Оптимізація хірургічного лікування хворих на диференційований рак щитовидної залози

Размещено на http://www.allbest.ru/

АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ ОНКОЛОГІЇ

УДК 616.441-006.6-089

14.01.07 - онкологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

ОПТИМІЗАЦІЯ ХІРУРГІЧНОГО ЛІКУВАННЯ ХВОРИХ НА ДИФЕРЕНЦІЙОВАНИЙ РАК ЩИТОВИДНОЇ ЗАЛОЗИ (клініко-експериментальне дослідження)

ТРЕМБАЧ

Олександр Михайлович

Київ

2006



ДИСЕРТАЦІЄЮ Є РУКОПИС

Робота виконана в Інституті онкології АМН України.

Наукові керівники: доктор медичних наук, професор Процик Володимир Семенович, Інститут онкології АМН України, керівник відділу пухлин голови, шиї та модифікуючих методів лікування;

доктор медичних наук, професор Гріневич Юрій Якимович, Інститут онкології АМН України, керівник відділу клінічної імунології.

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор, член-кореспондент НАН та АМН України Ганул Валентин Леонідович, Інститут онкології АМН України, керівник відділу торакальної онкології;

доктор медичних наук Коваленко Андрій Євгенович, провідний науковий співробітник відділу хірургії ендокринних органів Інституту ендокринології та обміну речовин ім. В.П.Комісаренка АМН України.

Провідна установа: Національна медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика

Захист відбудеться 24.06.2006 року о 13 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.560.01 в Інституті онкології АМН України (03022, м. Київ, вул. Ломоносова, 33/43).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту онкології АМН України (03022, м. Київ, вул. Ломоносова, 33/43).

Автореферат розісланий 22.05.2006 року

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

кандидат медичних наук Родзаєвський С.О.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Захворюваність на ДРЩЗ в Україні за останні 20 років зросла більше ніж у 7 разів з 0,6% у 1981 році до 4,6% у 2001 році, а в деяких регіонах до 9,6% на 100000 населення (Шалімов О.С., Федоренко З.П. та співавт., 2003). Збільшення кількості хворих на ДРЩЗ в післячорнобильський період призвело до появи цілого комплексу соціальних та медичних проблем, серед яких найбільш важливими є покращання результатів лікування та якості життя хворих на ДРЩЗ.

Основним методом лікування хворих на ДРЩЗ є своєчасне та адекватне хірургічне втручання (Пачес А.И., Пропп Р.М., 1995; Демидчик Е.П. и соавт., 1996; Комисаренко И.В. и соавт., 2002; Cimondo P. et al., 1994). Проте принципи та характер операцій залишаються предметом дискусій. Сьогодні нема єдиної думки щодо обсягу оперативного втручання при раку щитовидної залози. Виконання органозберігаючих хірургічних втручань ґрунтується, перш за все, на значному зниженні ризику тяжких післяопераційних ускладнень (Білинський Б.Т. та співавт., 1995; Caldato C. et al.,1997). Однак, значна частина хірургів вважає, що більш радикальним методом лікування хворих на ДРЩЗ є тиреоїдектомія, яка покращує прогноз захворювання та дозволяє проводити терапію радіоактивним йодом (Комисаренко И.В. и соавт., 1993; Медведев В.Е. и соавт., 1997; Bellatone Rocco et. al., 1998; Cagoni P. et al., 1998; Mazza- ferri E.L., Kloos R.T., 2001).

Вибір найбільш раціональної тактики комплексного лікування хворих на ДРЩЗ, адекватного обсягу оперативного втручання можливий тільки з врахуванням прогностичних факторів (Nussbaum M., Bukachevsky R., 1990; Asakawa Hideki et al., 1997).

Переважна більшість дослідників вважає за необхідне проведення всім хворим на ДРЩЗ в післяопераційному періоді супресивної гормонотерапії, оскільки підвищення рівня тиреотропного гормону після тиреоїдектомії стимулює пухлинний ріст (Чеботарева Э.Д. и соавт., 2001; Козак О.В., 2002; Braverman L.E., 2000). Пожиттєве інгібування ТТГ за допомогою екзогенного тиреоїдного гормону знижує частоту рецидивів (Мак Дермотт М., 2001).

За останній час з'явилось багато робіт, присвячених вивченню ролі імунної системи в розвитку тиреоїдної патології (Дрыгина А.Б. и соавт., 1998; Замотаєва Г.А. та співавт., 2000; Michele M. et al.,1997).

Що стосується особливостей імунітету при РЩЗ, це питання в літературі практично не обговорювалось і тільки в останні роки стали з'являтись окремі публікації про вивчення стану імунної системи у цих хворих (Чеботарев В.Ф. и соавт., 2000; Степура А.М. та співавт., 2002; Коваленко А.Є., 2004; Baker J.R., Fosso C.K.,1993).

Представлені дані свідчать про те, що новоутворення щитовидної залози супроводжується значним імунодефіцитом. Разом з тим, ґрунтовні клінічні дані свідчать про те, що стан імунної системи онкологічного хворого багато в чому обумовлює результати лікування (Гриневич Ю.Я., 1998, 2002; Кадагидзе З.Г. и соавт. 1998, 2002).

Все вищенаведене є передумовою вивчення характеру і взаємовідношень між показниками, які характеризують функціональний стан ендокринної та імунної систем у хворих на ДРЩЗ. Проведення експериментальної частини роботи для дослідження впливу ТЕ на стан ендокринної і імунної систем та можливості відновлення виявлених порушень дозволить провести патогенетичне уточнення підходів та строків проведення гормоно- і імунокорегуючої терапії.

Таким чином, розробка шляхів оптимізації тактики хірургічного лікування та реабілітації імунної та ендокринної систем і, внаслідок цього, підвищення ефективності лікування та якості життя хворих на ДРЩЗ визначає актуальність роботи.

Зв'язок роботи з науковими темами, програмами. Дисертаційна робота є фрагментом планових науково-дослідних робіт Інституту онкології АМН України "Вивчити віддалені результати та оптимізувати схеми лікування хворих на РЩЗ з урахуванням прогностичних факторів" (державна реєстрація № 0196U016375), "Покращити результати лікування раку щитовидної залози на основі реабілітації ендокринної функції тимуса та гіпофізарно-тиреоїдної системи організму" (державна реєстрація № 0199U000697).

Мета дослідження. Підвищити ефективність лікування та покращити якість життя хворих на ДРЩЗ шляхом оптимізації підходів до тактики хірургічного втручання і реабілітації імунної та ендокринної систем організму.

Задачі дослідження:

1. Провести ретроспективний багатофакторний аналіз результатів хірургічного лікування хворих на ДРЩЗ і визначити фактори, які впливають на прогноз захворювання.

2. Дослідити функціональний стан гіпофізарно-тиреоїдної та імунної систем у хворих на ДРЩЗ.

3. Визначити наявність та характер кореляційного взаємозв'язку між ендокринною функцією тимуса та показниками, що характеризують стан ендокринної та імунної систем організму в нормі та у хворих на ДРЩЗ.

4. Дослідити вплив тироксину та препаратів тимічного походження на ендокринну функцію тимуса, гіпофізарно-тиреоїдну систему та кіркову речовину наднирників у тварин після тиреоїдектомії.

5. Вивчити вплив тиреоїдектомії, гормонотерапії L-тироксином та препаратів тимічного походження на ендокринну та імунну системи хворих на ДРЩЗ.

6. Розробити оптимізовані схеми комплексного лікування хворих на ДРЩЗ на основі врахування прогностичних факторів та стану імунної і ендокринної систем організму. Дослідити ефективність оптимізованого хірургічного лікування та якості життя хворих на ДРЩЗ з реабілітацією ендокринної функції тимуса на тлі супресивної гормонотерапії L-ти-роксином.

Об'єкт дослідження: хворі на рак щитовидної залози.

Предмет дослідження: хірургічне лікування пухлин щитовидної залози. Фактори прогнозу. Імунотерапія.

Методи дослідження: клінічні, експериментальні, імунологічні, біохімічні, ендокринологічні, радіологічні, статистичні.

Наукова новизна отриманих результатів.

На основі багатофакторного аналізу віддалених результатів хірургічного лікування хворих на ДРЩЗ визначені фактори, які впливають на прогноз захворювання.

Вперше вивчений вплив тиреоїдектомії, гормонотерапії тироксином та препаратів тимічного походження на ендокринну функцію тимуса, гіпофізарно-тиреоїдну систему та кіркову речовину наднирників в експерименті на тваринах.

Виявлена наявність та визначений характер кореляційного взаємозв'язку між ендокринною функцією тимуса та показниками, що характеризують стан ендокринної та імунної систем організму в нормі та у хворих на РЩЗ.

Вперше вивчений вплив тиреоїдектомії, гормонотерапії L-ти-роксином та препаратів тимічного походження на ендокринну та імунну системи хворих на ДРЩЗ. Патогенетично обґрунтована схема реабілітації ендокринної функції тимуса у хворих на ДРЩЗ.

Розроблені оптимізовані схеми комплексного лікування хворих на ДРЩЗ на основі врахування прогностичних факторів та стану імунної та ендокринної систем організму. Вперше досліджена ефективність оптимізованого хірургічного лікування та якості життя хворих на ДРЩЗ з реабілітацією ендокринної функції тимуса на тлі супресивної гормонотерапії L-тироксином.

Практичне значення отриманих результатів.

Визначено фактори, які впливають на прогноз захворювання, що дало можливість науково обґрунтовано розробити оптимізовані обсяги хірургічних втручань у хворих на ДРЩЗ.

Встановлено, що після тиреоїдектомії у хворих на ДРЩЗ, незважаючи на проведення гормонотерапії тироксином, відмічається виражений дисбаланс в імунній системі як з боку периферичної ланки, так і порушенні функції центрального органа імунної системи - тимуса.

Доведена доцільність поєднаного застосування супресивної гормонотерапії та імунотерапії препаратами тимічного походження, яка сприяє нормалізації показників периферичної імунної системи та ендокринної функції тимуса. Препарати тимічного походження показані хворим, у яких початковий рівень ТСФ та Т-лімфоцитів нижчий 40%.

Запропоновано комплексний метод лікування хворих на ДРЩЗ із використанням оптимального обсягу операції, гормонотерапії та імунотерапії, який забезпечує високі показники виживаності та покращує якість життя, і може бути широко використаний онкологами та хірургами-ендокринологами, а також у педагогічному процесі на кафедрах онкології.

Результати дисертаційної роботи впроваджено в роботу відділу пухлин голови, шиї та модифікуючих методів лікування Інституту онкології АМН України.

Особистий внесок здобувача. Дисертація є закінченим самостійним науковим дослідженням здобувача. Автором самостійно проведений патентно-інформаційний пошук, аналіз джерел літератури. Самостійно проведені клінічні дослідження і аналіз результатів проведених хірургічних втручань. Здобувач брав участь в експериментальних дослідженнях. Дисертант особисто виконав оформлення ілюстративного матеріалу й написав всі розділи дисертації.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації та результати досліджень доповідались на: ІІ та ІІІ з'їздах онкологів країн СНД (Київ, 2000; Мінськ, 2004), Х з'їзді онкологів України (2001), ІІ з'їзді Українського товариства фахівців з ядерної медицини (Черкаси, 2004), 6 Міжнародному конгресі протипухлинного лікування (Париж, 2005), науково-практичній конференції "Сучасні підходи до лікування хворих на злоякісні пухлини голови та шиї" (Судак, 2003).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 15 робіт, з них 5 у фахових журналах, що ввійшли до переліку ВАК України, 10 тез доповідей на конгресах, з'їдах і конференціях, отримано патент України на винахід.

Структура дисертації. Дисертація викладена на 170 сторінках машинопису. Складається зі вступу, огляду літератури, 6 розділів власних досліджень, аналізу і узагальнення результатів досліджень, висновків, списку використаних джерел літератури, викладених на 22 сторінках, що містить 229 посилань. Робота ілюстрована 44 таблицями, 9 рисунками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріал і методи дослідження.

Дослідження базуються на клінічному матеріалі спостереження 402 хворих на диференційовані форми РЩЗ віком від 17 до 78 років, які перебували на обстеженні та лікуванні у відділі пухлин голови, шиї та модифікуючих методів лікування Інституту онкології АМН України.

Серед 402 обстежених хворих на РЩЗ осіб жіночої статі було 276 (68,7%), чоловічої - 126 (31,3%) (співвідношення 2,2:1,0).

У всіх хворих діагноз підтверджений гістологічним дослідженням видалених препаратів щитовидної залози та регіонарних лімфатичних вузлів.

У 283 (70,4%) хворих, тобто у переважної більшості, було діагностовано папілярний рак, у 119 (29,6%) - фолікулярний рак.

Для визначення факторів, які впливають на прогноз захворювання, проведений багатофакторний аналіз віддалених результатів хірургічного лікування 195 хворих (перша група) на високодиференційовані форми раку щитовидної залози, які перебували на лікуванні до 1999 року включно, тобто термін спостереження усіх хворих був не менше 5-ти років.

Друга група хворих представлена 207 хворими на ДРЩЗ, які перебували на лікуванні у відділенні за період з 2000 до 2004 року. Лікування цієї групи хворих проводилося з урахуванням прогностичних факторів та з реабілітацією ендокринної функції тимуса.

Експериментальна частина роботи проведена на 130 білих щурах-самцях вагою 80 - 120 г та 76 мишах-самцях лінії СВА вагою 16 - 18 г розведення віварію Інституту онкології АМН України. Мишей розподілили на 3 групи: 1 група - тимектомовані миші (контрольна група); 2 група - тимектомовані миші, котрі отримували ін'єкції тимостимуліну (ТР1) в дозі 50 мкг/кг; 3 група - тимектомовані миші, що отримували ін'єкції тироксину.

Залежно від серії експерименту, щурів розподілили на 5 груп. Щури 1-ї групи були псевдооперовані, з 2-ї до 5-ї групи - тиреоїдектомовані. Тиреоїдектомовані тварини, котрі отримували по 0,2 мл дистильованої води, склали 2 групу (контроль), тироксин - 3 групу, препарат тимічного походження - ТР1 - 4 групу, сумісно тироксин та ТР1- 5 групу.

Ендокринну функцію тимуса, яку оцінювали за рівнем тимусного сироваткового фактора (ТСФ), та можливість індукції РТПА визначали в тесті Bach J. F. et al., 1973 р. Дослідження інгібіторів ІТСФ проводили за методом Bach М. А., 1979 р. в модифікації Тернового К. С., 1988 р.

Вміст тиреотропного гормону гіпофіза ТТГ та основних гормонів ЩЗ (трийодтироніну - Т₃, та тироксину - Т₄) визначали в сироватці крові за допомогою імуноферментного аналізу, використовуючи стандартні тест-системи фірми "DSL" (США). Рівень кортизолу в сироватці крові визначали за допомогою PIA - наборів СТЕРОН - К - ¹²⁵I - M (Республіка Білорусь).

Визначення рівня апоптозу базувалось на відомому факті втрати клітинами в процесі їх запрограмованої загибелі частини ДНК внаслідок її міжнуклеосомної фрагментації. Аналіз розподілу клітин за фазами мітотичного циклу визначали протоковоцитометричним методом Ольшанского В.О. и соавт., 1986 р. Всі цитометричні дослідження проведені на приладі FACScan ("Becton Dickinson", USA), обладнаному аргоновим лазером з довжиною хвилі 488 нм, з використанням програми CellQuest для Мас для збирання та аналізу даних.

Індекс проліферативної активності (ІПА) визначали шляхом поділу відсоткового показника кількості клітин проліферативного пулу у випадку спонтанної проліферації на відсотковий показник кількості клітин, що знаходяться в апоптозі.

Кількісну оцінку субпопуляцій лімфоцитів периферичної крові людей проводили за результатами реакції спонтанного розеткоутворення.

Імунофенотип лімфоцитів периферичної крові оцінювали згідно з рекомендаціями фірми "Becton Dickinson Immunocytometry Systems", (США) з використанням двопараметрового цитофлюориметричного аналізу і панелі прямомічених моноклональних антитіл "Simultest IMK+" цієї самої фірми.

Інтерфероновий статус організму оцінювали за 2-ма основними показниками: 1) рівнем продукції г-ІФН при його індукції мітогеном (ФГА) в лімфоцитах in vitro; 2) рівнем продукції спонтанного ІФН лімфоцитами (Дзюблик І. В. та співавт., 2001; Григорян С. С. та співавт., 1988.).

Вміст ВГЛ (абсолютний і відносний) у периферичній крові хворих визначали шляхом їх підрахунку на мазках крові, забарвлених за Романовським.

Стан хворих визначали за шкалою Карновського.

При статистичному аналізі результатів експериментальних та клінічних досліджень розраховували середнє арифметичне значення, його стандартне відхилення, помилку. Вірогідність розходжень середніх значень оцінювали за критерієм Стьюдента.

При порівнянні більш ніж двох груп застосовували методи множинних порівнянь.

Визначення факторів, які впливають на прогноз захворювання.

Для вивчення факторів, які впливають на прогноз захворювання, було проаналізовано історії хвороб 195 хворих віком від 18 до 75 років на ДРЩЗ, які перебували на обстеженні та лікуванні у відділі пухлин голови, шиї та модифікуючих методів лікування Інституту онкології АМН України за період з 1987 року до 1999 року включно.

Превалював папілярний РЩЗ, який було діагностовано у 129 (66,2%), фолікулярний рак визначено у 66 (33,8%) хворих.

Всі хворі на ДРЩЗ були розподілені на два вікові інтервали - до 45 і понад 45 років, оскільки ці вікові інтервали мають важливе значення для визначення стадії захворювання, а також як прогностичний фактор.

Віком до 45 років було 111 (56,9%), понад 45 років - 84 (43,1%) хворих на ДРЩЗ. Співвідношення осіб жіночої статі до чоловічої складало 2,8:1.

Розповсюдженість пухлинного процесу у хворих на РЩЗ за системою ТNМ [5-те вид., UIGC] залежно від гістологічного діагнозу представлена в таблиці 1.

Таблиця 1

Розподіл хворих на ДРЩЗ за системою ТNМ залежно від гістологічного діагнозу

ТNМ	Морфологічна форма раку щитовидної залози	Всього
	папілярний	фолікулярний
pT1-4N0M0	59	45	104
pT1-4N1M0	65	18	83
pT3-4N0-1M1	5	3	8
Разом	129	66	195

Зі 195 хворих на ДРЩЗ у 104 (52,3%) регіонарні та віддалені метастази були відсутні, у 83 (43,6%) хворих виявлені регіонарні метастази, причому у 6 (7,2%) з них - двобічні. Віддалені метастази діагностовано у 8 (4,9%) хворих.

І стадія захворювання була визначена у 90 (46,2%), ІІ стадія - у 48 (24,6%), ІІІ стадія - у 38 (19,5%) та ІV стадія - у 19 (9,7%) хворих.

Хірургічні втручання виконано у всіх 195 хворих на ДРЩЗ.

Тиреоїдектомія виконана у 104 (53,3%) хворих. У 66 (63,5%) з них одночасно з видаленням первинної пухлини проведені хірургічні втручання на реґіонарних лімфатичних вузлах - фасціально-футлярна шийна дисекція - у 36 (56,6%) хворих (у 3 хворих з обох боків) та операція Крайля у 30 (45,4%) хворих, причому у 2 - одночасно виконана з другого боку фасціально-футлярна шийна дисекція. Гемітиреоїдектомія з видаленням перешийка виконана у 58 (29,8%) хворих (одночасно з фасціально-футлярною шийною дисекцією у 13 та операцією Крайля у 6 хворих).

Повторні хірургічні втручання - видалення залишкової частки залози після раніше виконаних нерадикальних операцій - проведені у 33 (16,9%) хворих на РЩЗ, у 6 з них реоперації виконані у зв'язку з рецидивом пухлинного процесу, причому у всіх шести хворих були видалені регіонарні метастази в обсязі фасціально-футлярної дисекції - у 5 та операції Крайля - у 1 хворого.

У всіх хворих з виявленими віддаленими метастазами виконана тиреоїдектомія для забезпечення можливості проведення наступної терапії радіоактивним йодом осередків метастазування.

При вивченні віддалених результатів лікування хворих на РЩЗ були проаналізовані, переважно, ті фактори, які, за даними літератури, впливають на прогноз виживаності. Це, перш за все, вид хірургічного втручання (обсяг операції), вік, стать, гістологічна форма пухлини, наявність чи відсутність регіонарних та віддалених метастазів, стадії захворювання.

Всього за період спостереження за 195 хворими на ДРЩЗ померло внаслідок прогресування захворювання в різні строки після хірургічного лікування 15 хворих, із них з папілярним раком - 8 та фолікулярним раком - 7.

Загальна п'ятирічна виживаність всіх 195 хворих на ДРЩЗ склала 92,3±1,9%.

П'ятирічна виживаність у хворих на ДРЩЗ, яким було проведено хірургічне втручання в обсязі тиреоїдектомії, склала 94,1±2,0% .

У групі хворих ДРЩЗ, у яких виконано неповне видалення ЩЗ (гемітиреоїдектомія) п'ятирічна виживаність склала 87,9±4,3% (p>0,05).

Не було відмічено суттєвої різниці у виживаності хворих з диференційованими формами РЩЗ залежно від гістологічної форми.

Так п'ятирічна виживаність у 129 хворих з папілярним раком склала 93,8±2,1%, а у 66 хворих з фолікулярним раком - 89,4±3,4% (p>0,05).

Вивчення віддалених результатів хірургічного лікування ДРЩЗ залежно від наявності чи відсутності регіонарних шийних метастазів показало, що у 104 хворих, у яких регіонарні метастази не визначались (N₀), п'ятирічна виживаність склала 95,2±2,1%, а у хворих з регіонарними метастазами (N₁) цей показник становив 89,0±3,3% (p<0,05). У хворих з папілярним раком при відсутності регіонарних метастазів п'ятирічна виживаність становила 94,9±2,9%, а при наявності регіонарних метастазів - 90,0±3,6% (p>0,05). У хворих з фолікулярним раком цей показник становив при відсутності регіонарних метастазів - 95,6±3,1%, а при наявності регіонарних метастазів - 85,7±7,6% (p>0,05).

Виживаність хворих диференційованими формами РЩЗ залежно від віку та статі подано в таблиці 2.

Таблиця 2

Виживаність хворих ДРЩЗ залежно від віку та статі

Вік (роки)	Стать	Показник п'ятирічної виживаності (%)
		n	M ± m
До 45	жіноча	86	96,5 ± 2,0
	чоловіча	25	92,0 ± 5,4
Після 45	жіноча	58	91,4 ± 3,7
	чоловіча	26	77,0 ± 8,3
До 45	обидві	111	95,5 ± 1,9
Після 45	обидві	84	88,1 ± 3,5

Приведені в таблиці 2 дані свідчать про те, що у осіб віком понад 45 років, особливо у чоловіків, прогноз гірший, ніж у осіб віком до 45 років (р<0,05).

Важливим прогностичним фактором є поширеність пухлини за межі щитовидної залози. Пухлини розповсюдженістю відповідно Т_1-3 були більш сприятливими (5-річна виживаність 95,9±1,5%). П'ятирічна виживаність при пухлинах розмірами Т₁ складала 100,0%, Т₂ - 98,9±1,2%, Т₃ - 90,9±3,5%. Виживаність при екстратиреоїдній розповсюдженості (Т₄) знижувалась до 66,7±9,6% (p<0,05).

Показники п'ятирічної виживаності мали таку ж саму лінійну залежність і від стадії захворювання (при І стадії - 100,0%, ІІ стадії - 97,9±2,1%, ІІІ стадії - 84,2±5,9%, знижуючись при IV стадії до 57,9±11,3%).

Таким чином, проведений багатофакторний аналіз виживаності хворих на РЩЗ підтверджує прогностичне значення віку (понад 45 років), статі (чоловічої), первинний розмір пухлини (більше 4 см) та екстратиреоїдне розповсюдження пухлини. Гістологічна будова диференційованих форм пухлини, обсяг операції, наявність регіонарних метастазів майже не впливають на виживаність, тобто не мають суттєвого прогностичного значення.

Стан гіпофізарно-тиреоїдної та імунної систем у хворих на ДРЩЗ. Дослідження стану гіпофізарно-тиреоїдної системи у хворих на ДРЩЗ виявило його порушення. Рівень ТТГ був підвищений і становив відповідно при папілярному та фолікулярному РЩЗ 4,18±0,67 мкМО/мл та 4,36±1,09 мкМО/мл проти 1,98±0,36 мкМО/мл у практично здорових осіб, р<0,05. Рівень Т₃ у хворих знаходився майже в межах норми, а Т₄ - знижений і становив 75,58±2,05 нг/мл та 69,24±6,31 нг/мл відповідно при папілярному та фолікулярному РЩЗ проти 84,46±3,14 нг/мл у практично здорових осіб, р<0,05.

У 87,1% хворих найчастіше всього реєструвався стан гіпотиреозу різного ступеню важкості. У 28,9% хворих на РЩЗ виявлено легкий ступінь гіпотиреозу (субклінічна форма), у 41,7% - гіпотиреоз середньої тяжкості і у 16,6% хворих відмічалась гіперфункція ЩЗ. У 12,8% хворих результати гормональних показників не відрізнялись від показників норми.

У обстежених нами хворих на ДРЩЗ спостерігалось посилення глюкокортикоїдної функції кіркової речовини наднирників. Так, рівень кортизолу у сироватці крові хворих на ДРЩЗ 467,50±52,41 нмоль/л перевищував такий у практично здорових людей 249,68±17,70 нмоль/л у 1,8 рази (р<0,05), що може обумовлюватись наявністю стресових реакцій у хворих на РЩЗ, і може бути важливою причиною ослаблення ендокринної функції тимуса.

Ендокринна функція тимуса у хворих на ДРЩЗ, віком до 45 років, була знижена (порівняно з практично здоровими особами), про що свідчать показники титру ТСФ 4,20±0,32 та 5,60±0,10, р<0,01. Середній рівень ТСФ у хворих на ДРЩЗ, віком понад 45 років, дещо знижений (3,30±0,34), але суттєво не відрізняється від такого у практично здорових людей (3,60±0,41), р>0,05.

Однією з причин низького рівня ТСФ в крові хворих на ДРЩЗ може бути не тільки зниження ендокринної функції тимуса, але й наявність його інгібіторів.

Встановлено, що вміст ІТСФ у практично здорових людей залежить від їх віку. У хворих на ДРЩЗ віком до 45 років рівень ІТСФ (log₂ титру) підвищений у 5 разів, а після 45 років - знижений порівняно з таким у практично здорових людей 1,60±0,63 і 0,30±0,18 та 0,70±0,30 і 1,80±0,68 відповідно, р<0,05.

У хворих на ДРЩЗ виявлені порушення як Т- так і В-ланок імунітету. Відмічалось зменшення як відносної, так і абсолютної кількості Т-лімфоцитів 37,31±1,66% і (0,531±0,066)х10⁹/л у хворих на ДРЩЗ, порівняно з групою обстежених практично здорових людей - 47,50±0,80% і (0,923±0,027)х10⁹/л, р<0,05. Така тенденція характерна як для папілярного, так і фолікулярного РЩЗ.

Для диференційованих форм РЩЗ було характерним порушення також гуморальної ланки периферичної імунної системи, що проявлялось у вірогідному зменшенні відсоткової та абсолютної кількості В-лімфоцитів 4,72±0,52% і (0,088±0,022)х10⁹/л, порівняно з контрольною групою 13,60±0,40% і (0,265±0,090)х10⁹/л, р<0,05.

При аналізі рівня імуноглобулінів основних класів встановлено, що рівень IgA у хворих на РЩЗ (13,93±1,95 мкмоль/л) вірогідно знижений порівняно з контролем (18,8±0,6 мкмоль/л, р<0,05). Рівень IgM в усіх групах визначався в межах норми, за винятком хворих на фолікулярний рак, і становив 0,83±0,03 мкмоль/л проти 1,1±0,1 мкмоль/л у практично здорових людей, р<0,05. Концентрація IgG в усіх хворих на РЩЗ знаходилась у межах контрольних значень.

Концентрація ЦІК вірогідно перевищувала норму; при цьому максимальна концентрація визначалась у хворих на папілярний рак 3,39±0,29 мг/мл проти 1,9±0,2 мг/мл в нормі, р<0,05.

Отже, при дослідженні окремих показників, що характеризують стан імунної системи організму, встановлено, що у хворих на ДРЩЗ мають місце порушення як клітинної, так і гуморальної ланок імунної системи, які характеризуються зниженням відносної та абсолютної кількості Т- і В-лім-фоцитів, зниженням їх функціонального стану, накопиченням імунних комплексів.

Враховуючи отримані результати досліджень, а також те, що функціональна активність тимуса тісно пов'язана з функцією інших ендокринних залоз, ми визначали кореляційні взаємозв'язки рівня ТСФ з гормонами гіпофізарно-тиреоїдної системи та кортизолом. При його значенні 0,3 зв'язок між ознаками вважали слабким, (0,3-0,5) - помірним, (0,5-0,7) - значним, (0,7-0,9) - сильним. Аналіз отриманих даних показав, що у практично здорових людей існує пряма, досить сильна, кореляційна залежність титру ТСФ від концентрації Т_З (з=0,89±0,10, р<0,001) та Т₄ (з=0,64±0,19, р<0,02), та помірна зворотна кореляційна залежність від концентрації ТТГ (з=0,50±0,19, р<0,02) та кортизолу (з=0,41±0,19, р<0,05).

У хворих на ДРЩЗ коефіцієнт кореляційного відношення титра ТСФ від ТТГ визначався як помірний при папілярному РЩЗ (з=0,45±0,19, р<0,05) та як значний при фолікулярному РЩЗ (з=0,69±0,32, р<0,05).

При проведенні кореляційного аналізу ендокринної функції тимусу та показників периферичної ланки імунної системи був встановлений сильний кореляційний зв'язок титра ТСФ та кількості Т-лім-фоцитів (з=0,88±0,06, р<0,05). Це свідчить про те, що зменшення вмісту Т-лімфоцитів у крові хворих на ДРЩЗ значною мірою обумовлено послабленням ендокринної функції тимуса.

Ці дані можуть свідчити про те, що зміна рівня гормонів гіпофізарно-тиреоїдної системи і підвищення глюкокортикоїдних гормонів кори наднирників, призводять до зміни взаємозв'язків між ендокринними залозами, що проявляється зниженням гормональної активності тимуса, яке, в свою чергу, призводить до зміни периферичної ланки імунної системи у хворих на РЩЗ та розладу формування у них протипухлинних імунних реакцій.

Оскільки у формуванні всіх вказаних вище розладів при патології ЩЗ ключову роль може відігравати не тільки ЩЗ, але й тимус, була виконана експериментальна частина роботи з метою розробки патогенетично обґрунтованих підходів проведення гормоно- та імунокоригуючої терапії у хворих на ДРЩЗ.

Експериментальне обґрунтування доцільності застосування препаратів тимічного походження при лікуванні хворих на ДРЩЗ.

Встановлено, що в результаті тиреоїдектомії відбувається закономірне зменшення рівнів тиреоїдних гормонів у сироватці крові тварин та підвищення рівня ТТГ більш ніж у 20 разів. Введення тваринам тироксину супроводжується суттєвим зменшенням вмісту ТТГ. Сумісне застосування тироксину та препарату тимуса - ТР1 підвищує вміст гормонів ЩЗ до рівня у контрольних тварин (через 1 - 6 місяців після операції), тобто сприяє нормалізації гормонального стану.

Цікаво відмітити, що введення тиреоїдектомованим щурам самого препарату тимуса (тимостимуліну) також впливає на рівень ТТГ, суттєво знижуючи його до 12,55±0,97 мкМО/мл та 9,14±0,69 мкМО/мл проти 19,91±2,15 мкМО/мл та 17,93±1,43 мкМО/мл у групі тиреоїдектомованих тварин відповідно через 3,5 та 6 місяців після операції.

Дослідження в динаміці впливу тиреоїдектомії на ендокринну функцію тимуса щурів показали, що рівень ТСФ поступово знижується після видалення ЩЗ із суттєвим значенням цього показника через 3,5 - 6 місяців після операції (р<0 05). Введення тироксину в супресивній дозі (50 мкг/кг) не впливає на відновлення рівня ТСФ, a введення препарату тимуса - ТР1 та поєднання обох згаданих вище препаратів супроводжується підвищенням log₂ титру ТСФ до рівня групи контрольних тварин. Що стосується динаміки вмісту кортизолу у тварин після видалення ЩЗ, то його рівень дещо знижувався через 1-6 місяців після тиреоїдектомії та відновлювався після ін'єкцій тироксину.

Ці дані ще раз свідчать про існування тісного взаємозв'язку між цими гормонами, який порушується після тиреоїдектомії. Доказана можливість найбільш повноцінного відновлення порушеного ендокринного балансу введенням препаратів ЩЗ разом з препаратами тимічного походження, здатними відновлювати тимозиноподібну активність у тимектомованих мишей.

Встановлено, що на відміну від інтактних тварин, тиреоїдектомовані щури відстають у рості: чим більший термін після операції, тим більша різниця маси цих тварин порівняно з контрольними, через 6 місяців після видалення ЩЗ маса тіла щурів зменшилася більш, ніж удвічі.

Видалення ЩЗ у щурів приводить також до зміни в лімфоїдних органах, які проявляються в зменшенні абсолютної маси тимуса та селезінки, а також кількості лімфоїдних клітин у них. Так, через 6 місяців після операції загальна кількість тимоцитів у них зменшилась у 3,3 раза порівняно з контролем з (121,6±13,7)х10⁶ до (37,1±4,1)х10⁶, р<0,05, а спленоцитів - у 4,4 раза з (659,6±38,4)х10⁶ в контролі до (149,0±9,3)х10⁶ в досліді (р<0,05).

Введення тироксину тиреоїдектомованим тваринам у супресивній дозі та препарату тимічного походження - ТР1 гальмує атрофію тимуса та селезінки (впродовж 1 місяця після операції).

У тиреоїдектомованих щурів відмічено суттєве порушення процесів проліферації тимоцитів. Так, рівень спонтанної проліферації був знижений у 2,6 раза, а індукована ФГА проліферативна відповідь тимоцитів - у 1,8 раза. При цьому ІПА знижувався до 0,26 порівняно з 0,57 у тварин 1-ї групи.

Поєднане застосування замісної гормонотерапії тироксином (2 мкг/кг маси тіла) та препарата тимічного походження (0,2 мг/кг) у щурів після тиреоїдектомії сприяє відновленню зниженої внаслідок тиреоїдектомії проліферативної активності тимоцитів. Рівень спонтанної проліферації у тварин цієї групи зростав майже до рівня, зареєстрованого у тварин контрольної групи (ІПА склав 0,57).

Проведені нами дослідження продемонстрували важливе регуляторне значення гормонів ЩЗ у функціонуванні органів імунної системи. Дефіцит тиреоїдних гормонів спричиняє пролонговану атрофію мозкового шару тимуса, що супроводжується зниженням його ендокринної функції. Роздільне застосування препаратів тимуса чи ЩЗ не призводить до суттєвих морфологічних змін у досліджуваних органах імуногенезу. Проте, сумісне введення тироксину і тимостимуліну тваринам після видалення ЩЗ не тільки активує реакцію лімфоїдних і епітеліальних клітин у тимусі, а й сприяє прискореному їхньому диференціюванню як у кірковому, так і в мозковому шарах залози, стимулює гіперпластичну реакцію клітинних елементів та їх дозрівання в органах імуногенезу тиреоїдектомованих щурів, що може бути патогенетично найбільш адекватною терапією для відновлення структурних та функціональних змін в органах імунної системи.

На основі наведених експериментальних та клінічних досліджень нами розроблено протокол реабілітації ендокринної функції тимуса та гіпофізарно-тиреоїдної системи в процесі лікування хворих на РЩЗ після тиреоїдектомії шляхом сумісного застосування супресивної гормонотерапії тироксином та препаратами тимічного походження для найбільш повного відновлення ендокринної та імунної системи хворих на ДРЩЗ та поліпшення якості їх життя.

Згідно з розробленим нами протоколом для реабілітації ендокринної функції тимуса використовували препарати тимічного походження. Тималін (10 мг), або тимоген (1 мл 0,01% розчину), чи тактивін (100 мкг) вводили внутрішньом'язово 1 раз на 3 дні протягом 5 тижнів у ранньому післяопераційному періоді. На курс - 10 ін'єкцій. Перший курс імунокорегуючої терапії починали на 8-10 добу після оперативного видалення пухлини у хворих на рак ЩЗ. Наступні курси імунотерапії виконували через кожні 3 місяці протягом першого року спостереження (2-4 курси) і 2 рази на рік (через 6 місяців) впродовж другого та третього років спостереження. У наступні роки спостереження - 1 раз на рік.

Вплив імунотерапії та гормонотерапії на імунну систему хворих на ДРЩЗ в післяопераційному періоді.

Аналіз вмісту ТСФ до- та в післяопераційному періоді свідчить про те, що тиреоїдектомія з наступною супресивною гормонотерапією L-ти-роксином суттєво не впливає на ендокринну функцію тимуса через 1-3 місяці після операції, а через 6 місяців - сприяє підвищенню log₂ титру ТСФ у хворих на папілярний РЩЗ з 3,43±0,08 до 4,06±0,31, р<0,05.

Встановлено, що після тиреоїдектомії на 10 добу у хворих на папілярний рак віком до 45 років знижується log₂ титру ТСФ з 4,12±0,47 до 2,87±0,37, р<0,05. Через 3 місяців ендокринна функція тимуса відновлюється до доопераційного рівня і залишається такою впродовж усього періоду спостереження. Разом з цим, у хворих на папілярний РЩЗ віком понад 45 років під впливом тиреоїдектомії та гормонотерапії L-тироксином відбувається деяке підвищення вмісту ТСФ в сироватці крові з суттєвим значенням через 6 міс. після операції (рівень ТСФ у цих групах підвищився відповідно до 4,50±0,62 проти 2,96±0,31 до лікування, р<0,05).

Таким чином, включення імунотерапії тималіном у схему лікування хворих на РЩЗ сприяє підвищенню ендокринної функції тимуса у всіх хворих, з суттєвим значенням у людей, молодших 45 років. Значного впливу на рівень кортизолу імунотерапія не виявила.

Аналіз впливу імунотерапії препаратами тимуса на вміст Т-лімфоцитів у периферичній крові хворих на ДРЩЗ залежно від їх початкового рівня показав, що у хворих, які мали початковий рівень Т-лімфоцитів нижчий 40% (36,50±1,05%), під впливом імунотерапії останній вірогідно збільшується (до 46,66±4,85%, р<0,05). Збільшується і абсолютна кількість Т-лімфоцитів (0,600±0,135)х10⁹/л), досягаючи значень, що наближаються до показників контрольної групи.

Позитивний вплив курсів імунотерапії у хворих на папілярний рак було зареєстровано лише через 6 місяців після початку лікування, коли спостерігалося деяке зростання абсолютної кількості CD3-лімфоцитів до (1,06±0,37)х10⁹/л проти (0,83±0,35)х10⁹/л, CD4-лімфоцитів до (0,63±0,18)х10⁹/л проти (0,54±0,15)х10⁹/л, CD8-лімфоцитів до (0,40±0,16)х10⁹/л проти (0,31±0,10)х10⁹/л, CD19-лім-фоцитів до (0,14±0,03)х10⁹/л проти (0,11±0,08)х10⁹/л у хворих, що не отримували курсів імунотерапії в комплексному лікуванні. Слід зазначити, що через рік після початку лікування у хворих, які отримали курси імунотерапії, спостерігалося подальше зростання кількості лімфоцитів основних популяцій та субпопуляцій.

Таким чином, призначення курсів імунотерапії в комплексному лікуванні хворих на РЩЗ сприяє нормалізації кількісного складу Т-лімфоцитів.

Сумісне застосування гормонотерапії L-тироксином та імунотерапії тималіном не було ефективним щодо покращання стану системи природної резистентності хворих. Проведене лікування не впливає на кількість ВГЛ, СD-16 лімфоцитів периферичної крові, не порушує здатність лімфоцитів до інтерфероноутворення та метаболічну активність нейтрофілів у хворих на РЩЗ.

Результати комплексного лікування хворих на ДРЩЗ з врахуванням прогностичних факторів та реабілітації ендокринної функції тимуса та гіпофізарно-тиреоїдної системи.

Обстежено 207 хворих на ДРЩЗ, комбіноване лікування яких проводилось з врахуванням прогностичних факторів, віком від 17 до 79 років, з них жіночої статі - 132 (63,8%), чоловічої 75 (36,2%). Віком до 45 років було 84 (40,6%), понад 45 років - 123 (59,4%). Папілярний рак діагностовано у 154 (74,4%), фолікулярний - у 53 (25,6%) хворих.

З 207 хворих на ДРЩЗ у 108 (52,2%) регіонарні та віддалені метастази були відсутні, у 86 (41,5%) виявлені регіонарні метастази, причому у 10 (11,6%) з них - двобічні. Віддалені метастази діагностовано у 13 (6,3%), причому у 7 з них регіонарні метастази були відсутні, у 5 були однобічні регіонарні метастази та у 1 хворого - двобічні.

І стадія захворювання була визначена у 89 (43,0%), ІІ стадія - у 51 (24,6%), ІІІ стадія - у 44 (21,3%) та IV стадія - у 23 (11,1%) хворих.

Тиреоїдектомія виконана у 195 (94,2%) хворих. У 91 (46,7%) з них одночасно проведені хірургічні втручання на регіонарних лімфатичних вузлах - фасціально-футлярна дисекція - у 79 (86,8%) хворих (у 11 з них - двобічна) та операція Крайля - у 12 (13,2%) хворих.

Гемітиреоїдектомія з видаленням перешийка проведена у 12 (5,8%) хворих, причому у 1 з них одночасно з фасціально-футлярною шийною дисекцією. У всіх 13 хворих з віддаленими метастазами виконана тиреоїдектомія для можливості проведення наступної терапії осередків метастазування радіоактивним йодом.

Аналіз віддалених результатів лікування хворих на ДРЩЗ з врахуванням прогностичних факторів показав, що всі 194 хворих на папілярний та фолікулярний РЩЗ, без відділених метастазів до хірургічного втручання, живі в різні строки від 1 до 5 років, з них без ознак захворювання - 193 (99,5%) (у одного хворого виявлені метастази в середостінні).

З 13 хворих з віддаленими метастазами 2 померли, інші 11 (84,6%) живі з ознаками захворювання.

Загальна 3-річна виживаність у 130 хворих на ДРЩЗ, строки спостереження яких від 3 до 5 років, становила 98,5±1,1%.

Таким чином, використання найбільш прийнятного комбінованого методу лікування, який включає тиреоїдектомію, радіойодтерапію і супресивну терапію L-тироксином, забезпечило високий відсоток виживаності хворих на диференційовані форми РЩЗ.

Стан хворих визначали за шкалою Карновського безпосередньо та через 6 місяців після хірургічного втручання, тобто після 2-х курсів імунотерапії.

Середнє значення індексу активності за шкалою Карновського безпосередньо після операції склало 65,8% у 36 обстежених хворих, яким імунотерапія не проводилась (І група), та 66,8% у 38 хворих 2 групи, яким імунотерапія проводилась. При повторному обстеженні через 6 місяців після операції виявлено, що хворі, які отримували імунотерапію, почувалися краще, стали більш активними, підвищилась працездатність. Середнє значення індексу Карновського у цих хворих збільшилось на 14,5% і склало 80,3%, тоді як у хворих 1-ї групи цей показник збільшився тільки на 2,1% і дорівнював 67,9%.

Таким чином, проведення комбінованого лікування, яке включало адекватне хірургічне втручання з врахуванням прогностичних факторів, у супроводі гормонотерапії та імунотерапії, забезпечило високі показники виживаності хворих на ДРЩЗ та поліпшило якість їх життя.



ВИСНОВКИ

Дисертаційна робота присвячена підвищенню ефективності лікування та якості життя хворих на диференційовані форми раку щитовидної залози шляхом оптимізації обсягу хірургічного втручання та використання імунотерапії.

Після аварії на ЧАЕС найбільш несприятливими факторами, які впливають на прогноз хірургічного лікування хворих на диференційований рак щитовидної залози залишаються: вік після 45 років, стать (особливо чоловіча), екстратиреоїдне розповсюдження пухлини та наявність віддалених метастазів.

Оптимізованою схемою лікування хворих на диференційований РЩЗ є повне видалення щитовидної залози (тиреоїдектомія) без, або з оперативним втручанням на регіонарних лімфатичних вузлах, залежно від відсутності чи наявності регіонарних метастазів, з подальшим спостереженням за допомогою сцинтиграфії, проведенням супресивної гормональної та імунотерапії. Гемітиреоїдектомія може бути виконана на ранніх стадіях РЩЗ (рТ₁) у хворих зі сприятливими прогностичними факторами.

У хворих на диференційований рак щитовидної залози між ендокринною функцією тимуса та гіпофізарно-тиреоїдною системою і корою наднирників існує взаємозв'язок. Зміна рівня гормонів гіпофізарно-тиреоїдної системи і підвищення глюкокортикоїдних гормонів кори наднирників призводить до зниження гормональної активності тимуса, що проявляється в порушенні як клітинної, так і гуморальної ланок імунної системи.

Після видалення щитовидної залози у тварин відбуваються зрушення ендокринного балансу організму, насамперед, за рахунок гормонів цієї залози, які супроводжуються підвищенням вмісту ТТГ та зменшенням рівня Т₃ і Т₄ в сироватці крові, а також зниженням рівня кортизолу та послабленням ендокринної функції тимуса. Введення тироксину в супресивній дозі сприяє відновленню рівня Т₃ і Т₄ та кортизолу в сироватці крові, але суттєво не впливає на ендокринну функцію тимуса у тварин.

Тиреоїдектомія призводить до морфологічних змін в органах імунної системи тварин. Введення тироксину чи препарату тимічного походження тиреоїдектомованим щурам не приводить до суттєвих морфологічних змін у тимусі та селезінці. Сумісне застосування цих препаратів стимулює гіперпластичну реакцію клітинних елементів і їх дозрівання в органах імуногенезу тиреоїдектомованих щурів, що є патогенетично найбільш адекватною терапією для відновлення в них структурних та функціональних змін.

Після тиреоїдектомії у хворих на диференційований рак щитовидної залози, незважаючи на проведення гормональної терапії тироксином, відмічається виражений дисбаланс в імунній системі, як з боку периферичної ланки, так і порушенні функції центрального органа імунної системи - тимусу. Препарати тимічного походження показані хворим, у яких початковий рівень ТСФ та Т-лім-фоцитів нижчий 40%. Поєднане застосування супресивної гормонотерапії та імунотерапії препаратами тимічного походження сприяє нормалізації показників периферичної імунної системи та ендокринної функції тимуса.

Комплексне лікування хворих на диференційований рак щитовидної залози з використанням оптимального обсягу операції, радіойодтерапії, супресивної гормонотерапії та імунотерапії забезпечує високі показники трирічної виживаності (98,5%) та покращує якість життя.

СПИСОК ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Процик В.С., Остапенко О.М., Трембач О.М., Тимошенко А.В. Значення прогностичних факторів при лікуванні хворих на рак щитовидної залози // Онкология.- 2000.- Т.2, №3.- С.153-156. (Пошук літератури, узагальнення результатів дослідження, написання статті.)

2. Гриневич Ю., Процык В., Бендюг Г., Югринова Л., Трембач А., Тимошенко А., Остапенко А. Изучение гормонального и иммунного статуса у больных раком щитовидной железы после тиреоидэктомии и коррекция выявленных нарушений // Онкология 2000: Тез. ІІ съезда онкологов стран СНГ. Украина, Киев, 23-26 мая 2000 г.- Издано: Эксперим. онкология.- 2000.- Т.22.- № 474.- С.474. (Участь у написанні тез.)

3. Процык В.С., Демина Э.А., Трембач А.М., Остапенко А.Н., Мосин О.А. Особенности клинического течения и цитогенетические показатели у больных раком щитовидной железы в постчернобыльский период // Онкология 2000: Тез. ІІ съезда онкологов стран СНГ. Украина, Киев, 23-26 мая 2000 г.- Издано: Эксперим. онкология. - 2000.- Т.22.- № 474.- С.482. (Участь у написанні тез.)

4. Процык В.С., Остапенко А.Н., Трембач А.М., Тимошенко А.В., Чуприна И.Н. Выбор метода лечения рака щитовидной железы с учетом прогностических факторов // Онкология 2000: Тез. ІІ съезда онкологов стран СНГ. Украина, Киев, 23-26 мая 2000 г.- Издано: Эксперим. онкология.- 2000.- Т.22.- № 474.- С.483. (Тези написані автором.)

5. Процык В.С., Трембач А.М., Тимошенко А.В., Остапенко А.Н., Чуприна И.Н. Тактические подходы к лечению рака щитовидной железы // Х з'їзд онкологів України: Матеріали.- К., 2001.- С.85-86. (Пошук літератури, узагальнення результатів дослідження, написання статті.)

6. Процик В.С., Трембач О.М., Тимошенко А.В., Остапенко О.М. Багатофакторний аналіз віддалених результатів лікування хворих на рак щитовидної залози // Онкология.- 2003.- Т.5.- №1.- С.32-35. (Підбір літератури, узагальнення результатів дослідження.)

7. Процик В.С., Тимошенко А.В., Трембач О.М., Югрінова Л.Г., Бендюг Г.Д., Остапенко О.М., Процик Є.Є. Тактичні підходи до діагностики та лікування вузлових новоутворень щитовидної залози // Сучасні підходи до діагностики та лікування хворих на злоякісні пухлини голови та шиї: Матеріали наук.-практ. конф. (м. Судак, 29-30 травня 2003 р.).- Опубл.: Злоякісні новоутворення: Зб. наук. робіт.- К., 2003.- Вип. 5.- С.130-133. (Особистий внесок дисертанта: збір клінічного матеріалу, аналіз результатів лікування.)

8. Гріневич Ю.Я., Бендюг Г.Д., Остапенко О.М., Трембач О.М. Вплив тимостимуліну на ендокринну функцію тимуса щурів після тиреоїдектомії за умов супресивної гормонотерапії тироксином // Фізіологічний журнал.-2003.-Т.49, №6.- С.43-45. (Участь у проведенні наукових досліджень, узагальнення результатів, участь у написанні статті.)

9. Козак О.В., Сукач Г.Г., Трембач О.М. Вплив лікувальної активності на кількість курсів радіойодтерапії при метастатичних ураженнях легень у хворих на диференційований рак щитоподібної залози // ІІ з'їзд Українського товариства фахівців з ядерної медицини: Матеріали з'їзду. Черкаси, 30 вересня - 2 жовтня 2004 р.- Опубл.: УРЖ.- 2004,- №3.- С.305-309. (Підбір хворих, верифікація даних дослідження, узагальнення отриманих результатів.)

10. Гріневич Ю.Я., Шуміліна К.С., Бендюг Г.Д., Процик В.С., Трембач О.М. Вплив препаратів тимічного походження на ендокринну функцію тимуса та периферичну ланку імунної системи хворих на рак щитовидної залози // Імунологія та алергологія.- 2004.- №1.- С.46. (Підбір хворих, верифікація даних дослідження, узагальнення отриманих результатів, написання статті.)

11. Процик В.С., Шуміліна К.С., Бендюг Г.Д., Гріневич Ю.Я., Кукушкіна С.М., Трембач О.М., Ігнатоля С.І. Імунотерапія препаратами тимуса в комплексному лікуванні хворих на рак щитовидної залози // Онкология .-2004.- Т.6, №2.- С.112-115. (Участь у написанні статті.)

12. Процик В.С., Гріневич Ю.Я., Трембач О.М., Бендюг Г.Д., Тимошенко А.В. Комплексне лікування хворих на рак щитовидної залози з використанням імунотерапії: Методичні рекомендації.- Київ, 2004. (Підбір літератури, участь у написанні фрагмента, узагальнення результатів лікування хворих.)

13. Процык В.С., Трембач А.М., Гриневич Ю.А., Бендюг Г.Д., Храновская Н.Н., Тимошенко А.В. Реабилитация имунной и гипофизарно-тиреоидной систем в послеоперационном периоде у больных раком щитовидной железы // III съезд онкологов СНГ: Материалы.- Минск, 2004.- Ч. 2.- С. 319-320. (Підбір літератури, аналіз результатів лікування.)

14. Процык В.С., Трембач А.М., Тимошенко А.В. Тактические подходы к лечению рака щитовидной железы // III съезд онкологов СНГ: Материалы.- Минск, 2004.- Ч. 2.- С. 33. (Участь у написанні тез.)

15. Kozak O.V., Solodyannikova O.I., Sukach G.G., Trembach A.M., Turicina V.L. Correlation between activities value and outcome of ¹³¹I therapy in thyroid cancer patients with lung metastases 16^th international congress on anti-cancer treatment.- Paris, 2005.- P.270-271. (Підбір хворих, верифікація даних дослідження, узагальнення отриманих результатів, написання статті.)

АНОТАЦІЯ

Трембач О.М. Оптимізація хірургічного лікування хворих на диференційований рак щитовидної залози. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.07 - онкологія. - Інститут онкології АМН України, Київ, 2006.

Дисертація присвячена підвищенню ефективності лікування та якості життя хворих на диференційований рак щитовидної залози шляхом оптимізації обсягу хірургічного втручання та використання імунотерапії.

На основі багатофакторного аналізу віддалених результатів хірургічного лікування та визначення прогностичних факторів розроблені оптимізовані схеми лікування хворих на ДРЩЗ.

Встановлено, що зміна рівня гормонів гіпофізарно-тиреоїдної системи і підвищення глюкокортикоїдних гормонів кори наднирників призводить до зниження гормональної активності тимуса, що проявляється в порушенні як клітинної, так і гуморальної ланок імунної системи.

В експерименті на тваринах доказано, що тільки сумісне введення тироксину і тимостимуліну тваринам після видалення ЩЗ стимулює гіперпластичну реакцію клітинних елементів і їх дозрівання в органах імуногенезу, що може бути патогенетично найбільш адекватною терапією для відновлення структурних та функціональних змін в органах імунної системи.

Поєднане застосування супресивної гормонотерапії та імунотерапії препаратами тимічного походження після тиреоїдектомії у хворих на ДРЩЗ сприяє нормалізації показників периферичної імунної системи та ендокринної функції тимуса в усіх хворих, із суттєвим значенням у осіб віком до 45 років.

Комплексне лікування 207 хворих на ДРЩЗ із використанням оптимального обсягу операції, радіойодтерапії, супресивної гормонотерапії та імунотерапії забезпечило високі показники (98,5%) 3-річної виживаності та покращило якість їх життя. гормон тиреоїдний наднирник тимус

Ключові слова: диференційований рак щитовидної залози, хірургічне лікування, прогноз, імунотерапія, виживаність.

...