Дисертація виконана згідно з планом НДР Інституту педіатрії, акушерства та гінекології АМН України Національної програми „Репродуктивне здоров'я 2001-2005”. Вона є фрагментом теми „Вивчити стан репродуктивної функції жінок з захворюваннями, що передаються статевим шляхом та розробити заходи щодо їх профілактики та реабілітації, № держреєстрації 01.02.U003480.

Мета роботи. Підвищити ефективність лікувально-профілактичних заходів у вагітних та породіль з передраковою патологією шийки матки на основі виділення факторів ризику прогресування процесу, вивчення особливостей мікроекології та місцевого імунітету піхви.

Завдання дослідження.

1. Вивчити структуру доброякісної та передракової патології шийки матки під час вагітності та її зміни після пологів.

2. Вивчити перебіг вагітності, пологів, післяпологового періоду та стан новонароджених у жінок з факультативними та облігатними передраками на шийці матки на тлі гормональних змін.

3. Дослідити мікроекологію піхви вагітних жінок з патологією шийки матки.

4. Вивчити місцевий імунітет у вагітних з доброякісними і передраковими змінами на шийці матки.

5. Встановити фактори ризику персистенції та прогресування диспластичних змін на шийці матки у жінок після пологів.

6. На підставі отриманих даних розробити алгоритм лікувально-профілактичних заходів для вагітних і породіль з патологією шийки матки, вивчити його ефективність.

Об'єкт дослідження: фонові та передракові стани шийки матки у жінок під час вагітності та після пологів. шийка матка пологи вагітність

Предмет дослідження: розробка діагностично-лікувального комплеку на основі виділення факторів ризику персистенції та прогресування передракової патології шийки матки у вагітних і породіль.

Методи дослідження: клінічні, ендокринологічний, мікробіологічний, інструментальні, цитологічний, гістологічний, імунологічний, статистичний.

Наукова новизна одержаних результатів.

- Доведено взаємозв'язок між характером патології шийки матки у вагітних і мікробіоценозом піхви.

- Вперше визначено характер змін місцевого імунітету пологових шляхів у вагітних жінок з доброякісною та передраковою патологією шийки матки.

- Вперше виділені групи ризику по персистенції диспластичних процесів епітелію шийки матки у жінок після пологів.

- Встановлено взаємозв'язок між ендоскопічними, цитологічними показниками та даними гормонального кольпоцитологічного аналізу у вагітних з доброякісною та передраковою патологією шийки матки.

Практичне значення отриманих результатів. Запропоновано критерії скринінгової діагностики фонових та передракових станів шийки матки у вагітних жінок на підставі кольпоскопічної картини та цитологічної оцінки стану шийки матки.

Визначено фактори ризику у вагітних з патологією шийки матки, щодо персистенції та прогресування диспластичних змін на шийці матки після пологів.

Запропоновано алгоритм лікувально-профілактичних заходів по реабілітації вагітних та породіль з патологією шийки матки.

Розроблено метод активного виявлення груп підвищеного ризику по розвитку диспластичних процесів епітелію шийки матки серед вагітних і породіль. Його використання дозволяє істотно підвищити ефективність первинної профілактики цих захворювань, а також поліпшити якість лікування патології шийки матки у цього контингенту хворих.

Результати впроваджено в практику жіночих консультацій та пологових будинків м. Київа, м. Черкас, м. Львова.

Теоретичні положення і практичні рекомендації включені в цикл лекцій курсів інформації та стажування лікарів при Інституті педіатрії, акушерства та гінекології АМН України.

Особистий внесок здобувача. Дисертантка самостійно провела обстеження пацієнток, вибрала адекватні методи дослідження, здійснила клінічне, кольпоскопічне обстеження вагітних, вивчила гормональний фон та стан місцевого імунітету пологових шляхів, зібрала і зіставила результати цитологічного дослідження мазків, в тому числі й на койлоцитарну атипію, та гістологічних біоптатів шийки матки, проаналізувала результати імуноферментного аналізу (ІФА) та полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР). Виявила фактори ризику розвитку дисплазії епітелію шийки матки у вагітних і породіль; вивчила клінічні і морфологічні особливості доброякісних і передракових змін на шийці матки у вагітних і породіль. Самостійно розробила та провела курси лікування, нагляд за пацієнтками після проведеної терапії. Виконала аналіз отриманих результатів, їх статистичну обробку.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертації доповідалися 23.05.2005 р. на засіданні акушерсько-гінекологічного відділу ІПАГ АМН України.

Основні положення дисертації викладені на Міжнародному конгресі „Новини року в акушерстві та гінекології” (м.Тернопіль, 2005), науково-практичній конференції асоціації акушерів-гінекологів України в м. Львові (2005).

Дисертаційна робота апробована на засіданні акушерсько-гінекологічного відділу ІПАГ АМН України (23.05.2005).

Публікації. За матеріалами кандидатської дисертації опубліковано 6 наукових праць і, з них 4 статті у наукових фахових виданнях, рекомендованих ВАК України; 1- стаття в збірнику наукових праць, 1 - тези наукового конгресу.

Обсяг і структура дисертації. Дисертацію викладено на 160 сторінках друкованого тексту. Складається зі вступу, огляду літератури, 5 розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій і списку використаних літературних джерел вітчизняних і зарубіжних авторів, який нараховує 308 джерел. Робота ілюстрована 2 рисунками та 33 таблицями викладених на 7 сторінках.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження.

Матеріалом дослідження були результати комплексного обстеження 195 жінок в різні терміни вагітності (від 4 до 41 тижня) і через 3-6 місяців після пологів. Обстеження вагітних та породіль проводилось з 1999 по 2003 рік на базі кабінету патології шийки матки жіночої консультації Черкаського міського об'єднаного пологового будинку №2. Вагітні були відібрані шляхом набору з відділення патології вагітності та ті, що стояли на обліку по вагітності на дільницях в жіночій консультації. Обов'язково враховувалась на момент огляду та взяття необхідних аналізів відсутність загрози переривання вагітності. Жінки, що народили, активно викликались листами та по телефону через 3-6 місяців після пологів для обстеження патології шийки матки.

Вік обстежених жінок коливався від 16 до 43 років, але основна кількість вагітних була у віці від 20 до 30 років (72,3 %). Середній вік вагітних склав 29,5 років До 25 років в контрольній групі вагітних було - 22 (44,9 %), в основній - 100 (68,4 %, p<0,01). Тобто серед жінок основної групи були більш молоді жінки.

За ознаками виявленої патології шийки матки під час кольпоскопічного обстеження та підтвердженої гістологічно біопсіями, при підозрі на передрак, жінки були розподілені на групи. 49 вагітних жінок, у яких кольпоскопічно ознак патології шийки матки не виявлено, склали контрольну групу, а 146 жінок мали патологію шийки матки (основна група).

У переважної більшості обстежених жінок 108 (55,4 %) при кольпоскопічному обстеженні були виявлені ознаки доброякісної патології, а саме: ектопія циліндричного епітелію, доброякісна зона трансформації: незакінчена та закінчена, децидуальні зміни (І група). Жінки, у яких при кольпоскопії шийки матки були ознаки, як доброякісних, так і передракових змін епітелію 21(10,8%): лейкоплакія, поля дисплазії, папілярна зона дисплазії, передпухлинна зона трансформації склали ІІ групу. У ІІІ групі вагітних жінок 17 (8,7%) кольпоскопічно визначалися лише передпухлинні зміни.

Всім вагітним проведено комплексне обстеження, що складалося з клінічних, ендокринологічного, мікробіологічного, інструментальних, цитологічного включаючи койлоцитарну атипію, імунологічного, ПЛР на уреа- та мікоплазмоз та ІФА на хламідіоз. Біопсію шийки матки, з подальшим гістологічним дослідженням, проводили лише в тих випадках, коли кольпоскопічно та цитологічно діагностувалась дисплазія епітелію.

При зборі загального анамнезу вивчався соціальний, професійний, соматичний, акушерський, гінекологічний анамнез.

Гінекологічне обстеження містило в собі огляд шийки матки в дзеркалах, кольпоскопію, і бімануальне піхвове дослідження.

Для оцінки стану піхвової частини шийки матки проводилось кольпоскопічне дослідження. Його здійснювали, використовуючи кольпоскоп КС-1(ТУ64-1-3039-94) із кольоровими світлофільтрами при фронтальній відстані приблизно 225-250 мм і перемінною глибиною поля, що відповідає збільшенню у 12-24 рази. Аналізуючи одержані дані, ми дотримувались класифікації і ендоскопічної термінології, запропонованої Є.В. Коханевич (1997).

Цитологічні дослідження проводили на цитологічному матеріалі із поверхні шийки матки і цервікального каналу, який наносили на скельця у вигляді мазків, останні фіксування у суміші Нікіфорова і фарбували за Паппенгеймом і Папаніколау. На підставі аналізу цитологічних препаратів визначали ступінь змін епітелію екто- і ендоцервіксу. При цьому виділяли: ЦІН-1 легка дисплазія епітелію шийки матки, ЦІН-2 - помірна дисплазія, ЦІН-3 - тяжка дисплазія епітелію і Са in situ шийки матки. Ступінь диспластичних змін в епітелії шийки матки оцінювали за класифікацією, запропонованою Richart у1968 та класифікацією, розробленою в м. Бетесда (США) у 1991 році.

Гістологічному дослідженню підлягав матеріал біопсій із вогнища ураження екто-, ендоцервіксу та ділянки перехідної зони. Біопсію шийки матки проводили під контролем кольпоскопу. Для оцінки характеру патологічних процесів шийки матки використовували Міжнародну гістологічну класифікацію пухлин жіночого статевого тракту (ВООЗ, 1975).

Бактеріоскопію здійснювали по мазкам виділень пофарбованим по Граму, а також за методикою Романовського-Гімзи, із трьох досліджуваних ділянок (сечовивідний канал, канал шийки матки і піхва). Визначали наявність патогенної: трихомонад, дріжджевих грибків, гарднарел, коків та нормальної мікрофлори: палочки Додерлейна.

Бактеріологічні посіви виділень із статевих шляхів проводились на кров'яному агарі, грунті Етта, цукровому бульйоні для виявлення St. Aureus, St. Epidermal, Str. Agalact, Klebsiella, Е. Coli, Enterococcus та гриби роду Candida.

Для верифікації хламідійної інфекції використовували метод ІФА по виявленню антитіл різних класів Ig М, Ig G в сироватці крові людини до антигену Chlamidia Trachomatis. Підрахунок результатів проводили на імуноферментному аналізаторі Stat Fax 303 Plus з використанням тест системи фірми Novum Diagnostica GmbH.

Для тестування в діагностичному матеріалі (цервікальному слизу) міко - і уреаплазм, використовували полімеразну ланцюгову реакцію (ДНК-діагностику).

Стан місцевого імунітету оцінювали за рівнями секреторного імуноглобуліну А (sIgA), імуноглобулінів класів G, M та С₃ компоненту комплемента у цервікальному слизі вагітних жінок. Для кількісного визначення досліджених показників використовували метод простої радіальної імунодифузії в агаровому гелі з використанням антисироваток відповідної специфічності, а також стандартів імуноглобулінів людини класів G, A, M, sIgA і С₃ (Підприємство по виробництву бакпрепаратів НІІЕМ ім. М.Ф. Гамалеі, Росія; „Біомед”, Росія).

Для вивчення особливостей гормонального впливу на піхвовий епітелій у обраного нами контингенту хворих проведено аналіз кольпоцитограм.

Усі отримані дані клініко-лабораторних досліджень оброблено методом варіаційної статистики.

Статистична значущість розходжень показників оцінювалась за параметричними критеріями (t-критерій Стьюдента, Ф-критерій кутового перетворення Фішера). У тих випадках, коли зміни показника оцінювалися якісно, або розподіл досліджуваного показника відрізнявся від Гаусовського (нормального) застосовувалися непараметричні критерії порівняння Вілкінсона (при малій кількості спостережень), або критерій Вілкінсона-Манна-Уітні.

Для прогнозування одного значення ознаки, яка прогнозується, із декількох альтернативних використовувалась теорема Байеса. В якості міри інформативності ознак, які прогнозуються, прийнятий нормований коефіцієнт зчепленності Пірсона з поправками Павлика і Чупрова.

Результати досліджень та їх обговорення.

Згідно наших даних у структурі патологічних змін шийки матки під час вагітності 74,0 % належить доброякісній патології епітелію (в тому числі і зворотнім процесам: фізіологічній ектопії вагітних та децидуозу), а 26,0 % - передраковим, підтвердженим гістологічно. Під час аналізу патологічних станів епітелію шийки матки в залежності від паритету пологів та за наявністю псевдоерозії до останньої вагітності виявлено, що у повторнородящих під час вагітності різко збільшується кількість доброякісних змін, більш ніж у 8 разів - з 5,9 % до 49,0 %), саме за рахунок появи фізіологічної ектопії призматичного епітелію, обумовлених зміною гормонального балансу та ділянок децидуозу; у першородящих кількість цих змін збільшується лише в 2 рази - з 28,5 до 57,7%. Децидуолізація строми, що зустрічається майже в кожної третьої вагітної жінки, і має як дифузний, так і фокальний характер, під час нашого дослідження спостерігалось у 59 (30,3 %) (обстежених 56 (51,9 %) жінок І групи та у 3 (14,3 %) ІІ групи).

Про відсутність, або наявність патології шийки матки до цієї вагітності (псевдоерозії, поліпу цервікального каналу, дисплазії епітелію) у кожної жінки дізнавались із даних анамнезу та амбулаторних карт. Із 195 обстежених вагітних у 55 (28,2 %) жінок (50 - першородячих, та у 5 - повторнородячих) була доброякісна патологія шийки матки. З лікувальною метою, ще до цієї вагітності, діатермоелектрокоагуляція (ДЕК) та кріодеструкція (КД) шийки матки була застосована відповідно у 19 (9,74 %) та 12 (6,15 %) жінок, діатермоконізація (ДК) - у 3 (1,54 %), медикоментозна терапія у 21 (10,8 %) жінки. У жінок, що пройшли до даної вагітності інвазивні методи лікування (ДЕК, ДК, КД), патологія шийки матки не виявлялась під час даного обстеження вагітної. У 5 (23,8 %) вагітних після лікування доброякісних станів шийки матки до вагітності Солковагіном, під час цієї вагітності вони знову рецидували.

Ми визначили високу частоту екстрагенітальної патології у обстежених пацієнток. Мала місце тенденція до зростання захворювань нирок, анемій вагітних, хронічних захворювань сечостатевої системи, ожиріння, захворювання щитовидної залози, хронічних захворювань органів дихання у жінок основної групи.

Нами встановлено, що частота раннього початку статевого життя (до 16 років) у жінок основної групи достовірно вище, ніж у контрольній групі. Найбільш високим цей показник був у жінок ІІ та ІІІ груп (62 та 65 % відповідно), що достовірно вище, як показників контрольної, так і першої групи (відповідно 4,1 та 3,7 %). Нами визначено також зростання частоти запальних захворювань геніталій у жінок основної групи.

У обстежених жінок порушення менструальної функції коливалися від 4,8 до 16,7 %, альгодисменореї від 9,5 до 23,5 %. Найбільша частота альгодисменореї мала місце у жінок І та ІІІ груп.

Аналіз репродуктивної функції показав що у переважної більшості жінок дані пологи були першими. Найбільш висока частота першородячих була в ІІ та ІІІ групах (81,0 та 82,0 %; відповідно в контрольній - 61,0 % та в І - 67,0 %)

Звертає на себе увагу той факт, що у всіх обстежених групах жінок спостерігається висока частота штучних та самовільних абортів. Найбільші показники були у жінок ІІ та ІІІ груп. Відомо, що при проведені абортів травмується шийка матки та стає більш чутливою до дії екзогенних факторів, в тому числі і вірусів.

Аналізуючи терміни настання пологів по групах ми встановили, що у 89,8 % жінок контрольної групи та у 87 % вагітних І групи - пологи були своєчасними; а у обстежених ІІ та ІІІ-ої груп відсоток своєчасних пологів почав зменшуватись, відповідно 81% та 76,4%, за рахунок збільшення відсотка передчасних пологів.

Аналіз ускладнень перебігу пологів показав наступне - слабкість пологової діяльності (затяжні пологи) частіше зустрічалась у жінок ІІ та ІІІ груп 29,0 % і 24,0 %; відповідно в контрольній - 10,0 %, в І - 13,0 %).

Тривалість безводного періоду від 6 год. до 24 год мали 9 (18,4 %) жінок контрольної групи, 21(19,4 %) обстежених І-ї групи, 6 (28,6 %) роділь ІІ-ї групи, та 7 (41,2 %, p<0,05) ІІІ-ї групи. Таким чином, несвоєчасне відходження навколоплодових вод, яке тягне за собою збільшення тривалості безводного проміжку та застосування пологозбудження або пологопідсилення, частіше зустрічається у жінок ІІ-ї та ІІІ-ї груп, у порівнянні з контрольною та І-ю групами.

Розриви шийки матки під час пологів мали місце у 4 (8,2 %) жінок контрольної групи, у 15 (13,8 %) роділь І-ї групи, у 2 (9,5 %) - другої, та у 2 (11,8 %) жінок третьої групи.

Ми дослідили частоту кесарського розтину у вагітних з патологією шийки матки. Виявлено, що кожна третя вагітна з ІІ-ї та ІІІ-ї груп народила шляхом кесарського розтину, тоді як у І групі - кожна 4-а, а в контрольній - кожна 5-а.

Післяпологовий період більше як у половини породіль І, ІІ, ІІІ груп проходив з тими чи іншими ускладненнями. Так, у жінок ІІ та ІІІ груп частіше після пологів спостерігались: субінволюція матки, ендометрит, пієлонефрит, анемія.

Стан новонароджених (оцінка по Апгар) 9-10 балів був у 39 (79,6 %) жінок контрольної групи, у 80 (74,1 %) роділь І-ї групи, у 8(61,9 %) обстежених ІІ-ї групи, у 10 (58,8 %) - ІІІ-ї групи. Нижчу оцінку в 7-8 балів по Апгар отримали 10 (20,4 %) новонароджених контрольної групи, 28 (25,9 %) дітей І-ї групи, 8 (38,1 %) малюків ІІ-ї групи та 7 (41,2 %) - ІІІ-ї групи. Таким чином, у жінок ІІ-ї та ІІІ-ї груп збільшилась кількість дітей, які народились в асфіксії.

Також у дітей матерів ІІ та ІІІ груп збільшилась частота адаптаційних ускладнень: тремор, аномальна м'язева активність, зниження рефлексів.

Затримка з випискою з 7 по 15 добу, що обумовлена адаптаційними ускладненнями в ранньому неонатальному періоді у новонароджених та материнськими ускладненнями після пологів, була у 10 (20,4 %) жінок контрольної групи, у 37 (34,3 %) породіль І-ї групи, у 7 (38,1 %) - ІІ-ї групи, у 9 (52,9 %) обстежених ІІІ-ї групи. Тобто має місце достовірне підвищення ліжко-дня після пологів у жінок з патологією шийки матки, що пояснюється дообстеженням та лікуванням матерів та новонароджених.

Отже, як свідчать наші спостереження перебіг пологів у жінок з передраковою патологією шийки матки часто ускладнюється.

Під час оцінки динаміки доброякісних та передракових змін на шийці матки у жінок під час вагітності і через 3-6 місяців після пологів, було виявлено тенденцію до їх регресу. При огляді в дзеркалах та кольпоскопічно через 3-6 місяців після пологів, доброякісні зміни у першородячих жінок регресували майже в 2 рази, а у повторнородячих - в 6 разів; передракові стани - у першородячих - в 3 (ІІ-а гр.) і 3,5 (ІІІ-я гр.), у повторнородячих - в 4 (ІІ-а гр.) і 3 (ІІІ-а гр.) рази.

Аналіз регресії патології шийки матки залежно від характеру пологів виявив наступне. Так, в І групі у 81 жінки, які народили вагінальним шляхом після пологів патологія шийки матки залишалась у 43 (53,1 %), після кесарського розтину у 6 з 27 (22,2 %). В ІІ та ІІІ групах після самовільних родів (26 жінок) патологія шийки матки після пологів нами не була виявлена в жодної жінки. Після оперативного розродження (12 жінок) регресування патологічних змін на шийці матці не відбулося в жодному випадку.

Передракова патологія після пологів у жінок, які народили через природні статеві шляхи, кольпоскопічно, цитологічно та гістологічно виявлена не була. Наші спостереження співпали з даними зарубіжних дослідників (Ahdoot David, Kristi M. Van Nostard, Nicole J. Nguyen, 1998), що передракова патологія на шийці матки збереглася у жінок, народивших шляхом кесарського розтину.

Незважаючи на існуючу теорію пологового травматизму шийки матки, виявлено, що спонтанна регресія патології зі сквамозними інтраепітеліальними клітинами високого ступеня ураження в післяпологовому періоді у жінок, що народжували вагінально, значно вище, ніж у жінок які перенесли кесарський розтин.

Таким чином, ми підкреслюємо, що травматична цервікальна десквамація і стимулювання локальних імунних факторів, що асоціюються з вагінальними пологами, можуть відіграти велику роль у спонтанній регресії цервікальної дисплазії в післяпологовому періоді. Також, має місце зникнення транзиторного фізіологічного імунодефіциту після пологів. Це підтверджується даними російських дослідників (Минкина Г.Н., Манухин И.Б., Франк Г.А., 2001), транзиторна імунносупресія, що супроводжує вагітність, обумовлює збільшення частоти, як передраків шийки матки так і генітальних кондилом.

Ми дослідили взаємозв'язок між характером та ступенем вираженності кольпокоскопічних та морфологічних патологічних змін шийки матки та показниками гормональної кольпоцитодіагностики.

В контрольній групі нормальна кольпоскопічна картина співпала з цитологічним заключенням - „без атипії” в 98 % випадків; у жінок першої групи - в 98,1 %. Кольпоскопічний діагноз дисплазії було підтверджено цитологічно у 76,2 % обстежених другої групи та в 88,3 % жінок третьої групи.

Деякі розбіжності в діагностиці пояснюються тим, що під час вагітності не тільки кольпоскопічні, а і морфологічні аспекти в нормі відрізняються деякою атипією. В підозрілих на передрак випадках кольпоскопію при вагітності слід робити повторно в динаміці, обов'язково в поєднанні з цитологічним та гістологічним дослідженнями.

Вивчення гормонального статусу вагітних показало, що у більшості жінок контрольної групи на 20-38 тижні гестації кольпоцитограми відповідали терміну вагітності і тільки в трьох випадках мали місце цитолітичні та запальні типи мазків, що не підлягали трактовці.

Дослідження, які були проведені на 39-41 тижні вагітності свідчили, що 80,0 % жінок контрольної групи мали кольпоцитологічні ознаки гормональної передпологової перебудови і тільки у 20 % обстежених вони були відсутні. У кольпоцитограмах двох жінок спостерігались парабазальні клітини в незначній кількості 0,18+0,06 %.

У жінок з фоновими процесами серед патологічних кольпоцитограм у 2 половині вагітності переважали естрогенні типи мазків, в той час, як при передракових процесах достовірно збільшувалось число кольпоцитограм з ознаками атрофії піхвового епітелію (атрофічні та регресивні типи мазків). Відсоток поверхневих клітин, індекс каріопікнозу (ІК) та індекс еозінофілії (ІЕ) в кольпоцитограмах естрогенного типу у жінок всіх трьох груп був близьким і коливався в межах 10-40 %. У більшості жінок (89,1 %) цей показник не перевищував 15% при верхній нормативній межі - 7,0 %.

Такі зміни гормонального балансу спостерігались у 44,4 % вагітних із доброякісною патологією шийки матки, 28,5 % - при поєднанні доброякісних і передракових процесів та в 13,3 % - при дисплазії епітелію шийки матки.

В пізні терміни вагітності (39-41 тиж.) патологічні процеси шийки матки визначались, в основному, на тлі зниженої естрогенної стимуляції піхвового епітелію жінок. Так, передродові типи мазків, котрі свідчать про підвищення естрогенного впливу, як необхідної умови передпологової гормональної перебудови, спостерігались лише у 30,6 % жінок із доброякісними та 22,2 % жінок із дисплазіями шийки матки (при 80,0 % в контрольній групі). При цьому у жінок ІІ та ІІІ груп визначався, особливо, високий відсоток атрофічних змін піхвового епітелію з появою клітин нижніх шарів епітелію. Відсоток парабазальних клітин коливався в межах 0,5-3.

Відсутність або незначна вираженність ознак гормональної перед пологової перебудови майже у 70,0 % обстежених вагітних свідчить про зв'язок розвитку доброякісних і передракових патологічних процесів шийки матки із дисгормональними впливами на епітелій шийки матки.

Співставлення кольпоскопічних змін на шийці матки з їх цитологічними результатами показало, що обидва методи доповнюють один одного і ступінь співпадання діагнозів при фонових процесах шийки матки складає 98,1 %, а при наявності передпухлиної патології 88,3%. Це вказує на необхідність проведення у вагітних, в підозрілих на передрак випадках, поєднаного кольпоскопічного, цитологічного і гістологічного обстеження в динаміці.

При аналізі бактеріоскопічних результатів установлено, що характер мікрофлори та її кількість за нашими даними різнились в залежності від особливостей ураження шийки матки: так у жінок ІІ та ІІІ груп значно зростає частота гарднерел, коків (стафілокок епідермальний (23,8 %), стафілокок золотистий (17,7 %), стрептокок (11,8 %)), кишкової палички (10,0 %), грибів роду Candida (47,6 %), що супроводжувалось дефіцитом, або відсутністю лактобацил. Найпростіші (трихомонади) виявляються не так часто.

При бактеріологічному дослідження в групах з більш тяжкими кольпоскопічними змінами були виявлені цікаві дані про підвищений ріст на харчових грунтах факультативних анаеробних: грамнегативної палички - клебсієли (4,8 % однаково в обох групах) та грампозитивного кока - ентерокока (9,5 % і 11,8 % відповідно), тобто умовно-патогенна та патогенна флора висівалась у високих контамінаціях саме у вагітних ІІ та ІІІ груп.

При обстеженні вагітних хламідії, уреа- та мікоплазми виявлялись значно частіше у жінок з передраковою патологією шийки матки. При обстеженні вагітних з різною патологією шийки матки ІФА на хламідіоз була виявлена наступна залежність: найбільше зростання титрів антихламідійних Ig М., Ig G ( відповідно 1:64, та 1:128 і т.д.) спостерігалось у ІІІ-й групі жінок. У вагітних жінок з передраковою патологією шийки матки асоціативні форми контамінації різними інфекційними агентами характеризувалось наявністю у 64,7 % - хламідіозу, у 29,4 % - мікоплазмозу і у 28,5 % - уреаплазмозу.

Той факт, що хламідії, міко- та уреаплазми у вагітних з дисплазією шийки матки виявляються частіше, ніж у жінок контрольної групи, дозволяє сформулювати гіпотезу, згідно з якою наявність у статевих шляхах цих збудників (захворювання або носійство) може відігравати важливу роль у виникненні передракової патології шийки матки.

Результати дослідження імунологічних властивостей цервікального слизу вагітних жінок аналізували й оцінювали в групах, сформованих за результатами кольпоскопічного обстеження, підтвердженого цитологічно та гістологічно. Отримані дані показали, що у вагітних жінок І групи у цервікальному слизі підвищені, порівняно з контрольною групою, концентрації імуноглобулінів G, М та slgA. Цікаво, що в жінок ІІ групи подібних змін не було, але виявлено значне підвищення концентрації IgA. Для жінок з передпухлинною патологією шийки матки було характерним підвищення рівня slgA при збереженні нормальних концентрацій інших імуноглобулінів. Концентрації С₃ компонента комплементу суттєво не змінювалися у цервікальному слизі жінок досліджуваних груп.

Результати про підвищення IgG, IgM, slgA у жінок з доброякісною патологією шийки матки свідчать про наявність хронічного запального процесу статевих шляхів, оскільки саме для затяжних інфекційних захворювань є найбільш характерним підвищення вмісту вказаних імуноглобулінів у цервікальному слизі. Водночас виявлене нами підвищення IgA у цервікальному слизі вагітних жінок з доброякісними і передраковими змінами та підвищення slgA у цервікальному слизі вагітних жінок лише з передраковими змінами при відсутності змін у кількості імуноглобулінів інших класів здається суперечливим. З метою оцінки різноспрямованості зрушень в локальному імунітеті досліджуваних груп жінок ми проаналізували інтегральні показники співвідношень імуноглобулінів різних класів. Вважається, що ріст співвідношення IgG/IgA свідчить про підсилення активності місцевого імунітету й підвищення продукції антитіл структурними елементами цервікального каналу, а співвідношення slgA/IgA відображає активність локального синтезу секреторного IgA -- падіння цього показника свідчить про нестачу секреторного компонента або зниження активності синтезу повноцінної молекули slgA (IgA + секреторний компонент) (таблиця 1).

Отримані результати показали, що у вагітних жінок з кольпоскопічними ознаками доброякісних змін шийки матки співвідношення IgG/IgA у цервікальному слизі було значно вищим, а у жінок з ознаками доброякісних і передракових та лише передракових змін -- значно нижчим порівняно з показниками жінок контрольної групи. Співвідношення slgA/IgA суттєво відрізнялося від контрольного лише в групі жінок з доброякісною та передраковою патологією шийки матки, де воно було суттєво зниженим. Такі дані свідчать, що у жінок з доброякісними змінами спостерігається активація локального імунітету та підсилення антитіло-продукції клітинами репродуктивного тракту, що узгоджується з одним із вищевказаних припущень про запальну етіологію доброякісних змін шийки матки у жінок досліджуваної групи. У вагітних з доброякісними та передраковими змінами шийки матки у цервікальному слизі виявлено зменшення обох співвідношень імуноглобулінів, що дозволяє зробити висновок про зниження активності місцевого імунітету, локальної продукції антитіл та синтезу slgA у цих жінок. Визначене у вагітних жінок з передраковими змінами шийки матки зниження співвідношення IgG/IgA також свідчить про зменшення активності місцевого імунітету, з цієї точки зору підвищення концентрації slgA у цервікальному слизі цих жінок можна розцінювати, як компенсаторне (таблиця 2).

Також ми визначали взаємозв'язок між характером та ступенем вираженності кольпокоскопічних патологічних змін шийки матки у вагітних та особливими ознаками цитодіагностики папіломавірусної інфекції.

Вивчаючи відповідність кольпоскопічних змін на шийці матки у вагітних цитологічним даним (Бетесдівська система), виявлено, що в контрольній та І-й групах цитологічні ознаки притаманні вірусній інфекції відсутні взагалі

У 5 жінок контрольної групи (20,8 %) зустрічається проліферація залозистого епітелію, що є фізіологічним для вагітності.

При аналізі даних І-ї групи звертає увагу те, що у мазках 12 (33,3 %) вагітних вже з'являються поодинокі симпласти, слабкий гіперкератоз, за рахунок присутніх інфекцій (хламідійної, гарднерелльозу і т.д.); дистофічно-дегенеративні та проліферативні процеси зростають - у 26 (72,2 %) вагітних. В І-й групі наявність 2-х ядерних клітин без порушень структури ядер пояснюється дегенеративно-репаративними змінами. При дво-, багатоядерності з наявністю дискаріоза такі клітини треба відносити до проявів вірусу папіломи людини (ВПЛ). Морфологічних ознак дисплазії у контрольній та першій групах виявлено не було.

У 15 (93,8 %) вагітних ІІ-ї групи були виявлені: койлоцитарна атипія, дво-, багатоядерні клітини, з дискаріозом, дистрофічно-дегенеративні та проліферативні зміни. Більш того у 4 (25 %) вагітних була виявлена цервікальна інтраепітеліальна неоплазія слабкого ступеню, а у 11 (68,7 %) жінок-середнього. Відмінною особливістю інфікування ВПЛ, крім койлоцитарної атипії - „зони пустоти” навколо ядра, є збільшення кількості ядер, про що свідчать присутні в препаратах багаточисельні двоядерні клітини і багатоядерні утворення, які називаються симпластами. Відмічаються метаплазовані клітини на різних стадіях дозрівання, дискератиноцити і клітини з ознаками атипії різного ступеня вираженності, які характеризують передракові процеси шийки матки.

Вивчаючи мікробіоценоз цервікального каналу, шийки матки і піхви у вагітних, виявили, що грибкова інфекція однаково часто зустрічались в мазках, як жінок контрольної групи 4 (16,7 %), так і І-ї 12 (16,7 %). У 6 (16,7 %) обстежених І-ї групи виявлені ознаки, характерні для хламідійної інфекції, у 2-х (5,5 %) - ознаки бактеріального вагінозу і у 4 (11 %) - ознаки коко-бацилярного неспецифічного інфікування. У 15 (93,8 %) жінок ІІ-ї групи, були виявлені ознаки папіломавірусного інфікування; у 2 (12,5 %) - змішаної вірусно-хламідійної інфекції; у 8 (50,0 %) вагітних - вірусно-бактеріальної.

Також необхідно відмітити, що у 15-ти вагітних ІІ-ї групи зі знайденими ознаками ВПЛ у мазках, були виявлені наступні кольпоскопічні передпухлинні ознаки: лейкоплакія у 2 (12,5 %) вагітних, папілярна зона дисплазії у 6 (37,5 %), поля дисплазії у 3 (37,5 %) жінок та у 2 (12,5 %) - поєднання полів з папілярною зоною дисплазії. Цікаво те, що випадки поєднання двох передпухлинних кольпоскопічних ознак виявили у вагітних зі змішаною ВПЛ-хламідійною інфекцією.

Одержані дані демонструють 93,8 % співпадання результатів кольпоскопічного і цитологічного (за ознаками койлоцитарної атипії) досліджень при фонових і передракових процесах шийки матки у вагітних. Це свідчить про необхідність поєднання цих двох обстежень в динаміці у вагітних з підозрою на наявність ВПЛ. У разі кольпоскопічно і цитологічно виявленого передраку шийки матки, обов'язково потрібно проводити прицільну біопсію з гістологічним дослідженням.

Одже, такі кольпоскопічні тести, як лейкоплакія, поля, папілярна зона дисплазії посередньо свідчать про наявність субклінічної форми ВПЛ, що цитологічно підтверджується койлоцитарною атипією, дискаріозом, симпластами.

Нами була створена автоматизована система бази даних (формалізовані історії пологів), яка включала індивідуальні карти нагляду за вагітною та породіллю в жіночій консультації та історії пологів в стаціонарі жінок з фоновими і передраковими процесами шийки матки.

Проведені дослідження дали змогу на основі даних кольпоскопічних змін на шийці матки у вагітних прогнозувати розвиток передракових процесів на ній після пологів.

Було проведено прогнозування персистенції передракових станів шийки матки (кольпоскопічно - папілярної зони метаплазованного епітелію, полів дисплазії метаплазованного епітелію) після пологів.

Крім цього ми провели вивчення кореляційного зв'язку найбільш інформативних ознак з іншими показниками.

Аналіз інформативності факторів ризику при прогнозуванні персистенції передраку шийки матки (підтвердженої гістологічно) після пологів у вагітних з доброякісними та передраковими станами шийки матки показує, що поряд з показниками, які характеризують предракові зміни шийки матки під час вагітності достовірним є: загроза переривання вагітності в термінах 13-20 та 21-28 тижнів, наявність вогнищ інфекції в геніталіях, кольпоцитологічні зміни в мазках. Також, для персистенції передпухлинної патології шийки матки високоінформативною є: наявність трихомоніазу (що збігається з даними літератури), бактеріурії та кольпіту (неспецифічного), потовщення та передчасне старіння плаценти (по УЗД), розриви шийки матки в пологах та її травми під час абортів, наявність хламідійної інфекції.

Таким чином, регрес патології шийки матки залежить від характеру ураження, паритету пологів, методу пологорозрішення, пологової травми шийки матки, стану місцевого імунітету, рівня контамінації пологових шляхів та видового спектру мікрофлори.

На підставі отриманих даних нами удосконалено комплекс лікувально-профілактичних заходів для вагітних з передраковими та поєднаними процесами на шийці матки. Вагітним з передраковою патологією шийки матки необхідна ретельна санація піхви з урахуванням бактеріоскопічного та бактеріального досліджень, ІФА. Ми запропонували наступну схему: Мірамістіна мазь 0,5% змішувалась з Ентеросгелем, в пропорції 1:2, до однорідної маси, яку потім використовували для піхвових тампонів. Тампони ставили прицільно до шийки матки, в дзеркалах під контролем зору, №14 та Енгістол - 1 т.х 4 р. - перший тиждень; 1 т. х 3 р. - другий тиждень; 1т. х 2 р. - третій і четвертий тиждень, починаючи з 35-36 тижнів вагітності.

Розроблений метод застосували у 40 жінок (група порівняння). Отримані результати ми порівняли з даними отриманими в ІІ та ІІІ групах (традиційне місцеве лікування).

Лікування передракових станів шийки матки під час вагітності привело до зменшення майже в два рази відсотка оперативного розродження (з 33,3 - 29,4 % відповідно у ІІ та ІІІ групах, до 15 % в групі порівняння) і відповідно збільшення кількості пологів через природні статеві шляхи, які самі по собі являються запорукою регресу передраків шийки матки за рахунок травматичної цервікальної десквамації диспластично змінених шарів епітелію і стимулюванням локальних імунних факторів. В групі порівняння також знизилась кількість жінок, які через 6 місяців після пологів потребували інвазивного лікування шийки матки.

ВИСНОВКИ

У дисертації наведено клініко-параклінічне обґрунтування і нове вирішення актуальної наукової задачі удосконалення клініко-діагностичного обстеження та тактики ведення вагітності і пологів у жінок з патологією шийки матки. Розроблено критерії прогнозування та комплекс лікувально-профілактичних заходів для вагітних та породіль з патологією шийки матки на основі виділення факторів ризику прогресування процесу, особливостей мікроекології та місцевого імунітету піхви.

В роботі представлена порівняльна характеристика клініко-лабораторних, ендоскопічних, цитологічних, гістологічних, гормональних та імунологічних показників, ІФА, ПЛР запропонованих для обстеження вагітних з доброякісною та передраковою патологією шийки матки.

1. В структурі патології шийки матки у вагітних доброякісні зміни епітелію виявлені у 74,0 %, в тому числі, і зворотні процеси: фізіологічна ектопія шийки матки вагітних та децидуоз, а передракові зміни - у 26,0 % жінок.

2. У жінок з облігатними передраками шийки матки пологи і післяпологовий період перебігають з ускладненнями: передчасним виливом навколоплодових вод - у 41,2 %, слабкістю пологової діяльності - у 28,6 %, оперативними пологами - у 33,3 %, а в післяпологовому періоді з анемією - у 70,6 %, пієлонефритом - в 41,2 %, субінволюцією матки - в 28,6 %, ендометритом - в 11,8 %. Перебіг раннього неонатального періоду характеризувався ростом частоти асфіксії новонароджених (41,2 %) та порушенням процесу адаптації у них.

3. У вагітних з передпухлинними станами шийки матки відмічається високий ступінь обсіменіння умовно-патогенною та патогенною мікрофлорою, частота якої зростає у 5-10 разів (коки: стафілокок епідермальний (23,8 %), стафілокок золотистий (17,7 %), стрептокок (11,8 %)); ентеробактерії: кишкова паличка (10,0 %), ентерокок (11,8 %), клебсієла (4,8 %); гриби роду Candida (47,6 %)), що супроводжувалось дефіцитом, або відсутністю лактобацил.

4. У вагітних жінок з патологією шийки матки асоціативні форми контамінації різними інфекційними агентами характеризувалось наявністю у 64,7 % - хламідіозу, у 29,4 % - мікоплазмозу, у 28,5 % - уреаплазмозу, що свідчить про значну роль бактеріальних факторів та інфекцій, які передаються статевим шляхом у виникненні доброякісних та передракових станів шийки матки.

5. На підставі проведеного клініко-гормонального обстеження встановлено, у жінок із доброякісними змінами серед патологічних кольпоцитограм в другій половині вагітності переважали естрогенні типи мазків, в той час як у вагітних з поєднаною та передраковою патологією достовірно збільшувалась кількість мазків з ознаками атрофії піхвового епітелію. В 38-40 тижнів у 70,0 % вагітних з доброякісними і передраковими патологічними станами шийки матки відсутні або не виражені ознаки гормональної перебудови напередодні пологів, що свідчило про необхідність адекватної тактики підготовки до пологів.

6. Доброякісні та передракові зміни шийки матки у вагітних жінок супроводжуються змінами активності місцевого імунітету та локального синтезу sIgA, які залежали від характеру ураження шийки матки.

7. У жінок з кольпоскопічно діагностованими диспластичними змінами епітелію шийки матки в 93,8 % випадків виявлено койлоцитарну атипію, що опосередковано свідчить про інфікування вірусом папіломи людини.

8. Регрес патології шийки матки залежить від характеру ураження, паритету пологів, методу розродження, пологової травми шийки матки, стану місцевого імунітету, рівня контамінації пологових шляхів та видового спектру мікрофлори, які можна віднести до факторів ризику виникнення цієї патології.

9. Застосування комплексу діагностичних заходів (кольпоскопія, цитологічне та морфологічне дослідження), та розроблених лікувально-профілактичних заходів дозволили знизити частоту оперативного пологорозрішення в два рази, сприяли регресу передпухлинних змін на шийці матки після пологів та знизили відсоток жінок, які потребують інвазивного лікування патології шийки матки після пологів.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Усі жінки з цервікальною дисплазією, установленою цитологічно, кольпоскопічно та підтверджених гістологічно під час вагітності, які мають фактори ризику персистування передраку шийки матки після пологів, повинні обов'язково пройти всі вищевказані обстеження через 8-12 тижнів після пологів - в періоді активізації більшості гормональних, імунологічних локальних процесів та реакцій.

2. Враховуючи дані кольпоцитології про відсутність, або невираженість ознак гормональної передпологової перебудови та високий ризик кесаревого розтину, жінки з патологією шийки матки потребують активну допологову підготовку.

3. Починаючи з 37 по 39 тиждень, вагітним, з патологією шийки матки, необхідна ретельна санація піхви з урахуванням бактеріоскопічного та бактеріологічного досліджень, ІФА, ПЛР.

4. Вагітним з передраковою патологією шийки матки призначають: Енгістол по 1 т. х 4 р. - перший тиждень; 1 т. х 3 р. - другий тиждень; 1т. х 2 р. - третій і четвертий тиждень, починаючи з 35-36 тижнів вагітності. Тривалість прийому Енгістолу - чотири тижні, місцевого лікування - 10 днів паралельно з прийомом Енгістолу на 3-4 тиждень. Піхвові тампони такого складу: Мірамістіна мазь 0,5% змішувалась з Ентеросгелем, в пропорції 1:2, до однорідної маси. Тампони ставили прицільно до шийки матки, в дзеркалах під контролем зору, №10. Кількість курсів - 1 курс під час вагітності напередодні пологів.

СПИСОК РОБІТ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

Стан місцевого імунітету пологових шляхів у вагітних жінок з доброякісною та передраковою патологією шийки матки // ПАГ. - №1(401). 2004. С. 107-110 (співавт.: Туманова Л.Є., Радиш Т.В.). (Клініко-статистичний аналіз, обгрунтування висновків).

Доброякісні та передракові зміни епітелію шийки матки при вагітності та після пологів. // Педіатрія, акушерство та гінекологія. №3(403). травень-червень, 2004. С. 87-90 (співавт.: Туманова Л.Є.). (Розробка методів лікування).

Кольпоскопічно-цитологічні паралелі та їх взаємозвязок із гормональним статусом вагітних з фоновими та передраковими змінами шийки матки // Здоровье женщины. №3(19). 2004. С. 76-79 (співавт.: Хомінська З.Б., Туманова Л.Є., Шапошникова М.Т.). (Збір клінічного матеріалу, підготовка до друку).

Микроэкология влагалища и цервикального канала у беременных с патологией шейки матки //Здоровье женщины. №2 (22). 2005. С. 46-48 (соавт.: Туманова Л.Е.) - (Збір клінічного матеріалу та його аналіз).

Кольпоскопічна характеристика захворювань шийки матки, асоційованих з папіломавірусною інфекцією, у вагітних: Зб. наук. пр. Асоціації акушерів-гінекологів України. К.: Інтермед, 2005. С. 401-404 (співавт.: Туманова Л.Є., Суменко В.В.). (Збір клінічного матеріалу для проведення кольпоскопічних досліджень).

Динаміка змін патології шийки матки під час вагітності та після пологів //Вісник наукових досліджень. №4(41). 2005. С. 100 (співавт.: Туманова Л.Є.). (Аналіз отриманих результатів, статистична обробка результатів досліджень, підготовка до друку).

АНОТАЦІЯ

Коломієць О.В. Особливості доброякісної та передракової патології шийки матки у вагітних і породіль: фактори ризику, профілактика. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.01 - акушерство та гінекологія. - Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН України. - Київ, 2006.

Робота присвячена питанням вивчення динаміки кольпоскопічних змін епітелію шийки матки, його морфофункціональних характеристик, гормональних порушень, показників місцевого імунітету, та мікроекології піхви у вагітних і породіль.

Визначена структура доброякісної та передракової патології шийки матки під час вагітності та її зміни під час пологів, а також перебіг вагітності, пологів, післяпологового періоду та стан новонароджених у жінок з дисгормональними змінами, факультативними та облігатними передраками шийки матки.

Досліджено мікроекологію піхви, та місцевий імунітет у вагітних з доброякісними і передраковими змінами на шийці матки.

Визначено фактори ризику прогресування передраків шийки матки після пологів.

Удосконалено комплекс лікувально-профілактичних заходів, спрямованих на запобігання персистенції передракової патології шийки матки та зниженню застосування інвазивних методів лікування після пологів.

Ключові слова: вагітність, доброякісні та передракові стани шийки матки, фактори ризику, профілактика.