Хірургічне лікування раку щитоподібної залози з урахуванням його клініко-морфологічних варіантів і прогностичних чинників

Наші подальші дослідження показали, що у випадках ретротрахеального та ретростернального розташування тиреоїдних пухлин існує високий ризик травми поворотних гортанних нервів внаслідок перерозтягнення нервів у момент екстракції частки ЩЗ. Хірург має знайти та ідентифікувати гортанні нерви перед виконанням значних тракцій за ЩЗ і надмірної ротації часток у медіальному напрямку. Інтраопераційний електрофізіологічний нейромоніторинг є ефективним методом ідентифікації нервів, зменшення частоти їх пошкоджень (частота тимчасових парезів поворотних гортанних нервів у таких випадках зменшилася з 10,4% до 3,2%; р<0,05), а також способом оцінки функції нервів і гортані після операції.

Іншою важливою клінічною ситуацією є наявність клінічного парезу гортані за місцевої інвазії диференційованого РЩЗ. За таких умов хірург може свідомо піти на резекцію пухлини з нервом, прирікаючи пацієнта на перманентний параліч гортані. Ми довели, що у понад 50% пацієнтів збереження нерва за наявності його відповіді на електричне подразнення дозволяє відновити функцію гортані після операції.

Діагностично-лікувальний алгоритм, запропонований нами для подібних клінічних випадків, виглядає таким чином. Пацієнти з діагностованим диференційованим (папілярним або фолікулярним) раком ЩЗ підлягають передопераційному обстеженню гортані та трахеї шляхом ларингоскопії (для визначення рухомості голосових складок) і трахеобронхоскопії (для визначення відсутності проростання стінки трахеї та гортані). У разі можливості радикального видалення раку без резекції гортані або трахеї за наявності вихідного порушення іннервації гортані інтраопераційно виконується серійний послідовний (на початку операції, під час видалення ураженої частки ЩЗ, після гемітиреоїдектомії з пухлиною та після тотальної тиреоїдектомії) електрофізіологічний нейромоніторинг поворотного гортанного нерва. У випадку збереження відповіді (будь-якої сили) з голосової складки ураженого боку (або на початку операції, або після дисекції та мобілізації нерва) необхідно докласти зусиль для збереження нерва, незважаючи на щільне оточення його тканиною пухлини, що дозволить зберегти шанси на відновлення функції гортані у поопераційний період, а онкологічний радикалізм забезпечувати шляхом проведення терапії радіоактивним йодом.

Запропонований спосіб (Патент України на корисну модель №30581) дозволяє впевнитись у доцільності збереження нерва у ході видалення інвазійної пухлини у 70% хворих, відновити функцію гортані у 64% пацієнтів з інвазією диференційованого тиреоїдного раку у зону розташування поворотних гортанних нервів, коли має місце передопераційний парез гортані, не погіршуючи віддалені результати лікування.

Інше специфічне ускладнення тиреоїдектомії - гіпопаратиреоз, спричинений травмою, ішемізацією або видаленням прищитоподібних залоз, - також стало об'єктом наших клінічних досліджень. Ми довели, що під час стандартної операції на ЩЗ із приводу раку для зменшення ризику поопераційного гіпопаратиреозу та гіпокальціємії необхідно ідентифікувати у ході мобілізації ЩЗ всі чотири прищитоподібні залози (ПЩЗ), чому допомагає інтраопераційне забарвлення анатомічних структур розчином метиленового синього на 15% розчині димексиду, старанно виділити та зберегти кровопостачання залоз, оцінити їх життєздатність після хірургічних маніпуляцій і за необхідності трансплантувати критично ішемізовані прищитоподібні залози до м'язів шиї.

На клінічному матеріалі 197 операцій з приводу РЩЗ ми визначили точну частоту розвитку поопераційної гіпокальціємії та її регресії у пізній поопераційний період (через 3-6 міс.). Близько третини хворих одразу після операції мали тимчасове зменшення рівня кальцію у крові, який у переважної кількості пацієнтів відновлювався протягом наступних 1-4 тижнів. Частота гіпокальціємії була значно вищою після операцій з приводу інвазійних форм раку (Т4) і після проведення терапевтичних дисекцій шиї порівняно з «чистими» тиреоїдектоміями та видаленням інтратиреоїдних неінвазійних пухлин (30-39% проти 5-9%; р<0,05). Шляхом ретельного аналізу гістологічних препаратів з'ясовано, що у 81% випадків причиною гіпокальціємії була ішемізація ПЩЗ під час виконання тиреоїдектомії або дисекції шиї, і лише у 15 (19%) випадках - видалення (свідоме або випадкове) ПЩЗ.

Досліджуючи результати хірургічного лікування окремих форм РЩЗ, ми стикнулися з проблемою вибору вірної хірургічної тактики у випадку місцевого поширення диференційованого РЩЗ до прищитоподібних залоз. На першому етапі ми вирішили дослідити частоту такого варіанту розповсюдження пухлини, а наступними кроками опрацьовувався адекватний хірургічний підхід, що гарантував би безпечне видалення однієї або двох уражених ПЩЗ.

Із 230 випадків папілярного РЩЗ інвазію у ПЩЗ виявлено у 5 випадках, що склало 2,2%. Крім того, в усіх цих випадках мали місце ознаки екстраорганної інвазії у такі структури, як жирова клітковина, м'язи, гортанний нерв, а також багатофокусний ріст пухлини. Метастази у регіонарних лімфатичних вузлах виявлено у 3 хворих. Ми довели, що видалення однієї ПЩЗ не супроводжується стійкими порушеннями кальцієвого обміну. Рівень та інтенсивність гіпокальціємії після ампутації однієї ПЩЗ є порівнянними з ішемічним поопераційним гіпокальціємічним синдромом, і вона має доброякісний перебіг. Водночас видалення двох прищитоподібних залоз призвело до стійкої гіпокальціємії та поопераційного гіпопаратиреозу. На підставі літературних даних і результатів власних досліджень ми розробили алгоритм оперативного втручання, який дозволяє мінімізувати ризик розвитку поопераційного гіпопаратиреозу. Його основний тезис полягає в тому, що свідоме видалення ПЩЗ у ділянці інвазії папілярного РЩЗ є доцільним заходом у плані радикальності операції та є можливим за впевненості у життєздатності щонайменше 3 інтактних ПЩЗ.

Аналізуючи результати хірургічного лікування РЩЗ і розробляючи доцільні варіанти контролю захворювання, ми не могли не звернути увагу на необхідність удосконалення іншого компоненту комбінованого лікування диференційованих форм раку щитоподібної залози, а саме - терапії радіоактивним йодом. Проблема полягає в обтяженості багатьох пацієнтів (надто літнього віку) супутніми захворюваннями, які можуть становити більшу загрозу для життя за умов їх загострення внаслідок тривалого гіпотиреозу (у період відміни тироксину для підготування до лікування радіоактивним йодом) ніж сама тиреоїдна карцинома. Інша категорія пацієнтів - насамперед молодого віку, з широким метастазуванням - демонструє ризик прискореного зростання прихованих мікрометастазів протягом періоду гіпотиреозу під час традиційного 5-6-тижневого підготування до радіойодабляції. Тому ми зосередили увагу на можливостях сучасного варіанту підвищення рівня ТТГ до необхідних значень (понад 30 мОд/л) шляхом застосування нового препарату - рекомбінантного тиреотропіну людини (rh-TSH).

Наведений нами огляд першого в Україні досвіду підготування хворих на РЩЗ до діагностичного та терапевтичного застосування радіоактивного йоду за допомогою rh-TSH беззаперечно засвідчив можливість ефективного використання радіоізотопної діагностики та лікування даного контингенту пацієнтів без традиційної відміни супресивної терапії тироксином на 5-6 тижнів із притаманними цьому режиму недоліками. Невелика кількість спостережень не дозволяє наразі статистично підтвердити цей висновок. Для цього необхідно проведення багатоцентрових рандомізованих контрольованих досліджень, що їх, до речі, вже завершено за декількома напрямами. Так, доведено однакову ефективність діагностичного сканування зі ¹³¹І і моніторингу пацієнтів шляхом визначення стимульованого рівня ТГ у крові для обох способів підготування пацієнтів (E.L. Mazzaferri et al., 2003; F. Paccini et al., 2003).

Новий метод переконливо демонструє добру стерпність, відсутність помітних бічних дій, можливість збереження працездатності хворих на РЩЗ протягом тривалого терміну спостереження, діагностичних процедур, лікування радіоактивним йодом. З огляду на повільний розвиток диференційованих форм РЩЗ, а отже необхідність моніторингу впродовж десятиріч, цей аспект набуває великого значення.

Крім цього, нами доведено, що призначення rh-TSH без відміни тироксину значно знижує ризик прискореного зростання мікрометастазів папілярного РЩЗ у пацієнтів зі значним регіонарним метастазуванням у період підготовчого до радіойодтерапії штучного гіпотиреозу після радикальної операції на шиї.

Поява нового покоління сонографічних апаратів високої точності (для обстеження лімфатичних вузлів шиї) та можливості контролю рівня стимульованого ТГ у крові без припинення супресивної терапії L-тироксином дозволила переглянути підходи до моніторингу пацієнтів із РЩЗ групи низького ризику рецидивів (близько 80% всіх хворих). Діагностичну ефективність сканування з малими дозами ¹³¹І визнано суттєво меншою від визначення стимульованого ТГ у крові, тому відпала необхідність у проведенні радіоізотопного обстеження кожні 6-12 місяців, як це традиційно робилося раніше (E.L. Mazzaferri et al., 2003).

Результати апробації ефективності та безпечності рекомбінантного тиреотропіну людини у хворих на РЩЗ знайшли відображення у найновітніших протоколах і консенсусах діагностики та лікування диференційованого РЩЗ як у Європі (F. Paccini et al., 2006), так і у США (D.S. Cooper et al., 2006), опублікованих майже одночасно. Ключовою ланкою цих консенсусів щодо діагностично-лікувальних заходів після проведеного хірургічного лікування є визначення стимульованого (шляхом введення rh-TSH) рівня ТГ у крові.

На підставі результатів проведених нами багатовекторних досліджень епідеміології, патогенезу, клініко-морфологічних паралелей, безпосередніх і віддалених результатів хірургічного лікування РЩЗ розроблено диференційовану тактику його хірургічного лікування залежно від прогностичних чинників ризику рецидиву та смерті. У стислому вигляді її викладено нижче.

Нагадаємо, що хірургічне втручання за РЩЗ має дві складові - видалення ЩЗ із пухлиною та видалення регіонарних лімфатичних вузлів різних рівнів метастазування. Обсяг операції залежить від морфологічної форми РЩЗ і прогностичних чинників і складає від тиреоїдектомії з ревізією та видаленням окремих лімфатичних вузлів VI рівня до тиреоїдектомії з резекцією органів, до які інвазує пухлина, та з центральною і радикальною модифікованою двобічною дисекцією шиї.

Обсяг стандартної первинної операції за диференційованого РЩЗ - екстрафасціальна тотальна тиреоїдектомія з профілактичною центральною дисекцією шиї.

За наявності або підозри на наявність метастазів у латеральному регіонарному лімфатичному колекторі шиї (ІІ-ІІІ-ІV-V рівні метастазування) операція доповнюється радикальною модифікованою дисекцією шиї з одного або обох боків.

Хоча питання доцільності виконання профілактичної центральної дисекції шиї за диференційованого РЩЗ залишається дискусійним (зокрема, у згаданих раніше керівництвах ЄТА та АТА її не включено до стандартної первинної хірургічної процедури), ми наполягаємо на його обов'язковості через високу ймовірність метастазування папілярного РЩЗ, навіть якщо ураження лімфатичних вузлів не доведено. Адже частота виявлення регіонарних метастазів за папілярного РЩЗ, за нашими даними, складає 30%. Навіть за папілярної мікрокарциноми (пухлини, меншої від 1 см) спостерігається 16% випадків метастазів у центральному компартменті шиї. Недоцільним є виконання профілактичної центральної дисекції лише за мінімально інвазійних форм фолікулярного РЩЗ, але, на жаль, такий діагноз можна надійно встановити лише за допомогою остаточного гістологічного дослідження.

Необхідність розширення центральної дисекції (профілактичної або лікувальної) за рахунок виконання латеральної радикальної модифікованої дисекції шиї (футлярне видалення лімфовузлів із навколишньою жировою тканиною вздовж судинно-нервового пучка шиї від основи черепа до ключиці - рівні II, III, IV, а за потреби і V, зі збереженням груднино-ключице-сосцеподібного м'яза, внутрішньої яремної вени та додаткового нерва - n. accessorius), залишається також предметом дискусій. Як і більшість авторів, ми вважаємо за необхідне виконувати таку операцію у випадках доведеної морфологічно наявності метастазів у латеральних колекторах.

Наші дослідження частоти метастазування папілярного РЩЗ підтверджують думку Y. Ito та А. Miyauchi (2007), що профілактичну модифіковану іпсілатеральну дисекцію слід проводити у випадках пухлин великих розмірів (за нашими даними, понад 6 см) і пухлин з ознаками екстраорганної інвазії. За цих умов частота метастазування збільшується щонайменше вдвічі. Локалізація пухлини у перешийку ЩЗ також збільшує частоту центральних метастазів до 97%, латеральних - до 40%, а тому є незалежним показанням до профілактичної латеральної дисекції.

Іншими незалежними чинниками ризику широкого метастазування (N1b), на підставі отриманих у попередніх розділах дисертації даних, вважаємо такі клініко-анамнестичні дані: 1) дитячий і підлітковий вік пацієнтів (18 і менше років) і дитячий вік пацієнтів, які мешкали в Україні на момент аварії на ЧАЕС, тобто 1969-1986 року народження; 2) чоловіча стать для вікових груп до 19 і після 49 років; 3) вплив іонізуючого опромінення в анамнезі (насамперед належність до категорій ліквідаторів аварії на ЧАЕС «йодного» періоду та евакуйованих із найбільш заражених територій навколо ЧАЕС).

Особливої уваги вимагають морфологічні та молекулярно-біологічні відзнаки диференційованих варіантів РЩЗ, асоційовані з агресивним перебігом захворювання - схильністю до інвазійного росту та широкого метастазування. Традиційно до таких морфологічних особливостей відносили лише нетипові гістологічні варіанти диференційованого РЩЗ: висококлітинний і колоноклітинний, дифузно-склерозуючий, оксифільноклітинний (Гюртле-клітинний), інсулярний (T. Carling et al., 2007).

Результати нашого дослідження підтвердили високу кореляцію солідно-фолікулярного варіанту папілярного РЩЗ із радіаційно індукованим характером пухлини та її підвищеною агресивністю, що слід враховувати у лікуванні пацієнтів із числа можливих жертв Чорнобильської катастрофи.

Ми довели також наявність зв'язку інвазії папілярного РЩЗ у судини залози з ризиком виникнення регіонарних метастазів навіть за розміру пухлини <5-10 мм.

айбільшу агресивність демонструють варіанти папілярного РЩЗ, в яких визначається BRAF-мутація, що підтверджено нашими дослідженнями. Діагностика такої мутації ще на етапі передопераційного обстеження шляхом ТАПБ дозволяє вчасно розпізнавати агресивні форми РЩЗ. Останні дослідження американських колег з аналізом 15-річних віддалених результатів лікування папілярного РЩЗ із та без BRAF-мутації демонструють першочергове значення цього чинника для оцінки прогнозу лікування (R. Elisei et al., 2008). Тому в усіх випадках наявність BRAF-позитивних пухлин ми розглядаємо як показання до профілактичної радикальної модифікованої латеральної дисекції шиї щонайменше з боку пухлини з ревізією контрлатерального колектора.

Узагальнену схему-алгоритм лікування диференційованого РЩЗ, розроблену у ході сумісної підготовки Європейського консенсусу, наведено на рис. 2.

Показанням до тотальної тиреоїдектомії з одномоментною центральною дисекцією шиї має бути будь-який випадок медулярного РЩЗ, незалежно від методу його виявлення. Така операція дає високі шанси на одужання (клінічне та біохімічне) за виявлення хвороби на І-ІІ стадіях, із невисоким рівнем підвищення кальцитоніну сироватки (до 100-200 пмоль/мл), хоча значення цього критерію досить відносне.

Досвід застосування розробленого алгоритму хірургічного лікування диференційованого та медулярного РЩЗ переконливо свідчить про доцільність доповнення операції радикальною модифікованою дисекцією шиї з іпсілатерального боку навіть за відсутності клінічно та морфологічно доведених метастазів у латеральних колекторах у пацієнтів групи підвищеного ризику рецидиву. Показаннями вважаємо: 1) розмір пухлини понад 4 см; 2) наявність екстраорганної інвазії; 3) виявлення під час експрес-біопсії після центральної дисекції шиї метастазів у лімфовузлах VI рівня; 4) спадкові форми патології (насамперед ізольований спадковий медулярний РЩЗ або медулярний РЩЗ як компонент МЕН-2а або МЕН-2b).

Ми переконані, що у випадках низько диференційованого РЩЗ слід використовувати будь-яку можливість виконати тиреоїдектомію з повним або майже повним видаленням пухлини, адже це дає змогу уникати швидкої обструкції дихальних шляхів і, якщо не подовжувати термін життя, то принаймні поліпшувати його якість. На жаль, клітини низько диференційованого РЩЗ цілком або значною мірою втрачають здатність до акумуляції ізотопів йоду, тому подальше застосування радіойодтерапії є неефективним. Зовнішнє опромінення також не дає суттєвого результату, так само, як і застосування хіміотерапії.

Певний оптимізм надають перспективи наукових досліджень останніх років, спрямованих на розкриття механізмів відновлення чутливості до радіойодтерапії та синтез ліків, які блокуватимуть молекулярні механізми ракової прогресії, що дає надію на поліпшення результатів лікування найбільш агресивних форм тиреоїдного раку.

Висновки

1. Основні тенденції захворюваності на різні форми РЩЗ за останні 12 років такі: тиреоїдний рак має випереджуючі темпи приросту серед іншої онкопатології (3,2% на рік для захворюваності та 10,2% для поширеності), а у структурі його домінує папілярний (86%) і фолікулярний РЩЗ (9%); меншу частку складають медулярний рак (4%), низько диференційований (0,5%) та анапластичний (0,5-1%).

2. Визначальними прогностичними чинниками перебігу раку щитоподібної залози є ступінь диференціювання пухлини, стадія процесу, вік пацієнта, обсяг хірургічного втручання, ефективність радіойодтерапії.

3. Показники 5- і 10-річного виживання для пацієнтів із папілярним раком склали 97% і 93% відповідно, із фолікулярним - 93% і 90%, із медулярним - 80% і 67%. Виживаність понад 1 рік для хворих на низько диференційований РЩЗ склала 57%; тривалість життя пацієнтів з анапластичним РЩЗ не перевищувала 3-12 місяців. Ризик смерті для пацієнтів із папілярним і фолікулярним раком є відносно невисоким, але за період 10 років після операції зафіксовано високу частоту локальних рецидивів (10% і 5% відповідно), і віддалених метастазів (5% і 10%). Для медулярного раку ці показники склали 42% і 30%. У хворих із низько диференційованим та анапластичним РЩЗ рецидиви виникають у 100% випадків.

4. Обґрунтовано доцільність застосування стандартизованої тактики хірургічного лікування хворих на РЩЗ, а саме виконання в усіх випадках, у т.ч. за папілярної мікрокарциноми, екстрафасціальної тиреоїдектомії із центральною дисекцією лімфовузлів шиї, а також модифікованою латеральної дисекцією шиї за наявності метастазів, що забезпечує зниження частоти рецидивів РЩЗ і підвищення ефективності радіойодтерапії.

5. Скринінг базального рівня кальцитоніну у крові серед пацієнтів із тиреоїдними вузлами є високоефективним засобом ранньої діагностики медулярного раку, а клініко-генеалогічний аналіз дозволяє виявляти осіб із родинними його формами, що забезпечує можливість вчасного надання хірургічної допомоги пацієнтам групи ризику.

6. Для полегшення ідентифікації нервових гілок у ході хірургічного втручання, надто у несприятливих анатомічних умовах високо ефективним є електрофізіологічний інтраопераційний нейромоніторинг гортанних нервів. Позитивний результат даного методу (наявність відповіді з голосових складок на електричне подразнення нерва) у ході тиреоїдектомії з приводу інвазійного диференційованого РЩЗ, ускладненого парезом гортані, є підставою для збереження поворотного гортанного нерва. Майже у 70% таких випадків після операції відновлюється функція гортані без збільшення частоти місцевих рецидивів за умов проведення післяопераційної радіойодтерапії.

7. В усіх випадках виявлення екстраорганної інвазії РЩЗ необхідно видаляти прилеглу до пухлини прищитоподібну залозу, забезпечивши перед цим збереженість і життєздатність решти. Такий підхід відповідає вимогам онкологічної радикальності та не спричинює розвитку поопераційного гіпопаратиреозу.

8. Рак ЩЗ у дітей, народжених після 1986 року, виявляється вдвічі рідше, ніж у народжених 1969-1986 роками, але не відрізняється за характеристиками агресивності: частота регіонарного метастазування складає 80%, екстраорганної інвазії - 60%.

9. Високий рівень Ret/PTC3 у ліквідаторів аварії на ЧАЕС вказує на те, що ця ознака характерна не лише для РЩЗ у дітей, але кореляції між транслокаціями Ret і статтю пацієнта, стадією процесу та віку пацієнтів не визначено. Активація мутацій BRAF (V600E) у ПРЩЗ є маркером несприятливого прогнозу, її визначення на передопераційному етапі є показанням до застосування більш агресивної тактики лікування. Доведено роль Akt у процесах інвазії та метастазування РЩЗ. Активована Akt є перспективною мішенню для хіміотерапії тиреоїдних карцином.

10. Застосування рекомбінантного тиреотропіну, на відміну від стандартної методики підготування хворих до діагностичного сканування або радіойодтерапії, дозволяє уникнути соматичних ускладнень гіпотиреозу, а також суттєво знижує ймовірність росту прихованих мікрометастазів після первинної операції у хворих із високим потенціалом метастатичного ураження лімфатичних вузлів шиї.

11. Розроблений диференційований алгоритм хірургічного лікування РЩЗ дозволяє забезпечити адекватність обсягу оперативного втручання, зменшити кількість специфічних післяопераційних ускладнень, підвищити ефективність радіойодтерапії, що дає всі підстави прогнозувати суттєве покращання безпосередніх і віддалених результатів лікування.

Список публікацій за темою дисертації

1. Ларін О.С. Діагностика та лікування високодиференційованого раку щитоподібної залози / О.С. Ларін, С.М. Черенько, В.Г. Кініченко. - К., 2008. - 39 с.

2. Объем остаточной тиреоидной ткани и эффективность постоперационной радиойодтерапии больных с дифференцироваными формами рака щитовидной железы / Д.А. Джужа, А.С. Ларин, С.М. Черенько, М.Б. Горобейко // Онкология. - 2002. - Т. 2, №3. - С. 197 - 199.

3. Хирургическое лечение спорадического и радиоиндуцированного рака щитовидной железы у людей молодого возраста / А.Ф. Романчишен, С.М. Черенько, А.В. Гостимский, А.С. Ларин // Вестн. хирургии им. И.И. Грекова. - 2004. - Т. 163, №2. - С. 75 - 78.

4. Сlinical analysis of thyroid cancer in adult patients exposed to ionizing radiation due to the chernobyl nuclear accident: 5-year comparative investigations based on the results of surgical treatment / S. Cherenko, A. Larin, M. Gorobeyko, R. Sichinava // World J. Surg. - 2004. - №28. - P. 1071-1074.

5. Ret/PTC1 and ret/PTC3 in thyroid tumors from Chernobyl liquidators: comparison with sporadic tumors from Ukrainian and French patients / J.D. Cristofaro, V. Vasko, V. Savchenko, S. Cherenko, A. Larin, M.D. Ringel, M. Saji, M. Marcy, J.F. Henry, P. Carayon, C. De Micco // Endocr. Relat. Cancer. - 2005. - №1. - P. 173 - 183.

6. Gene expression and functional evidence of epithelial-to-mesenchymal transition in papillary thyroid carcinoma invasion / V. Vasko, A.V. Espinosa, W. Scouten_, H. He, H. Auer, S. Liyanarachchi, A. Larin, V. Savchenko, G. Francis, A. de la Chapelle, M. Saji, M.D. Ringel // Proc. Natl. Acad. Sci USA. - 2007. - Vol. 104, №8. - P. 2803-2808.

7. Thyroid follicular adenomas may display features of follicular carcinoma and follicular variant of papillary carcinoma / V.V. Vasko, J. Gaudart, O. Larin, V. Savchenko // Eur. J. Endocrinol. - 2004. - Vol. 151. - P. 779 - 786.

8. Інвазія папілярного раку щитоподібної залози у прищитоподібну залозу / О.С. Ларін, В.Г. Кініченко, В.О. Паламарчук, С.М. Черенько // Клін. ендокринологія та ендокринна хірургія. - 2006. - №1 (14). - С. 57 - 61.

9. Хірургічна тактика у випадках інвазії папілярного раку щитоподібної залози до прищитоподібної залози / О.С. Ларін, С.М. Черенько, В.О. Паламарчук, В.Г. Кініченко, М.Б. Горобейко // Клін. ендокринологія та ендокринна хірургія. -2006. - №2 (15). - С. 33 - 36.

10. Ларін О.С. Застосування рекомбінантного тиреотропного гормону людини для моніторингу та лікування хворих на рак щитоподібної залози з використанням радіоактивного йоду: перший в Україні досвід / О.С. Ларін, С.М. Черенько, М.Б. Горобейко // Клін. ендокринологія та ендокринна хірургія. - 2006. - №4 (17). - С. 8 - 17.

11. Ларін О.С. Щодо відповідності тактики лікування раку щитоподібної залози в Україні Європейському консенсусу 2006 року / О.С. Ларін, С.М. Черенько, М.Б. Горобейко // Клін. ендокринологія та ендокринна хірургія. - 2006. - №3 (16). - С. 11 - 13.

12. High Prevalence and Possible de novo Formation of BRAF Mutation in Metastasized Papillary Thyroid Cancer in Lymph Nodes / V. Vasko, S. Hu, G. Wu, J.C. Xing, A. Larin, V. Savchenko, B. Trink, M. Xing // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2005. - Vol. 90, №9. - P. 5265 - 5269.

13. BRAF mutation predicts a poorer clinical prognosis for papillary thyroid cancer / M. Xing, W.H. Westra, R.P. Tufano, Y. Cohen, E. Rosenbaum, K.J. Rhoden, K.A. Carson, V. Vasko, A. Larin, G. Tallini, S. Tolaney, E.H. Holt, P. Hui, C.B. Umbricht, S. Basaria, M. Ewertz, A.P. Tufaro, J.A. Califano, M.D. Ringel, M.A. Zeiger, D. Sidransky, P.W. Ladenson // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2005. - Vol. 90, №12. - P. 6373 - 6379.

14. Зотов О.С. Нейроендокринні новоутворення. Ч. 1. Загальна характеристика. Карциноїд. Парагангліома / О.С. Зотов, О.С. Ларін // Клін. ендокринологія та ендокринна хірургія. - 2004. - №2 (7). - С. 3 - 11.

15. Ларін О.С. Нейроендокринні новоутворення. Ч. 2. Загальна характеристика. Гастрінома / О.С. Ларін, О.С. Зотов // Клін. ендокринологія та ендокринна хірургія. - 2004. - №3 (8). - С. 3 - 6.

16. Ларін О.С. Нейроендокринні новоутворення. Частина 3. Синдром множинних ендокринних неоплазій (МЕН) / О.С. Ларін, О.С. Зотов, Ю.О. Тимовська // Клін. ендокринологія та ендокринна хірургія. - 2005. - №4 (9). - С. 3 - 10.

17. BRAF T1796A transversion mutation in various thyroid neoplasms / M. Xing, V. Vasko, G. Tallini, A. Larin, G. Wu, R. Udelsman, M.D. Ringel, P.W. Ladenson, D. Sidransky // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2004. - Vol. 89, №3. - P. 1365-1368.

18. Akt activation and localisation correlate with tumor invasion and oncogene expression in thyroid cancer / V. Vasko, M. Saji, E. Hardy, M. Kruhlak, O. Larin, V. Savchenko, M. Mijakawa, O. Isoxaki, H. Murakami, T. Tsushima, K.D. Burman, C. De Micco, M.D. Ringel // J. Med. Genet. - 2004. - Vol. 41, №3. - P. 161 - 170.

19. Черенько С.М. Медуллярный рак щитовидной железы: современное состояние проблемы и результаты собственных исследований / С.М. Черенько, О.С. Ларін, А.П. Нечай // Проблеми ендокринної патології. - 2002. - №1. - С. 10 - 15.

20. Черенько С.М. Роль изучения уровня кальцитонина у больных медуллярным раком щитовидной железы / С.М. Черенько, О.С. Ларін, А.П. Нечай // Злоякісні новоутворення: Збірка наукових робіт. - Вип. 5. - К., 2003. - С. 114-115.

21. Нечай О.П. Роль скринінгових досліджень у діагностиці та лікуванні хворих на медулярний рак щитоподібної залози / О.П. Нечай, О.С. Ларін, С.М. Черенько // Клін. ендокринологія та ендокринна хірургія - 2007. - №1 (18). - С. 16 - 19.

22. Сучасна замісна терапія тиреоїдними гормонами (ТИРО-4) при різних формах гіпотиреозу / О.С. Ларін, О.В. Савран, В.М. Скибун, Т.Ю. Юзвенко // Ліки. - 2002. - №1 - 2. - С. 197 - 199.

23. Застосування ультразвукового сканування у діагностиці нейром'язових парезів після операцій на щитоподібній залозі / О.С. Ларін, С.М. Черенько, В.О. Паламарчук, В.Б. Доготар, Ю.Б. Ільченко, Н. І. Опрюк // Клін. ендокринологія та ендокринна хірургія. - 2005. - №4 (13). - С. 51 - 55.

24. Ларін О.С. Метастази у лімфатичних вузлах шиї у хворих із папілярною мікрокарциномою щитоподібної залози / О.С. Ларін, П.О. Золотарьов, В.Г. Кініченко // Клін. ендокринологія та ендокринна хірургія. - 2007. - №2 (19). - С. 3 - 8.

25. Ларін О.С. Метастазування за папілярного раку щитоподібної залози / О.С. Ларін, В.Г. Кініченко, П.О. Золотарьов // Клін. ендокринологія та ендокринна хірургія. - 2007. - №4 (21). - С. 3 - 9.

26. Ларин А.С., Черенько С.М. Дифференцированный рак щитовидной железы в Украине: опыт клиники в лечении 2000 больных и современные мировые тенденции // Вестник хирургии им. И.И. Грекова. - 2008. - №3. - С. 54-58.

27. Ларин А.С. Диагностика и лечение дифференцированного рака щитовидной железы: результаты 10-летнего опыта специализированной клиники в свете современных принципов контроля заболевания / А.С. Ларин, С.М. Черенько // Хірургія України. - 2008. - №1. - С. 26-30.

28. Ларін О.С. Порівняльна оцінка ефективності ультразвукового дослідження та тонкоголкової аспіраційної пункційної біопсії з використанням УЗД у діагностиці вузлів щитоподібної залози / О.С. Ларін, В.Б. Доготар, А.В. Варга // Клін. ендокринологія та ендокринна хірургія. - 2007. - №3 (20). - С. 22-26.

29. Ларін О.С. Віддалені результати хірургічного лікування РЩЗ / О.С. Ларін // Клін. ендокринологія та ендокринна хірургія. - 2008. - №2 (23). - С. 5 - 13.

30. Ларін О.С. Електронейромоніторинг і хірургічна тактика за інвазії диференційованого раку щитоподібної залози до поворотного гортанного нерва / О.С. Ларін, С.М. Черенько // Клін. ендокринологія та ендокринна хірургія. - 2008. - №1 (22). - С. 14 - 20.

31. Ларін О.С. Результати хірургічного лікування спорадичного та спадкового медулярного раку щитоподібної залози у віддалений післяопераційний період / О.С. Ларін, О.П. Нечай, С.М. Черенько // Клін. ендокринологія та ендокринна хірургія. - 2008. - №3 (24). - С. 35 - 37.

32. Рак щитоподібної залози фолікулярного походження: клініко-морфологічні характеристики та прогноз / О.С. Ларін, М.В. Кротевич, В.Г. Хоперія, К.О. Галахін // Клін. ендокринологія та ендокринна хірургія. - 2008. - №3 (24). - С. 50 - 55.

33. Нечай О.П. Віддалені результати хірургічного лікування медулярного раку щитоподібної залози / О.П. Нечай, О.С. Ларін, С.М. Черенько // Журн. вушн., нос., і горл. хв. - 2008. - №4-с. - С. 76-78.

34. Пат. 54914 А Україна, МПК А61В5/04. Спосіб інтраопераційної ідентифікації поворотного гортанного нерва / В.О. Паламарчук, С.М. Черенько, О.С. Ларін (Україна) - u 2002 054032; Заявл. 17.05.02; Опубл. 17.03.03. Бюл. 3.

35. Пат. 64394 А Україна, МПК А61В17/00, А61К31/00. Спосіб інтраопераційної візуалізації та ідентифікації прищитоподібних залоз та нервових структур шиї / В.О. Паламарчук, С.М. Черенько, О.С. Ларін (Україна). - u 2003 054748; Заявл. 26.05.03; Опубл. 16.02.04. Бюл. 2.

36. Пат. 22831 Україна, МПК G01N 33/48, G01N 33/50. Спосіб доопераційної діагностики медулярного раку щитоподібної залози / О.П. Нечай, С.М. Черенько, О.С. Ларін (Україна). - u 2006 13827; Заявл. 26.12.06; Опубл. 25.04.07. Бюл. №5.

37. Пат. 30581 Україна, МПК G01N 33/48. Спосіб хірургічного лікування хворих на рак щитоподібної залози, ускладнений парезом гортані / О.С. Ларін, С.М. Черенько (Україна). - u 2008 01025; Заявл. 28.01.2008; Опубл. 25.02.2008. Бюл. №4.

38. Стан ендокринологічної служби України в 2007 р. та перспективи розвитку медичної допомоги хворим з ендокринною патологією / З.М. Митник, М.П. Жданова, З.Г. Крушинська, М.В. Голубчиков, О.С. Ларін, С.М. Тафтай, В. І. Паньків // Міжнародний ендокринологічний журнал. - 2008. - №3 (15). - С. 8 - 15.

39. Черенько С.М. Медуллярный рак щитовидной железы: перспективы контроля над патологией и реалии современного состояния диагностики и лечения / С.М. Черенько, А.С. Ларин, А.П. Нечай // Современнные аспекты хирургической эндокринологии: Материалы 10 (12) Российского симпозиума по хирургической эндокринологии (20-22 сентября 2002 г., Смоленськ, Россия): Смоленськ, 2002. - С. 419-420.

40. Черенько С.М. Результати хірургічного лікування новоутворень щитоподібної залози серед різних категорій постраждалих від аварії на ЧАЕС / С.М. Черенько, О.С. Ларін, М.Б. Горобейко // Международный журнал радиационной медицины. - 2006. - Т. 8, №1. - С. 83 - 84.

41. Cherenko S.M. Completion thyroidectomy for thyroid cancer patients: is it worth a potential surgical risk? / S.M. Cherenko, O.S. Larin // Abstracts of 6^th Annual Meeting of European Society of Surgery. - Budapest, 2002. - P. 134 - 135.

42. Хирургическое лечение карцином щитовидной железы у детей и подростков, проживаючих в эндемичных, неэндемичных и регіонах радиационного загрязнения / А.Ф. Романчишен, В.Г. Поляков, А.В. Гостимский, Р.В. Шишков, В.А. Привалов, С.В., С.В. Осипов, И.С. Агеев, О.А. Снежко, С.М. Черенько, А.С. Ларин, И.В. Комиссаренко, С.И. Рыбаков, А.Е. Коноваленко // Материалы III съезда онкологов и радиологов СНГ (25-28 мая 2004 г., Минск, Беларуссия): Минск, 2004. - С. 35-36.

43. Thyroid cancer in adults exposed with Chernobyl irradiation: 5-years comparative clinical investigations / S.M. Cherenko, A. Larin, A. Nechay, M. Gorobeyko // Abstracts of European Thyroid Assocoation Annual Meeting 18-22 October 2003. - Edinburg, 2003. - P. 46.

44. Distinct localization patterns of activated Akt in thyroid cancer correspond to tumor invasion and Ret expression / V. Vasko, O.S. Larin, V. Savchenko, M. Saji, M. Ringel // Proc. of 74^th annual meeting of the American thyroid association. - California (USA). - 2002. - P. 198.

45. Nuclear phosphorylated Akt1 is a critical regulator of thyroid cancer cell invasion / V. Vasko, V. Savchenko, M. Saji, A. Larin, K.D. Burman, M. Ringel // Proc. of 75^th annual meeting of the American thyroid association. - Florida (USA). - 2003. - P. 711.

46. Cherenko S.M. The new simple physical method of identification of laryngeal nerves during thyroid surgery / S.M. Cherenko, A. Larin, V. Palamarchuk // Abstracts of free paper of ESS 2003 Annual Meeting (Prague - November 20-22, 2003). - Acta Chirurgica Belgica. - Suppl. 103, №5. - P. 18.

47. Черенько С.М. Обоснование объема оперативного вмешательства при различных вариантах медулярного рака щитовидной железы / С.М. Черенько, А.С. Ларин, А.П. Нечай // Материалы 12 (14) Российского симпозиума по хирургической эндокринологии с международным участием (Ярославль, 21-23 сентября 2004 г.). - Ярославль, 2004. - С. 271 - 272.

48. Cherenko S.M. Identification of laryngeal nerves during thyroid surgery by the new simple physical method / S.M. Cherenko, O.S. Larin, V.O. Palamarchuk // 1-st Constituent Meeting of European Society of Endocrine Surgeons: Program and abstracts (Pisa, 13-15 May, 2004). - P. 24.

49. Thyroid cancer in adult patients exposed with ionizing radiation due Chernobyl catastrophe: 5-years comparative investigations based on surgical treatment / S.M. Cherenko, A.S. Larin, M.B. Gorobeyko, R.M. Sichynava, A.P. Nechay // Conference of the International Association of Endocrine Surgeons: abstracts (June 13-17, 2004, Uppsala, Sweden. - SLU Service/Repro, 2004. - P. 23.

50. Cherenko S.M. The first in Ukraine experience of using recombinant human thyrotropin in radioiodine treatment of patients with differentiated thyroid cancer / S.M. Cherenko, O.S. Larin // Turkish Journal of Endocrinology and Metabolism. - 2004. - Vol. 8, Suppl. №1. - P. 159. (Abstracts of the 30^th Annual Meeting of the European Thyroid Association Annual Meeting 18-22 October 2004. - Istanbul, 2004. - P. 255.

51. Cherenko S. Thyroid cancer in Ukrainian children affected from Chernobyl catastrophe and children born after 1986 / S. Cherenko, O. Larin, M. Gorobeyko // 10^th congress of the Asian Association of Endocrine Surgeons: program and abstracts. - Hong Kong, March 12-15, 2006. - FP4.2

52. Cherenko S. Usefulness of recurrent laryngeal nerve electrophysiological monitoring during thyroid surgery in cases of retrotracheal and retrosternal goiter / S. Cherenko, O. Larin, G. Randolph // European Society of Endocrine Surgeons (ESES) 2^nd Biennial Congress (May 18-20, 2006, Krakow). - 2006. - P. 104.

53. Larin O. Thyroid cancer in children born after Chernobyl - the first report of clinical study / O. Larin, S. Cherenko, M. Gorobeyko // European Society of Endocrine Surgeons (ESES) 2^nd Biennial Congress (May 18-20, 2006, Krakow). - 2006. - P. 133.

54. Ларін О.С. Щодо відповідності тактики лікування раку щитоподібної залози в Україні Європейському консенсусу 2006 року / О.С. Ларін, С.М. Черенько, М.Б. Горобейко // Современные аспекты хирургического лечения эндокринной патологии: Материалы 1-го Украинско-Российского симпозиума по эндокринной хирургии с международным участием (13-14 октября 2006 г., Киев, Украина): К., 2006. - С. 8-9.

55. Нечай О.П. Роль скринінгових досліджень у діагностиці та лікуванні хворих на медулярний рак щитоподібної залози / О.П. Нечай, О.С. Ларін, С.М. Черенько // Современные аспекты хирургического лечения эндокринной патологии: Материалы 1-го Украинско-Российского симпозиума по эндокринной хирургии с международным участием (13-14 октября 2006 г., Киев, Украина): К., 2006. - С. 31-30.

56. Gorobeyko M. The first report of clinical study of thyroid cancer in children born after Chernobyl / M. Gorobeyko, O. Larin, S. Cherenko // Abstract book of the 31^st ESMO Congress (29 September- 3 October 2006, Istanbul, Turkey): Annals of Oncology. - 2006. - Vol. 17, Suppl. 9. - P.ix185.

57. Gorobeiko M.B. Clinical study of thyroid cancer among a paediatric population born after Chernobyl / M.B. Gorobeiko, O.S. Larin, S.M. Cherenko // J. Clin. Oncology, 2007 ASCO Annual Meeting Proceedings Part I. - 2007. - Vol. 25, №18. - P. 6069.

58. Cherenko S. Preparation to radioiodine treatment with recombinant thyrotropin prevents fast growth of undisclosed regional thyroid cancer metastases / S. Cherenko, O. Larin // Abstracts of 32^nd Annual Meeting of the European Thyroid Association (Sept. 1-5,2007, Leipzig, Germany): Hormone Research. - 2007. - Vol. 68 (suppl 3). - S. 90.

59. Ларин А.С. Лечение рака щитовидной железы в Украине: уроки прошлого десятилетия и современные принципы / А.С. Ларин, С.М. Черенько // Современные аспекты хирургической эндокринологии: матер. XVI Российского симпозиума по хирургической эндокринологии (Саранск, 18-20 сентября 2007 г.). - Саранск: Изд-во Мордовского университета, 2007. - С. 132 - 134.

60. Cherenko S. Nerve integrity monitoring as a way to minimize laryngeal nerves injury in cases of thyroidectomy for recurrent nodular goiter / S. Cherenko, O. Larin, G. Randolph // ESS-Krakow, 2007. - P. 40.

61. Gorobeyko М. Lung metastasis of thyroid carcinoma: misunderstanding of existing pathology / O. Larin, S. Cherenko // Suppl. J. Thoracic. Oncology. - 1^st European Lung Cancer Conference (Apr. 23-26, 2008, Geneva, Switzerland). - C.96.

62. Cherenko S., Larin О. Long-term outcomes after surgical treatment of thyroid cancer and analyses of unfavorable results ESS-2008 (Naples, Italy), C. 76.

63. Larin A. Herpes virus in thyroid cancer / A. Larin, V. Kinichenko, V. Vasko // ESES-Barcelona, 2008. - P. 53.,

64. European consensus for the management of patients with differentiated thyroid cancer of the follicular epithelium / F. Pacini, M. Schlumberger, H. Dralle, R. Elisei, W. Wiersinga and the European Thyroid Cancer Taskforce (…Cherenko S., Larin O. et al.) // Europ. J. Endocrin. - 2006. - Vol. 154, Issue 6. - P. 787 - 803.

65. Діагностика, хірургічне та комбіноване лікування, моніторинг пацієнтів хворих на рак щитоподібної залози // Метод. рекомендації МОЗ України (Ларін О.С., Черенько С.М., Горобейко М.Б. та ін.). - К., 2004. - 44 с.

66. Алгоритми обстеження та лікування дорослих хворих на рак щитоподібної залози, з числа ліквідаторів аварії на ЧАЕС // Метод. рекомендації МОЗ України (Ларін О.С., Черенько С.М., Горобейко М.Б. та ін.). - К., 2004. - 46 с.

Размещено на Allbest.ru