История открытия противоопухолевых лекарственных средств

Размещено на http://www.allbest.ru

Размещено на http://www.allbest.ru

Введение

Попытки использования лекарственных средств для лечения больных раком предпринимались очень давно, начиная с Парацельса, а возможно, и ранее. Например, в одном из папирусов, датированным 1500 годом до н. э., сообщалось о применении мышьяка для лечения опухоли. Все эти попытки носили эмпирический характер и были безуспешными.

П. Эрлих, признанный основоположник химиотерапии, автор самого термина «химиотерапия», определил ее как лечение системных паразитарных заболеваний химическими веществами. Под паразитарными заболеваниями он понимал болезни, вызываемые глистами, грибами, простейшими, бактериями, риккетсиями, вирусами. Позже термин «химиотерапия» был распространен на лечение опухолей. П. Эрлиху принадлежит также идея систематического скрининга химических веществ на наличие у них необходимых для химиотерапевтических препаратов свойств и формулирование методологии исследования химиотерапевтических агентов на соответствующих моделях.

Противоопухолевая химиотерапия как раздел медицинской науки, включающий разработку и изучение новых препаратов и их практическое применение, имеет сравнительно короткую историю. До Второй мировой войны очень немного соединений было изучено на наличие противоопухолевой активности; это были соединения мышьяка, некоторые металлы, токсины, колхицин и другие цитотические яды. Интерес к этим исследованиям был стимулирован классическими работами О. Варбурга, в которых впервые были отмечены определенные различия между опухолевыми и нормальными тканями. Прошло около 60 лет с того момента, когда впервые специально синтезированное химическое соединение - потенциально активный противоопухолевый препарат - было применено для лечения больного со злокачественной опухолью.

Прошедшие 60 лет были годами больших ожиданий, удачных прорывов, несбывшихся надежд и медленного постепенного продвижения к основной, все еще недостигнутой в полном объеме цели -- созданию лекарств, с помощью которых можно было бы лечить больных злокачественными опухолями с уверенностью в достижении полного излечения во всех случаях.

Развитие химиотерапии за эти 60 лет происходило скачками - внедрение каждого нового лекарственного средства знаменовало новую, как правило, более высокую ступень развития этой науки, поскольку предоставляло новые возможности для терапии опухолей. Каждое новое лекарство и создаваемый на его основе совершенно новый класс препаратов открывали новую страницу в истории противоопухолевой химиотерапии. Эта страница могла оставаться последней более или менее длительное время, но неизбежно за ней открывалась следующая страница, появлялся еще один класс противоопухолевых препаратов, и, как следствие, лекарственное лечение рака поднималось еще на одну ступень.

Эффективные старые препараты при этом не теряли своего клинического значения, что приводило к возрастающему разнообразию арсенала лекарственных средств, находящихся в распоряжении онколога-химиотерапевта, и это значительно увеличивало его возможности в терапии больных.

Каждое десятилетие этого периода может быть названо именем той группы препаратов, к которой в это время было приковано наибольшее внимание химиотерапевтов и с которой связывали наибольшие надежды. Так 50-60-е годы прошлого века были временем алкилирующих препаратов и антиметаболитов, в 70-е годы появились антрациклины, в 80-е - препараты платины, 90-е годы стали десятилетием таксанов и временем первого появления таргетных препаратов. Первое десятилетие нового столетия стало периодом, когда наибольшее внимание, уделялось препаратам, направленным на определенные молекулярные мишени в опухолевой клетке.

Важно отметить, что с каждым десятилетием страницы истории противоопухолевой химиотерапии переворачивались все быстрее, и это позволяет надеяться, что в сравнительно недалеком будущем будут созданы препараты, которые позволят осуществить мечту больных и здоровых людей - излечивать рак с помощью лекарств.

1. История развития представлений о раке и методах его лечения

Современная онкология (от греческого oncos -опухоль, logos - наука) является молодой наукой - ей не более 100 лет, а развитие ее произошло лишь в XX веке. Основными ее задачами являются выяснение причин новообразований, разработка профилактики их возникновения и развития, раннего распознавания и успешного лечения.

С древнейших времен известны опухоли (новообразования) различных тканей человека. При исследовании одной из египетских мумий в костях ее были обнаружены костные метастазы (по крайней мере, характерные для них изменения структуры костной ткани), которые вполне естественно сохранились до наших дней наряду с самим скелетом. Принципиально ничего интересного, что рак был у этого бедного египтянина, нет, но интересен просто факт обнаружения столь "древней" болезни. Но, конечно же, рак существовал и гораздо раньше упомянутых времен. Логически рассуждая, понимаешь, что рак был всегда, пока существовали многоклеточные организмы на поверхности Земли. Рак встречался у людей с доисторических времен. Сохранившиеся реликвии, древние кости и палеонтологические останки свидетельствуют о том, что рак распространен повсеместно и может поражать все живое: как растения, так и животных. В скелетах динозавров мезозойского периода выявляются злокачественные опухоли костей. Признаки рака обнаружены в мумиях из египетских пирамид, в этрусских могильниках и в древних захоронениях Перу, Китая. Археологические раскопки древних курганов и изучение костей из могильников на территории России (Красноярский край, европейская часть) доказывают, что народности, населявшие эти районы, страдали раком различных органов.

Наиболее ранним документом, относящимся к истории медицины, является древний хирургический папирус Эдвина Смифа, относящийся к временам Египетских пирамид (2,5 - 3 тыс. лет до н. э.). Хотя достоверно неизвестно имя автора, текст приписывается врачу древнего мира Имхотепу. В папирусе описаны 8 случаев рака. Опухоли делятся на холодные (выпуклые) с отеком и воспалительные, скорее всего абсцессы. Для лечения последних рекомендуется коагуляция или применение огненной дрели. При обнаружении холодной опухоли ( рака молочной железы) никакого лечения не рекомендовалось. Текст папируса гласит: «От этой болезни нет лечения; она всегда приводит к смерти».

Из кодекса Хаммурапи (2250 лет до н. э.) мы узнаем, что медицинская профессия была широко развитой в древнем Вавилоне, тщательно регламентированной и регулируемой законом. За лечение опухолей, ран и абсцессов с помощью бронзового ланцета устанавливалась плата законом в размере 10 серебряных шекелей с зажиточных пациентов и 2 или 5 шекелей с бедных людей и слуг. Если в результате действия доктора пациент погибал или терял глаз, ему отсекали руку (при лечении зажиточного пациента) или возвращались деньги, если это касалось раба. Сама плата за лечение представляется относительно высокой, так как ежегодная рента за жилище среднего класса равнялась 5 серебряным шекелям, а ежедневный заработок ремесленников - всего 1/5 шекеля.

Древнегреческий историк Геродот (500 лет до н. э.) за 100 лет до Гиппократа повествует предание о принцессе Атосса, страдавшей раком молочной железы. Она обратилась за помощью к знаменитому врачу Демоседесу (525 г . до н. э.) лишь тогда, когда опухоль достигла больших размеров и начала ее беспокоить. Из-за ложной скромности принцесса не жаловалась, пока опухоль была небольших размеров. Принцесса была излечена, однако историк полагает, что у нее, возможно, не было злокачественной опухоли.

Прославленный врач Гиппократ (400 лет до н. э.) также немного упоминает о раке. Он указывает, что лучше не производить лечения при «глубокорасполагающихся» опухолях, так как оно может ускорить гибель пациента, а отказ от лечения может продлить жизнь. Средняя продолжительность жизни в те времена была около 18 лет. Поэтому неудивительно, что рак упоминаются не так часто.

Знаменитый врач Гален (131 - 200 гг.), возможно, первый предложил органосохраняющее хирургическое лечение рака. Он же и узаконил термин «рак», описав форму опухоли, похожую на краба. Гален был приверженцем «гуморальной» теории рака, вызываемого, по его мнению, «черной желчью», - теории, доминировавшей в медицине на протяжении целого тысячелетия.

В русских летописях также есть описания этой болезни. В Ипатьевской летописи 1287 года есть описание болезни князя Владимира Галицкого, который, судя по всему, страдал раком губы. На Руси рак называли греческим словом «каркин» или «канкрин». В лечебниках XVI века есть упоминания о заболевании, называемом «язвы с диким мясом» или «чирьи, кои растут внутри». Называли рак также «немощь неисцеленна, зла, лиха» и «недуг лихой».

Против различных видов рака рекомендовались разные растения-целители. Например, при раке прямой кишки употребляли примочки из валерианы, при раке кожи -- чистотел, ротовой полости -- любисток и сок хрена. Рак груди лечили отваром ириса, а также соком калины с патокой. Хорошим средством при наружных опухолях считалась морковь. В основном применялись растения, содержащие фитонциды - хрен, а также редька и чеснок. Употреблялись также чага, крапива, мята, полынь, шалфей. В старинном лечебнике есть такое свидетельство о лечении рака растительными средствами: «Средство сие в немного дней укрощает и прогоняет зловоние, с которым болезнь сия соединена бывает, гноение уменьшается, и рана вместо едкой материи дает хороший гной. Следственно, состояние больного делается сносным».

Противоопухолевые свойства многих растений, упоминаемых в старинных травниках, подтверждены были впоследствии исследованиями ученых. Крупнейший знаток лекарственных растений, ученый-фармацевт А. Ф. Гаммерман писала: «Народная медицина -- это плод многовекового коллективного опыта. Всегда были и есть люди, обнаруживающие особую склонность к наблюдениям в природе и к занятиям врачебным искусством. В прошлом, и не столь далеком, эти люди не могли получить никакого образования, учились на месте у дедов и бабок их старинной бесписьменной науке. Они и являются большей частью хранителями древних традиций народной медицины».

Итак, вплоть до XVII века рак лечили в основном с помощью растительных средств, однако хирургические методы лечения новообразований применяли в медицинских школах древнего Египта, Китая, Индии, у инков Перу и др. Но уровень медицинской науки в долгие столетия не позволял более глубоко изучить эти заболевания. Это стало возможным только после изобретения микроскопа и развития патологической анатомии, особенно после работ Вирхова по целлюлярной патологии, т. е. во второй половине XIX века. Долгое время лечение опухолей находилось целиком в руках хирургов. В дальнейшем стали все шире применять методы лучевого лечения, которые для некоторых локализаций и стадий злокачественных опухолей стали методом выбора. Наконец, начиная с 40-х годов XX века стали применять и лекарственное лечение опухолей. В настоящее время все чаще приходится прибегать к сочетанию всех этих методов лечения, включая и иммунотерапию.

В изучении причин опухолей выдающуюся роль сыграли наблюдения над так называемым профессиональным раком. В 1775 г. английский хирург П. Потт описал рак кожи мошонки у трубочистов, который явился результатом длительного загрязнения продуктами перегонки каменного угля, сажей, частицами дыма. Под влиянием этих фактов японские исследователи Ямагива и Ичикава (1915-1916) стали смазывать кожу ушей кроликов каменноугольной смолой и получили экспериментальный рак. В дальнейшем благодаря работам Кинеуея, Хигера, Кука и их сотрудников (1932, 1933) было установлено, что действующим канцерогенным началом различных смол являются полициклические ароматические углеводороды (ПАУ) и, в частности, бензапирен. Последнее вещество весьма распространено в окружающей человека среде. В настоящее время наряду с углеводородами известны канцерогенные вещества, принадлежащие к другим классам химических соединений - аминоазосоединения, циклические амины, нитрозосоединения, афлатоксины и т. д. В 1932 г. А. Лакассань доказал, что некоторые опухоли могут быть экспериментально вызваны большими количествами эстрогенных (вызывающих течку) гормонов, а в 1944 г. Ч. Хаггинс предложил лечить этими веществами рак предстательной железы у человека. Как отдельные наблюдения над профессиональными заболеваниями человека, так и многочисленные опыты на животных показали, что канцерогенным действием могут обладать рентгеновские и ультрафиолетовые лучи, радий и радиоактивные вещества. Открытие искусственной радиоактивности (Ирен и Фредерик Жолио-Кюри) дало возможность широко использовать радиоактивные изотопы для искусственного получения опухолей у животных и изучения процесса канцерогенеза.

Важным этапом в истории онкологии явилось открытие Раусом (1910, 1911) вирусной природы некоторых сарком кур. Эти работы легли в основу вирусной концепции этиологии рака и послужили началом многих исследований в этом направлении, которые привели к открытию ряда вирусов, вызывающих опухоли у животных (вирус папилломы кроликов Шоупа, 1933; вирус рака молочных желез мышей Битнера, 1936; вирусы лейкозов мышей Гросса, 1951; вирус "полиомы" Стюарта, 1957, и др.).

Для изучения вопросов этиологии и патогенеза опухолей человека большое значение имеют исследования по эпидемиологии рака, показывающие несомненное влияние климатических, бытовых, профессиональных и других экзогенных, а также эндогенных факторов на возникновение и рост определенных форм злокачественных опухолей. В разных странах установлены значительные различия в распространенности разных форм рака в различных местах земного шара. Так, например, за вторую половину XX века резко увеличилась заболеваемость раком легкого в странах Западной Европы, особенно в Англии и США, что связывают с загрязнением атмосферы городов и распространением курения. Известно преобладание рака печени в развивающихся странах Африки, что может быть связано с недостаточностью белкового питания и наличием паразитарных заболеваний печени.

Первые в России работы по экспериментальной индукции опухолей каменноугольной смолой и химически чистыми канцерогенными веществами были проведены Н.Н. Петровым и Г.В. Шором с сотрудниками. Работы по изучению патогенеза опухолей, особенно по выяснению роли нарушений функций нервной системы в опухолевом процессе, проводили в СССР М. К. Петрова, А.А. Соловьев, С.И. Лебединский и др. Все больший интерес вызывают проблемы иммунологии опухолей, что связано с существованием специфических антигенов опухолей. Выяснению роли мезенхимы и взаимоотношениям опухоли и организма были посвящены работы А.А. Богомольца, Р.Е. Кавецкого и их сотрудников.

Широкое морфологическое изучение различных опухолей нашло отражение в трудах М.Ф. Глазунова, Н.А. Краевского и других советских патологоанатомов. Современные гистологические и цитологические исследования на молекулярном уровне (Ю.М. Васильев) углубили наши представления о свойствах опухолевых клеток.

Весьма много усилий было направлено на изучение этиологии опухолей. Л.А. Зильбер создал вирусогенетическую концепцию опухолей. Его работы по иммунологии опухолей привели к исследованию опухолевых антигенов и в конце концов - к открытию специфического печеночного альфа-фетопротеина, что позволило разработать ценную диагностическую реакцию на рак печени.

Изучение химических канцерогенных веществ привело к ряду достижений. В 1937 г. впервые в мире была доказана возможность получения опухолей у животных в результате введения экстрактов из тканей людей, умерших от рака, и тем были заложены основы представлений об эндогенных бластомогенных веществах (Л.М. Шабад). Эта концепция была в дальнейшем развита как в СССР (Л.М. Шабад и др., М.О. Раушенбах), так и за рубежом (Лакассань, Бойланд).

Наибольший размах приобрела экспериментально-онкологическая и клиническая работа по химиотерапии опухолей. Эта новая отрасль онкологии бурно развивается и уже принесла существенные результаты. К традиционным методам лечения опухолей - хирургическому и лучевому прибавилось лекарственное лечение. Синтез и экспериментальное изучение новых противоопухолевых препаратов при правильно организованной системе кооперативного их испытания во многих клиниках одновременно и в контролируемых условиях сулят новые успехи химиотерапии опухолей.

Родоначальником экспериментальной онкологии является ученик выдающегося русского патолога М.М. Руднева ветеринарный врач М.А. Новинский, который в 1876 г. впервые а мире осуществил успешную перевивку злокачественных опухолей от взрослых собак щенкам. В дальнейшем трансплантацией опухолей много занимались Иенсен, Эрлих, Бешфорд, Н.Н. Петров и многие другие исследователи. Эти работы позволили изучить природу и определить многие характеристики опухолевых тканей и клеток. В частности, они доказали автономность опухолей и постепенное нарастание их злокачественности. На перевивных новообразованиях были изучены многие морфологические и биохимические особенности опухолевой ткани. Трансплантированные опухоли послужили для испытания новых способов лечения и, в частности, для изучения вопросов химиотерапии.

2. Развитие методов поиска и критериев эффективности новых противоопухолевых средств

Рассматривая историю противоопухолевой химиотерапии, важно понять, что лежит в основе ее развития: случайные находки бессистемного скрининга огромного количества химических соединений и веществ природного происхождения, попытки создания современных препаратов на основании опыта применения «народных средств» для лечения рака и других заболеваний, разработки, основанные на фундаментальных знаниях о механизмах развития опухолей и механизмах действия противоопухолевых препаратов, или создание новых веществ направленного воздействия на точно определяемые мишени в опухолевой клетке, имеющие существенное значение для ее жизнедеятельности и развития.

В целом можно констатировать, что история противоопухолевой химиотерапии представляет достаточно причудливую смесь этих подходов, при этом тотальный скрининг на наличие противоопухолевой активности у сотен тысяч разных веществ, особенно активно развиваемый в первые годы противоопухолевой химиотерапии, очевидно, в силу отсутствия или недостаточности в то время фундаментальных данных, оказался наименее плодотворным с точки зрения создания новых препаратов. Более эффективным оказалось направление, в котором разработка новых препаратов основывалась на определенных идеях, представлениях о том, как и почему должно действовать данное вещество. Наиболее высокая ступень - создание препаратов, направленных против определенных молекулярных мишеней, характерна для последнего десятилетия и обусловлена бурным развитием молекулярно-генетических исследований и биотехнологии.

История противоопухолевой химиотерапии -это история не только отдельных препаратов, их групп и классов. Неразрывно с ней связано и развитие за эти годы методологии изучения новых препаратов, разработка все более строгих и объективных критериев оценки их эффективности и необходимости для практической онкологии.

Уже на самых первых этапах развития противоопухолевой химиотерапии стало ясно, что прогресс в лекарственном лечении опухолей в значительной степени зависит от методики испытаний новых препаратов. Несомненно, что некоторые активные соединения были отставлены потому, что для них не были установлены адекватные дозы, методики применения, не были найдены чувствительные опухоли. С другой стороны, очень часто в первоначальных исследованиях препарат переоценивался, создавались легенды о лекарствах, якобы излечивающих от рака, а потом оказывалось, что эти препараты совершенно неэффективны или, в лучшем случае обладают лишь симптоматическим или субъективным эффектом.

Поэтому вполне естественно, что совершенствованию методик изучения и испытания препаратов всегда придавалось очень большое значение. За эти годы менялись и критерии, на основании которых принималось решение о переходе от экспериментального изучения к клиническим испытаниям.

Основной моделью, на которой в доклинических исследованиях оценивалась противоопухолевая активность разных веществ, долгие годы были перевиваемые опухоли животных (мышей, крыс). На ранних этапах истории химиотерапии достаточно было получить заметный эффект на каком-либо одном штамме опухоли, что расценивалось как основание для начала клинических испытаний. Например, в 1955 г. стандартом считалось изучение эффективности нового препарата на одном из трех перевиваемых штаммов - лейкемии L1210, саркоме 180 или карциноме 755. Однако среди перевиваемых опухолей есть штаммы высокочувствительные практически ко всем агентам, и противоопухолевая активность испытываемого соединения на этой опухоли никак не коррелирует с возможной эффективностью в клинике. Постепенно в экспериментальной химиотерапии отбирались штаммы перевиваемых опухолей, которые позволяли более определенно прогнозировать клиническую эффективность. К началу 1970-х годов было сформулировано положение о «сигнальных» опухолях, включающих как высокочувствительные к химиотерапии штаммы (например, лейкемия L1210 и лейкоз Р383), так и плохо поддающиеся химиотерапии (меланома В16, опухоль Льюис). Такая «панель сигнальных опухолей» включает обычно 5-6 разных штаммов. Для каждого нового соединения, планируемого к клиническим испытаниям, должна была быть определена активность на всех опухолях, входящих в эту панель.

Использование результатов опытов на перевиваемых опухолях в качестве основы для принятия решения о клинических испытаниях таит в себе определенную вероятность неправильной оценки соединения. Дело в том, что штаммы опухолей, включенные в «сигнальную панель», были отобраны на основании их чувствительности к известным препаратам, т. е. веществам с определенным механизмом действия. Поэтому нельзя исключить, что к соединениям с совершенно иным механизмом действия эти опухоли окажутся нечувствительными и, следовательно, эти соединения не будут испытаны в клинике. Можно предположить, что некоторые отвергнутые таким образом вещества на самом деле могли оказаться эффективными лекарствами, но этого мы уже никогда не узнаем.

Дальнейшим шагом стало введение в предклинические исследования ксенографтов опухолей человека на бестимусных мышах, а следом за этим широкое применение в предклинических исследованиях получили клеточные линии опухолей человека разного гистогенеза с разными биологическими свойствами (например, резистентных к определенным препаратам и т. п.). К началу 1990-х годов такая панель клеточных линий включала более 60 разных опухолей человека, среди которых обязательными были лейкозы, мелкоклеточный и немелкоклеточный рак легкого, колоректальный рак, рак молочной железы, яичников, почки, меланома, опухоли мозга. Для более углубленного исследования стали использоваться ксенографты этих линий.

В первые годы развития противоопухолевой химиотерапии, когда не было эффективных лекарственных средств или их было очень мало, новые препараты могли испытываться практически на всех больных, которым не было показано хирургическое или лучевое лечение. Никаких этических и клинических проблем при этом не возникало, т. к. не было альтернативного метода лечения; применение же нового, предположительно, по данным экспериментального изучения, эффективного препарата давало пациенту какой-то шанс на более или менее успешное лечение. В те времена у больных зачастую даже не спрашивали согласия на лечение экспериментальным лекарством.

По мере расширения списка эффективных лекарственных средств возможности клинического изучения новых препаратов сужались, особенно при тех опухолях, для которых уже имелись более или менее эффективные препараты. По этическим соображениям новые препараты у таких больных можно было применять лишь в случае безуспешного лечения уже существующим, стандартным на данный момент, лекарством. Естественно, это ограничивало возможности полноценного испытания нового препарата.

Одновременно более строго стало регламентироваться участие больных в клинических исследованиях. В 1964 г. по инициативе ВОЗ Генеральной ассамблеей Всемирной медицинской ассоциации была принята Хельсинкская декларация «Этические принципы медицинских исследований с участием человека в качестве их объекта». В этом документе впервые были описаны обязательные правила проведения клинических испытаний новых лекарственных средств и включения в них больных, в т. ч. обязательное получение письменного информированного согласия пациента на его участие в исследовании. В дальнейшем эти правила неоднократно уточнялись и модифицировались, последние дополнения были сделаны в 2000 г. В эти же годы были разработаны требования «качественной клинической практики» (GCP), без соблюдения которых результаты клинических исследований не могут быть признаны законными.

При рассмотрении истории противоопухолевой химиотерапии складывается впечатление, что судьба препарата иногда зависела от случайных обстоятельств. Одним из таких факторов, влияющих на судьбу препарата, является то, насколько успешным или безуспешным было лечение первых больных. Хороший эффект, полученный при применении нового препарата у первых больных, особенно если это был самый первый больной, вдохновляет клиницистов на упорное испытание препарата, несмотря даже на последующие неудачи. Безуспешное лечение первых больных, особенно если оно сопровождается серьезными побочными явлениями, зачастую формирует негативное отношение врачей к этому препарату, что, естественно, сказывается на качестве дальнейшего испытания.

Знаменитый эмбихин, с которого началась современная противоопухолевая химиотерапия, достаточно случайно первый раз был применен у больного лимфосаркомой, оказавшейся высокочувствительной к этому препарату. Вообще планировалось изучать эмбихин у больных лейкозами, но к моменту поступления препарата в клинику там не было больных лейкозом, и поэтому его применили для лечения больного лимфосаркомой, находившегося в клинике. Полученный прекрасный результат так вдохновил исследователей, что последующие случаи менее успешного или совсем безуспешного лечения их не разочаровали, и они продолжали испытывать препарат на разных больных. Самое интересное состоит в том, что, как выяснилось позже, острый лейкоз оказался мало чувствителен к эмбихину, и неизвестно, как бы сложилась судьба препарата, если бы первыми пациентами, у которых он был применен, оказались больные лейкозом.

Другой аналогичный пример - это актиномицин D. Когда было принято решение начать клинические испытания первого противоопухолевого антибиотика, в клинике был больной с опухолью Вильмса. Его пролечили актиномицином D, получили прекрасный непосредственный результат, и это открыло дорогу антибиотикам - новому классу противоопухолевых препаратов. Опять же неизвестно, каково было бы отношение клиницистов к этому препарату, если бы первым больным оказался, например, больной раком желудка -- опухолью, совершенно нечувствительной к актиномицину D.

В то же время в истории противоопухолевой химиотерапии можно найти немало примеров противоположного характера - когда первоначально очень высоко оцененные препараты при дальнейших испытаниях или практическом применении оказались не столь эффективными, интерес к ним угасал, и они исчезали из арсенала лекарственных средств для лечения злокачественных опухолей и из памяти химиотерапевтов.

По этому поводу очень образно высказался немецкий онколог Шинце, который писал (цит. по Л.Ф. Ларионову): «препарат сначала называется Krebsheimittel (лекарство исцеляющее от рака), по прошествии некоторого времени - просто Krebsmittel (средство от рака) и, наконец, symptomatisches Mittel (симптоматическое средство)».

Нельзя не отметить также и вероятность того, что не очень успешное первоначальное изучение какого-либо препарата на небольшой когорте больных препятствовало дальнейшим полноценным испытаниям. После не очень широкой апробации препарат признавался неэффективным, хотя, возможно, на самом деле он мог оказаться активным при какой-либо опухоли, не попавшей в число тех, при которых его смогли применить во время небольших по масштабу испытаниях.

Примером, иллюстрирующим это положение, может служить судьба таксола. После получения паклитаксела из коры тиса и успешного экспериментального изучения на перевиваемых опухолях были начаты клинические испытания. Однако заметного эффекта у первых больных не было получено, причем это сочеталось со значительной токсичностью препарата, и он был отвергнут клиницистами. Возможно, препарат так и остался бы невостребованным, если бы не ряд последующих исследований механизмов его биологической активности, которые представляли интерес для биологии и, казалось бы, не имели отношения к клиническим перспективам препарата. В этих исследованиях был установлен уникальный механизм действия паклитаксела - усиление полимеризации тубулина в процессе формирования митотического веретена в делящихся клетках, который отличался от известного механизма действия других митоти-ческих ядов, вызывающих деполимеризацию тубулина.

Это открытие возродило интерес к паклитакселу, были предприняты серьезные усилия для создания приемлемой лекарственной формы (был создан таксол) и разработки методов предупреждения побочных явлений, что позволило вновь начать клинические испытания препарата. На этот раз ситуация для таксола сложилась более благоприятно: среди первых больных, включенных в исследование, оказались больные раком яичников, при котором таксол очень эффективен. Все это предопределило дальнейшую историю таксола, входящего в настоящее время в число наиболее востребованных препаратов.

Следует отметить, что в последние годы вероятность таких ошибочных заключений существенно уменьшается. В первую очередь это связано с тем, что новейшие препараты создаются направленно против определенных молекулярных мишеней в клетках определенных опухолей. В соответствии с этим клинические испытания таких препаратов проводятся вначале именно на этих опухолях.

Значительную эволюцию претерпели за эти годы и критерии оценки эффективности препаратов в клинике. В первые годы для признания испытуемого препарата эффективным лекарственным средством достаточно было улучшения общего состояния и самочувствия больных, исчезновения или уменьшения специфических жалоб и симптомов, прибавки массы тела и т. п. Например, в первом докладе Комитета ВОЗ по химиотерапии рака, опубликованном в 1962 г., симптоматическое улучшение рассматривалось среди основных показателей эффективности применения противоопухолевых препаратов.

Следующим шагом было разделение эффекта на объективный (изменение величины опухоли - регрессия) и субъективный (симптоматический). Дальнейшее развитие было связано с изменением критериев оценки объективного эффекта. Первоначально положительным объективным эффектом считали любое заметное уменьшение размеров опухоли, потом за положительный результат стали принимать уменьшение размера опухоли более чем на 25 % от исходной величины, а затем было введено понятие полной (полное исчезновение опухоли) и частичной (уменьшение размера опухоли на 50 % и более) регрессии. Только такие эффекты стали рассматриваться в качестве эффективности препарата, достаточной для его клинического применения. Уменьшение размера опухоли менее чем на 50 % стало обозначаться термином «минимальный эффект» и рассматриваться лишь в качестве вспомогательного критерия оценки достигнутого эффекта.

Дальнейшим этапом в развитии методологии клинических испытаний новых препаратов стало выделение измеряемых и маркерных (target) опухолевых очагов, динамика которых учитывалась при определении степени объективного эффекта. Были разработаны требования, которым должны соответствовать маркерные очаги: иметь четкие границы, минимальные линейные размеры не менее 1 - 2 см, возможность наблюдения за опухолью и динамического измерения размеров в одних и тех же условиях. Остальные опухолевые очаги и проявления опухолевого процесса, не подпадающие под эти критерии, в т. ч. асцит, плеврит, остеобластические костные метастазы и др., в качестве маркерных не рассматриваются - эффектом считается лишь их полное исчезновение.

С течением времени стали учитывать не только факт получения эффекта, но и его длительность. Внедрение в практическую онкологию действительно эффективных препаратов, с помощью которых стало возможно реально продлевать жизнь больных с некоторыми опухолями, привело к тому, что при оценке эффективности новых препаратов стали применяться и другие временные критерии. Одним из них стало понятие «стабилизация процесса», которым стали обозначать продолжительность временного интервала от окончания лечения до появления объективных признаков прогрессирования опухолевого процесса.

Внедрение в практическую онкологию действительно эффективных препаратов, с помощью которых стало возможно реально продлевать жизнь больных с некоторыми опухолями, привело к тому, что при оценке эффективности новых препаратов стали применяться и другие временные критерии. Одним из них стало понятие «стабилизация процесса», которым стали обозначать продолжительность временного интервала от окончания лечения до появления объективных признаков прогрессирования опухолевого процесса.

Все чаще, особенно в сравнительных клинических исследованиях, в качестве основного критерия эффективности стала рассматриваться продолжительность жизни леченных больных, что на ранних этапах развития противоопухолевой химиотерапии обычно не учитывалось при оценке эффективности новых препаратов.

Со временем претерпевали изменения методы оценки динамики размера опухоли, обусловленные внедрением все более совершенных методов визуализации. Первоначально для этого использовалось простое физикальное обследование опухоли с измерением ее линейных размеров, а также рентгеновское обследование. Затем для измерения размера опухоли стали использовать эндоскопию, ультразвуковое исследование и компьютерную томографию, которая в настоящее время стала основным методом оценки динамики размеров большинства опухолей.

Клинические испытания, имеющие целью введение нового препарата в практическую онкологию, со временем стали носить характер проспективных рандомизированных сравнительных контролируемых исследований. Результаты только таких испытаний стали приниматься во внимание при решении вопроса о регистрации нового препарата. На первых этапах развития противоопухолевой химиотерапии для принятия такого решения достаточно было показать наличие противоопухолевого эффекта на относительно небольшой группе больных без проведения сравнительных исследований.

Интересно отметить, что сравнительные рандомизированные исследования начались в медицине более 100 лет назад. Первое такое исследование было проведено в 1898 г. в Дании и было посвящено оценке эффективности противодифтерийной вакцины. Первым рандомизированным исследованием, проведенным по современной методологии, стало изучение эффективности стрептомицина при туберкулезе легких, выполненное в Великобритании в 1947 г. В противоопухолевой химиотерапии рандомизированные исследования стали проводить с конца 1960-х годов.

На протяжении истории развития противоопухолевой химиотерапии изменялись даже подходы к расчету доз препаратов при их применении у больных. На самых первых этапах препараты применялись в одинаковой дозировке для всех больных, однако довольно скоро было замечено, что такое дозирование часто ведет к неожиданно высокой токсичности. Чтобы избежать этого, дозу препарата стали рассчитывать, по аналогии с экспериментальными исследованиями, на килограмм массы тела больного. Важным доводом в пользу такого подхода послужили данные, согласно которым такой расчет обеспечивал более безопасный переход от экспериментальных исследований к клиническим испытаниям.

В 1966 г. Е. Freireich показал, что для практически всех имевшихся в то время препаратов имеется хорошая линейная корреляция между LD10 у экспериментальных животных и минимальной токсической дозой у человека, если выражать дозы в миллиграммах на квадратный метр поверхности тела. Такой расчет доз позволял более точно выбирать первую дозу при начале клинических испытаний нового препарата. С начала 1970-х годов этот способ дозирования стал всеобщим. Надо, однако, отметить, что расчет дозы на килограмм массы тела больного для отдельных препаратов сохранился. Например, современный, недавно введенный в клиническую практику авастин дозируется таким образом.

Если в первые годы становления химиотерапии достижением считалось улучшение состояния больных, то в настоящее время большое внимание стало уделяться изменению выживаемости в результате лечения, что рассматривается как важнейший показатель эффективности лечения. Такая динамика, несомненно, указывает на то, что противоопухолевая химиотерапия движется, хотя и не очень быстро, к желанной цели - возможности излечения больных раком.

Рассматривая историю противоопухолевой химиотерапии не только с точки зрения создания и изучения новых препаратов, но в плане их практического применения, следует упомянуть о таком явлении, как дженерики, которое характерно не только для противоопухолевых препаратов, но и практически для всех лекарственных средств.

Если взглянуть на перечень названий противоопухолевых препаратов, имеющихся на фармацевтическом рынке, может сложиться впечатление, что разных препаратов очень много. На самом деле это не так, большинство наименований представляют собой просто другие названия воспроизведенных другими производителями основных препаратов. Это так называемые дженерики (от англ. generate - воспроизводить).

Появление дженериков - одна из важных страниц истории противоопухолевой химиотерапии. Дело в том, что каждый новый препарат защищается патентами, которые действуют около 20 лет. В это время никто, кроме обладателя патента (как правило, это разработчик и производитель препарата), не имеет права выпускать этот препарат, не приобретя лицензии на производство, что обычно очень дорого. Как только закончился срок действия патента, любая компания может начать полномасштабное производство и продажу препарата под другим названием. В результате один и тот же препарат может выпускаться под многими названиями, в зависимости от числа компаний, производящих дженерик (каждая компания дает ему свое наименование, отличающееся от оригинального).

Дженерики составляют значительную конкуренцию оригинальным препаратам, т. к. они существенно дешевле - ведь их производителям не надо возмещать расходы, понесенные при создании, изучении и внедрении нового препарата. Эти расходы весьма высоки и постоянно растут. Например, в 1960-1970-х годах на создание одного препарата тратилось несколько десятков миллионов долларов США. Так, компания «Фармиталия» потратила на создание и изучение адриамицина около 30 млн долларов. В последующие годы эти затраты стремительно росли, что связано с все усложняющимися методами получения новых веществ (внедрение генно-инженерных и биотехнологических методов), ужесточением требований к проведению доклинических и клинических испытаний. По оценкам 2001 г., стоимость создания одного нового препарата составляла уже около 900 млн долларов и прогнозируется увеличение этих затрат. Поэтому, с точки зрения интересов больных, этот феномен - дженерики - представляется весьма важным, т. к. их использование позволяет существенно снизить расходы на лечение.

Анализируя историю противоопухолевой химиотерапии, нельзя не заметить, что определенное место в ней занимают лекарственные средства, не прошедшие должной экспериментальной и клинической проверки, не соответствующие современным требованиям доказательной медицины, но которые достаточно широко применялись (а некоторые применяются до сих пор) при лечении онкологических больных. Эту группу препаратов принято относить к альтернативным методам лекарственного лечения рака. Большинство этих лекарств «кануло в лету», но некоторые из них оставили в истории достаточно заметный след. Интересно заметить, что в большинстве случаев эти препараты были природного происхождения, что, вероятно, отражает достаточно распространенное мнение, что «в природе должно быть, не может не быть, средство от рака».

Таков вкратце тот путь, который прошла противоопухолевая химиотерапия с точки зрения методологии клинических испытаний и внедрения препаратов. Результатом этого пути явилось становление современной химиотерапии, располагающей достаточно внушительным арсеналом эффективных лекарственных средств.

3. История открытия и внедрения основных противоопухолевых средств

противоопухолевый химиотерапия антибиотик лекарственный

Алкилирующие агенты.

Хлорэтиламины.

Историю противоопухолевой химиотерапии принято начинать с препарата эмбихин, который фактически является первым синтезированным химическим соединением, доказавшим реальную эффективность в качестве противоопухолевого средства. Следует отметить, что аналог («прародитель») эмбихина - серосодержащее горчичное масло (сернистый иприт, иприт) - был синтезирован еще в 1854 г.; в 1887 была обнаружена его биологическая активность, проявляющаяся кожнонарывным эффектом.

Идея изучения сернистого иприта для терапии опухолей основывалась на наблюдениях, сделанных во время Первой мировой войны, когда было замечено, что у солдат, подвергшихся в 1917 г. газовой атаке горчичным газом, использованным в качестве боевого отравляющего вещества нарывного действия, помимо локальных повреждений тканей, соприкасавшихся с газом (кожа, легкие, глаза), развивалась также глубокая лейкопения. Впервые это газ был применен немецкой армией во время боевых действий вблизи бельгийского города Ипр, что и послужило основанием для названия «иприт», которое с тех пор стало применяться к этому веществу. Всего за время Первой мировой войны воздействию иприта подверглось более 40 тыс. человек. При аутопсии солдат, погибших от отравления газом, обнаруживали аплазию костного мозга, разрушение лимфоидной ткани и изъязвления кишечника.

Эти наблюдения были подтверждены во время Второй мировой войны, когда в 1943 г. в бухте итальянского города Бари был взорван и затонул корабль «Джон Харвей», перевозивший 100 т иприта. Наблюдая за выжившими моряками, судовой врач обратил внимание на токсическое действие этого газа на кровь уцелевших людей.

В конце 1920-х годов было проведено экспериментальное исследование влияния иприта на рост перевиваемых опухолей крыс, при котором обнаружили торможение роста опухолей под действием этого соединения. В 1931 г. была предпринята попытка клинического применения сернистого иприта, отмечен некоторый эффект при раке молочной железы. Однако из-за выраженной токсичности иприта клинические испытания его были прекращены.

При подготовке ко Второй мировой войне проводились исследования, направленные на повышение активности (токсичности) иприта, как боевого ОВ. Среди многих производных сернистого иприта было обращено внимание на азотистый иприт, в котором атом серы был заменен на азот.

Фармакологические исследования, выполненные в 1942 г. L. Goodman и A. Gilman, показали более выраженное действие этого вещества на лимфоидную ткань и костный мозг при меньшем, по сравнению с сернистым ипритом, местнонарывным действием. Исходя из этих данных, было высказано предположение, что азотистый иприт может обладать противоопухолевым эффектом при опухолях органов кроветворения. Эксперименты на перевиваемой лимфосаркоме мышей подтвердили, что, действительно, это вещество способно вызывать регрессию опухоли в дозах, близких к токсическим.

В 1943 г. в нескольких университетских клиниках США были начаты клинические испытания азотистого иприта, при этом уже у первого больного лимфосаркомой с выраженным медиастинальным синдромом был получен прекрасный клинический эффект в виде исчезновения медиастинального синдрома и регрессии увеличенных аксиллярных и медиастинальных лимфоузлов. 10-дневное лечение сопровождалось выраженной лейкопенией и тромбоцитопенией, которые купировались через 24 дня. За это время вновь появились увеличенные периферические и медиастинальные лимфатические узлы; проведение 2-го цикла было менее эффективным, 3-й цикл оказался полностью неэффективным. У следующих 5 больных был отмечен такой же эффект, и клинические исследования были продолжены на больных лимфосаркомой, лимфогранулематозом, лейкозом. Наибольший эффект был получен при лимфогранулематозе, при лимфосаркоме эффект был меньшим, а при лейкозах эффективность препарата оказалась незначительной.

Результаты этих исследований были засекречены, поскольку касались ОВ, и только после окончания войны в 1946 г. A. Gilman, F. Philips и L. Goodmen опубликовали первые статьи о результатах этих клинических исследований. После этого азотистый иприт под названием Nitrogen mustard или HN2 был внедрен в клиническую практику. В дальнейшем препарат стал называться мустарген, в СССР он получил название эмбихин.

По словам A. Gilman, создание эмбихина является своего рода «иронией судьбы» - вещество, созданное для уничтожения человека, оказалось для него очень полезным.

С этого момента, т. е. с 1946 г., в противоопухолевой химиотерапии начинается период в-хлорэтиламинов - химических соединений разнообразного строения, но обязательно имеющих в молекуле в-хлорэтильные группы. Молекула эмбихина при создании этих веществ использовалась как основа для синтеза новых, потенциально активных в-хлорэтиламинов.

Комплексные соединения платины.

В 1980-е годы комплексные соединения платины стали группой препаратов, с которой связывались новые большие надежды на возможность более успешного лечения больных со злокачественными опухолями. Эти надежды, как всегда, были вызваны прежде всего самим фактом появления принципиально новой группы эффективных противоопухолевых агентов. Немаловажное значение имела и доказанная к тому времени необычно высокая эффективность цисплатина, первого препарата этой группы, при раке яичка и раке яичников. Перспективность этого препарат не умалялась даже значительной и необычной для стандартных препаратов токсичностью - выраженной нефротоксичностью, тем более что препарат не обладал миелодепрессивным эффектом.

Начало истории этой группы противоопухолевых препаратов относится к 1965 г., причем, как это нередко бывает в науке, открытие противоопухолевой активности комплексных соединений платины было случайным, хотя, безусловно, только для талантливых исследователей, нацеленных на познание всего нового и необычного, такие случаи становятся основой настоящего открытия. В истории науки таких примеров немало. Достаточно вспомнить хрестоматийную историю открытия Рентгеном рентгеновского излучения.

В 1965 г. группа американских исследователей во главе с В. Rosenberg изучала влияние электрического разряда на размножение бактерий. При проведении экспериментов через питательную среду с культурой кишечной палочки пропускали электрический разряд между двумя платиновыми электродами, опущенными в культуральную среду. Результатом этого было прекращение деления бактерий. В одном из экспериментов кишечная палочка случайно была помещена в культуральную среду от предыдущего эксперимента и было обнаружено, что и без пропускания тока деление бактерий прекратилось. Это наблюдение привело исследователей к мысли, что в культуральной жидкости, содержащей различные соли и питательные для бактерий вещества, под влиянием электрического разряда образуются какие-то соединения, обладающие цитостатической активностью. В 1967 г. В. Rosenberg и соавт. сообщили, что этими соединениями являются комплексные соединения платины, образующиеся на платиновых электродах. Наибольшей активностью среди них обладала цис-дихлордиаминплатина. Следует заметить, что это соединение известно очень давно, оно было впервые синтезировано Реуrоnе еще в 1845 г., но биологическая активность этого вещества никогда до этого не исследовалась. Естественным следствием этого открытия стала идея исследовать цис-дихлор-диаминплатину в качестве противоопухолевого агента. Противоопухолевой активностью обладает только цис-изомер молекулы, показанный на рисунке. Транс-изомер (кстати, синтезированный Reiset раньше цис-изомера - в 1844 г.), в котором имеется перекрестное расположение атомов хлора и молекул аммиака по отношению к атому платины, полностью лишен противоопухолевой активности.

К 1969 г. завершились экспериментальные исследования противоопухолевых свойств цис-дихлор-диаминоплатины, получившей название цисплатин. Выявлена высокая активность препарата на широком спектре перевиваемых опухолей. Тогда же было установлено, что основной дозолимитирующей токсичностью цисплатина является значительная нефротоксичность. Для предупреждения этого осложнения было предложено применять инфузионные растворы с низкой концентрацией препарата, вводить препарат медленно путем продолжительных внутривенных инфузий длительностью от 3 до 24 ч, добиваться усиленного диуреза с помощью предварительной гипергидратации организма внутривенным введением не менее 2 л физиологического раствора и применением диуретиков. Клинические исследования, проведенные в 1970-х годах, подтвердили эффективность этих мероприятий для предупреждения тяжелого поражения почек, хотя у ряда больных это осложнение все же развивалось. При клинических испытаниях выявилось еще одно, достаточно серьезное осложнение терапии цисплатином в виде нейропатии.

Первое сообщение о результатах клинического исследования цис-дихлордиаминоплатины появилось в 1971 г.. Уже во время 1-й фазы клинических испытаний зарегистрированы случаи высокой эффективности цисплатина при раке яичка, а при 2-й фазе - при раке яичников. По этим показаниям препарат был вскоре разрешен для практического применения. В последующем по мере накопления клинического опыта работы с препаратом показания для его применения постоянно расширялись, цисплатин стали включать в разнообразные схемы комбинированной химиотерапии разных опухолей.

Антиметаболиты

Антиметаболиты фолиевой кислоты.

Первыми противоопухолевыми антиметаболитами, примененными в клинике, были антагонисты фолатов. Исходной посылкой для исследования этих веществ в качестве противоопухолевых агентов послужили данные о важной роли фолатов (фолиевая кислота - птероилглутаминовая кислота) в размножении клеток в качестве эссенциальных витаминов, а также экспериментальные данные о том, что искусственное создание дефицита фолатов (например, с помощью диеты, обедненной фолиевой кислотой) способно тормозить развитие лейкозного процесса. Следует отметить, что первоначально антиметаболитный эффект производных фолиевой кислоты был показан на некоторых микробах, для которых фолиевая кислота играет роль витаминов.