Клініко-генетичні аспекти дисліпопротеїдемії та ішемічної хвороби серця

Результати проведених досліджень дозволяють заключити, що СЖН спричиняє у хворих на ІХС і МР різну за вираженістю ПХЛ. При наявності ОЖ підвищення післяхарчових ТГ більш виражено і залежить від ступеня ОЖ. При наявності у хворих на ІХС порушення толерантності до глюкози післяхарчова ГТГ супроводжується зниженням ХС ЛПВЩ. Поєднання ОЖ з ПТГ у хворих на ІХС сприяє більш вираженій післяхарчовій ГТГ і більш значному зниженню ХС ЛПВЩ.

Динаміка рівня ліпідів сироватки крові до і після велоергометрії, яка проводилась у період ПХЛ у хворих на ІХС і МР свідчить, що у осіб з ІХС і метаболічними розладами СМФН сприяє ГХС, яка є більш вираженою при поєднанні трьох метаболічних порушень: ОЖ, ГХС і ПТГ. Знайдено залежність між рівнем ЗХС після СМФН й ІМТ (r=0,46; р<0,05). У хворих на ІХС без метаболічних розладів субмаксимальне фізичне навантаження на тлі післяхарчової ліпемії підтримує показники ліпідного обміну на нормальному рівні.

Встановлено, що вираженість ПХЛ у пацієнтів з ІХС залежить від спадковості, яка обтяжена за матір'ю і обидвома батьками. Остання робить внесок в детермінацію рівнів післяхарчових ліпідів, а саме ЗХС, ХС ЛПНЩ і ТГ, що підтверджується відсутністю суттєвої динаміки цих показників навіть після виконання пацієнтами СМФН в період ПХЛ. Не знайдено впливу спадкових факторів на сироватковий вміст ХС ЛПВЩ після їжі.

Дослідження впливу XbaI-поліморфізму гена апоВ на вираженість ПХЛ (табл.1) показало, що в стані натще фенотип ДЛП пацієнтів з генотипами Х1Х2 і Х2Х2 характеризується більш вираженою гіперхолестеринемією в порівнянні з генотипом Х1Х1. Так, у хворих на ІХС і генотипом Х2Х2 рівень ХС ЛПНЩ був на 22,7% вище, ніж при генотипі Х1Х1 (р<0,05), що сприяло підвищенню концентрації ЗХС натще на 19,3% (р<0,05). Поряд з цим, при генотипі Х2Х2 порівняно з генотипом Х1Х1 спостерігалось вірогідне підвищення вмісту ТГ в сироватці крові на 36,9% (р<0,05).

При проведенні СЖН у гомозигот за відсутністю сайту рестрикції ХbaІ (генотип Х1Х1) відмічалось підвищення рівня ТГ на 39% (р<0,05) в порівнянні з величиною показника натще. У гетерозигот (генотип Х1Х2) рівень ТГ підвищився на 34% (р<0,05), а у гомозигот за наявністю сайту рестрикції ХbaІ (генотип Х2Х2) - на 37% (р<0,05). Знайдено пряму залежність між рівнем ТГ після їжі і натще. Причому посилення цієї залежності було пов'язано з присутністю в генотипі сайту рестрикції ХbaІ (r₁=0,43; р<0,05; r₂=0,49; p<0,05 i r₃=0,51; p<0,05 відповідно для генотипів Х1Х1, Х1Х2 і Х2Х2). Відмічено тенденцію до зниження ХС ЛПНЩ після їжі на 4,2% у пацієнтів з генотипом Х1Х1, яка була більш помітною у пацієнтів з генотипами Х1Х2 і Х2Х2 (на 13,7 і 18,5% відповідно). Не знайдено вірогідної динаміки показників ліпідного обміну після виконання пацієнтами СМФН в період ПХЛ. У пацієнтів з генотипами Х1Х1 і Х1Х2 відмічено незначну тенденцію до зниження післяхарчових ТГ (на 6,1 і 10,4% відповідно), в той час як у гомозигот за ХbaІ сайтом СМФН сприяло тенденції до зростання концентрації ТГ на 7,3%. У гетеро- і гомозигот за алеллю ХbaІ спостерігалась тенденція до підвищення вмісту в сироватці крові ХС ЛПНЩ (на 10,1 і 8,5% відповідно). Що стосується динаміки такого показника, як ХС ЛПВЩ, то тут слід відзначити тенденцію до його підвищення на 12,2% у пацієнтів з генотипом Х1Х1, відсутність змін після СМФН при генотипі Х1Х2 і тенденцію до незначного зниження при генотипі Х2Х2. У пацієнтів з генотипом Х2Х2 СМФН сприяло в період ПХЛ незначному підвищенню рівня ЗХС на 6,3%. Відповідно описаним змінам динаміка КА мала характер тенденції до зниження показника на 15,9% при генотипі Х1Х1, підвищення на 4,9% при генотипі Х1Х2 і більш вираженого підвищення на 12,5% при генотипі Х2Х2. На підставі отриманих даних можна заключити, що присутність сайту рестрикції ХbaІ в гені апоВ в гетеро- і гомозиготному стані знижує кліренс багатих на ТГ ліпопротеїдів і сприяє більш вираженому пригніченню синтезу ХС в печінці після їжі. Післяхарчова ГТГ при наявності в генотипі сайту рестрикції ХbaІ гена апоВ можливо, пов'язана з посиленою абсорбцією харчових жирів, яка призводить до перенавантаження системи їх елімінації із кровотоку в результаті вивільнення із печінки ЛПДНЩ. Посилення атерогенних змін в сироватці крові під впливом СМФН, яке виконується в період післяхарчової ліпемії вказує на генетичні дефекти метаболізму післяхарчових ліпідів у хворих на ІХС, що мають ХbaІ мутацію в гені апоВ. Можливо, що в підтримці ДЛП натще у пацієнтів з ІХС і ХbaІ-поліморфізмом гена апоВ певну роль відіграє післяхарчова ліпемія.

Таблиця 1

Вплив ХваІ-поліморфізму гена апоВ на стан ліпідного обміну натще та вираженість ПХЛ у хворих на ІХС

Примітки: різниці вірогіді: * - p< 0,05 при порівнянні з генотипом Х1Х1;

** - p< 0,05 при порівнянні з величиною показника натще.

Дослідження впливу спадковості і метаболічних факторів ризику на рівень ЛП (а) дозволило встановити відповідні детермінанти підвищеного рівня показника у хворих на ІХС, а саме, обтяжену у відношенні до ІХС спадковість за лінією матері, підвищені рівні ЗХС, ХС ЛПНЩ, ТГ, низький вміст ХС у складі ХС ЛПВЩ, порушення толерантності до глюкози при відсутності ожиріння. Найбільш суттєвий вплив на рівень ЛП (а) чинить ДЛП, що підтверджується позитивною кореляцією показника з вмістом в сироватці крові ЗХС (r=0,53; p<0,05), ХС ЛПНЩ (r=0,61; p<0,01), ТГ (r=0,49; p<0,05) і зворотною залежністю з концентрацією ХС ЛПВЩ (r=-0,51; p<0,05). Показано, що гіпоальфахолестеринемія і гіпертригліцеридемія мають самостійне значення в підвищенні рівня ЛП (а) у хворих на ІХС.

При з'ясуванні показників ліпідного обміну, що впливають на віддалений прогноз у хворих на ІХС встановлено, що на сприятливий віддалений прогноз впливають: зменшення концентрації ЗХС в сироватці крові за рахунок зниження вмісту ХС у складі ЛПНЩ; підвищення величини співвідношення ТГ/ЗХС переважно за рахунок зниження рівня ЗХС і зниження показника співвідношення ХС ЛПНЩ/ХС ЛПВЩ переважно за рахунок зменшення вмісту ХС у складі ЛПНЩ. До відносно несприятливого віддаленого прогнозу мають відношення тенденція до зростання ЗХС, ТГ та ХС ЛПНЩ; тенденція до збільшення співвідношення ХС ЛПНЩ/ХС ЛПВЩ.

При несприятливому віддаленому прогнозі, як свідчать результати дослідження, мають значення обтяжена відносно ІХС за матір'ю і обидвома батьками спадковість, збільшення рівнів ЗХС, ХС ЛПНЩ та зниження вмісту в сироватці крові ХС ЛПВЩ; зменшення величин співвідношень ТГ/ХС ЛПНЩ і ТГ/ЗХС переважно за рахунок підвищення рівнів ХС ЛПНЩ і ЗХС та збільшення співвідношення ХС ЛПНЩ/ХС ЛПВЩ за рахунок підвищення сироваткового вмісту ХС ЛПНЩ і зниження концентрації ХС ЛПВЩ; підвищений вихідний рівень ЛП(а). Визначено інші фактори, які погіршують або негативно впливають на віддалений прогноз: дестабілізація клінічного перебігу ІХС; тривалість і вираженість артеріальної гіпертензії; значна щодобова кількість цигарок, наявність у пацієнта цукрового діабету; збільшення індексу маси тіла; сумарна тривалість “німої” ішемії міокарда, яка перебільшує 18 хв; наявність у пацієнта аритмії, внутрішньошлуночкової блокади особливо в поєднанні з клінічними ознаками застійної серцевої недостатності, наявність мітральної регургітації і ознак дисфункції лівого шлуночка; підвищення концентрації фібриногена в сироватці крові; зміни в лікуванні пацієнта (переважне призначення нітратів та антагоністів кальцію замість інгібіторів АПФ, -адреноблокаторів, низька популярність гіполіпідемічних засобів).

Порівняльна оцінка ефективності гіполіпідемічних препаратів при ДЛП натще і після жирового навантаження дозволила встановити, що статини є безпечними і ефективними гіполіпідемічними засобами з переважною гіпохолестеринемічною дією. Здатність статинів знижувати сироватковий рівень ТГ і підвищувати вміст ХС у складі ЛПВЩ залежить від вихідних рівнів цих показників. Аналіз зниження ТГ за фенотипом ДЛП при лікуванні статинами дозволяє заключити, що при змішаному варіанті ДЛП (фенотип ІІb+ГАХС, ІІb) ці препарати демонструють достатньо високу гіпотригліцеридемічну активність (ТГ знизилися відповідно на 25,6 і 21,8% (р<0,05)). Здатність статинів зменшувати сироваткову концентрацію ТГ була менш вираженою при ІІа типі ДЛП (показник знизився на 16,9% (р<0,05)) і мінімальною (зниження ТГ на 13,5%; р=0,05) - при ІІа типі ДЛП, що поєднується з ГАХС. Підвищення рівня ХС ЛПВЩ при застосуванні статинів носило характер тенденції і було більш помітним при фенотипах ДЛП ІІb + ГАХС та ІІа + ГАХС (на 5,8 і 4,3% відповідно) і менш вираженим при фенотипах ДЛП з нормальним рівнем ХС ЛПВЩ (ІІа і ІІb типи ДЛП) - на 3,4 і 4,1% відповідно.

Статини виступають ефективними засобами в корекції не тільки гіперхолестеринемії (ІІа тип ДЛП) але й змішаної ДЛП (фенотипи Ііb, ІІb + ГАХС). В залежності від фенотипу ДЛП рівень ЗХС під впливом лікування статинами знижувався відповідно: ІІа тип ДЛП - на 17,1% (р<0,001), ІІа+ГАХС - на 13,6% (р<0,05), ІІb - на 19,1% (р<0,05) і ІІb+ГАХС - на 24,2% (р<0,01). Зниження сироваткового вмісту ХС ЛПНЩ було максимальним при фенотипі ДЛП ІІb+ГАХС (на 29,3%; р<0,01), помірним - при ІІа (на 21,3%; р<0,05), ІІb (на 23,1%; р<0,01) типах ДЛП і мінімальним - при фенотипі ДЛП ІІа+ГАХС (на 18,4%; р<0,05).

Гіполіпідемічну активність цих препаратів підтверджено позитивною динамікою відповідних індексів атерогенності (табл. 2).

В проведеному дослідженні наприкінці курсу лікування симвастатин 10 мг/добу і ловастатин 20 мг/добу майже однаково впливали на динаміку ХС ЛПНЩ (показник знизився відповідно на 19,9% (р<0,05) і 21,2% (р<0,01)), в той час як під впливом флувастатину 40 мг/добу рівень ХС ЛПНЩ знижувався менш виразніше (на 16,7%; р<0,05). І лише у хворих, які отримували симвастатин в добовій дозі 20 мг, спостерігалось максимальне зниження сироваткового вмісту ХС ЛПНЩ (на 27,4%; р<0,01). Завдяки зниженню рівня ХС ЛПНЩ зменшувалася концентрація ЗХС в сироватці крові. Так, під впливом симвастатину (10 і 20 мг/добу) показник знизився відповідно на 15,6 і 22,3% (р<0,01), а під впливом лікування ловастатином і флувастатином - відповідно на 17,2 і 12,8% (р<0,05). Ураховуючи, що вихідні рівні ЗХС і ХС ЛПНЩ до лікування вірогідно не відрізнялись, за здатністю знижувати сироватковий вміст ЗХС і ХС ЛПНЩ препарати можна розподілити наступним чином: симвастатин - ловастатин - флувастатин.

В запобіганні післяхарчової ГХС, яка зберігається або посилюється при виконанні СМФН, перевагу слід віддавати симвастатину (табл.3). Призначення симвастатину в добовій дозі 20 мг протягом 8 тижнів сприяло не тільки зниженню ГХС натще, але й після відтворення СЖН (рівень ЗХС знизився на 16,6% (р<0,01) за рахунок ХС ЛПНЩ на 24,8% (р<0,05), КА зменшився на 21,7% (р<0,05)). Гіполіпідемічна терапія симвастатином покращувала ліпідний профіль пацієнтів після СМФН, що виконувалось в період ПХЛ (відмічено зниження ТГ на 23% (р<0,01), тенденцію до підвищення ХС ЛПВЩ на 3,8% (р>0,05), зменшення концентрації ЗХС в сироватці крові на 12,6% (р<0,05), ХС ЛПНЩ - на 14,7% (р<0,05), зниження КА на 23,4% (р<0,01)).

Фенофібрат і ципрофібрат за отриманими даними являються високоефективними гіполіпідемічними препаратами, які володіють гіпохолестеринемічною та гіпотригліцеридемічною дією, а також здатністю підвищувати вміст ХС у складі ЛПВЩ, яка більш притаманна для ципрофібрату. Причому гіпотригліцеридемічна активність більш виражена у ципрофібрата, а гіпохолестеринемічна - у фенофібрата (див. табл.2).

Таблиця 2

Порівняльна характеристика гіполіпідемічних ефектів статинів і фібратів у пацієнтів з ІХС та ДЛП

Примітка: різниці вірогідні при р<0,05.

Так, під впливом фенофібрату рівень ЗХС в середньому по групі хворих знизився на 13,9% (р<0,01), переважно за рахунок зменшення вмісту ХС в атерогенних класах ЛПНЩ і ЛПДНЩ відповідно на 13,9% (р<0,05) і 23,7% (р<0,01). Під впливом фенофібрату значно зменшувалася концентрація ТГ в сироватці крові (на 23,7%; р<0,01). Рівень ХС у складі ЛПВЩ вірогідно не змінювався, але мав тенденцію до зниження на 6,5% (р>0,05). Наприкінці курсового лікування ципрофібратом сироватковий рівень ТГ знизився на 39,5% (р<0,001). Гіпохолестеринемічна дія препарату проявилася зниженням рівня ЗХС на 11,8% (р<0,01) переважно за рахунок ХС у складі ЛПДНЩ.

В цілому по групі хворих, які отримували ципрофібрат, спостерігалася тенденція до підвищення сироваткового рівня ХС ЛПВЩ на 5,7%.

При аналізі впливу фенофібрату на рівень ліпідів у хворих з ДЛП різних фенотипів найбільш виражений гіпотригліцеридемічний ефект препарату відмічено при IV і ІІb типах. У хворих з ДЛП IV типу під впливом лікування вихідний рівень ТГ знизився на 30,2% (р<0,01), рівень ЗХС - усього на 11,7% (р<0,05). У пацієнтів з ДЛП ІІb типу, який характеризується збільшенням вмісту як ХС, так і ТГ в сироватці крові, гіпотригліцеридемічний ефект фенофібрату проявився в меншій мірі, ніж при ДЛП IV типу (рівень ТГ знизився на 18,3%; р<0,05), в той час як гіпохолестеринемічна дія була більш вираженою: рівень ЗХС знизився на 15,1% (р<0,05) переважно за рахунок зменшення вмісту ХС у складі ЛПДНЩ - на 18,3% (р<0,01) і ХС ЛПНЩ - на 10,7% (р<0,05). Гіпохолестеринемічна дія препарату виявилась максимальною у хворих з ДЛП ІІа типу. Рівень ЗХС у них знизився на 16,2% (р<0,01) в основному за рахунок ХС у складі ЛПНЩ - на 16,9% (р<0,05). При аналізі гіполіпідемічної дії ципрофібрату в залежності від фенотипу ДЛП відмічено зниження рівня ЗХС в усіх групах. Гіпотригліцеридемічний ефект препарату мав свої особливості. Так, у хворих з ДЛП ІІа типу і ізольованій ГАХС при нормальному вихідному рівні ТГ зниження показника було несуттєвим (на 5 і 5,8% відповідно; р>0,05), в той час як при фенотипах, які відрізнялись вираженою ГТГ (тобто при ІІb, IV типах ДЛП та їх поєднанні з ГАХС) зниження сироваткової концентрації ТГ було вираженим: на 37,0% (р<0,01); 30,3% (р<0,01); 46,2% (р<0,001) і 44,8% (р<0,001) відповідно. Гіполіпідемічний ефект фенофібрату реалізувався насамперед, завдяки гіпохолестеринемічній активності препарату, а ципрофібрату - за рахунок більш широкого спектра дії препарату (зниження ЗХС, ТГ та підвищення ХС ЛПВЩ), що підтверджується позитивною динамікою відповідних індексів атерогенності (див. табл.2).

Таблиця 3

Порівняльна характеристика впливу симвастатину і ципрофібрату на вираженість ПХЛ у хворих на ІХС з ДЛП IIa і ІІb типів

Примітки: різниці вірогідні: * - p< 0,05; ** -p< 0,01 порівняно зі станом до лікування.

Ципрофібрат виявився ефективним гіполіпідемічним засобом в запобіганні змішаної післяхарчової ДЛП, яка зберігається чи посилюється після СМФН, що виконується в післяхарчовий період. Препарат продемонстрував певну здатність в запобіганні змішаної післяхарчової ДЛП, яка супроводжується зниженням ХС ЛПВЩ після СЖН або після СМФН, що виконується в післяхарчовий період (див. табл.3). Відтворення СЖН через 8 тижнів застосування ципрофібрату продемонструвало позитивну динаміку показників ліпідного обміну порівняно з тими, що спостерігались до лікування. Препарат вірогідно (р=0,05) запобігав підвищенню ХС ЛПНЩ після їжі на 12,4% в той час як здатність ципрофібрату запобігати підвищенню рівнів ЗХС, ТГ (ХС ЛПДНЩ) носила характер тенденції (на 10,7 і 16,2% відповідно). Ципрофібрат також запобігав зниженню ХС ЛПВЩ після їжі (показник зберігався у межах норми і навіть перевищував попередній до лікування на 5,7% (р<0,05)). Через 8 тижнів застосування ципрофібрату при відтворенні СМФН в період ПХЛ спостерігалось зменшення вираженості ГТГ порівняно зі ступенем до лікування на 26,3% (р<0,05). Паралельно з цим зменшувався ступiнь вираженості ГХС: рівень ЗХС знизився на 18,4% (р<0,05), концентрація ХС ЛПНЩ - на 20,2% (р<0,05), ХС ЛПДНЩ - на 26,3% (р<0,05). Під впливом лікування ципрофібратом СМФН, яке виконувалося в період ПХЛ, не провокувало зниження ХС ЛПВЩ, а навпаки, сприяло вірогідному підвищенню показника на 4,5% (р<0,05). Однак внаслідок суттєвого зниження сироваткового рівня ХС ЛПВЩ під впливом СМФН в період ПХЛ до лікування (на 11,1% (р<0,001) порівняно з вихідним натще і на 9,2% (р<0,001) після СЖН) підвищення показника на 4,5% (р<0,05) завдяки застосуванню ципрофібрату зберігало тенденцію до гіпоальфахолестеринемії.

Результати досліджень впливу окремих факторів на ефективність гіполіпідемічної терапії дозволили віднести до факторів, які не чинять впливу на її ефективність цукровий діабет ІІ типу при умові його компенсації цукрознижуючими препаратами. Відносно знижують ефективність гіполіпідемічних втручань статинами надлишкова маса тіла або наявність ожиріння, які впливають лише на гіпотригліцеридемічну активність статинів і здатність цих препаратів підвищувати рівень ХС ЛПВЩ при тривалості приймання протягом місяця. І до факторів, які знижують ефективність призначення гіполіпідемічних препаратів віднесено генетичні (обтяжену спадковість за обидвома батьками, наявність мутацій в генах аполіпопротеїдів апоВ, апоА-І, апоС-ІІІ), ураження печінки в анамнезі у пацієнта, паління, молодий (до 40 років) вік хворого.

Отримані нами дані свідчать про вплив генетичних факторів на гіпохолестеринемічну активність статинів. Так, зі збільшенням ризику виникнення ІХС при наявності обтяженої спадковості за батьком або матір'ю статини більш ефективні в корекції ГХС у пробанда. У першому випадку при h=(62+2)% наприкінці курсу лікування вміст ЗХС в сироватці крові знизився на 14,7% (р<0,001) переважно за рахунок ХС ЛПНЩ - на 15,4% (р<0,01), у другому - відповідно на 16,2% (р<0,001) і 21,1% (р<0,001). У пацієнтів, що мали обтяжену спадковість за обидвома батьками, статини менш ефективно знижували такі показники ліпідного обміну, як ЗХС і ХС ЛПНЩ. Можливо, це пов'язано з тим, що по мірі погіршення обтяженості сімейного анамнезу у відношенні до ІХС внесок генетичних факторів в детермінацію рівнів ЗХС і ХС ЛПНЩ у пробанда зростає.

Так, зі збільшенням ризику виникнення ГХС у пробанда, який обумовлюється наявністю ІХС, зокрема, ІМ як у батька, так і у матері при h=(67+1)% статини менш ефективно впливали на такі показники ліпідного обміну, як рівень ЗХС і ХС ЛПНЩ - знижували їх відповідно на 10,2% (р<0,01) і 11,1% (р<0,01), що обумовлювалось наявністю тісної кореляції показників з коефіцієнтом успадкування ІХС в сім'ї (відповідно для ЗХС r=0,752; р<0,001 і для ХС ЛПНЩ r=0,814; р<0,001).

Відмічено тенденцію до збільшення сироваткового вмісту ХС ЛПВЩ під впливом статинів. Причому чим тісніше корелював рівень ХС ЛПВЩ у пробанда з коефіцієнтом успадкування ІХС в сім'ї, тим більшою була тенденція до підвищення рівня ХС ЛПВЩ. Оскільки динаміка рівня ХС ЛПВЩ була невірогідною неможна однозначно підтвердити вплив обтяженої на ІХС спадковості на здатність статинів підвищувати вміст ХС ЛПВЩ в сироватці крові.

При застосуванні статинів КА вірогідно знижувався незалежно від спадковості, що забезпечувалося переважно гіпохолестеринемічною активністю статинів на тлі тенденції до підвищення рівня ХС ЛПВЩ. Отже, результати проведених досліджень свідчать про залежність гіполіпідемічного ефекту статинів від наявності і характеру обтяженої на ІХС спадковості.

Результати проведених нами досліджень свідчать, що наявність ХваІ сайту рестрикції в гені апоВ не тільки асоціює з ГХС, але й утруднює втручання гіполіпідемічними препаратами. Так, лише при генотипі ХІХІ (гомозиготність за відсутністю сайту рестрикції ХваІ) повністю реалізується терапевтичний ефект фенофібрату, що підтверджується максимальним зниженням рівнів ЗХС і ХС ЛПНЩ в цій групі пацієнтів з гіперліпідемією в порівнянні з хворими, в генотипі яких був присутнім сайт рестрикції ХваІ. Це може свідчити про асоціацію XbaI-поліморфізму з іншою мутацією, яка зумовлює гіперліпідемію (Tybjaerg-Hansen A. et al.,1998). Аналіз динаміки ТГ в процесі терапії фенофібратом в залежності від генотипу свідчить про максимальний гіпотригліцеридемічний ефект препарату у пацієнтів з генотипом ХІХІ. Ефект зниження ТГ після терапії складав 40 мг/дл (р<0,05). Можливо, що реалізація гіпотригліцеридемічної активності фенофібрату відбувається максимально в умовах відсутності в генотипі сайту ХваІ, котрий вважається одним із генетичних факторів, причетних до індивідуальних змін сироваткової концентрації ТГ (De Padua Mansur A. et al.,2000).

Гіполіпідемічна ефективність іншого представника фібратів - ципрофібрату також залежала від наявності в генах апоА-І і апоС-ІІІ відповідно сайтів рестрикції PstI та SstI. Призначення ципрофібрату сприяло ефективному зниженню показників ліпідного обміну у пацієнтів з генотипами Р1Р1 і S1S1. При наявності рідкісних алелей Р2 і S2 (генотипи Р1Р2, Р2Р2 і S1S2, S2S2 відповідно) препарат був менш ефективним. Так, ципрофібрат вірогідно знижував рівні ТГ в сироватці крові у пацієнтів з генотипами Р1Р1, S1S1. Вірогідне зниження ЗХС спостерігалось лише у хворих з генотипом Р1Р2. За іншими показниками ліпідного обміну незалежно від генотипу вірогідності різниць не знайдено . Що стосується впливу ципрофібрату на вміст в сироватці крові ХС ЛПВЩ, то зниження показника спостерігалось при генотипі Р2Р2, а відсутність будь-якої динаміки при генотипі S2S2.

Дослідження впливу гіполіпідемічної терапії на ефективність застосування інгібіторів АПФ при АГ, що поєднується з метаболічними розладами дозволило з'ясувати, що наявність ДЛП у хворих з АГ послаблює гіпотензивні ефекти інгібіторів АПФ, підтвердженням чому є існування тісної кореляції між систолічним артеріальним тиском (САТ) і рівнем ЗХС (r=+0,673; р<0,01) та діастолічним артеріальним тиском (ДАТ) і сироватковим вмістом ХС ЛПНЩ (r=+0,702; р<0,05) при ГХС, а також в цілому менш ефективне зниження САТ і діастолічним артеріальним тиском (ДАТ) (на 23,3% і 21,5%) при ДЛП порівняно з нормоліпідемією (на 29,9% і 28,0% відповідно). Показано, що найбільш повна реалізація гіпотензивних ефектів еналаприла відбувається в умовах “пом'якшення” ДЛП на тлі застосування гіполіпідемічних препаратів, зокрема статинів чи фібратів.

Детальний аналіз ефективності еналаприла в групах хворих з МС показав, що додавання до інгібітора АПФ гіполіпідемічних засобів сприяє посиленню гіпотензивного ефекту (рис.2), зменшенню добової дози еналаприла та скороченню терміну досягнення цільового АТ (табл.4).

Рис. 2 Залежність гіпотензивних ефектів еналаприла від гіполіпідемічної терапії при метаболічному синдромі.

Так, на відміну від хворих з МС, яким проводилася монотерапія еналаприлом в добовій дозі (15,5+2,2) мг і у яких САТ і ДАТ в середньому знизились на 16,1% (р<0,01) та 19,8% (р<0,05), а досягнення цільових рівнів САТ і ДАТ тривало відповідно (21,6+2,3) та (27,3+1,9) днів, додавання ципрофібрату 100 мг/добу пацієнтам з МС сприяло вірогідному зменшенню добової дози еналаприла до (9,8+1,2) мг (р<0,05), в більшій мірі посилювало гіпотензивний ефект інгібітора АПФ (САТ і ДАТ відповідно знизились на 28,0% (р<0,001) і 26,6% (р<0,001)) та сприяло досягненню цільового АТ за більш короткий термін (САТ - за (16,8+0,8) днів (р<0,05); ДАТ - за (19,8+1,3) днів (р<0,01)).

Таблиця 4

Залежність добової дози еналаприла і терміну зниження артеріального тиску від варіанту терапії у пацієнтів з метаболічним синдромом

Примітки: різниці вірогідні порівняно з монотерапією еналаприлом: * - p< 0,05; ** - p< 0,01.

Додавання ловастатину 20 мг/добу до еналаприла хворим з МС порівняно з групою пацієнтів, яким проводилась монотерапія еналаприлом сприяло зменшенню добової дози останнього до (10,5+0,5) мг (р<0,05), більш вираженому зниженню САТ на 25,7% (р<0,001) і ДАТ на 23,4% (р<0,01) від вихідних значень та скороченню термінів досягнення цільових рівнів САТ (за (18,4+1,1) днів проти (21,6+2,3) днів; різниці не вірогідні, р>0,05) і ДАТ (за (22,5+1,0) днів проти (27,3+1,9) днів; р<0,05). Крім того, у пацієнтів, які отримували ловастатин в комбінації з еналаприлом ступінь зниження ДАТ корелював зі зменшенням вмісту ХС у складі ЛПНЩ (r=+0,553; р<0,05), а САТ - зі зниженням рівня ЗХС (r=+0,541; р<0,05). Все це свідчить про те, що для найбільш ефективного контролю АТ крім інгібітора АПФ слід застосовувати гіполіпідемічний засіб.

ВИСНОВКИ

1. В дисертації представлено нове рішення науково-практичної проблеми кардіології - розроблено диференційовані підходи до корекції дисліпопротеїдемії на підставі ідентифікації факторів, що визначають наявність, ступінь вираженості порушень ліпідного обміну, тяжкість клінічних проявів та віддалений прогноз при коронарному атеросклерозі і впливають на ефективність гіполіпідемічної терапії, а також оцінки ефективності застосування гіполіпідемічних препаратів у хворих з різними факторами ризику атеросклерозу.

2. Провідними показниками в реалізації спадкової схильності до ІХС через дисліпопротеїдемію можна вважати рівні ХС ЛПВЩ, АпоЕ в сироватці крові, коефіцієнт атерогенності, співвідношення АпоВ/АпоА-І та ХС ЛПНЩ/АпоВ. Наявність і ступінь вираженості гіперхолестеринемії у дорослих дітей пробандів з передчасною ІХС визначають: спадкова детермінація рівня АпоВ, перерозподіл АпоЕ в ЛПВЩ і ЛПНЩ та якісні зміни у складі ЛПНЩ. Наявність постінфарктного кардіосклерозу в анамнезі у батьків асоціюється з підвищенням вмісту в сироватці крові ХС ЛПНЩ і АпоЕ у дітей.

3. На вираженість гіперхолестеринемії у хворих на ІХС та клінічний перебіг захворювання впливають обтяжена щодо ІХС спадковість і поліморфізм в 3'-гіперваріабельній ділянці гена апоВ з кількістю повторів, що перебільшує 34 незалежно від наявності XbaI сайту. Поліморфні алелі генів апоА-І/С-ІІІ за рестриктазами PstI та SstI і гаплотипи з наявністю вказаних сайтів пов'язані з тими або іншими порушеннями ліпідного обміну (підвищенням рівнів ЗХС, ТГ, ХС ЛПНЩ і зниженням рівня ХС ЛПВЩ), і в меншій мірі з клінічним перебігом ІХС.

4. Поряд з віком, статтю, генетичними факторами (обтяженою по відношенню до ІХС спадковістю за обидвома батьками) в розвитку порушень ліпідного обміну важливе значення мають фактори довкілля - складові способу життя пацієнта (гіперкалорійне харчування, гіподинамія, тютюнопаління, споживання алкоголю) і метаболічні розлади з генетичною детермінацією (ожиріння, порушення толерантності до глюкози, цукровий діабет). Домінуючим серед них є ІІа тип ДЛП, в той час як тютюнопаління, споживання алкоголю, ожиріння, порушення толерантності до глюкози, цукровий діабет також проявляються комбінованою дисліпопротеїдемією, при якій гіперхолестеринемія поєднується з гіпертригліцеридемією і/або гіпоальфахолестеринемією.

5. Визначено детермінанти вираженості післяхарчової ліпемії, до яких належать: фенотип ДЛП натще; наявність в анамнезі пацієнта паління, споживання алкоголю; присутність у хворого таких метаболічних розладів, як ожиріння, порушення толерантності до глюкози, наявність в генеалогічному анамнезі обтяженої щодо ІХС спадковості за матір'ю і обидвома батьками; присутність в генотипі хворого сайту рестрикції XbaI в гетеро- і гомозиготному стані. Відповідь ліпідного спектра крові на СМФН, яке проводиться на тлі ПХЛ, залежить від вихідних метаболічних розладів у пацієнта.

6. Підвищений рівень ЛП(а) в сироватці крові хворих на ІХС визначається наявністю у пацієнта обтяженої відносно ІХС спадковості за лінією матері, дисліпопротеїдемії, порушення толерантності до глюкози при відсутності ожиріння. Найбільш суттєвий вплив на рівень ЛП(а) чинить дисліпопротеїдемія, про що свідчить позитивна кореляція показника з вмістом в сироватці крові ЗХС (r=+0,53; р<0,05), ХС ЛПНЩ (r=+0,61; р<0,01), ТГ (r=+0,49; р<0,05) і зворотна залежність рівня ЛП(а) від концентрації ХС ЛПВЩ (r=-0,51; р<0,05).

7. Визначено фактори, які погіршують або негативно впливають на віддалений прогноз у хворих на ІХС, а саме: обтяжена за лінією матері та обидвома батьками спадковість; посилення гіперхолестеринемії поєднано зі зниженням рівня ХС ЛПВЩ, зменшення величин співвідношень ТГ/ХС ЛПНЩ, ТГ/ЗХС переважно за рахунок підвищення ХС ЛПНЩ і ЗХС, збільшення показника співвідношення ХС ЛПНЩ/ХС ЛПВЩ за рахунок підвищення ХС ЛПНЩ і зниження ХС ЛПВЩ та підвищений вихідний рівень ЛП(а); дестабілізація клінічного перебігу ІХС; тривалість і вираженість артеріальної гіпертензії; значна щодобова кількість цигарок, наявність у пацієнта цукрового діабету; збільшення індексу маси тіла; сумарна тривалість “німої” ішемії міокарда, яка перебільшує 18 хв; наявність у пацієнта аритмії, внутрішньошлуночкової блокади особливо в поєднанні з клінічними ознаками застійної серцевої недостатності, наявність мітральної регургітації і ознак дисфункції лівого шлуночка; підвищення концентрації фібриногена в сироватці крові; зміни в лікуванні пацієнта (переважне призначення нітратів та антагоністів кальцію замість інгібіторів АПФ, -адреноблокаторів, низька популярність гіполіпідемічних засобів).

8. Статини і фібрати є безпечними і ефективними гіполіпідемічними засобами в корекції ДЛП натще і запобіганні післяхарчової ліпемії. Найбільш виражений нормалізуючий вплив на ліпідній обмін чинить симвастатин (20 мг/добу), найменш виражений - флувастатин (40 мг/добу), проміжну позицію між ними займає ловастатин (20 мг/добу). Гіпотригліцеридемічна активність більш виражена у ципрофібрата (100 мг/добу), а гіпохолестеринемічна - у фенофібрата (300 мг/добу). В запобіганні післяхарчової ГХС ефективним є симвастатин (20 мг/добу), а змішаної післяхарчової ДЛП, яка супроводжується зниженням ХС ЛПВЩ - ципрофібрат (100 мг/добу).

9. Знайдено фактори, які впливають на ефективність гіполіпідемічної терапії. До факторів, що знижують ефективність дії гіполіпідемічних препаратів належать генетичні (обтяжена спадковість за обидвома батьками, наявність мутацій в генах аполіпопротеїдів апоВ, апоА-І, апоС-ІІІ), ураження печінки в анамнезі у пацієнта, паління, молодий (до 40 років) вік хворого. Надлишкова маса тіла або ожиріння знижують лише гіпотригліцеридемічну активність статинів і здатність цих препаратів підвищувати рівень ХС ЛПВЩ при тривалості терапії протягом місяця.

10. Дисліпопротеїдемія у хворих з артеріальною гіпертензією послаблює гіпотензивні ефекти інгібіторів АПФ, а додавання до схеми лікування гіполіпідемічних засобів (статинів чи фібратів) сприяє зменшенню добової дози інгібітора АПФ, більш суттєвому зниженню АТ та скороченню термінів досягнення цільового рівня останнього. Одним із можливих механізмів потенціюючого впливу статинів на гіпотензивні ефекти інгібіторів АПФ є гіпохолестеринемічна дія цих препаратів, про що свідчить наявність кореляції між ступенем зниження САТ і рівня ЗХС (r=+0,541; р<0,05) та ступенем зниження ДАТ і сироваткової концентрації ХС ЛПНЩ (r=+0,533; р<0,05).

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. З метою підвищення ефективності гіполіпідемічної терапії необхідні втручання, що спрямовані на усунення факторів, які знижують сприятливий вплив гіполіпідемічних препаратів, а саме: зниження маси тіла (за рахунок зменшення добового калоражу їжі та підвищення фізичної активності), відмова від паління, запобігання ураження та усунення порушень функції печінки.

2. Стандартне жирове навантаження для провокації післяхарчової ліпемії слід використовувати з діагностичною метою в наступних клінічних ситуаціях: для діагностики ранніх, латентних порушень ліпідного обміну; для діагностики змін в ліпідному спектрі крові, притаманних ІІІ типу ДЛП, які можуть маскуватися комбінованою гіперліпопротеїдемією; для діагностики метаболічного синдрому коли вихідні показники ліпідного спектра хворого не відповідають діагностичним критеріям синдрому (при цьому ПХЛ виступає додатковою діагностичною ознакою останнього); для діагностики спадкової схильності до ІХС, оскільки виражена ПХЛ може бути наслідком генетичних дефектів метаболізму післяхарчових ліпідів; для здійснення контролю за ефективністю гіполіпідемічної терапії та диференційованого призначення гіполіпідемічних препаратів.

3. Статини можна рекомендувати в корекції не тільки гіперхолестеринемії (ІІа тип ДЛП) але й змішаної ДЛП (фенотипи ІІb, ІІb + ГАХС), однак при виборі дози слід ураховувати, що здатність статинів знижувати сироватковий рівень ТГ і підвищувати вміст ХС у складі ЛПВЩ залежить від вихідних рівнів цих показників ліпідного обміну.

4. При недостатній гіпохолестеринемічній дії статинів в корекції ІІа типу ДЛП, крім останніх, доцільно застосовувати фенофібрат (300 мг/добу) під контролем розвитку можливих побічних ефектів.

5. У випадках, коли під впливом спадкових факторів гіполіпідемічна активність статинів послаблюється, доцільно призначати більш високі добові дози цих препаратів.

6. В запобіганні післяхарчової ГХС, яка зберігається або посилюється під впливом СМФН слід призначати симвастатин (20 мг/добу), а в запобіганні змішаної післяхарчової ДЛП, яка супроводжується зниженням рівня ХС ЛПВЩ і зберігається або посилюється після СМФН - ципрофібрат (100 мг/добу).

7. Для підвищення ефективності антигіпертензивної терапії у хворих з артеріальною гіпертензією, яка поєднується з дисліпопротеїдемією, до інгібіторів АПФ слід додавати гіполіпідемічні засоби (статини чи фібрати).

СПИСОК НАУКОВИХ ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Целуйко В.И., Чернышов В.А., Малая Л.Т. Метаболический синдром Х.-Х.:Гриф, 2002. - 250 с. (Здобувачем проведено аналіз літературних даних і власних спостережень, здійснено написання більшості розділів монографії, підготовку монографії до друку).

2. Бариляк І.Р, Целуйко В.Й., Чернишов В.А. Спадково обумовлені гіпертригліцеридемії: клініка, діагностика, лікування. Методичні рекомендації. -Харків, 1996.-23с. (Здобувачем проведено аналіз літературних даних та власних спостережень, самостійно написано методичні рекомендації).

3. Мала Л.Т., Целуйко В.Й., Чернишов В.А. Статини в первинній та вторинній профілактиці атеросклерозу та його ускладнень. Методичні рекомендації. -Харків, 1998.-26 с. (Здобувачем на підставі поглибленого аналізу літературних даних та власного досвіду застосування статинів самостійно написано методичні рекомендації).

4. Єрмакович І.І., Чернишов В.А., Кравченко Н.О.,Шуть І.В. Сучасне лікування метаболічного синдрому. Методичні рекомендації. - Харків, 2002.-22с. (Здобувачем проаналізовано літературні дані, власні спостереження в лікуванні проявів метаболічного синдрому, самостійно написано методичні рекомендації).

5. Єрмакович І.І., Чернишов В.А. Сучасна діагностика та профілактика післяхарчової ліпемії. Методичні рекомендації. - Харків, 2002.-16с. (Здобувачем на підставі власного досвіду дослідження післяхарчової ліпемії у поєднанні з аналізом літературних даних самостійно написано методичні рекомендації).

6. Чернышов В.А. Влияние субмаксимальной физической нагрузки на выраженность постпищевой липемии у больных ишемической болезнью сердца с метаболическими расстройствами //Медицина сегодня и завтра. - 2000. - № 3 .-С. 35-38.

7. Чернышов В.А. Характеристика липидотранспортных систем у больных ишемической болезнью сердца с дислипопротеидемией //Експ. і клін. мед. - 2001. - № 3. - С. 38-42.

8. Чернышов В.А. Влияние гиполипичемической терапии на эффективность ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента при артериальной гипертензии //Експерим. і клін. мед. - 2001. - № 4. -С. 65-69.

9. Чернишов В.А. Вплив структурних особливостей аполіпопротеїнових генів апоАІ та СІІІ на розвиток дисліпопротеїдемії //Медицина сегодня и завтра. - 2002. - № 4. - С. 12-18.

10. Чернишов В.А. Генеалогічні аспекти атерогенних дисліпопротеїдемій //Укр.терапевт.журнал - 2002. - № 3. - С.48-53.

11. Чернишов В.А. Вплив XbaI-поліморфізму гена аполіпопротеїду В на вираженість післяхарчової ліпемії у хворих на ішемічну хворобу серця //Буковинський медичний вісник. - 2003. -Т. 7, № 2. -С.118-122.

12. Чернишов В.А. Вплив поліморфізму 3'-гіперваріабельного локусу гена аполіпопротеїду В на показники ліпідного обміну та клінічний перебіг коронарного атеросклерозу //Експ. і клін. мед. - 2003. - № 2. - С.128-133.

13. Чернышов В.А. Влияние наследственности и метаболических факторов риска на уровень липопротеида(а) у больных ишемической болезнью сердца // Експерим. і клін. мед. - 2003. -№ 1. - С.76-80.

14. Чернишов В.А. Вплив немодифікованих класичних чинників ризику на зміни показників ліпідного обміну у хворих на ішемічну хворобу серця // Укр.терапевт. журн.-2005.-№1. - С.11-15.

15. Чернишов В.А. Взаємозв'язок способу життя з дисліпопротеїдемію у хворих на ішемічну хворобу серця // Укр.терапевт. журн.-2005.-№2.-С.13-18.

16. Чернишов В.А. Вплив складових метаболічного синдрому на дисліпопротеїдемію у хворих на ішемічну хворобу серця // Укр.терапевт. журн.-2005.-№3.-С.39-43.

17. Чернышов В.А., Кантемир Е.В., Целуйко В.И. Влияние наследственности и факторов среды на клиническое течение ишемической болезни сердца //Укр. кардіол. журн. - 1997. - № 3. -С.21-24. (Здобувачем здійснено клінічне обстеження хворих, зібрано клініко-генеалогічний анамнез пацієнтів, проведено аналіз літературних даних та зіставлення з останніми власних результатів, здійснено написання статті та підготовка її до друку).

18. Богун Л.В., Целуйко В.И., Чернышов В.А., Шуть И.В. Липидный спектр крови у пациентов с ишемической болезнью сердца при “немой” ишемии миокарда //Укр. кардіол. журн. - 1998. - № 9. - С.17-20. (Здобувачем проаналізовано результати дослідження ліпідного спектра крові пацієнтів при “німій” ішемії міокарда та написано фрагмент статті стосовно обговорення отриманих даних).

19. Целуйко В.И., Кравченко Н.А., Чернышов В.А., Максимова Н.А., Назаренко И.Л. Генотип апоВ и эффективность гиполипидемической терапии //Цитология и генетика. -1998. -Т.32, №1.-С.126-134. (Здобувачем здійснено обстеження і лікування хворих, узагальнення отриманих даних, їх аналіз, зіставлення з літературними джерелами, написано обговорення результатів, висновки статті).

20. Целуйко В.И., Чернышов В.А., Богун Л.В. Применение статинов для коррекции гиперхолестеринемии у пациентов с ишемической болезнью сердца //Укр. кардіол. журн.- 1998. -№10.-С.5-8. (Здобувачем виконано клініко-інструментальне обстеження хворих, їх лікування, проаналізовано результати, самостійно написано статтю).

21. Целуйко В.И., Чернышов В.А., Шуть И.В., Ковалевская О.С. Сравнительная характеристика гиполипидемического эффекта фенофибрата и ципрофибрата в коррекции дислипопротеидемии //Укр. кардіол. журн.-1998.-№1.-С.22-26. (Здобувачем проведено обстеження і лікування хворих, узагальнення і аналіз отриманих даних, самостійно написано статтю).

22. Целуйко В.Й., Чернишов В.А., Кантемір О.В., Шуть І.В., Леонова О.Б. Ліпанор в корекції порушень ліпідного обміну // Ліки. -1998.-№ 4.-С.22-25. (Здобувачем здійснено обстеження і лікування хворих, проаналізовано отримані дані, самостійно написано статтю).

23. Чернишов В.А., Целуйко В.Й., Богун Л.В., Шуть І.В. Лескол у корекції гіперхолестеринемії у хворих на ішемічну хворобу серця // Ліки. -1998.-№5.-С.108-111. (Здобувачем проведено обстеження і лікування хворих, аналіз отриманих даних, самостійно написано статтю).

24. Кантемир О.В., Целуйко В.Й., Чернишов В.А., Ковалевська О.С. Клініко-генеалогічна характеристика організованої популяції м. Харкова // Довкілля та здоров'я. -1999.- №2. -С.63-64. (Здобувачем проаналізовано родоводи обстежених осіб, узагальнено результати).

25. Целуйко В.И., Чернышов В.А., Богун Л.В. Гиполипидемические эффекты статинов у пациентов с ишемической болезнью сердца и гиперхолестеринемией в зависимости от наследственности //Укр. кардіол. журн.-1999. -№5.-С.16-21. (Здобувачем проведено клінічне обстеження і лікування статинами залучених в дослідження хворих, зібрано клініко-генеалогічний анамнез з побудовою родоводів, обчислено коефіцієнт успадкування патологічної ознаки, проаналізовано отримані дані, самостійно написано статтю).

26. Целуйко В.И., Чернышов В.А., Богун Л.В. Гиполипидемические эффекты статинов у пациентов с ишемической болезнью сердца, гиперхолестеринемией и алиментарно-конституциональным ожирением // Укр. кардіол. журн.-1999.-№3.-С.16-19. (Здобувачем здійснено комплексне клініко-біохімічне обстеження хворих в динаміці гіполіпідемічної терапії статинами, виконано математичну обробку результатів, проаналізовано отримані дані, самостійно написано статтю).

27. Чернышов В.А., Целуйко В.И. Влияние расстройств метаболизма на выраженность постпищевой липемии у пациентов с ишемической болезнью сердца // Укр. кардіол. журн.-2000.-№ 5-6.-С.17-20. (Здобувачем проведено обстеження хворих, здійснено антропометричні вимірювання, стандартне жирове навантаження з оцінкою післяхарчової ліпемії на її максимумі і після проведення велоергометрії, оральний тест толерантності до глюкози, проведено поглиблений аналіз даних, самостійно написано і підготовлено статтю до друку).

28. Богун Л.В., Чернышов В.А., Яковлева Л.Н., Белозерова С.В. Прогностическая значимость нарушений липидного обмена и некоторых показателей плазменного звена гемостаза у больных нестабильной стенокардией //Медицина сегодня и завтра.-2001.-№3.-С.28-31. (Здобувачем обстежено хворих на нестабільну стенокардію, включаючи ліпідний обмін, проаналізовано результати, самостійно написано їх обговорення).

29. Целуйко В.И., Чернышов В.А. Влияние жировой нагрузки на липидный спектр крови у пациентов с ишемической болезнью сердца с дислипопротеидемией // Укр. кардіол. журн.- 2001.- №5.-С.32-35. (Здобувачем здійснено обстеження хворих, виконано тест зі стандартним жировим навантаженням, проведено статистичну обробку результатів та аналіз отриманих даних, самостійно написано і підготовлено статтю до друку).

30. Целуйко В.И., Чернышов В.А. Влияние симвастатина на выраженность постпищевой липемии у пациентов с ишемической болезнью сердца с гиперхолестеринемией натощак // Укр. кардіол. журн.-2002.-№1-С.36-39. (Здобувачем проведено обстеження хворих, виконано стандартне жирове навантаження з оцінкою післяхарчової ліпемії в динаміці лікування симвастатином, статистично оброблено результати, здійснено їх аналіз та зіставлення з даними літератури, самостійно написано і підготовлено статтю до друку).

31. Чернышов В.А., Ермакович И.И. Влияние курения и употребления алкоголя на выраженность постпищевой липемии у пациентов с ишемической болезнью сердца при дислипопротеидемии // Укр. кардіол. журн.-2002.-№ 2.-С.18-21. (Здобувачем здійснено обстеження хворих, зібрано соціальний анамнез пацієнтів, проведено тест зі стандартним жировим навантаженням, проаналізовано результати, самостійно написано і підготовлено статтю до друку).

32. Богун Л.В., Чернышов В.А., Гриненко Е.В., Белозерова С.В. Количественные критерии “немой” ишемии миокарда, определяющие прогноз при нестабильной стенокардии // Медицина сегодня и завтра.-2003.-№1.-С.49-54. (Здобувачем обстежено хворих на нестабільну стенокардію, проаналізовано результати, написано їх обговорення).

33. Чернишов В.А., Кантемір О.В., Єрмакович І.І., Фактори, що впливають на ефективність гіполіпідемічної терапії при коронарному атеросклерозі // Ліки.-2003.-№3-4.-С.117-122. (Здобувачем проведено уточнення соціального, генеалогічного анамнезу хворих, їх клініко-біохімічне обстеження в динаміці гіполіпідемічної терапії, проаналізовано результати, самостійно написано і підготовлено статтю до друку).

34. Бабак О.Я., Чернишов В.А. Вплив ципрофібрата (ліпанору) на вираженість післяхарчової ліпемії у хворих на ішемічну хворобу серця // Укр. терапевт. журн.-2004.-№2.-С.17-21. (Здобувачем здійснено клініко-біохімічне обстеження хворих, проведено тест зі стандартним жировим навантаженням в динаміці гіполіпідемічної терапії ліпанором, здійснено математичну обробку результатів та їх поглиблений аналіз, самостійно написано і підготовлено до друку статтю).

35. Чернишов В.А., Єрмакович І.І., Фісенко О.В. Вплив спадковості на вираженість післяхарчової ліпемії у хворих на ішемічну хворобу серця // Укр. терапевт. журн.-2004.-№3.-57-63. (Здобувачем здійснено клініко-біохімічне обстеження хворих, зібрано клініко-генеалогічний анамнез, виконано тест зі стандартним жировим навантаженням з оцінкою післяхарчової ліпемії в залежності від спадковості, проаналізовано результати, самостійно написано і підготовлено статтю до друку).

36. Чернишов В.А., Лазарєва С.О., Ткаченко О.В., Белозьорова С.В. Метаболічні фактори, що впливають на віддалений прогноз у хворих з ішемічною хворобою серця // Експ. і клін. мед.- 2004.-№1.-С.105-110. (Здобувачем виконано обстеження хворих в динаміці 5-річного спостереження, відокремлено метаболічні фактори ризику, з урахуванням останніх проведено статистичну обробку результатів, здійснено їх аналіз, зіставлення з даними літератури, самостійно написано статтю).

37. Целуйко В.Й., Чернишов В.А., Кравченко Н.О., Кантемір О.В. Спосіб диференційованої терапії гіполіпідемічними препаратами для корекції порушень обміну ліпідів. Патент України № 22900А, МПК А61В10/00, № 96103824, Заявл. 07.10.96; Опубл. 05.05.98, Бюл. № 5. -1с. (Здобувачем запропоновано ідею і розроблено заявку на винахід на підставі результатів власних спостережень, літературно оформлено заявку).

38. Целуйко В.Й., Кантемір О.В., Кравченко Н.О., Чернишов В.А. Спосіб визначення генотипу кластера генів апоА-І-С-ІІІ-А-ІV. Патент України №29129А, МПК G01N33/53, № 98010172; Заявл. 14.01.98; Опубл. 29.12.99, Бюл.№ 8 - 1 с. (Здобувачем надано клінічні приклади апробації способу визначення генотипу у хворих, підготовлено заявку до друку).

39. Целуйко В.Й., Чернишов В.А. Спосіб лікування артеріальної гіпертензії у хворих з метаболічним кардіоваскулярним синдромом Х. Патент України № 3723А, МПК А61К31/40, № 99031720, Заявл. 29.03.99; Опубл. 15.02.01, Бюл. № 1. -1с. (Здобувачем самостійно запропоновано ідею, розроблено і літературно оформлено заявку на винахід, здійснено підготовку заявки до друку).

40. Єрмакович І.І., Чернишов В.А., Алтухов О.Л., Ченчик Т.О. Спосіб ранньої діагностики ішемічної хвороби серця та її профілактики. Патент України № 47724А, МПК G01N33/49, № 2001085754, Заявл. 14.08.01; Опубл. 15.07.02, Бюл. № 7-1 с. (Здобувачем удосконалено ідею розробки, написано клінічні приклади апробації способу, що заявлявся, літературно оформлено і підготовлено заявку до друку).

41. Чернишов В.А. Єрмакович І.І. Спосіб діагностики спадкової схильності до ішемічної хвороби серця. Патент України № 6537А, МПК А61В 10/00, № 2003076225; Заявл. 04.07.03; Опубл. 15.04.04., Бюл. № 4. -10с. (Здобувачем самостійно запропоновано ідею, розроблено і літературно оформлено заявку на винахід, надано клінічні приклади апробації способу діагностики, який заявлявся, здійснено підготовку заявки до друку).

42. Целуйко В.И., Чернышов В.А., Шуть И.В. ДНК-полиморфизм гена апоВ и эффективность липантила // I Конгресс ассоциации кардиологов стран СНГ: Тез.докл.-Москва.-1997.-С.80. (Здобувачем самостійно проаналізовано застосування ліпантилу у обстежених хворих та написано тези).

43. Целуйко В.И., Чернышов В.А. Факторы риска, влияющие на эффективность статинов // "Атеросклероз і ішемічна хвороба серця: сучасні аспекти профілактики, діагностики та лікування”: Матеріали Пленуму правління наукового товариства кардіологів України.- Київ.-1998.-С.70. (Здобувачем самостійно обстежено хворих, призначено лікування, статистично оброблено результати, написано тези).

44. Чернишов В.А. Вплив спадковості на показники ліпідного обміну у пробандів з ішемічною хворобою серця та гіперхолестеринемією // “Сучасний стан медичної генетики в Україні”: Матеріали науково-практичної конференції.-Київ.-1999.-С.150.