Хронічні риносинусити хламідійної етіології: діагностика та лікування

Размещено на http://www.allbest.ru/

АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ ОТОЛАРИНГОЛОГІЇ

ІМ. ПРОФ. О.С. КОЛОМІЙЧЕНКА

Сидоренко Наталія Миколаївна

УДК 616.216.1-002-022:579.882.11]-07-08

ХРОНІЧНІ РИНОСИНУСИТИ ХЛАМІДІЙНОЇ ЕТІОЛОГІЇ:

ДІАГНОСТИКА ТА ЛІКУВАННЯ

14.01.19 - оториноларингологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ - 2006

ДИСЕРТАЦІЄЮ Є РУКОПИС

Робота виконана в Харківському державному медичному університеті МОЗ України.

Науковий керівник доктор медичних наук, професор

Журавльов Анатолій Семенович,

Харківський державний медичний університет МОЗ України, завідувач кафедри оториноларингології.

Офіційні опоненти:

Заслужений діяч науки и техніки України,

доктор медичних наук, професор

Безшапочний Сергій Борисович, Вищий державний навчальний заклад “Українська медична стоматологічна академія” МОЗ України, завідувач кафедри оториноларингології, м. Полтава;

доктор медичних наук, професор

ПухлІк Сергій Михайлович, Одеський державний медичний університет МОЗ України, завідувач кафедри оториноларингології.

Провідна установа: Національна медична академія післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика МОЗ України, кафедра оториноларингології, м. Київ.

Захист відбудеться “23” березня 2007 р. о 12.00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.611.01 в Інституті отоларингології ім. проф. О.С. Коломійченка АМН України за адресою: 03057, м. Київ-57, вул. Зоологічна, 3.

З дисертацією можна ознайомитись в бібліотеці Інституту отоларингології ім. проф. О.С. Коломійченка АМН України за адресою: 03057, м. Київ-57, вул. Зоологічна, 3.

Автореферат розісланий “6” лютого 2007 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради,

доктор медичних наук Шидловська Т.А.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Хронічні риносинусити (ХР) являють собою важливу соціальну проблему сьогодення не тільки отоларингології, але й медицини загалом, оскільки вони є найбільш поширеними захворюваннями ЛОР - органів із зростанням щорічної питомої ваги на 1,5 - 2,0 % (М.С. Плужников, 1990; Г.З. Пискунов, 2002; Д.І. Заболотний, 2003; G.E. Hoover, 1997; W. Winstead, 2003). В Україні в структурі захворювань ЛОР - органів запалення біляносових пазух посідають друге місце (С.Б. Безшапочний, 2002): частка верхньощелепних синуситів сягає до 73,0 % (О.С. Окунь, 1997), а 5,0 % населення страждає хронічним запаленням верхньощелепних пазух (Ю.И. Гладуш, 2000; С.М. Пухлік, 2003; Ю.В. Мітін, 2004).

Незважаючи на значну кількість досліджень, присвячених вивченню етіології та патогенезу хронічних гнійних риносинуситів, ефективність лікування суттєво не зростає, тоді як питома вага хронічних і резистентних до лікування форм збільшується. Це пов`язується з впливом несприятливих екологічних та соціальних факторів, що супроводжується зміною спектра та зростанням резистентності збудників, а також самостійним лікуванням частини хворих, з емпіричним призначенням антибіотиків у недостатній концентрації (Л.С. Страчунский, 2000; С.В. Нечаева, 2002; Д.І. Заболотний, 2003). Унаслідок неадекватної терапії відбувається неповна елімінація та персистенція збудника і хронізація процесу (Р.Д. Карал - Оглы, 2002).

Загальновизнано, що риносинусити мають поліетіологічний характер, але провідна роль належить мікробному фактору (Т.И. Гаращенко, 1996; О.В. Бухарин, 1998; J.A. Hadley, 2001; W. Winstead, 2003). Впродовж останнього часу уява про роль мікробіоценозів при риносинуситах змінювалась: на теперішній час провідними вважають вірусно - мікробні (аеробно-анаеробні), бактерійно - грибкові асоціації в різних комбінаціях (Д.І. Заболотний, 2004; А.А. Лайко, 2004; О.Г. Плаксивий, 1997).

За останнє десятиліття хламідійна інфекція як етіологічний чинник різних захворювань набула значної актуальності та стала об`єктом всебічного вивчення (В.П. Адаскевич, 2001; И.И. Мавров, 2001; В.М. Гранитов, 2002; А.Ф. Пухнер, 2004). Зміна загального мікробного фону, зростання частоти застосування антибіотиків та гормональних засобів, які здатні змінювати імунний статус хворих, при одночасному поліпшенні діагностики цієї інфекції призводить до збільшення кількості інфікованих хламідійною інфекцією (О.К. Погодин, 1997).

Актуальність вивчення хламідіозів зумовлена широким спектром клініко - епідеміологічних проявів, соціальною та медико-економічною значимістю, складністю лабораторної діагностики і значними затратами на надання медичної допомоги (А.П. Белозоров, 2001; О.В. Зайцева, 2001; А. Собакар, 2001). Нечисленні публікації, які вказують на роль Chlamydia spp. в етіології хронічних захворювань верхніх дихальних шляхів, з`явились лише за останні роки (С.Н. Пониделко, 2001; С.В. Нечаєва, 2002; Ю.В. Лобзин, 2003; M.R. Hammerschlag, 2000). При проведенні повторних досліджень первісно „стерильних” змивів із верхньощелепних пазух у хворих із тривалим перебігом захворювання за допомогою полімеразної ланцюгової реакції, Chlamydophila pneumoniae, Chlamydia psittaci, Ureaplasma urealyticum та Mycoplasma pneumoniae виділені у 28,0 % випадків (А.Л. Позняк, 2000; В.Т. Пальчун, 2002; Т.С. Полякова, 2004).

Комплексні дослідження щодо вивчення частоти, особливостей діагностики, стану мікробіоценозів, імунного статусу, лікування та оцінки його ефективності у дорослих хворих на хронічний риносинусит хламідійної етіології відсутні.

Звязок роботи з науковими програмами, планами та темами. Дослідження виконано у відповідності до комплексного плану наукових досліджень Харківського державного медичного університету МОЗ України “Розробка і впровадження ефективних методів і засобів профілактики, діагностики і лікування найважливіших захворювань і травм” і є складовою науково - дослідної роботи кафедри оториноларинології “Можливості використання імуномодулюючих комплексів у реабілітації хворих із патологією ЛОР - органів” (№ державної реєстрації 0103 U 004541). Автором самостійно виконано фрагмент, присвячений діагностиці та лікуванню хворих на хронічні риносинусити хламідійної етіології.

Мета дослідження полягала у підвищенні ефективності діагностики та лікування хворих на хронічний риносинусит хламідійної етіології.

Для досягнення поставленої мети вирішувалися наступні задачі:

1. Дослідити частоту хронічного риносинуситу хламідійної етіології та особливості мікробіоценозів верхньощелепних пазух у цих хворих.

2. Вивчити прогностичне значення клініко - анамнестичних даних хворих на хронічний риносинусит хламідійної етіології та розробити спосіб його прогнозування.

3. Вивчити діагностичну цінність лабораторних методів верифікації хламідійної інфекції у хворих на хронічний риносинусит.

4. Дослідити імунний статус хворих на хронічний риносинусит хламідійної етіології.

5. На основі аналізу чутливості мікрофлори верхньощелепних синусів та з урахуванням особливостей імунного статусу хворих на хронічний риносинусит хламідійної етіології обґрунтувати удосконалення патогенетичного лікування.

6. Вивчити ефективність застосування антибактеріальних препаратів групи макролідів та їх комбінації із рекомбінантним інтерфероном і розробити практичні рекомендації щодо комплексного лікування хворих на хронічний риносинусит хламідійної етіології.

Об'єкт дослідження. Хронічний риносинусит.

Предмет дослідження. Діагностика та лікування хворих на хронічний риносинусит хламідійної етіології.

Методи дослідження. Клінічні (анамнестичний, безпосереднього клінічного спостереження), клініко - лабораторні (загальноклінічні, мікробіологічні, імунологічні, методи діагностики хламідійної інфекції), інструментальні (променеві, риноскопія) та клініко - статистичні (варіаційний, кореляційний аналіз) методи.

Наукова новизна дослідження полягає в тому, що уперше на основі комплексу клініко - анамнестичних та лабораторних досліджень визначено частоту хронічного риносинуситу хламідійної етіології, виявлено особливості імунного статусу хворих на хронічний риносинусит хламідійної етіології, проведено широкий лабораторно - мікробіологічний моніторинг чутливості мікрофлори, виділеної із верхньощелепних синусів у цих хворих; на основі отриманих даних розроблено спосіб оцінки ризику хронічного риносинуситу хламідійної етіології (Пат. 14721 U, Україна) та розроблено спосіб ефективного лікування хворих на хронічний риносинусит хламідійної етіології.

Практичне значення результатів дослідження полягає у підвищенні ефективності діагностики та лікування хворих на хронічний риносинусит хламідійної етіології. Розроблено і впроваджено у клінічну практику методику оцінки ризику хронічного хламідійного риносинуситу. Доведено клінічну ефективність удосконаленого методу лікування хворих на хронічний риносинусит хламідійної етіології з використанням препаратів “Клацид” і “Лаферон”, що забезпечує корекцію порушень імунного статусу, які властиві для хворих на хронічний риносинусит хламідійної етіології, та може застосовуватись в амбулаторних і стаціонарних умовах.

Впровадження результатів дослідження в практику. Результати дослідження впроваджено в лікувальний процес у Харківській обласній клінічній лікарні, міській клінічній лікарні №30 та міській клінічній багатопрофільній лікарні №25 м. Харкова, зокрема “Спосіб прогнозування хронічного хламідійного риносинуситу” за методикою, яка описана в дисертаційній роботі, використовується у якості попереднього етапу при відборі хворих для подальшої специфічної лабораторної діагностики наявності хламідійної інфекції.

Особистий внесок здобувача. Дисертаційне дослідження є особистою науковою працею автора. Зокрема, автором на основі вивчення літератури та пріоритетних розробок у галузі оториноларингології обґрунтована тема дослідження, сформульовано мету та його задачі, а також застосовано клінічні методи дослідження, забір матеріалу для мікробіологічних та лабораторних досліджень. Первинний матеріал повністю зібраний автором дисертації, а також виконана його систематизація, узагальнення закономірностей та їх аналіз. Дисертант самостійно розробила методику прогнозування ризику хронічного риносинуситу хламідійної етіології, підготовила статті та тези доповідей, сформулювала висновки та практичні рекомендації.

Апробація результатів дослідження. Результати дослідження апробовані на міжнародному, національному, галузевому та регіональному рівнях, зокрема на: Х з`їзді оториноларингологів України (Судак, 2005), XI Конгресі Світової федерації українських лікарських товариств (Полтава, 2006). Основні положення дисертації повідомлено й обговорено на науково-практичних конференціях: „Медицина третього тисячоліття” (Харків, 2006), “Актуальные проблемы в медицине” (Харків, 2006), засіданнях Харківського обласного науково-практичного товариства оториноларингологів (2005, 2006 рр.), щорічних конференціях Українського наукового медичного товариства оториноларингологів (Харків, 2004; Одеса, 2005; Кореїз, 2006).

Публікації. За результатами дослідження опубліковано 20 наукових праць, у тому числі 12 у фахових виданнях (одноосібно - 6), внесених до переліку наукових спеціалізованих видань, затверджених ВАК України, 7 - в тезах доповідей наукових з'їздів, конгресів та науково-практичних конференцій. Результати дослідження стали науковим підґрунтям корисної моделі, захищеної патентом України.

Обсяг та структура дисертації. Дисертація написана українською мовою, складається із вступу, огляду літератури, розділу, в якому обґрунтовано програму та обсяг і відображені методи дослідження, двох розділів власних досліджень, заключення, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел літератури та додатків (містять зразки первинних документів, допоміжні таблиці та інші матеріали). Загальний обсяг дисертації становить 199 сторінок машинопису; ілюстрована 24 таблицями та 15 рисунками (обсяг 16 сторінок). Список літератури включає 357 першоджерел, у тому числі 268 вітчизняних та 89 іноземних авторiв; додатки розміщено на 27 сторінках.

Основний зміст роботи

Матеріали і методи дослідження. У відповідності до задач дослідження сформовано дві клінічні групи хворих на хронічний риносинусит.

Критерієм формування першої та другої клінічних груп (n₁ та n₂) була наявність/відсутність хламідійної інфекції (ХІ), що верифіковано шляхом комплексної оцінки результатів специфічних методів діагностики ХІ (пряма імунофлуоресценція (ПІФ), полімеразна ланцюгова реакція (ПЛР) та імуноферментний аналіз (ІФА)). Перша група (n₁) склала 44 особи з наявністю хламідійної інфекції, друга (n₂) - 100 хворих на ХР з негативними результатами специфічних методів діагностики ХІ. Групу контролю склала 21 особа, у яких досліджено стан імунного захисту.

Залежно від схеми лікування хворі першої групи (n₁) були розподілені на дві підгрупи: ¹n₁ та ²n₁; до першої підгрупи першої групи (¹n₁) віднесено 21 хворого, а до другої підгрупи першої групи (²n₁) - 23 хворих. У лікуванні 21 пацієнта першої підгрупи першої групи (¹n₁) використовувались: загальна антибактеріальна терапія препаратом групи макролідів - кларитроміцин (клацид) фірма “Abbot”, США; протигрибкова терапія, судинозвужувальні краплі в ніс, гайморопункції з промиванням пазух фізіологічним розчином, антигістамінні препарати. Препарат “Клацид” призначався по 250 мг 2 р. на добу у формі таблеток впродовж 10 діб. На період лікування, у разі необхідності (за даними ПЛР урогенітального тракту) одночасно (гінекологом чи урологом) проведено місцеве лікування урогенітального хламідіозу. Лікування 23 пацієнтів другої підгрупи першої групи (²n₁) відрізнялось від пацієнтів першої підгрупи тим, що додатково комплексна терапія включала використання імуномодулятора “Лаферон” впродовж 5 діб (1 млн. ОД на добу, внутрішньом`язово у поєднанні з його інтраназальним введенням (100000 ОД) у формі крапель (6 крапель у кожний носовий хід з кратністю 6 разів на добу). Пацієнти другої групи (n₂) отримали комплексне лікування: загальну антибактеріальну терапію, судинозвужувальні краплі в ніс, антигістамінні препарати, гайморопункції. У подальшому дослідженні (після лікування) пацієнти цієї групи не задіяні.

При виконанні дослідження використано загальноклінічні (анамнестичні, оцінка загального стану пацієнта, інструментальні та інші ) і спеціальні методи клінічного обстеження (отоскопія, риноскопія, фарингоскопія, пальпація та перкусія над враженим синусом, рентгенографія біляносових пазух за стандартною методикою у носо - підборідній проекції). Весь обсяг клініко - інструментальних обстежень виконано на базі Харківської обласної клінічної лікарні та міської клінічної лікарні № 30. Діагностичну пункцію верхньощелепних синусів виконано за класичною методикою. Визначення прохідності отвору верхньощелепної пазухи проводилось за методом А.С. Лопатіна, Г.З. Піскунова, 1995 під час проведення першої пункції верхньощелепної пазухи. Для мікробіологічного дослідження відбирався вміст синусів безпосередньо після пункції; додатково виконувалося промивання синусів фізіологічним розчином, а отримані змиви досліджувалися на предмет виявлення інфікованості Chlamydophila pneumoniae та Chlamydia trachomatis методом ПЛР.

Діагностика за допомогою ПІФ та ПЛР проводились лише перед призначенням терапії, а ІФА хворим із верифікованою ХІ у ранньому та віддаленому періодах (через 1, 2, 3, 12 міс) після лікування з метою контролю його ефективності.

Матеріалом для проведення ПІФ був респіраторний епітелій середніх носових ходів. Ідентифікація ХІ проводилась за рекомендаціями фірми - виробника з моноклональними діагностичними родоспецифічними антитілами до ліпополісахаридного антигену хламідій, мічених флюоресцеінізотіоционатом “ХлаМоноСкрин”, виробництва “Ниармедик+”, Москва. Дослідження проводились на лабораторній базі Інституту мікробіології та імунології ім. І.І. Мечникова АМН України.

Дослідження за допомогою ПЛР проводилось на базі ПП “Медична лабораторія “Аналітика”” з використанням набору реагентів GenePak^TM DNA PCR test для виявлення ДНК Chlamydophila pneumoniae у біологічних пробах методом ПЛР виробництва ТОВ “Лабораторія ІзоГен”, Москва та набору реагентів АмпліСенс - 100 - R для виявлення ДНК Chlamydia trachomatis у біологічних пробах методом ПЛР виробництва Росії (Москва) - за рекомендаціями. Матеріалом для дослідження була рідина, отримана при промиванні верхньощелепної пазухи фізіологічним розчином після її пункції.

Мікробіологічні дослідження проведені спільно із співробітниками лабораторії клінічної мікробіології Харківського науково - дослідного інституту мікробіології та імунології ім. І.І. Мечникова АМН України. Матеріалом дослідження був патологічний ексудат із верхньощелепних синусів 144 хворих на ХР, відібраний перед призначенням лікування. При появі колоній враховували їх кількість та морфологічні особливості, характер росту, визначали ступінь обсіменіння, мікроскопіювали, проводили родову та видову ідентифікацію, використовуючи загальноприйняті схеми; також проводили визначення чутливості виділеної мікрофлори до антибактеріальних препаратів (М.О. Биргер, 1982; Дж. Хоулт, 1997; С.В. Сидоренко, 1999; В.Ф. Д'яченко, 2000).

При імунологічному обстеженні хворих визначали основні популяції та субпопуляції лімфоцитів периферичної крові з використанням моноклональних антитіл виробництва “Клоноспектр” (Російський онкологічний центр, м. Москва) методом непрямої реакції поверхневої імунофлуоресценції; визначення рівня циркулюючих імунних комплексів (ЦІК) у сироватці периферичної крові проводили за допомогою спектрофотометричного методу (А.И. Карпищенко, 1999); концентрацію імуноглобулінів основних класів - G, A, M у сироватці крові визначали методом простої радіальної імунодифузії (G. Mancini,1965); концентрацію секреторного IgA та його мономерної форми визначали у 1,0 мл змиву з верхньощелепних синусів, який отримували під час пункції, та ротоглотковому секреті методом радіальної імунодифузії у агарозному гелі по G. Mancini, 1965, як рекомендовано О.Ф. Мельниковим, 1999. Фагоцитарну активність нейтрофілів периферичної крові визначали за методом завершеного фагоцитозу (А.И. Кудрявицкий, 1985) з використанням умовно - патогенного стафілокока штам С - 52. При дослідженні фагоцитарної функції нейтрофілів проводили облік показників, які характеризували поглинальну та перетравлюючу властивість нейтрофілів периферичної крові: фагоцитарний індекс (ФІ) - кількість фагоцитуючих нейтрофілів (%) за 30 хв інкубації з мікробною тест - системою; фагоцитарне число (ФЧ) - відношення загальної кількості поглинутих коків до кількості фагоцитуючих за цей же час нейтрофілів; індекс завершеності фагоцитозу (ІЗФ) - відношення питомої ваги фагоцитуючих нейтрофілів, помножених на фагоцитарне число за 30 хв до питомої ваги фагоцитуючих нейтрофілів, помножених на фагоцитарне число за 1 год. інкубації. Визначення спонтанної та індукованої продукції ІФ проводили імуноферментним методом тест системою “Immunotech” (Франція).

При аналізі результатів застосовано клініко-статистичні методи, які базуються на параметричній і непараметричній статистиці, імовірнісному розподілі ознак та способах оцінки достовірності результатів (Е.В. Гублер, 1990; С.П. Шкляр, 1996; В.Ф. Москаленко, Ю.В. Вороненко, 2000) з використанням ліцензованих програм, що забезпечило необхідний рівень стандартизації, точності та відтворюваності даних.

Результати дослідженя та їх обговорення. За результатами комплексного застосування методів діагностики хламідійної інфекції: прямої імунофлуоресценції (ПІФ), полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) та імуноферментного аналізу (ІФА) серед 144 хворих на ХР інфікованість хламідійною інфекцією верифіковано у 44 хворих (30,63,8) %. Наявність ХІ у респіраторному епітелії із середніх носових ходів (за даними ПІФ) виявлено у 23 хворих (16,03,1) %; за даними ПЛР у промивній рідині із верхньощелепних синусів ХІ верифіковано у 37 хворих (25,73,6) %; за даними ІФА сироватки крові позитивний результат (високий титр (1:20-1:80) специфічного IgG) виявлено у 36 (25,03,6) % хворих. Отримання позитивного результату у реакції ІФА вказувало на хронічний перебіг хламідійної інфекції. Вивчення діагностичної цінності методів лабораторної діагностики ХІ (ПІФ, ПЛР та ІФА) при ХР виконано шляхом порівняльного аналізу їх результатів. Отримані результати свідчать про те, що найбільш достовірним та інформативним у діагностиці хронічного риносинуситу хламідійної етіології є комбіноване використання методів діагностики ХІ. Найбільш чутливим та специфічним у системі діагностики хламідійного походження ХР можна вважати застосування ПЛР промивної рідини із верхньощелепних синусів.

Оцінку прогностичного значення клініко-анамнестичних даних хворих на хронічний риносинусит виконано шляхом міжгрупового порівняння та кількісного аналізу в двох клінічних групах: першій - 44 хворих з підтвердженою наявністю хламідійної інфекції, другій - 100 хворих з іншою мікробною етіологією ХР.

Вивчення клініко-анамнестичних особливостей хворих виконано за спеціально розробленою карткою клінічної оцінки, яка містила понад 60 анамнестичних факторів. По кожному із значимих клініко-анамнестичних факторів розраховано їх діагностичну цінність, прогностичне значення, показники сили впливу та визначено їх рангове місце у системі діагностики ХР хламідійної етіології (табл. 1).

Таблиця 1. Показники відносного ризику хронічного риносинуситу хламідійної етіології при різних клініко-анамнестичних факторах

Як з'ясовано у дослідженні, серед хворих двох груп існує низка анамнестичних факторів, які достовірно різняться; найбільший відносний ризик формування ХР хламідійної етіології має місце у разі наявності у родині хламідіозу (0,872), або урогенітального хламідіозу у конкретного пацієнта (0,851), тривалості хронічного риносинуситу понад 10 р. (0,808) та деякі інші.

Виходячи із виконаного аналізу клініко-анамнестичних особливостей двох груп хворих ми дійшли висновку про більшу клінічну інформативність анамнестичних факторів у порівнянні з клінічними та інструментальними даними. При цьому, клінічна картина, клініко - інструментальні дані та риноскопічні ознаки не надають достатніх підстав для з'ясування хламідійної етіології ХР. Водночас, системний аналіз клініко-анамнестичних факторів, симптоматичних проявів та інструментальних даних дозволив виявити інформативні показники та із урахуванням прогностичних коефіцієнтів (ПК) оцінювати ризик формування хронічного хламідійного риносинуситу (табл.2) шляхом послідовного їх додавання.

Як показала клінічна верифікація, специфічність способу складає 98,6 %, чутливість - 99,3 %; що дозволяє застосовувати його у якості попереднього етапу при відборі хворих для подальшої специфічної лабораторної діагностики наявності хламідійної інфекції та забезпечує раціональне застосування вартісних та трудомістких лабораторних методик.

Таблиця 2. Послідовність оцінки ризику хламідійної етіології хронічного риносинуситу

Вивчення стану мікробіоценозів верхньощелепних синусів хворих на хронічний риносинусит хламідійної етіології виконано шляхом оцінки даних мікробіологічного дослідження патологічного вмісту із верхньощелепних синусів. Враховуючи, що етіологія хронічних риносинуситів може бути представлена бактерійними асоціаціями, досліджено мікробіологічний профіль хворих на ХР з метою виявлення мікробів - асоціантів, які здатні підсилювати патогенність хламідій. З'ясовано, що у хворих на ХР хламідійної етіології, в мікробних асоціаціях відсутні Staphylococcus aureus і Streptococcus pneumoniae та достовірно рідше (р0,05) виявлені Peptostreptococcus anaerobius - у (6,8±3,8) % осіб проти (25,0±4,3) % у хворих другої групи, Enterobacter aerogenes - (9,1±4,3) % у хворих першої групи проти (18,0±3,8) %. Привертають увагу дані щодо виявлення у хворих на ХР з ХІ Prevotella melaninogenica - (29,5±6,9) %, а у хворих на ХР без ХІ - Peptostrepto-coccus anaerobius - (25,0±4,3) % (табл. 3). При вивченні хламідійних асоціацій з`ясовано, що найбільш часто хламідії були у сполученні з анаеробами, причому асоціація складалась із двох культур - у 30,9 % випадків. Частіш за все Chlamydo-phila pneumoniae виявлена у асоціаціях з Prevotella melaninogenica - 30,9 %; Chlamydia trachomatis з Fusobacterium nucleatum - 16,7 %.

Виявлено, що у хворих з тривалістю захворювання понад 10 р. однакову питому вагу мають хламідійно - анаеробні та аеробно - анаеробні асоціації (по 35,0 %), друге місце займають мікст - хламідіози - 20,0 %, на третьому хламідійно - аеробні асоціації - 10,0 %. Отже, збільшення тривалості перебігу ХР відбувається головним чином за рахунок анаеробно - хламідійної та анаеробно - аеробної флори.

хронічний риносинусит препарат лікування

Таблиця 3. Найбільш поширені види мікроорганізмів, які виділені із верхньощелепних пазух хворих на хронічний риносинусит

Вивчення стану імунної системи хворих на ХР хламідійної етіології у порівнянні з хворими на ХР іншої мікробної етіології, дозволило виявити особливості, які відображаються на рівні клітинного імунітету достовірним (р<0,001) зменшенням питомої ваги CD4+, CD16+ та значення імунорегуляторного індексу, що свідчить про вторинний імунодефіцитний стан з депресією Т-клітинного імунітету, переважно за рахунок Т-хелперів. З боку гуморального імунітету спостерігається достовірне (р<0,001) накопичення циркулюючих імунних комплексів, що можна пояснити гіперпродукцією IgG, яка у свою чергу може бути обумовлена хламідійною інфекцією. Функціональний стан факторів вродженого імунітету характеризується достовірним (р<0,05) зменшенням перетравлюючої функції нейтрофілів, що проявляється зменшенням індексу завершеності фагоцитозу. Особливістю механізмів формування неспецифічного імунного захисту хворих на ХР хламідійної етіології є зменшення у них рівня продукції лімфоцитами крові як спонтанного так і індукованого ІФ. Стан місцевого гуморального захисту слизової оболонки синусів характеризується зменшенням вмісту секреторного імуноглобуліну А та зростанням концентрації мономерної його форми.

Удосконалення лікування із урахуванням особливостей мікробіоценозу верхньощелепних синусів та стану імунної системи хворих на ХР хламідійної етіології виконано шляхом аналізу чутливості виділених мікроорганізмів - асоціантів та ступеня імунних розладів з визначенням мішеней імунокорекції. Антибактеріальні препарати були вибрані з урахуванням їх спектру активності щодо грампозитивних, грамнегативних збудників, анаеробної аспорогенної мікрофлори та хламідій.

За результатами вивчення чутливості до антибіотиків основних груп мікроорганізмів, виділених із верхньощелепних синусів хворих з'ясовано, що для забезпечення лікувального впливу на різні види умовно - патогенних мікроорганізмів ефективними є цефтазидим та цефепім з групи цефалоспоринів, левофлоксацин з групи фторхінолонів та кларитроміцин з групи макролідів. Доведено, що до цих антибактеріальних засобів була чутлива найбільша кількість штамів ентеробактерій, неферментуючих грамнегативних бактерій та бактерій кокової групи. Зокрема, виявлено, що препарат групи макролідів - кларитроміцин (“Клацид”) є одним із ефективних антимікробних засобів, оскільки на підставі лабораторно - мікробіологічного вивчення чутливості мікрофлори доведено його виразний вплив на асоційовані з хламідіями мікроорганізми.

Порівняльний аналіз показників стану імунної системи із застосуванням рейтингової його оцінки дозволив виявити розлади імунної системи; так, хворі на хронічний риносинусит без хламідійної інфекції характеризуються наступною формулою розладів: _ІІІІЗФЇ_ІІІCD19Ї_ІІФЧЇ, тоді як у разі наявності хламідійної інфекції розлади імунної системи хворих на ХР мають більш виразні порушення: _ІVгІФіЇ_ІVЦІК⁺_ІVІРІЇ. Отже, хворі на хронічний риносинусит з ХІ та без ХІ характеризуються різними за ступенем та видом розладами імунної системи, що і є передумовою диференційованого підходу до лікування.

З урахуванням вищезазначеного нами проведено вивчення клінічної ефективності самостійного використання препарату “Клацид” (перша підгрупа - ¹n₁) та у поєднанні з препаратом “Лаферон” (друга підгрупа - ²n₁) у системі комплексної терапії, що вирішено за рахунок порівняльного аналізу результатів лікування хворих на ХР хламідійної етіології, які були розподілені на дві підгрупи (табл. 4). Доведено, що в першій підгрупі пацієнтів інтерфероновий статус хворих достовірно не змінився та залишилася низькою індукована продукція г-інтерферону, а також мало місце нетривале поліпшення (лише у ранньому періоді) стану місцевого імунітету.

Таблиця 4. Достовірні ефекти впливу лікування на стан імунітету хворих на хронічний риносинусит хламідійної етіології

Крім того, у (31,8±10,6) % хворих з'ясована відсутність клініко - етіологічного виліковування (збереження високого титру специфічного імуноглобуліну G та наявність рецидивів захворювання впродовж року).

Комплексне лікування хворих другої підгрупи дозволило досягти достовірних змін імунного статусу, що проявилися зростанням рівнів спонтанної та індукованої продукції г-інтерферону, поліпшенням показників стану місцевого гуморального імунітету (до рівня групи контролю). У (91,3±5,9) % хворих зареєстровано клініко - етіологічну ефективність лікування (двократне зниження титру специфічного імуноглобуліну G у ранньому періоді та його повна відсутність - у віддаленому, а також відсутність рецидивів захворювання впродовж року). Крім того, у ранньому періоді після лікування виразні імунні порушення відсутні, хоча (у порівнянні з групою контролю) має місце відносна недостатність перетравлюючої функції нейтрофілів у поєднанні зі зниженням рівня індукованої продукції ІФ на тлі помірного зменшення імунорегуляторного індексу.

Розробка рекомендацій щодо удосконалення комплексного лікування хворих на хронічний риносинусит хламідійної етіології виконана на основі порівняльного аналізу клінічної ефективності двох застосованих схем терапії. Вивчення результатів лікування хворих на хронічний риносинусит хламідійної етіології показало, що ефективність застосованих схем лікування відрізняється, що пов'язується як з впливом препарату “Клацид”, так і з виразним імунокорегуючим впливом препарату “Лаферон”.

На відміну від досягнутого за рахунок застосування препарату “Клацид”, при його комбінованому застосуванні з препаратом “Лаферон” додатково досягнуто достовірного імуномодулюючого ефекту, який проявляється у покращенні імунорегуляторних процесів на клітинному, гуморальному рівнях і у виразному впливі на фактори неспецифічної резистентності та інтерфероновий статус хворих. Зокрема, на рівні клітинного імунітету зареєстровано достовірне зростання ІРІ (р<0,001) та СD16+ (р<0,001), а на рівні гуморального імунітету - достовірне зменшення рівня ЦІК (р<0,05) та мIgA у ротоглотці; має місце достовірне зростання ІЗФ, як прояв покращення перетравлюючої функції нейтрофілів. Слід зазначити, що лише у разі комбінованого застосування препарату “Клацид” та препарату “Лаферон” формується повноцінний імуномодулюючий ефект, пов'язаний з підвищенням рівня природних кілерів та здатності до спонтанної продукції гІФ. “Лаферон” добре переносився хворими; було зареєстровано лише три випадки розвитку “грипоподібного” синдрому на внутрішньом'язове введення препарату, що не потребувало відміни препарату.

Послідовне виконання задач дослідження щодо підвищення ефективності діагностики та лікування ХР хламідійної етіології дозволило обґрунтувати основні висновки.

Висновки

1. Хламідійну інфекцію у хворих на хронічний риносинусит верифіковано у (30,6±3,8) % та з'ясовано, що хламідії як монокультура зустрічаються лише при тривалості хронічного риносинуситу до 10 років. При тривалості захворювання понад 10 р. у мікробіоценозах знаходяться переважно хламідійно - анаеробні асоціації (35,0 %) та мікст - хламідіози (20,0 %).

2. Виявлено високу інформативність та діагностичну значимість комплексу клініко - анамнестичних даних для верифікації хламідійної етіології хронічного риносинуситу; найбільший відносний ризик виникає у разі наявності в родині хламідіозу, урогенітального хламідіозу у пацієнта, тривалості хронічного риносинуситу понад 10 р. Комплексне врахування факторів ризику хронічного риносинуситу хламідійної етіології можливе у системі ранньої діагностики та у якості попереднього етапу при відборі хворих для подальшої специфічної лабораторної діагностики.

3. За результатами застосування специфічних методів лабораторної діагностики з'ясовано, що найбільш чутливим при самостійному використанні та інформативним стосовно верифікації хронічного риносинуситу хламідійної етіології є ПЛР промивної рідини з верхньощелепних синусів.

4. Імунний статус хворих на хронічний риносинусит хламідійної етіології визначається зменшенням питомої ваги CD4+, CD16+ та значення ІРІ, а також накопиченням ЦІК на тлі зменшення перетравлюючої функції нейтрофілів (ІЗФ), продукції спонтанного та індукованого ІФ. Стан місцевого гуморального захисту характеризується зменшенням вмісту sIgA. Імунні розлади у хворих на хронічний риносинусит хламідійної етіології (_ІVгІФіЇ_ІVЦІК⁺ _ІVІРІЇ) відрізняються від хворих на хронічний риносинусит без хламідійної інфекції (_ІІІІЗФЇ_ІІІCD19Ї_ІІФЧЇ), що визначає необхідність диференційованого підходу до лікування.

5. З урахуванням чутливості виділеної мікрофлори з верхньощелепних синусів та характерного вторинного імунодефіцитного стану хворих на хронічний риносинусит хламідійної етіології обґрунтованим є одночасне застосування у комплексному лікуванні макролідів та рекомбінантних інтерферонів.

6. Застосування препаратів “Клацид” і “Лаферон” у комплексному лікуванні хворих на хронічний риносинусит хламідійної етіології дозволяє забезпечити етіологічну виліковуваність до 91,3 % та повноцінний імуномодулюючий ефект, який проявляється у підвищенні рівня природних кілерів та здатності до спонтанної продукції гІФ, що упереджує персистенцію хламідійної інфекції та забезпечує клінічну ефективність терапії.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Хворі на хронічний риносинусит із тривалим перебігом захворювання (понад 10 р.), частими загостреннями (4 рази на рік і більше) та двобічною локалізацією процесу підлягають обстеженню на наявність хламідійної інфекції з використанням розробленої методики прогнозування етіології хронічного риносинуситу.

2. При отриманні у результаті клініко - анамнестичного обстеження даних за високий ризик хламідійної етіології хронічного риносинуситу рекомендовано виконувати специфічні лабораторні дослідження: ПЛР промивної рідини з верхньощелепних синусів та, у разі негативного результату, застосовувати два або три методи діагностики хламідійної інфекції (ПЛР та ІФА або ПЛР, ІФА та ПІФ).

3. Лікування хворих на хронічний риносинусит хламідійної етіології незалежно від наявності асоційованих мікроорганізмів потребує комплексної терапії антибактеріальними препаратами групи макролідів та рекомбінантних інтерферонів.

4. Хворим на хронічний риносинусит хламідійної етіології у системі комплексного лікування рекомендовано одночасне призначення препарату “Клацид” по 250 мг два рази на добу у формі таблеток впродовж 10 діб та препарату “Лаферон” впродовж 5 діб (1 млн. ОД на добу, внутрішньом`язово у поєднанні з його інтраназальним введенням (100000 ОД) у формі крапель (6 крапель у кожний носовий хід з кратністю 6 разів на добу).

5. Оцінку ефективності лікування можна проводити шляхом визначення титру специфічного IgG у сироватці крові (за результатами ІФА) до- та через місяць по закінченню терапії; зниження титру або його відсутність після лікування, свідчить про його ефективність, і навпаки.

СПИСОК ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Журавльов А.С., Сидоренко Н.М. Роль хламідій при запальних захворюваннях верхньощелепних пазух // Журн. вушн., носов. і горл. хвороб.-2005.-№4.-С.86-88.

2. Журавльов А.С., Сидоренко Н.М., Біляєвська С.Ю., Смелянська М.В. Використання методу прямої імунофлюоресценції (ПІФ) при встановленні етіології хронічного гнійного верхньощелепного синуситу // Ринологія. - 2005. - №3. - С. 31 - 33.

3. Сидоренко Н.М. Проблема ефективного лікування запальних захворювань верхніх дихальних шляхів хламідійної етіології // Ринологія.-2005.- №4. - С.30 - 34.

4. Сидоренко Н.М. Значення анамнестичних факторів у формуванні алгоритму прогнозування хламідійної етіології хронічного риносинуситу // Журн. вушн., носов. і горл. хвороб. - 2006. - №2. - С. 45 - 48.

5. Журавльов А.С., Сидоренко Н.М. Результати застосування методів діагностики хламідійної інфекції у хворих на хронічний риносинусит // Медицина сегодня и завтра. - 2006. - №2. - С. 61 - 64.

6. Сидоренко Н.Н. Некоторые показатели иммунитета больных хроническим риносинуситом на фоне инфицирования хламидийной инфекцией // Междунар. мед. журн. - 2006. - Т.12, № 2. - С. 56 - 59.

7. Сидоренко Н.М. Популяційна характеристика мікробіоти біотопу верхньощелепних синусів у хворих на хронічний риносинусит // Ринологія.-2006.-№1.-С.17-22.

8. Сидоренко Н.М. Визначення спонтанної та індукованої продукції - інтерферону Т-хелперами 1 типу у хворих на хронічний хламідійний риносинусит // Медицина И…. - 2006. - №1(12). - С. 30 - 32.

9. Сидоренко Н.М. Вивчення стану специфічних показників локальної ланки гуморального імунітету у хворих на хронічний риносинусит хламідійної етіології // Медицина И…. - 2006. - №2(13). - С. 28 - 30.

10. Журавльов А.С., Сидоренко Н.М. Чутливість до антибактеріальних препаратів збудників хронічного гнійного верхньощелепного риносинуситу // Експериментальна і клінічна медицина. - 2006. - №3. - С. 29 - 32.

11. Журавльов А.С., Сидоренко Н.М. Вплив мікробних популяцій на характер клінічних проявів хронічного риносинуситу // Ринологія.-2006.- №2.-С.16-18.

12. Журавльов А.С., Сидоренко Н.М. Порівняльна оцінка ефективності комплексного лікування хворих на хронічний риносинусит хламідійної етіології // Журн. вушн., носов. і горл. хвороб. - 2006. - №5. - С. 22 - 27.

13. Пат. 14721 U, Україна МКІ 7 А61В10/00. Спосіб прогнозування хронічного хламідійного риносинуситу Сидоренко Н.М. (UA) - ХДМУ (UA). - № U 2005 12260; Заявл.19.12.2005; Опубл. 15.05.2006, Бюл. №5.

14.Журавльов А.С., Сидоренко Н.М. Структура етіологічного фактору у виникненні запальних захворювань біляносових пазух // Журн. вушн., носов. і горл. хвороб. - 2004. - № 5с. - С. 20.

15.Журавлев А.С., Сидоренко Н.Н. Этиологическая роль хламидий при воспалительных заболеваниях верхнечелюстных синусов // Збірка тез Х з`їзду оториноларингологів України, 2005. - С. 98 - 99.

16.Журавльов А.С., Сидоренко Н.М. Хламідійна інфекція при хронічних риносинуситах за даними прямої імунофлюоресценції (ПІФ) // Журн. вушн., носов. і горл. хвороб. - 2005. - №5с. - С. 67.

17.Сидоренко Н.М., Журавльов А.С. Труднощі ефективного лікування хронічних запальних захворювань верхньощелепних синусів хламідійної етіології // Медицина третього тисячоліття: Збірник тез, 2006. - С. 138.

18.Сидоренко Н.М. Перспективи використання методів діагностики хламідійної інфекції у хворих на хронічний риносинусит // Тези доповідей XI Конгресу Світової федерації українських лікарських товариств.- Полтава, 2006. - С. 439.

19. Сидоренко Н.М., Журавльов А.С. Популяційний склад збудників хронічних гнійних верхньощелепних риносинуситів // Журн. вушн., носов. і горл. хвороб. - 2006. - №3с. - С. 257.

20. Журавльов А.С., Сидоренко Н.М. Визначення мішені для імунокорекції у комплексному лікуванні хронічного риносинуситу хламідійної етіології // Журн. вушн., носов. і горл. хвороб. - 2006. - №5с. - С. 159 - 160.

АНОТАЦІЯ

Сидоренко Н.М. Хронічні риносинусити хламідійної етіології: діагностика та лікування. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.19 - оториноларингологія. - Інститут отоларингології ім. проф. О.С. Коломійченка АМН України, Київ, 2006.

Дослідження присвячено питанням підвищення ефективності діагностики та лікування хворих на хронічний риносинусит хламідійної етіології. Доведено, що хламідійну інфекцію як етіологічний чинник хронічного риносинуситу можна верифікувати у (30,6±3,8) % хворих. Виявлено високу інформативність та діагностичну значимість комплексу клініко - анамнестичних даних для верифікації хламідійної етіології хронічного риносинуситу; найбільший відносний ризик виникає у разі наявності в родині хламідіозу, урогенітального хламідіозу у пацієнта, тривалості хронічного риносинуситу понад 10 років. За результатами застосування специфічних лабораторних методів діагностики хламідійного походження хронічного риносинуситу найбільш чутливим та інформативним при самостійному використанні є полімеразна ланцюгова реакція промивної рідини з верхньощелепних синусів. З урахуванням чутливості виділеної мікрофлори з верхньощелепних синусів та характерного вторинного імунодефіцитного стану хворих на хронічний риносинусит хламідійної етіології обґрунтовано одночасне застосування у комплексному лікуванні макролідів та рекомбінантних інтерферонів, що упереджує персистенцію хламідійної інфекції та забезпечує клінічну ефективність терапії.

Ключові слова: діагностика, лікування, хронічний риносинусит, хламідійна інфекція.

АННОТАЦИЯ

Сидоренко Н.Н. Хронические риносинуситы хламидийной этиологии: диагностика и лечение. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.19 - оториноларингология. - Институт отоларингологии им. проф. А.И. Коломийченко АМН Украины, Киев, 2006.

Исследование посвящено вопросам повышения эффективности диагностики и лечения больных хроническими риносинуситами хламидийной этиологии. Доказано, что хламидийную инфекцию как этиологический фактор хронического риносинусита можно верифицировать у (30,6±3,8) % больных. Выявлено высокую информативность и диагностическую значимость комплекса клинико - анамнестических данных для верификации хламидийной этиологии хронического риносинусита; наибольший относительный риск возникает в случае наличия в семье хламидиоза, урогенитального хламидиоза у пациента, длительности хронического риносинусита более 10 лет. По результатам оценки использования специфических лабораторных методов диагностики хламидийной инфекции установлено, что наиболее чувствительным и информативным при самостоятельном использовании в контексте верификации хламидийной этиологии хронического риносинусита является полимеразная цепная реакция промывной жидкости из верхнечелюстных синусов. С учетом чувствительности микрофлоры, выделенной из верхнечелюстных синусов, а также характерного вторичного иммунодефицитного состояния больных хрническими риносинуситами хламидийной этиологии, обосновано одновременное использование в комплексном лечении макролидов и рекомбинантных интерферонов, что предотвращает персистенцию хламидийной инфекции и обеспечивает клиническую эффективность терапии.

Ключевые слова: диагностика, лечение, хронический риносинусит, хламидийная инфекция.

SUMMARY

Sydorenko N.N. Chronic rhinosinusitis of chlamydian etiology: diagnostic and treatment. - Manuscript.

Dissertation for searching the scientific degree of Candidate of Medical Sciences according tо specialty 14.01.19 - otorhinolaryngology. - Professor O.I. Kolomiychenko Institute of Otolaryngology, Academy of Medical Sciences of Ukrainian, Kyiv, 2006.

The study is aimed to questions of increasing of efficacy of diagnostic and treatment of patients with chronic rhinosinusitis of chlamydian etiology based on the results of investigation of 144 patients with chronic rhinosinusitis and the results of treatment of 44 patients with chronic rhinosinusitis of chlamydian etiology. It was found that chlamydian infection as etiological factor of chronic rhinosinusitis occurs in (30,63,8) % of patients. Chlamydia as monoculture is found only in duration of chronic rhinosinusitis up to 10 years; in duration of disease more than 10 years in microbiocenosis occurs in preference of chlamydian - anaerobic association (35,0 %) and mixed - chlamydiosis (20,0 %).

It was established high informativeness and diagnostic value of complex clinico - anamnestic findings for verification of chlamydian etiology of chronic rhinosinusitis: the most relative risk occurs in case of presence of chlamydiosis in family, urogenital chlamydiosis in patient, duration of chronic rhinosinusitis more than 10 years. It was designed the method for prognosis of chlamydian etiology of chronic rhinosinusitis that is effective for early diagnostic and as preliminary stage in selection of patients for further specific laboratory diagnostic.

On findings of specific laboratory methods of diagnostic of chlamydian etiology of chronic rhinosinusitis it was proved that the most sensitive and informative in single use of polimerase chain reaction of excavated fluid from maxillary sinuses that permit to establish the chlamydian etiology of chronic rhinosinusitis in 37 from 144 (25,73,6) % of patients. It was found that the immunity status of the patients with chronic rhinosinusitis of chlamydian etiology has a specific secondary immunodeficiency (depression of T - cell immunity pre - eminently T - helpers, decrease absorbing and digestive function of neutrophils, reduce of production of spontaneous and induced gamma interferon). Disorder of immunity in patients with chronic rhinosinusitis of chlamydian etiology differs from that in patients with chronic rhinosinusitis without of chlamydian infection that put conditions to necessity of different treatment.

On relying on sensitivity of finding microorganisms from maxillary sinuses and a specific secondary immunodeficiency of patients with chronic rhinosinusitis of chlamydian etiology simultaneous applyment macrolids and recombinant interferon in complex treatment is proofed. The method of complex treatment of patients with chronic rhinosinusitis of chlamydian etiology is offered that includes prescription of antibiotic of macrolid group (Klacid) for 10 twenty four hours, 250 mg two times daily and recombinant interferon (Laferon) for five twenty four hours intramuscularly (1 mill. units) and intranasally (100 000 units) 6 drops 6 ti...