Гемофилии у детей

Актуален также выбор препарата из присутствующих на фармацевтическом рынке концентратов VIII и IX факторов (см. выше). Все предлагаемые препараты обладают высоким качеством технологического производства, гарантированной вирусной безопасностью, терапевтической эффективностью. гемофилия глобулин свертывание кровь

Основной выбор, как правило, проводится между плазменными и рекомбинантными препаратами, что определяется финансовыми возможностями бюджета государства, ввиду значительной разницы в цене между данными группами препаратов. В отдельных случаях у некоторых детей возникает необходимость индивидуального подбора препарата, что обусловлено или реакциями на введение (аллергическая сыпь, одышка, жжение по ходу вены, головные боли, анафилактический шок), или обострением атопического дерматита, экземы, бронхиальной астмы.

Профилактическое лечение у детей имеет свои особенности, обусловленные возрастной физиологией и состоянием венозного доступа, и применяется обязательно при тяжелой форме гемофилии с уровнем фактора < 1%, и по показаниям при среднетяжелой форме с уровнем фактора 1-5%.

Задачи профилактического лечения у детей: 1) предотвратить спонтанные кровотечения у детей с уровнем фактора < 1%; 2) сохранить в хорошем состоянии суставы и не допустить прогрессирования гемофилической артропатии до III-IV-V стадии.

Виды профилактики

Исходя из поставленных задач, первичное профилактическое лечение у детей с фактором < 1% необходимо начинать в раннем возрасте до двух лет, что особенно важно при наличии первых эпизодов гемартрозов. Профилактическое лечение, начатое в более старшем возрасте с несколькими (более двух) эпизодами гемофилии и в начальной стадии артропатии, считается как вторичная профилактика, куда относится также краткосрочные курсы лечения до нескольких месяцев после травм и тяжелых операций у пациентов со среднетяжелой и легкой гемофилией.

Профилактическое лечение может занимать от нескольких месяцев до многих лет (более 25 лет).

Существует две основные международные модели первичной профилактики:

1. Гемофилия А тяжелая: доза FVIII 25-40 МЕ/кг массы 3 раза в неделю.

2. Гемофилия А средней тяжести и гемофилия В: доза концентрата FVIII или FIX 25-40 МЕ/кг 2 раза в неделю.

Гематологический научный центр РАМН (О.П.Плющ, 2009) предлагает следующую схемы профилактического лечения гемофилии А у детей в возрасте от 1 месяца до 18 лет:

Схемы профилактического лечения концентратом фактора VIII

Схемы лечения А и В обусловлены плохим венозным доступом у детей младшего возраста и могут обеспечить эффективное профилактическое лечение у более половины больных. Многократный продолжительный венозный доступ можно обеспечить через центральные подкожные венозные катетеры (Broviac, Hickman) или с помощью имплантируемого устройства (системы Port-A-Cath, Bard Port). Опасность осложнений в виде сепсиса и тромбозов может достичь 25%, в связи с чем имплантация устройств центрального венозного доступа у детей младшего возраста применяется по индивидуальным показаниям.

При выборе схемы лечения у детей до 12 лет необходимо учитывать высокую двигательную активность, сезон года, периоды активного роста и, в соответствии с этим, пересматривать дозы препарата. В случае недооценки потребности в препарате, высока вероятность возникновения субклинических кровоизлияний в суставы, синовитов и артропатий, клиническая симптоматика которых (боли, крепитация, ограничение функции) будет проявлять себя в более старшем возрасте (15-18 лет).

Рентгенологический контроль суставов-мишеней проводится по мере необходимости для определения стадии артропатии.

Мониторинг профилактического лечения

В результате применения профилактического лечения:

1) Дети могут посещать детский сад, школу, заниматься спортом, учиться в ВУЗах, сохранить социальную активность;

2) Улучшается здоровье и качество жизни, соизмеримые с расходами на лекарственные препараты и медицинские услуги;

3) Уменьшается риск кровотечений, повреждений суставов, появления ингибиторной гемофилии, госпитализаций, операций, а также риск тяжелой инвалидности;

4) В совокупности профилактическое лечение дешевле лечения по требованию за 18 лет наблюдения пациентов у педиатров.

При лечении ингибиторной гемофилии необходимо применять только очищенные и рекомбинантные АГГ. В современно гематологии лечение в этом случае ведется по одному из двух протоколов:

1. Шведский протокол - преднизолон в сочетании с циклофосфамидом и иммуноглобулином и высокие дозы рекомбинантных факторов.

2. Боннский протокол - создание толерантности высокими дозами рекомбинантных факторов до 200 ЕД/кг в сутки с последующим снижением дозы.

Кроме боннского протокола, были разработаны три других более экономичных протокола эррадикационной терапии: высокодозная терапия FVIII в комбинации с иммунной супрессией, использование промежуточных доз FVIII, низкодозная терапия.

Высокодозную терапию проводят больным с титром ингибитора выше 10 ВЕ/мл. Лечение начинают с механического удаления антител при помощи экстракорпоральной абсорбции на протеине А. Одновременно с этим применяют циклофосфамид. Первоначальные дозы FVIII рассчитывают так, чтобы полностью нейтрализовать оставшийся в циркуляции ингибитор и повысить уровень FVIII до 40-100%. Кроме этого, сразу после первого применения FVIII пациенту вводят иммуноглобулин 5 г/кг, а затем в дозе 0,4 г/кг ежедневно в течение 5 дней.

Низкодозный режим используют в основном при угрожающих жизни кровотечениях и хирургических вмешательствах. Сначала вводят высокую нейтрализующую дозу FVIII, далее по 25 ЕД/кг 2 раза в день в течение 1-2 недель, в последующем - через день.

При неэффективности лечения по данным протоколам показан плазмаферез и даже заменное переливание крови.

У пациентов с ингибиторами, несмотря на высокий риск возникновения тяжелых кровотечений, профилактика не будет эффективной до тех пор, пока не будет обеспечена полная элиминация ингибитора.

Для купирования геморрагического синдрома при ингибиторной форме гемофилии используется один из препаратов шунтирующего действия:

* Эптагон/альфа (активированный) - НовоСэвен (NovoNordisk, Denmark);

* Факторы свертывания крови II, VII, IX и X в комбинации - ФЕЙБА (Baxter Hyland Immuno, USA);

* Факторы свертывания II, IX и X в комбинации - Уман Комплекс (Kedrion, Italy).

Лечение пациентов с ингибиторной формой гемофилии препаратами шунтирующего действия

Лечение пациентов с ингибиторной формой гемофилии препаратами шунтирующего действия является дорогостоящим, поэтому оправдано лишь для остановки кровотечения в экстренных ситуациях.

В плановом порядке целесообразно проведение лечения, направленного на полную элиминацию ингибиторных антител из организма пациента с ингибиторной формой гемофилии - индукции иммунной толерантности (ИИТ). Данный метод лечения предполагает ежедневное введение факторов свертывания крови VIII или IX в высоких дозах, зависящих от исходного титра ингибитора.

Пациентам с титром ингибитора > 5 ВЕ назначается терапия факторами свертывания VIII или IX в дозе 100 МЕ/кг массы каждые 12 часов. Пациентам с низким уровнем антительного ответа (титр ингибитора < 5 ВЕ) терапия факторами VIII или IX назначается в дозе 100 МЕ/кг массы 1 раз в день ежедневно или через день. Терапия проводится на протяжении от нескольких месяцев до двух лет. После достижения иммунной толерантности пациенты переводятся на профилактическое лечение факторами свертывания VIII или IX в дозе 30 МЕ/кг массы тела.

Для проведения ИИТ могут быть использованы различные концентраты факторов свертывания крови VIII или IX (плазматические и рекомбинантные). Лучшие результаты в достижении иммунной толерантности у пациентов с ингибиторной формой гемофилии А отмечаются при назначении концентратов фактора свертывания крови VIII, содержащих фактор Виллебранда (VWF).

Лечение методом ИИТ считается эффективным при достижении следующих критериев: 1) отсутствие ингибитора (< 0,6 ВЕ); 2) нормализация времени полужизни факторов свертывания крови VIII или IX (> 6 часов); 3) нормализация времени восстановления факторов свертывания крови VIII или IX (> 66%). Частичным успехом считается нормализация двух из трех вышеприведенных критериев. Отсутствие снижения титра ингибитора на 50% в течение 6 месяцев с момента начала проведения ИИТ свидетельствует о неэффективности лечения.

Пациенты с гемофилией А, у которых имеются ингибиторы, могут быть включены в программу OBSITI - международной Наблюдательной Исследовательской Программы Индукции Иммунной Толерантности. Программа OBSITI организована для оценки и документирования данных эффективности элиминации ингибитора с помощью индивидуального подбора концентрата и контролируемой (высокодозной) индукции иммунной толерантности. В этой программе могут принять участие все пациенты, у которых обнаружены ингибиторы к FVIII - не существует верхнего предела титра ингибитора для включения в исследование. В программу OBSITI могут быть включены также пациенты с предшествующими неудачными попытками лечения методом ИИТ.

По данным гематологического научного центра РАМН, полный или частичный успех терапии с помощью октаната (концентрата FVIII, стабилизированного VWF) в общей группе пациентов получен в 83,3% случаев. При этом у пациентов с низким титром ингибитора (< 5 ВЕ) полная иммунная толерантность достигнута в 100% случаев, у пациентов с высоким титром ингибитора (> 5 ВЕ) - в 83% случаев.

Перспективы лечения гемофилии: 1. Производство "миниорганов" - специфических линий гепатоцитов, которые после трансплантации гемофиликам будут синтезировать и поддерживать концентрацию VIII фактора на уровне 15 %.

2. Генная инженерия - имплантация в клетки нормальных генов VIII или IX фактора взамен дефектных.

9. Диспансерное наблюдение

10. Генетическое консультирование при гемофилии