История открытия противоопухолевых лекарственных средств

Интересно отметить, что еще в 1918 г. A. Maisin и соавт. обнаружили, что дрожжи тормозят рост опухолей, индуцированных бензпиреном. В 1947 г. было установлено, что действующими веществами, содержащимися в экстрактах дрожжей и оказывающими противоопухолевый эффект, являются аналоги фолиевой кислоты. В 1947 г. специально для противоопухолевой химиотерапии был синтезирован первый антиметаболит фолиевой кислоты - 4-амино-4-дезоксиптероилглутаминовая кислота, отличающийся от фолиевой кислоты наличием второй аминогруппы вместо гидроксила в 4-м положении птеридинового кольца молекулы фолиевой кислоты. Это соединение получило название аминоптетрин. В 1948 г. S. Farber и соавт. обнаружили противоопухолевый эффект аминоптерина на перевиваемой лейкемии мышей, и тогда же эти авторы впервые сообщили о возможности получения с помощью этого препарата временных ремиссий у детей, больных острым лейкозом [26]. Эта дата считается началом применения антиметаболитов для лечения больных со злокачественными опухолями.

Дальнейшие поиски антагонистов фолиевой кислоты привели в это же время к синтезу еще одного антифолата, отличающегося от аминоптерина наличием метильной группы вместо атома водорода в 10-м положении молекулы аминоптерина. Это соединение было первоначально названо аметоптерин, а под названием метотрексат оно было введено в клиническую практику. Метотрексат до настоящего времени остается одним из основных лекарственных средств в арсенале противоопухолевой химиотерапии. Главными показаниями к его применению являются острый лимфолейкоз, трофобластическая болезнь, рак молочной железы, остеогенная саркома, саркома Юинга. Кроме того, метотрексат используется и при лечении некоторых других опухолей (рак легкого, герминогенные опухоли яичка и яичников, плоскоклеточный рак головы и шеи и др.), а также псориаза.Эффективность лечения метотрексатом, как и другими антиметаболитами, зависит от возможности создания высоких концентраций препарата в плазме крови. Однако применение больших доз, необходимых для достижения этого, ведет к усилению токсичности, которая часто принимает характер непереносимой. Поэтому важной вехой в истории метотрексата является обнаруженная A. Goldin и соавт. в 1953 г. возможность увеличения терапевтического индекса метотрексата с помощью лейковорина, который должен вводиться с определенными временными интервалами в дополнение к метотрексату. С этого момента лейковорин стал широко применяться для снятия токсических реакций от применения метотрексата, а также в схемах лечения высокими дозами метотрексата для предупреждения тяжелых осложнений.

Антиметаболиты пуринов.

Важным компонентом нуклеиновых кислот и ряда ферментов, которые должны синтезироваться во всех пролиферирующих клетках, являются пурины, и поэтому логичными были поиски антиметаболитов - аналогов пуринов в качестве цитотоксических агентов.

Надо отметить, что еще в 1942 г. было обнаружено, что некоторые производные пурина, в частности 6-мер-каптопурин, тормозят рост молочнокислой палочки и что это действие может быть прекращено природным пури-новым основанием. Однако в то время цитотоксическая активность этих соединений не была исследована. В 1945 г. Н. В. Лазарев выдвинул идею поиска противоопухолевых препаратов среди производных пурина. Было синтезировано большое количество аналогов различных пуриновых оснований, но все они оказались малоэффективными, и только в 1953 г. D. Clarke и соавт. впервые обнаружили эффективность при экспериментальном остром лейкозе и ряде перевиваемых злокачественных опухолей 6-меркаптопурина, вновь синтезированного в 1952 г. G. Elion и соавт.

Первое сообщение о клинических испытаниях 6-меркаптопурина, сделанное J. Burchenal и соавт., появилось в 1953 г.; вскоре препарат быстро вошел в клиническую практику. Основным показанием к применению 6-меркаптопурина был и остается острый миелобластный и лимфобластный лейкоз. Препарат может использоваться при лечении больных хроническим миелолейкозом в стадии бластного криза, лимфосаркомой. Одновременно с 6-меркаптопурином был синтезирован другой антиметаболит гуанина - тиогуанин, хотя впервые о нем сообщили только в 1955 г. Тиогуанин, также как 6-меркаптопурин, является серосодержащим аналогом гипоксантина. 6-меркаптопурин и тиогуанин до сих пор остаются единственными антиметаболитами гуанина, имеющими клиническое значение. Все последующие попытки модификации молекулы 6-меркаптопурина с целью получения более эффективного цитостатика оказались безуспешными.

Антиметаболиты пиримидинов.

Следующим этапом в развитии антиметаболитов как класса эффективных противоопухолевых препаратов стало создание антиметаболитов пиримидинов - еще одних азотистых оснований, входящих в состав нуклеиновых кислот.

Одним из первых антиметаболитов пиримидина, испытанным в качестве противоопухолевого средства, является тиоурацил, который в 1940-1950-х годах применялся для лечения гипертиреоидизма. Основанием для исследования противоопухолевых свойств тиоурацила стали наблюдения развития агранулоцитоза при его применении у больных с заболеваниями щитовидной железы. В 1947 г. L. Limarzi и соавт. впервые сообщили о применении тиоурацила у больных хроническим миелолейкозом и отметили некоторое уменьшение количества нейтрофилов в крови. Однако при последующих испытаниях эффекта не наблюдали, и использование тиоурацила как противоопухолевого агента было прекращено.

Еще один антиметаболит урацила - 6-азаурацил - был синтезирован в том же, 1947 г., однако о результатах экспериментального изучения его противоопухолевых свойств было сообщено только в 1956 г. Препарат тормозил рост нескольких штаммов перевиваемых опухолей мышей и крыс, тем не менее клинические испытания его были неудачными. Противоопухолевого эффекта при применении 6-азаурацила у больных с различными опухолями не наблюдали, а токсичность оказалась весьма значительной, в т. ч. отмечалось поражение центральной нервной системы.

Первый по настоящему активный антиметаболит урацила - 5-фторурацил - был получен в 1957 г. R. Duschinsky и соавт. в процессе работ по синтезу различных фторпиримидинов. В том же году С. Heidelberger и соавт. сообщили об обнаружении противоопухолевых свойств у 5-фторурацила, заявив об открытии нового класса противоопухолевых препаратов. О клинических испытаниях 5-фторурацила впервые сообщили в 1959 г. F. Ansfield и A. Currery. 5-фторурацил является первым препаратом довольно большой группы - фторированных пиримидинов.

Следует отметить, что среди всех антиметаболитов пиримидинов, синтезированных в 1950-х годах, лишь 5-фторурацил стал одним из основных препаратов противоопухолевой химиотерапии, применяемым, несмотря на 50-летнюю историю, для лечения многих злокачественных новообразований до настоящего времени.

Исходной посылкой для синтеза 5-фторурацила были экспериментальные данные, полученные в 1954 г. R. Rutman и соавт., согласно которым опухолевые клетки потребляют больше урацила для синтеза РНК, чем нормальные клетки. В качестве курьеза в истории создания 5-фторурацила можно отметить воспоминание C. Heidelberg, который писал, что мысль использовать фтор пришла к нему, когда он случайно узнал, что отраву для крыс , продаваемую в магазине, составляют разные пищевые продукты, к которым добавляется фтор. Экспериментальное изучение противоопухолевых свойств 5-фторурацила, проведенное в 1957-1959 гг., выявило значительную эффективность препарата при ряде солидных, асцитных опухолей и перевиваемых лейкозов. Уже при первых клинических испытаниях был обнаружен лечебный эффект 5-фторурацила при раке желудка и толстой кишки, что для того времени было уникальным феноменом. Это сразу привлекло внимание клиницистов и послужило основанием для его быстрого и широкого внедрения в клиническую практику

Противоопухолевые антибиотики.

За годы развития противоопухолевой химиотерапии были выделены и изучены в эксперименте тысячи антибиотиков с потенциальной противоопухолевой активностью. Часть из них была подвергнута клиническим испытаниям, но лишь несколько десятков в разные годы признавались пригодными для практического использования. Остальные отсеивались из-за недостаточной эффективности или неприемлемой токсичности. Однако не более десятка препаратов (включая синтетические и полусинтетические аналоги) остались в современной химиотерапии, причем, объединяясь под общим термином «класс противоопухолевых антибиотиков» по способу получения, они по сути представляют разные группы соединений, различающиеся не только структурой, но и механизмом действия, спектром противоопухолевой активности и токсичности.

Актиномицины.

Историю противоопухолевых антибиотиков принято отсчитывать с 1952 г., когда С. Hackman впервые сообщил о наличии противоопухолевых свойств у актиномицина С, который он назвал санамицин. На самом деле еще в 1896 г. Gosio из культуры микроорганизмов выделил вещество, названное Mycophenolic acid, однако противоопухолевая активность его по отношению к перевиваемым опухолям была показана лишь в 1968 г. (цит. по Н. Umezawa).

Актиномицины, к которым принадлежит и актиномицин С, были выделены S. Waksman и Н. Woodruf еще в 1940 г. из культуральной жидкости актиномицетов Streptomyces (Str.) antibioticus, найденных в почве. Одно из полученных веществ, названное актиномицин А, было проверено ими на бактерицидную и бактериостатическую активность, которая оказалась не очень высокой, и опыты с актиномицинами были прекращены. В 1949 г. Т. Rokujo и соавт. в процессе скрининга веществ с противоопухолевой активностью обнаружили торможение роста саркомы Иошида под действием актиномицина А.

Из культуральной среды Str. antibioticus на самом деле получается смесь разных актиномицинов, в т. ч. там присутствует актиномицин С, который в чистом виде был выделен в 1950 г. Н. Brockman и N. Crubhofer. В 1952 г. С. Hackman сообщил об обнаружении у этого антибиотика противоопухолевой активности в опытах на животных, a G. Schulte - об эффективности применения препарата при лечении больных лимфогранулематозом. Таким образом, актиномицин С стал первым противоопухолевым антибиотиком, примененным для лечения онкологических больных. Позднее были испытаны и другие актиномицины, получаемые из этой культуры; наиболее пригодным для клинического применения, исходя из соотношения активность/токсичность, оказался актиномицин D (дактиномицин), первые сообщения о клинических испытаниях которого появились в середине 1950-х годов.

Историю дактиномицина следует отсчитывать с 1954 г., когда S. Waksman предоставил этот антибиотик S. Farber, работавшему в Исследовательском онкологическом центре в Лондоне, для экспериментального изучения. Исследования, завершившиеся в 1955 г., показали высокую противоопухолевую активность на ряде штаммов перевиваемых опухолей, превосходившую, по мнению ученых, активность всех известных в то время противоопухолевых препаратов. Убедившись в эффективности препарата в эксперименте, S. Farber и соавт. после сравнительно небольших токсикологических испытаний при отсутствии каких-либо данных о механизмах действия препарата перешли к клиническим испытаниям. Первым пациентом, получившим препарат, стала девочка с большой опухолью Вильмса с генерализованным метастазированием. Вскоре после начала лечения актиномицином D было отмечено полное исчезновение метастазов в легких, однако больная умерла через 3 нед. Тем не менее, по воспоминаниям S. Farber, этот случай произвел на врачей такое впечатление, что они решили лечить актиномицином D всех больных, для которых не было альтернативного метода лечения. Очень скоро выяснилось, что, помимо опухоли Вильмса к актиномицину D высокочувствительна также саркома Юинга. Надо отметить, что целенаправленные поиски противоопухолевых антибиотиков в культуральных жидкостях различных микроорганизмов были начаты Н. Umezawa еще в 1951 г. На идею использования антибиотиков для лечения рака его навели популярные в то время представления о значительном сходстве опухолевых клеток и микроорганизмов, а поскольку последние хорошо поддаются лечению антибиотиками, было решено искать среди них активные противоопухолевые препараты. В 1953 г. Н. Umezawa были обнаружены саркомицин, лутеомицин и кариомицин. Практического применения эти антибиотики не нашли, но остались в истории противоопухолевой химиотерапии как соединения, ознаменовавшие начало направленного поиска противоопухолевых антибиотиков.

Антрациклины.

Наиболее важной для онкологии и обширной по числу применяемых эффективных препаратов является группа антрациклиновых антибиотиков. Обнаружение этих препаратов следует отнести к 1957 г., когда в Италии в процессе поиска новых антибиотиков были подвергнуты исследованию микроорганизмы, выделенные из почвы различных регионов страны. Одной из основных целей этого проекта было создание эффективных противоопухолевых антибиотиков, и поэтому особое внимание было обращено на новые, впервые обнаруженные штаммы Streptomyces.

В 1959 г. из культуральной среды одного, еще не идентифицированного к тому времени образца этих грибов, был выделен антрациклиновый комплекс, при испытании которого была обнаружена не очень значительная противоопухолевая активность при ряде асцитных и солидных перевиваемых опухолей. Дальнейшие поиски привели к выделению из почвы одной из областей Италии (Апулии) нового штамма, культуральная среда которого также содержала антрациклиновый комплекс. Этот штамм был назван Streptomyces peuctius в честь одного из наиболее старых поселений этой области. Культуральная жидкость этого микроорганизма обладала выраженной противоопухолевой активностью при многих перевиваемых опухолях. После фракционирования культуральной среды был определен наиболее активный ее компонент, названный дауномицин. Впервые о дауномицине было сообщено в 1961 г. F. Arcamone и соавт, установившими его химическую структуру, а противоопухолевые свойства (активность, токсичность) были впервые описаны в 1963 г. A. Di Marco и соавт.

Одновременно и независимо во Франции М. Du-bost и соавт. сообщили о получении из культуры Streptomyces coeruleorubidus антибиотика, также обладавшего значительной противоопухолевой активностью на экспериментальных опухолях. Этот антибиотик получил название рубидомицин. Прортивоопухолевые антибиотики, в частности доксорубицин (адриабластин) широко используются в различных схемах лечения рака.

Ферментные препараты.

В классификации противоопухолевых лекарственных средств в качестве отдельного класса обычно выделяются ферментные препараты, хотя пока этот класс представлен всего одним препаратом - L-аспарагиназой. Вероятно, это связано с большими надеждами на обнаружение высокоэффективных противоопухолевых средств, обладающих ферментативной активностью, учитывая важную роль ферментов в функционировании всех, в т. ч. опухолевых, клеток.

Историю L-аспарагиназы следует отсчитывать с 1953 г., когда J. Kidd, изучая возможности иммунотерапии лимфом, использовал сыворотку морских свинок как источник комплемента для усиления реакции антиген-антитело с антилимфоцитарной сывороткой, полученной от кроликов. В одной из модификаций эксперимента было замечено, что сыворотка морских свинок способна сама по себе ингибировать рост лимфосаркомы Гарднера у мышей и вызывать регрессию опухоли, вплоть до полного рассасывания; причем тогда же было обнаружено, что кроличья и лошадиная сыворотки таким свойством не обладают. Отмеченный феномен объяснили иммунологической реакцией на введенную сыворотку.

В 1956 г. Н. Jamerson и соавт. показали эффективность сыворотки морской свинки при фибросаркоме крыс. Исследования последующих лет выявили противоопухолевую активность сыворотки при 50 различных перевиваемых опухолях мышей и 3 опухолях крыс.

В 1961 г. J. Broome выделил из сыворотки морских свинок фермент L-аспарагиназу и установил, что именно она ответственна за противоопухолевое действие сыворотки.

Поиски других ферментных препаратов с противоопухолевой активностью, пока безуспешны. Оказалось, что число аминокислот, жизненно важных для опухолей, невелико, и это ограничивает возможности такого подхода к терапии опухолей.

Препараты природного происхождения.

Человечество с момента возникновения использовало окружающую природу для поддержания своего существования. Она служила человеку источником пищи, одежды, защиты, передвижения и др. Во все времена природа была также источником получения средств для лечения различных заболеваний. Многие из этих лекарств остались до наших дней, как лекарства народной медицины, которая использовала в лечебных целях экстракты из вещества, обладающие противоопухолевым действием, выделенные из различных природных источников или первичного природного происхождения.

В истории противоопухолевой химиотерапии вещества природного происхождения всегда рассматривались как один из главных источников создания эффективных лекарств для лечения рака. О важном значении поисков эффективных противоопухолевых препаратов среди веществ природного происхождения говорит тот факт, что в «Программе создания эффективных противораковых препаратов», принятой в США в 1958 г., планировалось ежегодно проверять на противоопухолевую активность около 10 тыс. химических соединений, полученных синтетическим путем, и около 30 тыс. экстрактов растений, продуктов жизнедеятельности микроорганизмов, продуктов морского происхождения и т. п. Интенсивность подобных исследований не снижается. Так, по сообщению G. Cragg и P. Newman в 1993 г., из 42 химиотерапевтических агентов, проходящих 1-ю фазу клинических испытаний, проводимых Национальным институтом рака США, 23 были природного происхождения, в т. ч. 14 получено из микробов, 2 - из обитателей морей, 3 - из тканей животных и 3 - из растений.

Сведения о лечебных свойствах трав и других растений можно найти в фольклоре разных народов, в народных традициях и даже в религиозных трактатах. Можно сказать, что использование растений для лечения людей сопровождает всю историю медицины и, более того, историю цивилизации.

Если не учитывать многочисленные сообщения в предыдущей медицинской литературе о полезной роли некоторых растений и экстрактов из них при лечении больных раком, историю противоопухолевых препаратов растительного происхождения следует начинать, вероятно, с колхицина, алкалоида, содержащегося в безвременнике осеннем (Colchicum autumnale) и других растениях семейства лилейных. Латинское название безвременник осенний получил по названию одной из областей Малой Азии (Colchis), где он широко распространен. О токсических свойствах колхицина было известно еще в античные времена, а византийские врачи в VI в. н. э. уже применяли его в лечебных целях. В 1763 г. врач В. von Storek сообщил о применении экстракта безвременника для лечения подагры; колхицин из экстракта был выделен в 1820 г. P. Carventon (цит. по L.J. Johnson).

В 1942 г. J. Lenegre и J. Soulier впервые в современной литературе сообщили о попытке применения колхицина для лечения больных острым лейкозом и злокачественной лимфомой; они наблюдали кратковременное улучшение у больных лимфосаркомой. В 1945 г. W. Brown и L. Seed применили колхицин у больных раком молочной железы и прямой кишки, однако заметного эффекта не отметили. В этих исследованиях колхицин применяли парентерально и перорально; введение препаратов сопровождалось тяжелыми токсическими реакциями. Несколько лучшие результаты наблюдали при местном применении колхицина. В 1947 г. P. Eichler сообщил о случаях излечения нескольких поверхностных карцином кожи при применении 2-4% колхициновой мази в течение 10-14 дней. Однако даже местное применение колхицина оказалось достаточно токсичным.

Менее токсичным оказался алкалоид колхамин, выделенный в 1950 г. одновременно в СССР В. В. Киселевым и г. П. Меньшиковым из безвременника блестящего (Colchicum liparochiadys) и в Швейцарии из безвременника великолепного (Colchicum spesiosum) F. Santany и соавт. Колхамин оказался в 15-20 раз менее токсичным, чем колхицин, и сопоставимым с ним по действию на митоз делящихся клеток.

В клиническую практику колхамин был введен во второй половине 1950-х годов, после того как в 1955 г. Е.М. Вермель и И.Т. Краморенко показали, что 1% колхаминовая мазь (омаиновая мазь) эффективна при местном лечении рака кожи I стадии, приводя к полному излечению.

В современной онкологии алкалоиды безвременника практически не применяются, и эти препараты остаются лишь как факты истории противоопухолевой химиотерапии.

Однако поиски противоопухолевых препаратов среди митотических ядов растительного происхождения привели к важным результатам. В первую очередь речь должна идти о таких хорошо известных и широко применяемых препаратах, как винбластин и винкристин. Оба препарата являются алкалойдами, полученными из растения барвинка розового (Vinca rosea) семейства миртовых, целебные свойства каоторого широко использовались в народной медицине в разных частях света (Филиппины, Мадагаскар и др.) На Ямайке экстракт барвинка применяли для лечения сахарного диабета. При исследовании противодиабетических свойств этого экстракта J. Cutts в Канаде в 1957 г. обнаружил, что при применении экстракта у экспериментальных животных развивалась выраженная гранулоцитопения, при этом никакого влияния на сахарный диабет установлено не было. При фракционировании экстракта были выделены алкалойды винбластин и винкристин. Клинические испытания препаратов были начаты в 1958 г.. Первоначально было установлено, что винбластин наиболее эффективен при лимфогранулематозе и хориокарциноме матки; заметного эффекта при лейкозах не получили. В клинических испытаниях винкристина первоначально была обнаружена эффективность препарата для индукции ремиссии у детей, больных острым лимфолейкозом, а позже был показан эффект при лимфомах и ряде солидных опухолей. С середины 1960-х годов оба препарата прочно входят в число наиболее используемых в клинической онкологии лекарств.

Следует подчеркнуть также, что создание этих препаратов явилось результатом выполнения все той же широкомасштабной программы поиска веществ с противоопухолевой активностью среди растений и других источников природного происхождения, разработанной Национальным институтом рака США (о которой уже говорилось выше) и выполняемой до сих пор. По этой программе, начатой в 1958 г., проверялось на противоопухолевую активность ежегодно до 30 тыс. образцов растений из разных регионов земного шара.

К выполнению программы, помимо химиков, биологов и клиницистов, были привлечены сотрудники лесных служб и сельского хозяйства, которые должны были посылать образцы разных растений в Национальный институт рака США. В 1963 г. в Институт была доставлена кора тихоокеанского тиса (Taxus brevifolia). Тихоокеанский тис (тис коротколиственный) растет в старых лесах северо-запада США и Канады в виде медленно растущего дерева или кустарника. К изучению полученных образцов приступили через несколько лет, и вскоре М. Wani и соавт., работавшие в исследовательском институте Северной Калифорнии, установили, что экстракт коры тиса способен тормозить рост экспериментальных опухолей.

В 1971 г. эта же группа исследователей сообщила, что из экстракта ими выделено вещество, названное паклитаксел, которое и обеспечивало цитотоксичность экстракта. Следует заметить, что в молекулу паклитаксела, как и других представителей группы таксанов, входит таксановое кольцо, что и определило название этой группы.

С этого момента начинается история новой группы противоопухолевых препаратов - таксанов, хотя дальнейшее исследование полученного вещества было отложено на несколько лет. Это было вызвано тем, что при первоначальных испытаниях противоопухолевой активности высокой эффективности не отмечали, а это, наряду с трудностями получения паклитаксела и разработки лекарственной формы для него, указывало на кажущуюся бесперспективность дальнейших работ с этим препаратом. При этом принималась во внимание и очевидная сложность получения достаточного количества сырья. Было подсчитано, что для получения с помощью имеющейся тогда технологии 1 кг паклитаксела необходимо 7242 кг коры (кора с почти тысячи деревьев; с одного дерева можно получить примерно 7,3 кг коры, т. е. 1 г препарата). Было ясно, что для полного обеспечения лечения больных, потенциально нуждающихся в этом препарате, пришлось бы уничтожить практически все тисовые леса.

Тем не менее исследования с паклитакселом -- новым биологически активным соединением - продолжались, и в 1979 г. S. Horwitz и соавт. открыли уникальный механизм его действия. Оказалось, что это вещество, так же как другие цитостатики растительного происхождения, взаимодействует с тубулином - белком, образующим микротрубочки в клетке. Однако, в отличие от других известных к тому времени митотических ядов, паклитаксел не препятствует полимеризации тубулина, не вызывает распада микротрубочек за счет потери тубулиновых димеров, а наоборот, усиливает полимеризацию, стабилизируя микротрубочки. Данное открытие привлекло внимание к паклитакселу, и в 1983 г. Национальный институт рака США начал 1-ю фазу клинических испытаний препарата. В 1985 г. прошла вторая фаза, а в 1989 г. были обобщены результаты этих исследований. С 1992 г. началось масштабное производство таксола (паклитаксел+кремафор) и широкое изучение эффективности препарата при многих опухолях. C 1994 г. таксол применяют при раке яичников, с 1997 г. для лечения саркомы Капоши, с 1999 г. в терапии 1-й линии немелкоклеточного рака лёгкого и для адъювантной химиотерапии больных раком молочной железы с метастазами в лимфотические узлы.

Таргетные препараты.

С середины 1990-х годов начинается новейшая история противоопухолевой химиотерапии. Эта точка отсчета совпадает с появлением в 1997 г. в онкологической практике первого препарата (ритуксимаб), созданного на принципиально новой научной основе по сравнению со всеми препаратами, разработанными ранее. Первостепенное значение для возникновения и развития этого направления имеет бурное развитие в предшествующий период молекулярно-биологических и генетических исследований, биотехнологии, генной инженерии и органической медицинской химии, что позволило реализовать результаты фундаментальных научных исследований в виде конкретных лекарственных препаратов, пригодных для клинического изучения и практического применения.

Что отличает этот период от предшествующих? Прежде всего, изменилась стратегия создания новых препаратов. Все имевшиеся к тому времени препараты были найдены либо в процессе случайного скрининга разных веществ на наличие противоопухолевой активности, либо в результате более или менее направленного отбора потенциальных противоопухолевых агентов среди разнообразных веществ с известной биологической активностью, либо на основании данных об особенностях протекания жизненно важных для клетки биохимических процессов, либо, наконец, путем химической модификации уже имевшихся препаратов.

После обнаружения противоопухолевой активности у выбранного вещества начиналось изучение механизмов его действия, при этом объектами таких исследований были обычно целая клетка и основные макромолекулы, в первую очередь ДНК.

Этот период истории противоопухолевой химиотерапии можно назвать феноменологическим - вначале обнаруживался феномен цитотоксичности у какого-либо вещества, а лишь затем начиналось исследование биологических мишеней, воздействие на которые обеспечивает этот эффект, и механизмов реализации последнего.

Другую стратегию, которая становится основной в новейшей истории противоопухолевой химиотерапии, можно обозначить как рациональную - на основе предшествующих фундаментальных молекулярно-биологических и генетических исследований выявляются молекулярные мишени, воздействие на которые может обеспечить противоопухолевый эффект. На этой основе направленно создаются вещества, каждое из которых атакует определенную, заранее установленную молекулярную мишень. При правильном выборе мишени и способа воздействия на нее может появиться новый эффективный препарат, представление о механизме действия которого формулируется еще до доказательства его активности.

Созданные в результате рационального подхода препараты представляют отдельный класс противоопухолевых лекарств, получивший название таргетные препараты (от англ. target - мишень) («прицельная терапия», «молекулярнонацеленная терапия»). Среди уже существующих препаратов этого класса можно выделить несколько групп в зависимости от тех мишеней, на которые направлено их действие.

Хотя новейший этап истории противоопухолевой химиотерапии отсчитывается с середины 1990-х годов, его основы были заложены достижениями фундаментальной биологии предшествующих 1,5-2 десятилетий.

В этих исследованиях были раскрыты молекулярные механизмы регулирования пролиферации и дифференцировки клеток, что имеет прямое отношение к онкологии вообще. Было установлено, что пролиферация клеток происходит в результате воздействия внешнего сигнала (так называемый митогенный сигнал, т.е. сигнал, в результате которого клетка вступает в цикл деления, заканчивающийся митозом). В качестве такого сигнала выступают определенные молекулы - факторы роста, гормоны, цитокины и другие биологически активные вещества. Мишенью для действия этих молекул в клетке являются соответствующие специфические рецепторы, располагающиеся, как правило, в клеточной мембране и активизирующиеся в результате взаимодействия с митогенным сигналом (лигандом). Впервые овозможности использования этого механизма регуляции клеточной пролиферации для создания противоопухолевых препаратов высказались в 1977 г. H. Varmusи J. Bishop из Калифорнийского университета, которые показали, что рост опухоли начинается после мутации небольшого числа генов, названных онкогенами, участвующих в регуляции деления клеток. По заключению этих исследоватклей, отклонения в механизме нормальной регуляции пролиферации , вызванные подобными мутациями и ведущие к возникновению и развитию опухоли. Могут оказаться мишенью для противоопухолевых воздействий. За эти работы их авторы были удостоины Нобелевской премии.

Заключение

Создание и внедрение в практическую онкологию каждого нового противоопухолевого препарата всегда было и остается важным, но, к сожалению, весьма редким событием для исследователей, работавших над этим препаратом. Это всегда результат работы большого числа разных специалистов - химиков (химиков-синтетиков или занимающихся выделением веществ из природного сырья), экспериментальных онкологов, биохимиков, молекулярных биологов и других представителей фундаментальных наук, исследующих механизмы действия препаратов и, наконец, онкологов-клиницистов, выносящих окончательное решение о возможности и целесообразности практического применения каждого препарата. Такой вердикт часто бывает суровым и разочаровывающим для исследователей -- препарат признается непригодным для практического использования и отвергается.

Тем не менее, новые препараты все же появляются, и результаты лекарственного лечения онкологических больных медленно, но постоянно улучшаются. Для иллюстрации этого положения достаточно посмотреть, как менялись представления о возможностях противоопухолевой химиотерапии на протяжении последних 40 лет.

В 1962 г. в первом докладе комитета экспертов ВОЗ «Химиотерапия рака» все опухоли по чувствительности к имевшимся тогда противоопухолевым препаратам были разделены на три группы. Первую, самую благоприятную группу составили «раковые опухоли, в отношении которых химиотерапия обладает максимальной эффективностью и может обеспечить ценные практические результаты». Во вторую группу авторы доклада включили «раковые заболевания, в отношении которых химиотерапия менее эффективна». И наконец, третью группу составили «раковые заболевания, которые обычно не поддаются химиотерапии».

Как видно, оценка возможностей химиотерапии в то время была очень невысокой. Максимально достижимым результатом была «эффективность», при этом авторы не смогли в то время дать четкого определения этого понятия. При этом, как ясно из определения первой группы, такой результат достигался лишь у отдельных больных, продолжительность этих эффектов вообще не оценивалась, а о возможности продления жизни больных, не говоря о вероятности излечения, даже не упоминалось.

Значительно более оптимистичную картину можно составить из представлений о чувствительности разных опухолей к химиотерапии, сложившихся к концу прошлого - началу нового столетия. Во-первых, стало возможным выделить группу злокачественных заболеваний, полностью излечиваемых с помощью химиотерапии. Большую группу составили опухоли, при которых химиотерапия дает высокую частоту регрессии и продления жизни, приводя к излечению до 10 % больных. Была выделена группа опухолей, при которых с помощью химиотерапии удается добиться регрессии опухоли с вероятностью до 50 %, однако продление жизни достигается редко и излечение маловероятно. К сожалению, осталась и группа опухолей, практически нечувствительных к химиотерапии.

Таким образом, прогресс очевиден, и в первую очередь он связан с появлением новых препаратов, новых классов и групп. Однако не только это обусловило прогресс химиотерапии. За это время кардинальным образом поменялась методология проведения химиотерапии. Прежде всего, изменились представления о том, как следует применять противоопухолевые препараты. До начала 1960-х годов основным методом лечения было проведение непрерывных, достаточно длительных курсов лечения, при которых препараты обычно применялись ежедневно или через день в дозах, близких к максимально переносимым. Курс лечения прекращался при возникновении побочных явлений и затем часто не возобновлялся. Эффективность такого подхода оказалась невысокой, а токсичность весьма значительной.

С середины 1960-х годов сформировалось представление о цикловом лечении, при котором препараты вводились повторными короткими циклами, длящимися несколько (а часто - один) дней, с интервалами между циклами, достаточными для купирования побочных явлений и профилактики кумулятивной токсичности. Курс лечения состоял из нескольких подобных циклов, как правило, был весьма долгим и продолжался либо до появления явных признаков прогрессирования опухолевого процесса, либо развития серьезных побочных явлений. Это позволило обеспечить практически непрерывное и длительное лечение, применять более значительные суммарные дозы препаратов и тем самым более эффективно подавлять опухолевый процесс. Довольно скоро онкологи убедились в большей эффективности и безопасности такого метода проведения химиотерапии, и уже с конца 1960-х годов он становится основным в практической онкологии.

Другое очень важное новшество состояло в разработке и внедрении в практическую онкологию комбинированной химиотерапии. До середины 1960-х годов лечение проводилось в виде монотерапии, поскольку считалось, что совместное одновременное применение нескольких препаратов чревато развитием непереносимой токсичности. Немалую роль в поддержании таких взглядов играл небольшой выбор имевшихся в то время препаратов, обладавших близкими терапевтическими и токсическими свойствами. Однако идея комбинированной химиотерапии, имеющая целью воздействие на опухоль с разных сторон, что называется, «носилась в воздухе». С конца 1950-х годов ее стали интенсивно разрабатывать экспериментальные онкологи. Ими было доказано, что при одновременном введении двух или более разных препаратов можно применять каждый из них не в максимально переносимых дозах, которые использовались в монохимиотерапии, а в редуцированных. При этом достигаемый эффект зачастую оказывался более значительным, чем при использовании каждого препарата по отдельности, и при некоторых сочетаниях препаратов наблюдался не просто аддитивный эффект, т. е. суммация эффектов каждого препарата в этой дозе, а синергетический, превосходящий аддитивный. В экспериментальных исследованиях было также установлено, что при такой комбинированной химиотерапии токсичность лечения не превышала, а часто была даже меньше токсичности монохимиотерапии в максимально переносимых дозах [3].

Немалую роль в успешности этих экспериментов сыграли накапливающиеся данные о биохимических и клеточных механизмах действия препаратов разных классов и групп, что позволило составлять схемы комбинированной химиотерапии на рациональной основе. В это же время были сформулированы основные принципы, по которым следовало комбинировать разные препараты - сочетать препараты с разным механизмом действия, разным профилем токсичности и использовать в комбинации такие препараты, к которым данная опухоль чувствительна в той или иной степени. Результаты экспериментальных исследований позволили онкологам-клиницистам начать клинические исследования возможностей комбинированной химиотерапии опухолей. Первыми такие клинические испытания в начале 1960-х годов провели онкогематологи, установившие, что комбинированная химиотерапия острых лейкозов намного эффективнее монохимиотерапии этих заболеваний. В 1963 г. Е. Greenspan и соавт. сообщили об эффективности сочетании метотрексата сТиоТЭФ при раке молочной железы, а в 1965 г. М. Lacher и J. Durant опубликовали результаты лечения больных лимфогранулематозом комбинацией винбластина с хлорамбуцилом. Однако широкое распространение комбинированная химиотерапия получила лишь после того, как в 1969 г. на съезде Американского общества исследователей рака было представлено два доклада, в которых приводились результаты двух клинических исследований. Одно сообщение было представлено V. De Vita и соавт., показавшими, что комбинированная химиотерапия больных лимфогранулематозом с помощью схемы МОРР (мустарген (эмбихин) + онковин (винкристин) + прокарбазин (натулан) + преднизолон) намного превосходит по эффективности монохимиотерапию этого заболевания любым препаратом, как по частоте положительных объективных результатов, так и по их продолжительности. Вскоре эта схема стала основной в терапии этого заболевания. В другом докладе R. Cooper сообщил об очень высокой эффективности при раке молочной железы сочетания циклофосфана, метотрексата, 5-фторурацила, винкристина и преднизолона. Эта комбинация, получившая название схема Купера, на несколько лет стала главным способом проведения комбинированной химиотерапии у больных раком молочной железы.

После появления этих публикаций начались массовые разработки разнообразных схем комбинированной химиотерапии различных опухолей, в которых сочеталось по 2, 3 и более (до 7-9) разных препаратов. К настоящему времени таких схем в онкологической литературе описано сотни. Большинство из них завершилось на стадии клинического эксперимента, но целый ряд прошел проверку временем, доказал свою эффективность; в настоящее время они составляют так называемые стандартные схемы лечения тех или иных опухолей, используемые в практической онкологии. В качестве примера стандартных схем можно назвать FAC (CAF) при раке молочной железы, сочетание карбоплатина с таксолом при раке яичников и др. Введение таких стандартов, несомненно, позволило повысить общий уровень лекарственной терапии рака. Следует заметить, что с течением времени многие стандартные схемы меняются по мере разработки новых, более эффективных сочетаний разных препаратов.

Создание большого числа разнообразных схем комбинированной химиотерапии для определенных опухолей позволило ввести в 1980-е годы понятие «линия терапии», что дало возможность еще более стандартизовать лечение. Было сформулировано положение, согласно которому в качестве терапии 1-й линии (т.е. при первом применении химиотерапии) следует использовать наиболее эффективную при данной опухоли стандартную схему. При неэффективности этой схемы или развитии к ней резистентности следует переходить к терапии 2-й линии, при которой использовать другую схему, включающую другие препараты; затем, при необходимости, переходят к 3-й линии и т. д. Разработку такого подхода к последовательности проведения химиотерапии следует также рассматривать как важный этап в истории противоопухолевой химиотерапии.

Следующим важным этапом стала разработка и внедрение адъювантной химиотерапии, т. е. проведение химиотерапии в дополнение к хирургическому (или лучевому) лечению. В 1950-1960-х годах были предприняты первые клинические исследования эффективности применения противоопухолевых препаратов в дополнение к радикальным операциям. Схема проведения такой дополнительной терапии (тогда еще не был введен термин «адъювантная терапия») также была неудачной с позиций современных знаний. Препараты применяли в режиме монотерапии короткое время - как правило, 2-3 дня сразу после операции; в некоторых исследованиях добавляли 2-3 инъекции до операции. Все это привело к тому, что дополнительная химиотерапия в те годы не получила признания в силу неэффективности, хотя в отдельных исследованиях и утверждалось, что с ее помощью удавалось несколько улучшить отдаленные результаты хирургического лечения.

Прорыв в этом направлении произошел в середине 1970-х годов, когда были опубликованы результаты клинических исследований G. Bonadonna и соавт., в которых было показано, что проведение дополнительной химиотерапии (тогда же был введен термин «адъювантная химиотерапия») в виде нескольких циклов комбинированной химиотерапии по схеме CMF (циклофосфан + метотрексат + 5-фторурацил) достоверно улучшает отдаленные результаты радикальной мастэктомии. В этой и последующих работах были сформулированы основные принципы проведения адъювантнои химиотерапии она должна проводиться с использованием схемы комбинированной химиотерапии, наиболее эффективной приданной опухоли при лечении распространенных метастатических опухолей, применяться длительно в виде повторных циклов и начинаться как можно раньше после операции. Последовавшие за этой работой многочисленные клинические исследования в разных клиниках подтвердили необходимость соблюдения этих принципов при разработке новых схем адъювантнои химиотерапии разных опухолей. Во многих специально организованных проспективных рандомизированных сравнительных исследованиях, проведенных в 1970-1980-е годы, было подтверждено, что адъювантная химиотерапия имеет несомненную практическую ценность. С тех пор адъювантная химиотерапия при ряде опухолей (рак молочной железы, яичников, толстой кишки, остеогенная саркома, лимфогранулематоз) стала рассматриваться как стандартный метод комплексного лечения больных с этими опухолями.

Следует отметить, что в последнее десятилетие резко возросло число клинических исследований по разработке новых схем комбинированной химиотерапии. Это связано с созданием большого количества новых лекарственных средств, в первую очередь таргетных препаратов, наибольший эффект от которых можно ожидать при использовании в комбинированной химиотерапии.

Вся предшествующая история противоопухолевой химиотерапии создавалась в результате труда огромного числа исследователей и практических врачей, каждый из которых внес свой вклад в эту историю.

Нарастающая интенсивность экспериментальных и клинических исследований в этой области, обусловленная во многом и тем, что эти исследования развиваются на фундаменте уже накопленных знаний и опыта, дает основание надеяться, что наиболее яркие страницы истории противоопухолевой химиотерапии будут написаны в недалеком будущем.

Литература

1. Вермель Е.М. Первый опыт лечения омаином рака кожи / Е.М. Вермель, И.Т. Краморенко // Вопр. онкол.- 1955. - № 4. - С. 69 - 74.

2. Гарин А.М. Современные противоопухолевые препараты. / А.М. Гарин, Н.Н. Блохин, Ш. Экхарт // Лечение генерализованных форм опухолевых заболеваний. - М.: Медицина. - 1976. - С. 51 - 63.

3. Гершанович М.Л. Введение в фармакотерапию злокачественных опухолей / М.Л. Гершанович, В.А. Филов, М.А. Акимов. - СПб.: СОТИС. - 1999. - С. 143 - 145.

4. Давыдова М.И. Экспериментальная онкология на рубеже веков / М.И. Давыдова, А.Ю. Барышникова. // М.: изд. гр. РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. - 2003. - С. 3 - 15.

5. Евсеенко Л.С. Опыт клинического применения 5-фторурацила / Л.С. Евсеенко, Д.Б. Корман, В.В. Дисветова // Вопр. онкол. - 1965. - № 11. - С. 69 - 74.

6. Евсеенко Л.С. 5-фторурацил в химиотерапии злокачественных новообразований / Л.С. Евсеенко, Д.Б. Корман, В.В. Дисветова // Вопр. онкол. - 1966. - № 1. - С. 98 - 101.

7. Зильбер А.А. История экспериментальной онкологии / А.А. Зильбер // М.: Медгиз. - 1948. - С. 38 - 56.

8. Киселёв В.В. О составе колхицина и новом алкалоиде колхамине / В.В. Киселёв, Г.П. Меньшиков, Л.А. Беэр // ДАНСССР. - 1952. - Т. 87. - С. 227 - 228.

9. Клюева Н.Г. Биотерапия злокачественных опухолей / Н.Г. Клюева, Г.Н. Роскин // М.: Медгиз. - 1946. - С. 127 - 130.

Размещено на Allbest.ru