпесу (HSV). Ми виявили ДНК і білки HSV у препаратах ПРЩЗ. Крім того, в HSV-позитивних ПРЩЗ було встановлено підвищену активність сигнальних білків (tall like рецептор (TLR), інтерферон), що активуються вірусом герпесу. Отже, цілком імовірно, що HSV можна розглядати як мішень для терапії РЩЗ, іншими словами запобігання HSV-інфекції може стати одним із шляхів попередження розвитку РЩЗ.

Дуже цікавим клінічним аспектом дослідження генетичних чинників стало порівняння перебігу спадкових і спорадичних форм медулярного РЩЗ. Взагалі медулярному РЩЗ притаманне досить раннє та широке метастазування: за нашими даними, 30% хворих мають регіонарні метастази, 22% - віддалені. Частота їх виникнення зростає зі збільшенням розміру та екстраорганного поширення пухлини. Клінічний перебіг і віддалені результати хірургічного лікування хворих зі спадковою формою медулярного РЩЗ є суттєво менш сприятливими, ніж у пацієнтів зі спорадичною його формою. У перших частіше виникають метастази - як регіонарні (47% проти 19%; р<0,05), так і віддалені (30% проти 17%, р<0,05).

Враховуючи тривалий перебіг і повільний розвиток пухлини у більшості випадків РЩЗ, адекватну оцінку прогностичних критеріїв та ефективності лікувальних заходів можна зробити лише на підставі дослідження досить віддалених результатів. Ця задача ускладнюється як тривалістю необхідного терміну спостереження (5 і 10 років), так і відсутністю єдиного державного реєстру даної онкопатології.

Ми провели детальний аналіз усіх доступних нам джерел інформації про хворих, прооперованих в УНПЦЕХТЕОТ протягом 1996-2006 років, що дозволило виділити групу пацієнтів із достеменно відомими результатами лікування з терміном спостереження щонайменше 2 роки.

Для цього було досліджено первинні історії хвороби пацієнтів, комп'ютерну базу даних УНПЦЕХТЕОТ, яка створювалася для наукової розробки окремих питань лікування РЩЗ, бази даних закладів, де проводилося лікування радіоактивним йодом і діагностичне сканування (міська клінічна онкологічна лікарня м. Києва, Національний Інститут раку), а також результати обстеження пацієнтів, які активно викликалися до клініки та проходили письмове анкетування. Шляхом зіставлення отриманих даних було виділено групи пацієнтів для подальшого аналізу.

Окремо аналізували випадки повторних операцій серед хворих на РЩЗ, більшій частині з яких першу операцію робили в інших медичних закладах України. Оскільки УНПЦЕХТЕОТ є республіканським провідним спеціалізованим закладом Міністерства охорони здоров'я України з ендокринної хірургії, клініка виступає референс-центром, до якого направляють пацієнтів зі складними випадками з усіх регіонів України. Це дає додаткову можливість оцінювати характер основних помилок у лікувальній програмі та їх наслідки.

Всього за період 1996-2006 рр. в УНПЦЕХТЕОТ прооперовано 2097 хворих на РЩЗ, у тому числі 1797 вперше пролікованих пацієнтів, а решту склали хворі, яким проводилися повторні втручання після нерадикальних первинних операцій та операції з приводу рецидивів пухлини у ЩЗ. Отже, загальний масив первинних випадків РЩЗ, для якого можливо було переглянути всі гістологічні препарати, результати первинної та наступних операцій, склав 1797 випадків, на яких у подальшому ґрунтувався аналіз розподілу морфологічних форм раку та клініко-демографічний аналіз.

Найповнішим обстеженням було охоплено 1150 (64%) пацієнтів. Разом із тими, хто лише листувався з лікарями УНПЦЕХТЕОТ і відповів на стандартизовані запитання спеціально розробленої анкети, кількість осіб, щодо стану здоров'я яких у віддалений період після операції вдалося зробити об'єктивний висновок, склала 1366 (76% від загальної кількості первинно прооперованих із приводу РЩЗ).

Основними показниками стану пацієнтів, які отримали хірургічне або комбіноване лікування з приводу РЩЗ, були такі: 1) виживаність (5- і 10-річна); 2) число померлих від РЩЗ протягом періоду спостереження; 3) наявність місцевого рецидиву (локального або у регіонарних лімфатичних вузлах); 4) поява віддалених метастазів; 5) лише біохімічні (за вмістом тиреоглобуліну або кальцитоніну) ознаки рецидиву або персистенції хвороби без визначення осередків пухлини. Окремо реєстрували випадки повторних хірургічних втручань і курсів радіойодтерапії. Всі випадки РЩЗ перед аналізом віддалених результатів було ревізовано досвідченим патоморфологом (у сумнівних випадках - трьома фахівцями), рекласифіковано згідно з останньою, 6-ю редакцією TNM (2002 р.) і розподілено на клінічні стадії відповідно до рекомендацій Міжнародного протиракового союзу.

Із 1366 пацієнтів, щодо яких ми мали інформацію про стан здоров'я та отримане лікування на період квітня-липня 2008 р., 233 хворих спостерігалися 10 і більше років, 579 - від 5 до 10 років і 554 - від 2 до 5 років.

Результати ретроспективних досліджень власного клінічного матеріалу (схематично зображені на діаграмі - рис. 1) показали високий рівень 10-річної виживаності (92%) хворих на РЩЗ зі смертністю від раку менше від 5% за середній період спостереження 5,9±2,2 р. (від 1,7 до 11,5 р.), але віддалені результати суттєво різнилися між пацієнтами із різними морфологічними формами тиреоїдного раку.

Найсприятливіші результати притаманні папілярному раку (5- і 10-річна виживаність - 97% і 93% відповідно), за якого найгірші показники виживаності мали пацієнти віком понад 45 років зі значним регіонарним або віддаленим метастазуванням пухлини - лише 52% і 17%. У кожного десятого хворого протягом 10 років виникали рецидиви, переважно у регіонарних лімфатичних вузлах шиї.

Серед хворих із фолікулярним раком виживаність загалом склала 93% і 90% за 5 і 10 років відповідно, а серед пацієнтів віком понад 45 років із місцевими або регіонарними метастазами вижили близько 1/3, що обумовило зниження відповідних показників виживаності для ІІІ і IV клінічних стадій до 80-75% і 50% і менше. Частота місцевих рецидивів за фолікулярного РЩЗ була вдвічі меншою від такої за папілярного раку - 4,8%, їх переважна локалізація - ложе ЩЗ.

Пацієнти з медулярним РЩЗ виживають майже у 100% випадків за умови виявлення пухлини на ранніх стадіях (І і ІІ), водночас наявність метастазів у латеральних колекторах шиї або місцеве поширення пухлини погіршують прогноз вдвічі.

Особи з низько диференційованим РЩЗ, хоча й дають певну відповідь на хірургічне та комбіноване лікування (57% живуть 1-2 роки), але залишаються разом із хворими на анапластичний рак найбільш прогностично несприятливою групою у суцільній когорті пацієнтів із РЩЗ. Жоден із хворих на анапластичний РЩЗ не прожив навіть 1 року.

Радикальна первинна хірургічна операція є головною складовою загального успіху в лікуванні випадків РЩЗ, які не є занедбаними на момент встановлення діагнозу. Для більшості випадків повторних операцій з приводу рецидивів РЩЗ у клініці УНПЦЕХТЕОТ (після первинних операцій в інших закладах), було характерним недотримання принципових вимог до хірургічного лікування РЩЗ, а саме: невиконання у ході першої операції тотальної екстрафасціальної тиреоїдектомії, центральної дисекції шиї, ревізії латеральних лімфатичних колекторів із біопсією лімфовузлів або профілактичної латеральної дисекції шиї за показаннями.

Ми не ставили за мету у даній роботі продовжувати дискусію з приводу основних питань хірургічного лікування РЩЗ. Тим більше, що подібне широке обговорення проводилося протягом кількох років у ході підготовки міжнародного консенсусного керівництва Європейської тиреоїдної асоціації з ведення хворих на диференційований РЩЗ, співавторами якого (у складі робочої групи) були також і автор цієї дисертаційної роботи та її науковий консультант (F. Pacini et al., 2006). Не піддаючи сумніву головні принципи хірургічного лікування, викладені в Європейському та Американському керівництвах (вони практично збігаються у більшості пунктів), ми вирішили зосередитися лише на окремих, але надто важливих питаннях хірургії РЩЗ, які досі викликають дискусії серед фахівців.

До них належать: 1) доцільність виконання тотальної тиреоїдектомії за диференційованих пухлин РЩЗ розміром менше від 1 см; 2) обґрунтування показань до виконання дисекції лімфатичних вузлів (профілактичної та лікувальної), її обсяг (лише центральна або також і латеральна, видалення окремих вузлів, селективна дисекція лімфовузлів окремих рівнів, радикальна модифікована дисекція шиї за футлярною методикою) та техніка її виконання; 3) ефективність використання допоміжних технічних засобів (насамперед електрофізіологічного інтраопераційного нейромоніторингу гортанних нервів) для зменшення ризику найчастішого специфічного ускладнення - парезу гортані, а також стандартизація самої методики виконання тотальної тиреоїдектомії як у типових неускладнених випадках, так і в особливих клінічних ситуаціях - у ході повторних операцій, за загруднинного та ретротрахеального розташування пухлин, за інвазії пухлини до поворотного гортанного нерва; 4) раціональні заходи з попередження післяопераційного гіпопаратиреозу та визначення оптимальної хірургічної тактики за інвазії пухлини до прищитоподібних залоз.

Висока частота метастазів у регіонарних лімфатичних вузлах (16%), інвазійний (неінкапсульований) характер росту більшості папілярних мікрокарцином, наявність багатофокусного росту у половині випадків беззаперечно вказують на неприпустимість ігнорування несприятливих критеріїв прогнозу РЩЗ навіть за діаметру пухлини <1 см, хоча у багатьох керівництвах і рекомендаціях вказується на адекватність гемітиреоїдектомії як первинного втручання за папілярної мікрокарциноми. Результати наших націлених досліджень клініко-морфологічних особливостей папілярних мікрокарцином свідчать про необхідність початкового виконання тотальної тиреоїдектомії за відомого діагнозу мікрокарциноми, а також виконання остаточної тиреоїдектомії у перші 5-7 діб по операцій в обсязі гемітиреоїдектомії, коли вірний діагноз встановлено лише у ході кінцевого патогістологічного дослідження (S.M. Cherenko, O.S. Larin, 2002). Досить велика частка випадків папілярних мікрокарцином, що супроводжуються регіонарним метастазуванням, а також дуже малі (1 мм) розміри метастатичних депозитів у лімфатичних вузлах у 62% випадків свідчать про невиправданість точки зору щодо надійності візуальної макроскопічної оцінки наявності метастазів у лімфатичних вузлах хворих із папілярним РЩЗ. За нашою думкою та на підставі отриманих результатів, за папілярної мікрокарциноми слід виконувати профілактичну центральну дисекцію шиї та селективну дисекцію латеральних колекторів з експрес-гістологічним дослідженням.

Другим не менш важливим компонентом хірургічного лікування РЩЗ, поруч з екстрафасціальною тиреоїдектомією, є втручання на лімфатичних колекторах шиї. Причому, як вже згадувалося вище, остаточного вирішення вимагають питання як показань до дисекції, так і обсягу останньої.

З огляду на брак усвідомлення багатьма хірургами актуальності регіонарного метастазування РЩЗ і на суперечності щодо необхідності застосування профілактичних дисекцій ми вирішили провести ретельний аналіз частоти виявлення метастазів у лімфатичних вузлах шиї за найбільш поширеної форми тиреоїдної карциноми - папілярного РЩЗ, а також клініко-морфологічних характеристик цього процесу. Дослідження ґрунтувалося на ретроспективному аналізі 369 випадків папілярного РЩЗ, прооперованих на базі хірургічного відділу УНПЦЕХТЕОТ за період 2006-2007 рр.

Наші дослідження підтвердили, що характерною особливістю папілярного РЩЗ є його схильність метастазувати до регіонарних лімфатичних вузлів шиї. Нами метастази у регіонарних лімфатичних вузлах виявлено у 29,5% досліджуваних лімфовузлів, причому у 75% випадків метастази було локалізовано у лімфовузлах центрального колектора і у 25% - у вузлах латерального колектора.

Деякі автори вважають, що локалізація метастазів у колекторах шиї залежить від розташування пухлини у частці залози (S.M. Quabain et al., 2002; R. Roka. et al., 1982), інші такої залежності не відзначають і стверджують, що локалізація вузла папілярної карциноми у ЩЗ не впливає на характер метастазування у лімфатичні вузли (E. Mirallie et al., 1999; S. Noguchi et al., 1970). Результатами нашого дослідження не виявлено статистично вірогідної залежності між розташуванням пухлини у ЩЗ і локалізацією метастазів у лімфовузлах шиї, окрім пухлин перешийка, коли ураження центрального колектора визначалося у 97% випадків.

Наразі існують розбіжності у поглядах на доцільність проведення профілактичної центральної дисекції ЛВ, що відображено в Європейському та Американському консенсусах із ведення диференційованого раку щитоподібної залози.

Враховуючи високу частоту метастатичного ураження лімфатичних вузлів центрального колектора (30%), переважно невеликий діаметр метастазів (у 59% випадків ?3 мм), що не виявляються макроскопічно під час операції, ми вважаємо за доцільне виконання рутинної центральної дисекції шиї за папілярного РЩЗ будь-яких розмірів.

Отже, результати дослідження віддалених і безпосередніх результатів лікування РЩЗ в УНПЦЕХТЕОТ за 1996-2006 рр. переконливо засвідчили, що основним методом первинного лікування будь-якої форми РЩЗ має бути екстрафасціальна тиреоїдектомія з дисекцією лімфатичних вузлів шиї. Саме такий підхід забезпечує ефективність подальшої радіойодтерапії та дає найліпші віддалені результати.

На підставі тривалих клінічних спостережень та апробації окремих хірургічних методик ми розробили та впровадили алгоритм виконання екстрафасціальної тиреоїдектомії, який є підґрунтям ефективного та безпечного виконання хірургічного втручання у хворих на РЩЗ. Нестандартні варіанти анатомії шиї та топографії пухлини можуть обумовлювати необхідність відхилень від стандартної процедури та залучення спеціальних технічних засобів.

Провідним чинником зменшення ризику операційних ускладнень залишається особиста майстерність хірурга, його володіння сучасною технікою оперативних втручань, опанування всіма можливостями високоточних і малотравматичних маніпуляцій на щитоподібній залозі. Як додаткові заходи, що дозволяють звести до мінімуму частоту пошкоджень гортанного нерва, його гілок і прищитоподібних залоз, в УНПЦЕХТЕОТ за безпосередньої участі автора розроблено низку методик, які дозволяють надійно візуалізувати ці анатомічні структури під час операції. Так, нами запропоновано новий спосіб (патент України №54914 А) ідентифікації поворотного гортанного нерва, який полягає у тім, що як диференційний критерій застосовується неінвазійний контактний вимір штирьовим пасивним біполярним електродом повного електричного опору (імпедансу) схожих анатомічних структур (артерій і вен, м'язових волокон), розташованих у зоні передбачуваного проходження нерва. Останній візуально ідентифікується як білява (біляво-сірувата) лінійна анатомічна структура, яка має найбільший електричний опір порівняно з судинами та м'язами. Різниця імпедансу щонайменше у 3-4 рази дозволяє надійно відрізнити нерв від інших схожих утворень, що разом з екстрафасціальним виділенням ЩЗ і ретельним препаруванням зони втручання дозволяє суттєво зменшити ризик поопераційних парезів гортані (зокрема з 7,6% у 2000-2001 рр. до 0,6% у 2007 році).

Водночас запропонований метод не визначає функцію нерва та не може слугувати надійним фізіологічним методом ідентифікації структур шиї - адже як визначальна ознака використовується суто фізична властивість чинити опір електричному струму. Ефективність методу значною мірою залежить від ідеальної «сухості» операційного поля, чого досягти не завжди реально.

Тому останніми роками ми спрямували свої зусилля на впровадження надійніших методів ідентифікації гортанних нервів і динамічного контролю їх функції. Значну допомогу в оволодінні новими технологіями цього напряму надав проф. G.W. Randolph із Медичної школи Гарвардського університету (Бостон, США).

За нашими даними, найбільшою небезпека пошкодження гортанних нервів є у випадках повторних втручань на ЩЗ та операцій за ретротрахеального або загруднинного розташування пухлини. Тому основну увагу під час апробації методики інтраопераційного електрофізіологічного нейромоніторингу ми зосередили саме на таких групах пацієнтів.

Повторні хірургічні втручання у хворих на РЩЗ асоціюються з підвищеним ризиком пошкодження гортанних нервів насамперед через спотворення нормальної анатомії рубцевою сполучною тканиною, що значно ускладнює візуалізацію поворотних гортанних нервів. Кожного пацієнта, якому планується повторне втручання, необхідно обстежити на можливу наявність парезу гортані. Хірург має знайти поворотний гортанний нерв і мобілізувати його перед перетинанням будь-яких волокнистих структур, що оточують тиреоїдну тканину. Нами було переконливо доведено, що інтраопераційний нейромоніторинг (стандартний апарат NIM 2, Xomed; протокол застосування електромоніторингу гортанних нервів у ході операцій на ЩЗ: подразнення нерва електричним струмом силою 1-2 мА; реєстрація скорочення голосових м'язів двома парами аплікаційних електродів, фіксованих на інтубаційній трубці) є високоефективним засобом попередження травми поворотних гортанних нервів у ході повторних хірургічних втручань (частота тимчасових парезів гортані в таких випадках зменшилася з 12,5% до 1,5%; р<0,05). За його допомогою можна передбачити післяопераційну функціональну спроможність нервів і гортані, а у деяких випадках - знайти та з'єднати вже перетнуті відрізки нерва після попередніх операцій та відновити (або поліпшити) голосову функцію.