Комплексне лікування атипових форм червоного плоского лишаю

При дослідженні системи комплементу у хворих на різні атипові форми ЧПЛ нами були отримані дані, що свідчать про зниження рівнів С 3, особливо при гіпертрофічній і фолікулярній формах ЧПЛ (p<0,001). Треба зауважити, що у протилежність цим формам ЧПЛ при пігментній, бульозній та атрофічній формах дерматозу було відмічено зростання рівнів С 3 у 1,5-2 рази. Рівень С 4 у групах порівняння достовірно не відрізнявся від нормальних показників, але мав тенденцію до підвищення (p<0,1) при бульозній і атрофічній формах. Гемолітична активність комплементу була також суттєво (p<0,001) зниженою у порівнянні з нормальними показниками при всіх атипових формах ЧПЛ. Ми також відмітили достовірне підвищення рівня С 3 у хворих із ураженням СОПР до 2,349±0,461, особливо при ерозивно-виразковій формі, що, ймовірно, можна пояснити тривалим існуванням процесу на СОПР.

Показники кількісних рівнів лейкоцитів та відносної кількості лімфоцитів достовірно не відрізнялись між хворими на ЧПЛ та показниками у здорових осіб. Водночас, рівень абсолютної кількості лімфоцитів достовірно знижувався при атипових формах ЧПЛ. Нами встановлено закономірне (p<0,001) підвищення циркулюючих Т-лімфоцитів у групі хворих на типовий ЧПЛ, у той час як при атипових формах кількісний рівень Т-клітин знижувався. Вміст цих клітин також залежав від фази патологічного процесу: при гострій фазі превалювало підвищення вмісту Т-лімфоцитів та зменшення В-лімфоцитів, при хронічних стадіях процесу кількість Т-клітин знижувалася, а В-лімфоцитів підвищувалася. Атипові форми ЧПЛ мали як правило хронічний перебіг, коли зростають запальні проліферативні та деструктивні механізми, та у процес втягується не тільки епідерміс, а й дерма та сполучна тканина; складність імунопатологічних процесів у організмі зростає, зґявляються ознаки інших імунних реакцій, чим, очевидно, й пояснюється перевага Т-лімфоцитів у периферичній крові хворих.

Визначаючи субпопуляціонний склад Т-лімфоцитів крові у хворих на різні форми ЧПЛ, ми спостерігали перерозподіл у Т-ланці імунітету, який характеризувався зниженням загального пулу Т-лімфоцитів та дисбалансом імунорегулюючих субпопуляцій за рахунок підвищення рівня Т-супресорів та зниження рівня Т-хелперів (CD4+), більш виражені у групі з атиповими формами ЧПЛ. Проте у групі хворих на атипові форми ЧПЛ показники CD4+ були на рівні 23,46±0,66 % у порівнянні з 42,66±1,83 % у хворих з типовим ЧПЛ (р0,001). У теперішній час зґявляються дані щодо ролі CD8+Т-клітин в ушкодженні шкіри та розвитку в ній імунопатологічних процесів. Дисбаланс рівню Т-клітин може бути обумовлений порушенням рецептурного апарату клітин або зміною функції системи лімфоцитарно-макрофагальної взаємодії. Так, спостережене нами збільшення вмісту CD8+ клітин при атипових формах може бути повґязане з підвищенням не супресорів, а цитотоксичних клітин, які входять до складу цієї субпопуляції, тому що клінічно у таких хворих спостерігалися деструктивні елементи, а саме пухирі, ерозії, виразки.

В результаті проведених досліджень був також виявлений прямий кореляційний зв'язок між рівнем клітин з маркерами активації СD25+, СD95+ та тяжкістю захворювання при ЧПЛ. Так, у хворих з розповсюдженими, торпідно перебігаючими, резистентними до проведеної терапії формами ЧПЛ, при наявності супутньої патології спостерігався підвищений вміст у периферичної крові клітин імунної системи з активаційними, адгезивними молекулами та достовірне зниження рівню зрілих Т-клітин.

У зв'язку з варіабельністю вмісту Т- і В-лімфоцитів у сироватці крові здорових людей та залежністю їх кількості від багатьох факторів та, ґрунтуючись на уявленнях про ЧПЛ як лімфоїдно-тканеву реакцію гіперчутливості уповільненого типу, можна припустити, що виявлені нами зміни відображають, з одного боку, стимуляцію процесів проліферації імунокомпетентних клітин, а з іншого - підвищення їх міграції та рециркуляцію. Ці дані також узгоджуються з результатами наших ІГХ досліджень.

Дослідження показників фактору некрозу пухлин (TNFб) дозволило встановити суттєве підвищення (р<0,001) середнього рівню TNFб у хворих на типові форми ЧПЛ, у той час як показники у хворих на атиповий ЧПЛ вірогідно не відрізнялися (р>0,05) від таких у здорових осіб (рис. 1).

Рис.1. Середній рівень TNFб (%) у хворих на різні форми ЧПЛ

При вивченні показників IL-2 встановлено, що середній рівень показника як при типовій (p<0,05), так й при атипових формах ЧПЛ (р=0,06) більше ніж у 1,5 рази перевищує відповідні рівні IL-2 у здорових осіб. При цьому гострий і підгострий перебіг ЧПЛ, незалежно від форми, характеризується суттєвим (p<0,001) збільшенням продукції IL-2 як у порівнянні зі здоровими особами (в середньому у 4,4-4,6 рази), так й з хронічним перебігом - у 5,1-5,7 рази, що підтверджено результатами дисперсійного аналізу (сила впливу типу перебігу захворювання на рівень IL-2 дорівнює К 2=0,84, p<0,001). Аналіз результатів дослідження рівнів IL-10 у хворих на різні форми ЧПЛ показав їх достовірне збільшення (p<0,05) у порівнянні зі здоровими особами у 2-2,5 рази, незалежно від форми ЧПЛ (рис. 2).

Оцінюючи результати проведених імунологічних та ІГХ досліджень, можна припустити, що розвиток ЧПЛ, ймовірно, може бути результатом складної взаємодії різних ланцюгів клітинних популяцій та субпопуляцій, а також цитокінів, що вони продукують. Причому на різних етапах дерматозу та при різних його клінічних формах, відповідні цитокіни та клітинні популяції додають різний вклад у його формування. Проведені дослідження довели, що в патогенетичній основі розвитку атипових форм ЧПЛ, враховуючи достовірне зниження вмісту Т-лімфоцитів, Т-хелперів та Т-супресорів, нормальні рівні концентрації TNF-б, підвищені рівні IL-10, імовірно лежить визначення імунної системи до переважно Th2 відповіді. По виразності Th2 відповіді атипові форми можуть бути розділеними наступним чином: бульозна, пігментна, фолікулярна, гіпертрофічна, атрофічна. При бульозній та пігментній формах ознаки Th2 відповіді відбиті максимально та характеризуються суттєвим підвищенням вмісту Т-супресорів у циркулюючому руслі крові та акумуляцією в осередку ураження зі зниженням акумуляції Т-хелперів та відсутністю В-клітин. Виражений дефіцит присутності клітин Лангерганса в осередку ураження при бульозній формі, очевидно, пов'язаний із супресією на рівні продукції хемокінів. Можна вважати, що загальним ланцюгом хронічного запалення для цих форм є Т-клітинний неконтролюємий осередковий кіллінг. Відмінністю бульозної форми є знижений рівень апоптозу, а пігментної - акумуляція клітин Лангерганса. При атрофічній, гіпертрофічній та фолікулярній формах ведучим фактором у патогенезі хронічного запалення є формування в осередку ураження Fas залежного апоптозу. Розвиток апоптозу знижує рівень парацелюлярного бар'єру, та, можливо, збільшує виразність проникливості у тканини антигенів, що призводить до підвищення вмісту В-лімфоцитів у циркулюючому руслі крові та підвищенню концентрації імуноглобулінів у сироватці крові, акумуляції В-клітин, Т-хелперів в осередку ураження, максимально вираженому при гіпертрофічній формі та мінімально - при фолікулярній формі.

Рис. 2. Середні рівні IL-10 (AU/ml) у хворих на різні форми ЧПЛ

З використанням математико-статистичних методів, зокрема оцінки достовірності відмінностей показників та кореляційного аналізу, були виділені фактори, характерні для різних форм ЧПЛ, що стало підставою для створення диференційно-діагностичної моделі прогнозування ризику (ймовірності) виникнення атипової форми ЧПЛ у того чи іншого хворого. Для прогнозування використовувалась теорема Байєса і послідовний (секвенціальний) аналіз Вальда з оцінкою відносного ризику (ВР) та інформативності ознак за розрахованою мірою Кульбака (І). В прогностичну модель були включені тільки найбільш інформативні ознаки (з коефіцієнтом І більше 0,3), відібрані із 67 клініко-анамнестичних та лабораторних показників. Проаналізовано кореляційні звязки та значимість важливих соціально-демографічних і клініко-анамнестичних характеристик хворих на різні форми ЧПЛ. Встановлена низька інформативність (І= 00,07) для диференційної діагностики типової і атипової форм ЧПЛ таких факторів як стать, місце проживання (сільська місцевість, місто), наявність свербежу, симптому Кебнера. Водночас, виявлена позитивна слабка, але достовірна, кореляція (p<0,05) форми ЧПЛ з віком (r= 0,18) та тривалістю хвороби (r= 0,28), тобто для осіб старшого віку або з тривалим анамнезом ЧПЛ більш характерні атипові форми. Враховуючи провідну роль імунної системи у патогенезі ЧПЛ, основу створеної моделі становили показники імунітету. Серед показників специфічної імунної відповіді достовірні (p<0,05) кореляційні зв'язки з формою ЧПЛ встановлені для вмісту Т- і В-лімфоцитів, а також їх субпопуляцій. Встановлено, що ризик виникнення атипової форми ЧПЛ підвищується при зменшенні кількості Т-лімфоцитів і Т-хелперів (від'ємна кореляція) та збільшенні В-лімфоцитів, Т-кілерів, рецепторів до IL-2, Т-супресорів (позитивний зв'язок). Причому в останньому випадку зв'язок слабкий. Від'ємні кореляційні зв'язки встановлені також з величиною імунорегуляторного індексу (r= -0,25), кількістю лейкоцитів (r= -0,22), рівнем активованих лімфоцитів (Т-NK-клітин) (r= -0,63). Серед показників неспецифічного імунного захисту найбільше значення для прогнозування ризику виникнення атипової форми ЧПЛ мали ФАЛ (r= 0,50), рівень ЦІК у сироватці крові (r= 0,30), концентрація імуноглобулінів G (r= 0,31).

Проведено порівняльний аналіз клінічних проявів, гістопатологічних, гістохімічних, ІГХ зсувів, імунного статусу у кожного хворого на різні форми ЧПЛ, що дозволило виділити різні рівні клініко-лабораторних зрушень і об'єднати їх у патогенетично обґрунтовані клініко-терапевтичні групи. Одержані нами дані дозволили диференційовано запропонувати рекомендації щодо лікування хворих на різні форми ЧПЛ залежно від клінічної форми захворювання та рівня поєднаної патології імунного статусу та ІГХ змін. Особливості терапії хворих при цьому передбачали включення комплексу препаратів, спрямованих на нормалізацію різних порушень, котрі, як виявилось, мали певний вплив на розвиток та перебіг захворювання. Ми вважали за доцільне використання препаратів, які створюють протизапальний, гепатопротекторний, дезінтоксикаційний, імунотропний ефект, стимулюють неспецифічні чинники захисту. Серед фармакологічних засобів, які мають названу дію, направлену на корекцію патологічних порушень при різних формах ЧПЛ, до комплексної терапії хворих були включені такі препарати: Імудон, Циклоферон, Протефлазид, Реамберін, Еглонил, Фраксіпарин, Імуспорин, Елідел, який блокує транскрипцію цитокінів в активованих Т-лімфоцитах.

Перша клініко-терапевтична група (n=56) (I група) складалась із 56 хворих на типову форму ЧПЛ із характерними полігональними вузликами червоного кольору із лівідним відтінком (синюшним); на поверхні висипів спостерігалась так звана патогномонічна сітка Уікхема. Цьому варіанту перебігу відповідала класична гістологічна картина ЧПЛ: виразний гіперкератоз з компактним роговим шаром, акантоз з помірним подовженням епідермальних відростків, товщина зернистого шару була нерівномірною і досягала 3-7 рядів клітин, частіше з добре вираженою зернистістю, у деяких випадках спостерігалася помірна метахромазія при фарбуванні толуїдиновим синім, у цитоплазмі клітин шипуватого шару при ШІК-реакції виявлялася значна кількість глікогену, клітини базального шару у всіх препаратах були вакуолізовані, серед них спостерігалися колоїдні гомогенні тільця, а в деяких біоптатах нижні шари клітин були представлені клітинами шипуватого шару з повним руйнуванням базальних клітин. За даними ІГХ досліджень при даній формі ЧПЛ спостерігалася значна кількість клітин Лангерганса в базальних відділах епідермісу, В-лімфоцити або зовсім не виявлялися, або були представлені поодинокими клітинами. Імунологічні показники: підвищення рівню С 4 до 0,346±0,031, СD4+ (Т-хелпери) - до 42,66±1,83 % СD8+ (Т-супресори) - до 26,74±1,06 %, СD25+ (рецеп.до IL-2) - до 17,79±1,11 %, Т-NK-клітини (СD3+ СD16+ СD56+) - до 3,56±0,35 %, TNF-a -до 44,41±11,01, зниження гемол. акт. по 50% гемолізу до 47,91±1,95, СD3+ (Т-лімфоцити) - до 44,44±3,19 %, СD19+ (В-лімфоцити) - до 14,87±1,00 %, NK-клітини (СD3+ СD16+ СD56+) до 12,00±1,18 %, Т-клітини актив (СD3 +HLA-DR+) - до 2,16±0,36 %.

В комплексній терапії ЧПЛ у даній групі хворих використовували призначення Циклоферону за схемою: 2 мл (250 мг) у вигляді 12,5% розчину 1 раз на добу на 1,2,4,6,8,11,14,17,20,23-й дні курсу лікування. Нами було рекомендовано усім хворим Фраксіпарин у кількості 0,08 мл щотижнево, по 7-10 ін'єкцій на курс підшкірно, з метою пригнічення TNFб, концентрація якого на фоні ліхеноїдної реакції шкіри значно перевищує норму.

Друга клініко-терапевтична група (n=41) (IІ група) складалась із 41 хворих на гіпертрофічну, фолікулярну, бульозну, везикульозну форми захворювання. Клінічна картина характеризувалася наявністю різко відокремлених бляшок із бородавчатою поверхнею, темно-сірого або темно-синього кольору, на поверхні яких були екскоріації, кірки, лусочки, переважно на шкірі гомілок, нестерпним свербежем та неефективністю попереднього лікування, наявністю підвищених гострокінцевих вузликів із роговим шипиком на поверхні, які було розташовано переважно у гирлах волосяних фолікулів. У гістологічних препаратах у хворих на гіпертрофічну форму дерматозу переважали виражений гіперкератоз з масивними роговими пробками в заглибинах епідермісу і в устях волосяних фолікулів, а в деяких випадках і ділянки паракератозу, гіпергранульозу, акантозу з глибоко проникаючими в дерму нерівномірними епітеліальними відростками і папіломатоз. При гістологічному дослідженні біоптатів шкіри хворих на фолікулярну форму ЧПЛ спостерігався різко виражений акантоз з подовженням епідермальних відростків, наявність фолікулярно-гіперкератотичних утворень, що формуються в устях волосяних фолікулів, заповнених роговими масами; на окремих ділянках у зоні акантотичних відростків визначалися щілиноподібні субепідермальні пухирі. Висипи при бульозній та везикульозній формі ЧПЛ були порожнинними, наповнені серозним вмістом та розташовувались на поверхні типових папул або самостійно, мали червоний або рожевий кольори, локалізувалися на шкірі ступень, на шкірі спини. При аналізі результатів проведених морфологічних досліджень ураженої шкіри при бульозній формі ЧПЛ виявлено: порушення процесів кератинізації та проліферативні зміни у епідермісі, набряк верхніх відділів дерми, виразні дистрофічні зміни, а інколи й повне розплавлення окремих клітинних груп, відшаровування епідермісу з формуванням субепідермальних щілин та пухирів, порушення цілісності базальної мембрани та значні запальні зміни у дермі. Треба зазначити, що вказаних хворих було об'єднано в одну групу згідно даних ІГХ досліджень, які свідчили про відсутність імунофарбування у зонах виразного акантозу епідермісу; В-лімфоцити спостерігались виключно при гіпертрофічній та фолікулярній формі ЧПЛ, тобто при переважанні Т-хелперів (CD4+); діагностовано осередкові скопичення Т-хелперів у інфільтраті, а також локалізація їх навколо кровоносних судин; значне переважання CD8+ клітин Т-супресорів при бульозній формі, при фолікулярній та гіпертрофічній формах дерматозу імунопозитивні клітини спостерігалися аж до поверхневих шарів епідермісу. Імунологічні показники: підвищення рівню С 3 до 2,32±0,41, С 4 - до 0,436±0,08, СD19+ (В-лімфоцити) - до 33,43±1,36 %, СD8+ (Т-супресори) - до 31,00±1,92 %, СD25+ (рецеп.до IL-2) - до 26,62±1,23 %, NK-клітини (СD3+ СD16+ СD56+) - до 17,71±1,09 %, Т-NK-клітини (СD3+ СD16+ СD56+) - до 3,98±0,98 %, Т-клітини актив (СD3+HLA-DR+) - до 11,89±0,67 %, зниження рівню гемол. акт. по 50% гемолізу до 35,5±3,05, СD3+ (Т-лімфоцити) - до 30,18±3,78 %, СD4+ (Т-хелпери) - до 19,70±1,93 %.

Хворим ІІ групи із найбільш вираженою активністю патологічного процесу, яким було потрібно сильний протизапальний ефект, призначався Целестон у вигляді внутрішньомґязових ін'єкцій по 0,5-1 мл (2-4 мг бетаметазону) у першій половині дня. Хворим із помірно вираженими проявами шкірного процесу із вказуванням в анамнезі на передуючий прийом глюкокортикоїдних засобів призначався Целестон внутрішньо по 1 мг у першій половині дня (дві треті дози вранці та одна третина в обід) або Дипроспан по 1 мл (2 мг бетаметазону) внутрішньомґязово у вигляді однієї ін'єкції на весь курс лікування або 2 ін'єкцій з інтервалом у 14 діб. Хворим із гіпертрофічною формою проводилося місцеве обколювання вогнищ 1 мл Дипроспану. Хворим на тяжкі, резистентні до терапії, постійно рецидивуючи форми захворювання призначався Імуспорин за схемою 2,5 мг/кг маси тіла на добу, у два прийоми, per os, протягом 8 тижнів, потім підтримуюча доза (половина від первинної дози) протягом 7-10 діб. Крім перерахованих лікувальних засобів, хворим за умови, якщо вони вказували на виразне психоемоційне перенавантаження, призначали Еглоніл як доповнення до вказаного комплексного лікування у добовій дозі 200 мг у два прийоми протягом двох тижнів.

Третя клініко-терапевтична група (n=20) (III група) складалась із 20 хворих на пігментну, пігментно-атрофічну, атрофічну, анулярну форми захворювання. Пігментний варіант перебігу відрізнявся переважною локалізацією у ділянці попереку, мав вигляд темно-коричневих вогнищ, на фоні яких розташовувалися синюшні невиразні поодинокі типові вузлики. Картина морфологічних досліджень ураженої шкіри при пігментній формі ЧПЛ: порушення процесів кератинізації, дистрофічні та проліферативні зміни в епідермісі, запальні зміни у дермі із наявністю, окрім лімфогістіоцитарних елементів, багаточисленних меланофагів зі значним вмістом пігменту у цитоплазмі. Атрофічний варіант ЧПЛ характеризувався потоншенням епідермісу в зоні висипних елементів, наявністю поверхневої атрофії у вигляді "папірусного" паперу та бурувато-синюшної кайми по периферії елементів. Гістологічно при атрофічній формі ЧПЛ відмічено дистрофічні зміни у клітинах шипуватого та базального шарів, порушення цілісності базальної мембрани та зміни запального характеру в дермі. У протилежність типовій формі, при атрофічній не спостерігалося проліферативних змін у епідермісі; значно слабше було відображено порушення процесу кератинізації. Треба зазначити, що вказаних хворих було об'єднано в одну групу згідно з даними імуногістохімічних та імунологічних досліджень. ІГХ дані: велика кількість CD8+ лімфоцитів у зоні вираженої інфільтрації дерми, типовий мембранний характер фарбування при атрофічній формі, значна кількість CD68+ клітин макрофагального ряду типовий гранулярний цитоплазматичний характер фарбування, В-лімфоцити або зовсім не виявлялися, або були представлені поодинокими клітинами при пігментній формі, зниження імунопозитивних клітин при імуногістохімічному фарбуванні із МАТ до PCNA та велика кількість клітин Лангерганса (CD1а+). Імунологічні показники: підвищення НСТ-тесту спонт. до 23,05±2,40 %, рівню С 4 - до 0,385±0,049, СD19+ (В-лімфоцити) - до 31,38±3,14 %, СD8+ (Т-супресори) - до 31,39 ±1,28 %, СD16+ (Т-кілери) - до 24,45 ±0,90 %, NK-клітини (СD3+ СD16+ СD56+) - до 19,84±3,19 %, Т-NK-клітини (СD3+ СD16+ СD56+) - до 3,22±0,31 %, Т-клітини актив (СD3 +HLA-DR+) - до 11,82±0,34 %, зниження гемол. акт. по 50% гемолізу до 41,11±1,16, СD3+ (Т-лімфоцити) - до 30,50±5,87 %, СD4+ (Т-хелпери) - до 25,00 ±1,14 %.

Усім хворим у комплексну традиційну терапію (дієта, антигістамінні засоби, сорбенти, вітаміни) включали Реамберин за схемою: внутрішньовенно крапельно, 400 мл/доб, 1-я и 2-я інфузії через день, потім 2 рази на тиждень. Курс лікування - 8-10 інфузій. Хворим, у яких під час дослідження біологічних якостей на наявність ДНК ВПЛ було підтверджено наявність 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 52, 56, 58, 59, 66 типів ВПЛ та отримано дані позитивної ІФА на виявлення загальних антитіл до HCV і IgG HCV, а також HBs антигену, включено в комплексну терапію Протефлазид, який має антивірусну дію, являється індуктором синтезу ендогенного б-, г-інтерферонів, має апоптозомодулюючу, антиоксидантну і антипроліферативну активність. Протефлазид призначався за схемою: 5 крапель 3 рази на добу 1-ий тиждень, по 10 крапель 3 рази на добу 2-ий і 3-ій тиждень, по 8 крапель на добу 4-ий тиждень.

Усім хворим І, ІІ, ІІІ груп із ураженням СОПР нами призначався Імудон по 6-8 таблеток на добу, розсмоктувати у порожнині рота, після їжї.

Групу порівняння (IV група) складали 52 хворих на різні форми ЧПЛ, які лікувалися традиційно. Хворі даної групи отримували Дексаметазон (15-30 мг у перерахунку на преднизолон) у першій половині дня. 7 хворим цієї групи у зв'язку із вираженим свербежем, скаргами на дратівливість, порушення сну, додатково було призначено психотерапевтичне лікування.

Також усім хворим проводилося лікування супутньої патології, якщо це було необхідним у кожному конкретному випадку.

Оцінка ефективності запропонованої терапії проводилась шляхом порівняльного аналізу результатів лікування хворих дослідних груп та хворих групи порівняння з такою ж поєднаною патологією, лікування яких проводилось загальноприйнятими методами. Клінічна ефективність зазначених методів лікування оцінювалась за єдиною схемою: терміни припинення свіжих висипань, периферичного росту елементів, зменшення інтенсивності забарвлення осередків ураження, які свідчать про припинення прогресування захворювання, початок регресу висипних елементів, який характеризується сплющенням папул, зменшенням інфільтрації в їх основі, поступовим розв'язуванням шкірного процесу, середня тривалість перебування хворих у стаціонарі, віддалені результати терапії. В результаті проведеного лікування у 48 (85,7 %) хворих І групи та 13 (65,0 %) хворих ІІІ групи відмічалось клінічне одужання, у 5 (8,9 %) та 5 (25 %) - значне покращення відповідно. Як правило, у хворих із клінічним одужанням на 5-6 день лікування зупинялося прогресування процесу. Нові висипи не з'являлися, спостерігалося зменшення запальних явищ. Зменшувалася еритема в ділянках ураження. До 9-11 дня малі папульозні висипи остаточно регресували, зберігалась незначна інфільтрація. У місцях попередньо існуючих папул зберігалися ділянки гіперпігментації. В усіх хворих даних групи із клінічним одужанням позитивний ефект спостерігався у строки від 18 до 24 днів. Найближчі позитивні результати у вигляді одужання у ІІІ групі хворих, які отримували комплексну терапію із включенням Реамберину відмічено у 13 (65,0 %), у групі порівняння - у 17 (32,7 %) (за точним критерієм Фішера р=0,05).

У 7 (12,5 %) хворих І групи, 8 (19,5 %) - ІІ групи та 6 (30,0 %) - ІІІ групи протягом перших 5-6 днів після початку лікування спостерігалась поява нових висипів. Разом з тим, після нанесення мазі значно зменшувався або зникав свербіж, зменшувалася інфільтрація елементів. У середньому до 10-12 дня припинялась поява нових висипів. До 14-15 дня вогнища приймали вигляд гіперпігментованих плям. На 22-23 день регрес висипів подовжився. На 25-27 день на місцях папул та поодиноких бляшок зберігалася незначна інфільтрація, залишилася гіперпігментація. Через 5-7 днів при зниженні дози Целестону, який вводився внутрішньо або парентерально, погіршення стану хворих в ІІ групі не спостерігалось, у той час як при зниженні дози Дексаметазону у 14 з 52 хворих (26,9 %) ІV групи було відмічено появу нових висипів та посилення свербежу. В групі порівняння були отримані наступні результати: клінічна ремісія була досягнута у 17 (32,7 %) хворих, значне покращення - у 6 (11,5 %) хворих, у 7 (13,5 %) хворих констатовано покращення у перебігу захворювання, у 12 (23,1 %) - вираженого ефекту від проведеної терапії не зафіксовано. Крім того, група порівняння була єдиною групою, в якій спостерігалось 10 (19,2 %) випадків із погіршенням перебігу хвороби.

У 24 (42,9 %) хворих І групи, 12 (29,3 %) - ІІ групи та 5 (25,0 %) - ІІІ групи на 5-7 день після застосованого лікування зупинилося прогресування, нових елементів не з'являлося. Спостерігалося уповільнено покращення стану та регресування патологічного шкірного процесу. Під час виписки на 27-28 день в стані покращання малася тенденція до регресу.

Треба відмітити, що не дивлячись на те, що серед обстежених хворих зустрічалися особи похилого та старечого віку із вираженою супутньою патологією внутрішніх органів та складним анамнезом, переносимість застосованого лікування була задовільною, побічних дій ані з боку вісцеральних органів, ані з боку шкіри, як у процесі лікування, так й по його закінченню не спостерігалося у жодного хворого з І та ІІІ груп. У ІІ групі 3 хворих, які отримували Імуспорин, скаржилися на дискомфорт у ділянці епігастрію, діарею, зниження апетиту. Один з цих хворих скаржився на печію у кистях рук. Усі перелічені скарги швидко проходили після зниження добової дози препарату. Будь-якого негативного впливу проведеної терапії на показники крові, сечі хворих не відмічено.

Таким чином, у хворих, які лікувались запропонованими методами, було отримано високий позитивний терапевтичний ефект.

Для визначення найбільш ефективних лікувальних засобів було використано методи математичної класифікації, на підставі яких із різноманіття терапевтичних впливів було застосовано 29 лікувальних факторів. При аналізі 17-кластерної моделі вивчених лікувальних факторів встановлено, що найбільшу ефективність мають імунотропний лікувальний комплекс (ЛК), ЛК із протизапальним впливом та дезінтоксикаційний ЛК. В свою чергу, детальний аналіз компонентів ЛК, використання яких призвело до негативних результатів лікування, виявив недостатнє використання лікарських засобів, які мають імунотропну, протизапальну, дезінтоксикаційну дію.

Аналіз результатів проведених морфологічних досліджень ураженої шкіри при різних формах ЧПЛ після проведення терапії показав, що виявлені при цьому зміни характеризуються регресом всіх морфологічних ознак; щільність інфільтрації в дермі зменшується у декілька разів; нормалізуються процеси кератинізації та значно зменшуються дистрофічні зміни у шкірі (табл. 2). Співставлюючи результати гістологічних та ІГХ досліджень біоптатів шкіри хворих на різні форми ЧПЛ, отриманих до та після проведеного комплексного лікування із використанням запропонованих схем, можна стверджувати, що найбільший вплив проведена терапія має на нормалізацію проліферативної активності клітин та запальну реакцію.

Кількість СD3+ та СD4+ Т-лімфоцитів при типовій формі ЧПЛ у процесі лікування практично не змінювалася, а кількість СD8+ лімфоцитів зменшувалася, що свідчило про повернення співвідношення Тh1 та Тh2 лімфоцитів до рівню здорових осіб. Отримані середні кількісні рівні показників свідчили про позитивні зсуви у співвідношенні функцій різних ланцюгів імунної системи.

Нами було проведено підрахування індексу ВОХД після лікування. Динаміка змін якості життя за ВОХД до і після лікування хворих на ЧПЛ ілюструє їх суттєве покращання після одужання.

Таблиця 2

Клітинний склад інфільтратів у біоптатах пацієнтів з різними формами ЧПЛ після проведення терапії

Примітка. * p<0,05; ** - p<0,001 до і після лікування

Диспансерному спостереженню протягом 6 місяців-3 років підлягало 109 із 169 пролікованих хворих (за згодою хворих, жителів близько розташованих районів області). Нам вдалося прослідкувати перебіг ЧПЛ у 94 з пролікованих нами хворих, в тому числі за клініко-терапевтичними групами: І група (n=20), ІІ група (n=17), ІІІ група (n=16), ІV група (n=12), 27 хворих лікувалися за загальноприйнятими методиками. Відсутність даних щодо 17 хворих пов'язана із зміною місця проживання даних осіб, що підтверджено поверненням письмових повідомлень після розсилки запрошень на черговий огляд. Аналіз віддалених результатів лікування виявив, що найвища кількість хворих із клінічною ремісією (одужанням) спостерігалася у І групі - 12 (60,0 %) та у хворих ІІІ групи - 9 (56,3 %). При оцінці особливостей рецидивів дерматозу відмічено, що у 4 (20,0 %) хворих І групи вони були незначними та повністю купірувалися повторним курсом лікування. Водночас, у 5 (41,7 %) хворих ІV групи рецидиви носили виражений характер та потребували декількох курсів лікування. У переважаючої частини хворих ІІ та ІІІ груп рецидиви були незначними та купірувалися одним-двома курсами лікування.

Висновки

В дисертаційній роботі дано теоретичне обґрунтування та практичне рішення проблеми ЧПЛ як своєрідної ліхеноїдної реакції шкіри на різні екзо- та ендогенні фактори, що дозволило розробити новий напрям у розумінні механізму розвитку та перебігу різноманітних форм захворювання із характерною для кожної з них гістоморфологічною, імуногістохімічною, гістохімічною структурою ураженої тканини, імунологічних зсувів, розробити методи діагностики, диференційовані показання та методи комплексної індивідуалізованої терапії, прогнозування розвитку та рецидивів атипових форм ЧПЛ.

1. Враховуючи широку розповсюдженість ЧПЛ, значну різноманітність клінічних форм, відсутність чіткого уявлення щодо етіології, механізмів формування та перебігу дерматозу, особливо характеру імунологічних реакцій і тканинних змін, недостатню ефективність методів терапії при відсутності диференційованих показань, неминучість рецидивів, вивчення даної проблеми є надзвичайно актуальним для сучасної наукової та практичної дерматології.

2. При обстеженні 214 хворих на ЧПЛ зареєстровано 23 клінічні форми дерматозу, що дозволило за допомогою сучасних клініко-морфологічних, імунологічних, імуногістохімічних, та гістохімічних методів встановити, що ЧПЛ є не однорідною самостійною нозологічною одиницею, а своєрідною ліхеноїдною реакцією організму на різноманітні ендогенні та екзогенні тригерні фактори, що обумовлює новий напрям у вивченні цієї важливої проблеми дерматології.

3. Встановлено, що для атипових форм ЧПЛ характерно тривалий перебіг, труднощі верифікації діагнозу, супутня патологія, різноманітні та комбіновані чинники, часті ураження нігтів та слизової оболонки, достовірно високий рівень змін по індексу "якості життя", більш виражені у осіб на гіпертрофічний і пігментний ЧПЛ.

4. Морфологічний аналіз шкіри при різних формах ЧПЛ дозволив визначити варіабельність інтенсивності змін: гіперкератоз, гіпергранульоз, потовщення базального шару, акантоз, здебільшого виражені при атипових формах захворювання; наявність папіломатозу відмічалась тільки при гіпертрофічній формі, велика кількість меланофагів, заповнених пігментом - при пігментній, фолікулярно-гіперкератотичні утворення - при фолікулярній формі ЧПЛ; периваскулярні інфільтрати з лімфоцитів, гістіоцитів, еозинофілів та меланофагів в глибоких шарах дерми спостерігались при типовій, фолікулярній і гіпертрофічній формах ЧПЛ.

5. Аналіз імунних факторів запалення у шкірі, а також проліферативної активності клітин епідермісу при різних формах перебігу ЧПЛ виявив різницю у клітинному складі інфільтратів. Співвідношення субпопуляцій Т-лімфоцитів, наявність або відсутність В-клітин, кількість клітин Лангерганса в епідермісі та макрофагів в зоні вираженої інфільтрації дерми свідчать на користь того, що при різних формах дерматозу послідовне включення цих клітин у процес розвитку імунної відповіді, а також характер імунної відповіді варіює, що зумовлює розвиток тієї чи іншої форми ЧПЛ. Розвиток ЧПЛ є результатом складної взаємодії різних ланцюгів клітинних популяцій та субпопуляцій, а також продукованих ними цитокінів, що впливає на формування і перебіг різних клінічних форм дерматозу.

6. Проведені імунологічні дослідження довели, що в патогенетичній основі розвитку атипових форм ЧПЛ, враховуючи достовірне зниження вмісту Т-лімфоцитів, Т-хелперів та Т-супресорів та нормальні рівні концентрації TNF-б, підвищені рівні IL-10, імовірно, лежить визначення імунної системи до переважно Th2 відповіді, причому при бульозній та пігментній формах ознаки Th2 відповіді відбиті максимально.

7. Зіставний аналіз клінічних проявів, даних гістологічних, гістохімічних, імуногістохімічних та імунологічних досліджень у кожного хворого ЧПЛ виявив різні рівні порушень та дозволив розподілити їх у клініко-терапевтичні групи. До першої групи увійшли хворі на типову форму ЧПЛ із класичною гістологічною картиною, значною кількістю клітин Лангерганса у базальних відділах епідермісу, підвищенням рівню С 4, СD4+, СD8+, TNF-a; до другої - хворі на гіпертрофічну, фолікулярну, бульозну, везикульозну форми захворювання; у гістологічних препаратах переважали виразний гіперкератоз з масивними роговими пробками в заглибинах епідермісу, виразний акантоз, щілиноподібні субепідермальні пухирі; відсутність імунофарбування у зонах вираженого акантозу епідермісу, вогнищеві скопичення Т-хелперів у інфільтраті, значне переважання CD8+ клітин Т-супресорів; імунологічні показники: підвищення рівню С 3, СD19+, СD8+, СD25; до третьої - хворі на пігментну, атрофічну форми з порушенням процесів кератинізації, дистрофічними та проліферативними змінами в епідермісі, запальними змінами у дермі із наявністю багаточисленних меланофагів зі значним вмістом пігменту, наявністю поверхневої атрофії, великою кількістю CD8+ лімфоцитів у зоні вираженої інфільтрації дерми, значною кількістю CD68+ клітин макрофагального ряду, підвищенням рівню С 4, СD19+, СD8+, зниженням СD3+, СD4+.

8. Із урахуванням різних рівнів порушень додатково до традиційної терапії для лікування ЧПЛ у першій групі хворих рекомендовано призначення Циклоферону, Фраксіпарину; хворим ІІ групи із найбільш вираженою активністю патологічного процесу - Імуспорину, при вираженому психоемоційному перенавантаженні - Еглонилу; хворим ІІІ групи - Реамберіну; хворим з виявленим ДНК вірусів папіломи людини включено в комплексну терапію Протефлазид; хворим всіх груп із ураженням слизових - Імудон. Порівняльний аналіз довів ефективність та нешкідливість запропонованого лікування. При аналізі 17-кластерної моделі вивчених лікувальних факторів встановлено, що найбільшу ефективність мають імунотропний, дезінтоксикаційний та протизапальний лікувальні комплекси.

9. Порівняльний аналіз найближчих результатів лікування свідчить про скорочення строків лікування, регрес загальних клінічних ознак та більший відсоток повного регресу висипів, сприятливі лабораторні результати та дані морфологічних досліджень ураженої шкіри, найвищий відсоток клінічних ремісій у хворих І (60%) та ІІІ (56,3%) клініко-терапевтичних груп. У переважній кількості хворих в І-ІІІ групах рецидиви були незначними, зустрічалися у 1,8-2,0 рази рідше у порівнянні з контрольною групою та усувалися 1-2 курсами лікування, що підтверджено віддаленими спостереженнями.

10. Із використанням математико-статистичних методів створено диференційно-діагностичну модель прогнозування ризику виникнення атипової форми ЧПЛ у того чи іншого хворого. Встановлена низька інформативність (І= 00,07) для диференційної діагностики типової і атипової форм ЧПЛ таких факторів як стать, місце проживання (сільська місцевість, місто), наявність свербежу, симптому Кебнера; водночас, ризик виникнення атипової форми ЧПЛ підвищується при зменшенні кількості Т-лімфоцитів і Т-хелперів (від'ємна кореляція) та збільшенні В-лімфоцитів, Т-кілерів, рецепторів до IL-2, Т-супресорів (позитивний зв'язок).

Список наукових робіт, опублікованих за темою дисертації

1. Святенко Т.В. Красный плоский лишай (обзор) // Дерматовенерол. Косметол. Сексопатол. - 2001.- № 1. - С.150-155.

2. Святенко Т.В. Психопатологические расстройства у больных дерматозами и ИППП // Дерматовенерол. Косметол. Сексопатол. - 2001.- № 2-3. - С.120-125.

3. Святенко Т.В. Описание больной с сочетанием синдрома Little-Lassueur, сахарного диабета и артериальной гипертензии (синдром Гриншпана-Потекаева) // Дерматовенерол. Косметол. Сексопатол. - 2002. - № 3-4. - С.185-187.

4. Святенко Т.В. Особенности клинических проявлений и дифференциальной диагностики поражения волос при красном плоском лишае и других дерматозах // Дерматовенерол. Косметол. Сексопатол. - 2004. - № 1-2. - С.73-79.

5. Святенко Т.В. Загальноклінічна характеристика хворих на червоний плоский лишай // Мед. перспективи. - 2004. - Т.ІХ, №4. - С.73-78.

6. Святенко Т.В. Частота зустрічаємості та види оніхозів у хворих на червоний плоский лишай (за результатами власних спостережень) // Дерматовенерол. Косметол. Сексопатол. - 2004. - № 3-4. - С. 120-125.

7. Святенко Т.В. Особливості клінічних проявів та перебігу типової та атипових форм червоного плоского лишаю // Мед. перспективи. - 2005. -Т.Х, №1. - С. 79-83.

8. Святенко Т.В. Попередні дані щодо вивчення ролі системи комплементу у механізмах розвитку різних клінічних форм червоного плоского лишаю // Мед. перспективи. - 2005. - Т.Х, № 2. - С.84-87.

9. Святенко Т.В. Використання аналізу даних спеціальних опитувальників для оцінки якості життя у хворих на різні форми червоного плоского лишаю // Дерматовенерол.. Косметол. Сексопатол. - 2005. - № 1 -2. - С.73-76.

10. Святенко Т.В. Атрофічний червоний плоский лишай з наслідком у вигляді вторинної анетодермії Швенінгера-Буцци: казуїстичні знахідки або дві стадії одного процесу? // Укр. журнал дерматол., венерол., косметол. - 2005. - № 4. - С.47-50.

11. Святенко Т.В. Вірусні гепатити як тригерний фактор у розвитку червоного плоского лишаю // Інфекційні хвороби. - 2005. - №2. - С.21-23.

12. Святенко Т.В. Диференційовані показання, методика комплексної терапії хворих на червоний плоский лишай та оцінка її ефективності // Дерматовенерол. Косметол. Сексопатол. - 2005. - № 3- 4 (9). - С 133-143.

13. Святенко Т.В. Клінічне дослідження терапевтичної ефективності комплексної терапії червоного плоского лишаю та інших дерматозів із включенням біофлавоноїдів // Вісник наукових досліджень. - 2005. - №1. - С.115-117.

14. Святенко Т.В. Червоний плоский лишай як системний процесс // Журнал дерматовенерол. и косметол. им. Н.А. Торсуєва. - 2005. - № 1-2. - С.73-78.

15. Святенко Т.В. Роль фактору некрозу пухлин у розвитку червоного плоского лишаю // Мед. перспективи. - 2005. - Т.Х, № 4. - С.91-94.

16. Святенко Т.В. Результати та значення патоморфологічних досліджень різних форм червоного плоского лишаю // Патология. - 2006. - Т.3, № 1. - С.70-76.

17. Святенко Т.В. Иммуногистохимические исследования в диагностике различных форм красного плоского лишая // Запорожский медицинский журнал. - 2006. - № 3. - С. 110-115.

18. Святенко Т.В. Дифференциальная диагностика атрофической формы красного плоского лишая (по результатам собственных наблюдений) // Журнал дерматовенерол. и косметол. им. Н.А. Торсуєва. - 2006. - № 1-2. -С.172-179.

19. Святенко Т.В. Дослідження вмісту цитокінів у сироватці крові у хворих на різні форми червоного плоского лишаю // Укр. журнал дерматол., венерол., косметол. - 2006. - №2. - С.25-28.

20. Святенко Т.В. Дослідження показників клітинного імунітету у групах хворих на різні форми червоного плоского лишаю // Мед. перспективи. - 2006. - Т.ХІ, № 2. - С.92-98.

21. Святенко Т.В. Статистичні реалії захворюваності на червоний плоский лишай: цифри та факти // Мед. перспективи. - 2006. - Т.ХІ, № 4. - С.123-128.

22. Святенко Т.В. Бульозна форма червоного плоского лишаю: клініко-морфологічні паралелі // Морфология. - 2007. - Т.1, № 1. - С.106-110.

23. Святенко Т.В., Федотов В.П., Белый Л.И. Синдром Рейтера, обусловленный Chlamydia trachomatis, сопровождающийся кожными высыпаниями в виде красного плоского лишая // Імунологія та алергологія. - 2001. - № 1. - С.62-63. Автором виконана практична частина роботи, проведений аналіз отриманих результатів.

24. Святенко Т.В., Федотов. В.П. Клинико-гистологические особенности красного плоского лишая // Таврический медико-биологический вестник - 2001. - Т.4, № 1-2. - С.243-244. Автором виконана практична частина роботи, проведений аналіз отриманих результатів щодо поєднання ЧПЛ з іншіми дерматозами.

25. Святенко Т.В., Федотов В.П. Использование целестона и дипроспана в терапии lichen ruber planus // Укр. мед. альманах. - 2002. - №2. - С.98-100. Автором проведений аналіз отриманих даних, викладений фрагмент статті стосовно використання целестону та дипроспану у терапії ЧПЛ.

26. Святенко Т.В., Дымо В.Н. Иммунологические сдвиги у больных красным плоским лишаем // Дерматовенерол. Косметол. Сексопатол. - 2003. - №1-4. - С.123-125. Автором виконана практична частина роботи, проведений аналіз отриманих результатів, викладений фрагмент стосовно розуміння імунних реакцій при червоному плоскому лишаю.

27. Святенко Т.В., Дымо В.Н., Матанцева В.А. Некоторые аспекты иммунотерапии красного плоского лишая // Дерматовенерол. Косметол. Сексопатол. - 2003. - № 1- 4. - С.220. Автор самостійно провела аналіз отриманих результатів та сформулювала принципи щодо лікування імунних зсувів при ЧПЛ.

28. Святенко Т.В., Федотов В.П., Тарнавская Н.Н., Рычагов О.С. Кандерм БГ в наружной терапии больных осложненными формами красного плоского лишая кожи и слизистых // Журнал дерматовенерол. и косметол. им. Н.А. Торсуєва. - 2003. - № 1-4. - С.149-150. Автором самостійно проведений аналіз отриманих результатів відносно зовнішньої терапії хворих з ускладненнями ЧПЛ шкіри та слизових.

29. Святенко Т.В., Федотов В.П. Циклоферон в комплексном лечении красного плоского лишая // Укр. медичний часопис. - 2003. - №1-2. - С.121-124. Автором виконана практична частина роботи, проведений аналіз отриманих результатів, викладений фрагмент тез стосовно використання циклоферону при лікуванні ЧПЛ.

30. Святенко Т.В., Белозерская Ю.А. Важливість урахування психосоматичних розладів при лікуванні хворих на псоріаз та червоний плоский лишай // Журнал дерматовенерол. и косметол. им. Н.А. Торсуєва. - 2004. - № 1-2. - С.117-118. Автором проведений аналіз отриманих даних, викладений фрагмент статті стосовно психосоматичних розладів та їх лікування у хворих на червоний плоский лишай.

31. Святенко Т.В., Дымо В.Н. Эпидемиологические аспекты красного плоского лишая // Журнал дерматовенерол. и косметол. им. Н.А. Торсуєва. - 2004. - № 1-2 (8). - С. 25-29. Автором проведений літературний пошук по даному питанню та викладений основний зміст роботи.

32. Святенко Т.В., Дымо В.Н. Особенности клинического течения красного плоского лишая, сочетающегося с соматической патологией // Журнал дерматовенерол. и косметол. им. Н.А. Торсуєва. - 2004. - № 1-2. - С.124-126. Автором проведений літературний пошук по даному питанню та викладений основний зміст роботи.

33. Святенко Т.В., Федотов В.П. Атипові форми червоного плоского лишаю (діагностика та комплексне лікування) // Дерматовенерол. Косметол. Сексопатол. - 2006. - № 1-2. - С.31-39.

34. Svyatenko T.V., Fedotov V.P Apposition of unusual skin lesion with Reiter s syndrome // Abstracts of the 10th Congress EADV. - Munich. Germany, - 2001. - Vol.15, Suppl.2. - P.283.

35. Svyatenko T.V., Fedotov V.P Psychotherapeutic factors in pathogenesis of the lichen ruber planus // Abstracts of the 20th WORLD Congress of Dermatology. - Paris.France. - 2002. - Р.794-795.

36. Святенко Т.В., Федотов В.П. Случай красного плоского лишая в сочетании с бляшечной склеродермией // Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2002. - № 4. - С. 58-59.

37. Svyatenko T.V., Fedotov V.P Two cases of maligning of lichen ruber planus in lesions of the mouth cavity // Abstracts of the 9th World Congress of Cancers of the skin. - Sevilla. Spain. - 2003. - Р.35.

38. Деклараційний патент №5937 Україна, А 61Р 25/00 25/18. Спосіб лікування псоріазу та червоного плоского лишаю / Ю.А. Білозерська, Т.В. Святенко, В.Н. Димо. - Заявл. 09.12.2004; Опубл. 15.03.2005, Бюл. №3. - 4с. Автором проведений патентно-інформаційний пошук, добір тематичних хворих, аналіз отриманих даних.

39. Деклараційний патент №5938 Україна, А 61Р 17/00. Спосіб лікування червоного плоского лишаю, ускладненого мікозом / В.Н. Димо, Т.В. Святенко, Ю.А. Білозерська. - Заявл. 09.12.2004; Опубл. 15.03.2005, Бюл. №3. - 4с. Автором самостійно проведений аналіз отриманих результатів відносно методів лікування ЧПЛ.

40. Деклараційний патент №10901 Україна, А 61Р 17/00. Спосіб лікування червоного плескатого лишаю, переважно атипових та дисемінованих форм / Т.В. Святенко. - Заявл. 17.11.2005; Опубл. 15.06.2006, Бюл. № 6. - 3с.

Размещено на Allbest.ru