Рис. 1 Динамика выданных разрешений на клинические исследования 2004-2014 гг.

Из графика видно, что в 2010 и 2011 годах произошло снижение количества выданных разрешений на проведение клинических исследований, это произошло из-за принятия Федерального закона N 61-ФЗ от 12.04.2010 "Об обращении лекарственных средств". Принятие этого закона привело к тому, что в 2012 году происходит резкое увеличение клинических исследований, увеличились показатели выданных разрешений на исследования биоэквивалентности как с российскими спонсорами, так и с зарубежными спонсорами и локальных клинических исследований (российские спонсоры). Это произошло из-за введения законом "Об обращении лекарственных средств" обязательного требования проведения локальных клинических исследований для регистрации лекарственных препаратов.

После резкого увеличения показателей в 2012 году происходит их снижение на протяжении 2013 и 2014 годов. Наибольшее внимание обращает на себя показатель выданных разрешений на проведение международных многоцентровых клинических исследований (ММКИ). Данное снижение легко объяснимо, если посмотреть на количество интервенционных исследований, проводимых в разных странах, то можно увидеть, что в среднем количество исследований сократилось на 14,6 %, близко к такому же показателю для нашей страны (15,6%).

Не смотря на снижение показателей проводимых в стране клинических исследований, они проводятся, и требуют современной и продуманной системы контроля безопасности их проведения, соблюдения прав и свобод участников. В нашей стране действия участников этого процесса регламентируются российскими законами и стандартами отрасли, а также международными соглашениями. Порядок проведения клинических исследований прописан в Федеральном законе №61-ФЗ от 12.04.2010 «Об обращении лекарственных средств», приказе Министерства здравоохранения РФ №266 от 19.06.2003 «Об утверждении правил клинической практики в Российской Федерации» и Национальном стандарте Российской Федерации «Надлежащая клиническая практика» (ГОСТ Р 52379-2005).

Законодательно-правовые основы действий в этой области постоянно усовершенствуются, такие изменения основываются на накапливаемом опыте, в том числе и международном. Россия стремится присоединиться к Конвенции Совета Европы, она проводит необходимые мероприятия для этого, обучает специалистов для работы в данной сфере, занимается дальнейшей разработкой и улучшением процедур проведения клинических исследований.[14]

Клинические исследования - это очень важная часть медицинской отрасли, поэтому контроль их проведения осуществляется многими сторонами. Так, прежде всего за проведением исследований следит государство, кроме того, этим же вопросом занимается общество и спонсоры исследования.[3] В обязанности компаний-производителей входит проведение аудитов, во время которых проверяется правильности заполнения документации, оценивается соответствие действий исследователей написанному в протоколе исследования, прописанным процедурам спонсора, законодательным и нормативным требованиям.[3,12]

2.1 Государственный контроль клинических исследований

Первый этап контроля проведения клинических исследований начинается с получения аккредитации учреждением здравоохранения на проведения исследований. Эта функция возложена на Федеральную службу здравоохранения Росздравнадзор. Проведение этой процедуре описано в ст. 37 и 38 Федерального закона №86-ФЗ «О лекарственных средствах» и положениях приказа Министерства здравоохранения РФ №266 от 19.06.2003 «Об утверждении правил клинической практики в Российской Федерации». Согласно этим законодательным актам, Федеральная служба Росздравнадзора проводит аккредитацию медицинских организаций, и после ее прохождения, включает заявленную медицинскую организацию в список учреждений здравоохранения Федеральной службы, которые имеют право проводить клинические исследования.[3]

Итак, любая организация, которая хочет заниматься проведением клинических исследований, обязана получить аккредитацию Росздравнадзора. Но в нашем законодательстве (Федеральный закон №86-ФЗ «О лекарственных средствах») нет описания о порядке проведения аккредитации, в нем прописана только сама необходимость проведения и получения аккредитации, т.е. отсутствует информация, которая могла бы точно описать действия всех участников процесса. Из этого следует, что, по сути, Федеральная служба может требовать любые документы и выполнение любых мер, какие она посчитает нужными. Для сравнения, подобная процедура присутствует и в США - она называется Federal wide Assurance (FWA) - подтверждение соответствия стандартам федеральной гарантии. Проводит данную процедуру департамент здравоохранения, а именно его структурное подразделение - Office of Human Research Protection, основываясь на подробно прописанном федеральном законодательстве - Code of Federal regulations.[9] В соответствии с данным законодательством вопросов по проведению процедуры аккредитации медицинских учреждений не возникает. Другим примером подробно регламентированного законодательства является закон №123/96 ВР от 04.06.1996 «О лекарственных средствах» и приказ Министерства здравоохранения Украины от 17.05.2007 №245. в данных документах подробно описан порядок определения и аккредитации, специализированных лечебно-профилактических учреждений для проведения клинических испытаний.

31.12.2014 года в Федеральный закон № 323-ФЗ «Об охране здоровья граждан в Российской Федерации» были введены поправки, согласно которым были внесены изменения в процесс регистрации лекарственных средств и проведение клинических исследований. С 2010 года процесс регистрации новых лекарственных препаратов и проведение клинических исследований был взаимосвязан в нашей стране. Происходила некая коллизия в этом процессе: для проведения клинических исследований компания-производитель должна была начать регистрацию лекарственного препарата для этого провести доклинические исследования, подготовить полное регистрационное досье, в том числе с инструкцией по применению, в которую должна входить информация о применение еще не апробированного препарата, подать все документы в федеральную службу Росздравнадзор, и только после этого решался вопрос о проведении исследований. В тоже время во всем мире сначала проводятся все исследования и получается доказательная база эффективности и безопасности нового лекарственного средства, и только потом с полной информацией о препарате производитель приходит в регуляторный орган для регистрации лекарственного средства. Таким образом, до принятия редакции Федерального закона № 323 от 31.12.2014 года в нашей стране сначала было необходимо начать процесс регистрации, получить разрешение на проведение клинических исследований, доказать безопасность и эффективность нового лекарственного средства, и получить регистрационное удостоверение на новое средство. Согласно этой редакции закона регистрация лекарственных средств и получение разрешения на проведение клинических исследований теперь разделены. Данная поправка вступает в силу с 1 июля 2015 года и, соответственно, приводит в порядок процесс выведения на рынок новых лекарственных средств.

Еще одна возможность контролирования процесса проведения клинических исследований, прописанная в Национальном стандарте Российской Федерации «Надлежащая клиническая практика» ГОСТ Р 52379-2005 - это проведение инспекций. Инспекторы оценивают соответствие проводимых действий протоколу исследования, соответствие место проведения, указанного в исследовательской документации, непосредственному месту проведению, достоверность полученных данных, соблюдение регуляторных мер. Так, основной целью инспекции является проверка валидности получаемых данных, проверка эффективности и безопасности - насколько реальность соответствует данным, заявленным в регистрационном досье.

В соответствии со статьей 23 Директивы Европейского парламента и совета от 08.04.2005 №2005/28/EC похожие действия проводятся в Европе. Данная директива регламентирует принципы и детальные правила качественной клинической практики при проведении клинических исследований лекарственных средств. Контролирующие органы могут проводить инспекции организаций, проводящих клинические исследования, до, во время или после проведения самого исследования. При обнаружении данных о фальсификации результатов исследования в ходе проведения инспекции, поднимается вопрос об отказе в дальнейшей регистрации лекарственного средства. [3,12]

В России данную функцию выполняет Федеральная служба Росздравнадзор и его территориальные подразделения - управления Росздравнадзора. Эта организация действует в соответствии с Постановлением Правительства Российской Федерации от 30.06.2004 №323 и приказом Министерства здравоохранения России от 22.11.2004 №205. В положениях Федерального закона от 12.04.2010 №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» регламентируется государственный контроль обращения лекарственных средств, что также относится к контролю проведения клинических исследований.

На основании Постановления от 30.06.2004 №323, плана мероприятий Федеральной службы по контролю и акта мероприятий по контролю формируется комиссия инспекторов, в которую входят сотрудники Отдела организации государственного контроля доклинических и клинических исследований. После разработки плана мероприятий (31 августа - дата преставления окончательного документа) в течение 3х месяцев (до 1 декабря) органы прокуратуры оценивают законность включения юридических лиц в данный план, происходит обобщение и составление ежегодного плана проведения инспекций, потом данный документ направляется в Генеральную прокуратуру Российской Федерации, которая публикует итоговый план проверок на официальном сайте в сети Интернет. После этого план мероприятий появляется на официальном сайте Росздравнадзора.[12] В ходе проведения инспекций строго соблюдаются меры по обеспечению конфиденциальности информации. По результатам проверки составляется Акт проверки, проводятся беседы о выявленных нарушениях и рекомендациях по их устранению с представителями исследовательской команды.[2]

Описание порядка проведения проверок регламентировано Федеральном законом от 26.12.2008 №294-ФЗ «О защите прав юридических лиц и индивидуальных предпринимателей при осуществлении государственного контроля (надзора) и муниципального контроля». В соответствии с ним инспекции клинических исследований могут проводится не более 20 дней, выездные проверки микропредприятий - не более 15 часов в год, малого предпринимательства - не более 50 часов в год. Проведение инспекций разделяется на плановые и внеплановые. Плановая инспекция проводится каждые 3 года или через 3 года после получения аккредитации на проведение клинических исследований. Внеплановые инспекции аккредитованных организаций происходят после поступления в органы прокуратуры или любые другие органы государственной власти информации (материалы, обращения о причинении вреда или о возникновении угрозы причинения вреда и подобное), после истечения срока исполнения ранее выданного предписания об устранении выявленных нарушений правил клинической практики или по поручению Президента, Правительства Российской Федерации или требования прокурора о проведении проверки в рамках надзора за исполнением законов.

Проведение инспекции возможно только на основании приказа руководителя Росздравнадзора или управления Росздравнадзора по субъекту Российской Федерации. Данный приказ направляется в проверяемую организацию за три дня до начала инспекции, а при проведении внеплановой инспекции - за 24 часа. Эти меры регламентированы Федеральным законом от 26.12.2008 №294-ФЗ «О защите прав юридических лиц и индивидуальных предпринимателей при осуществлении государственного контроля (надзора) и муниципального контроля». При получении информации о причинении вреда здоровью, человеческой жизни или угрозе жизни, инспекция медицинской организации проводится незамедлительно.

По результатам проведенной инспекции один экземпляр Акта проверки направляется руководителю аккредитованной организации, второй остается в деле Росздравнадзора или территориального органа Росздравнадзор. При выявлении нарушений инспекция направляет в организацию предписание об устранении нарушений с указанием сроков проведения подобных мероприятий, лиц, ответственных за их устранение и списком выявленных нарушений.

Таким образом, Федеральной службой в течении четырем лет (2005 - 2009 г.г.) было проведено 156 инспекций организации в 42 городах России. Были выявлены нарушения в 60% проведенных проверках. Но меры ответственности, которую несет организация при выявлении нарушений, очень слабо описаны в российском законодательстве. Так, в пункте 6 статьи 39 Федерального закона №86-ФЗ «О лекарственных средствах» прописано, что ответственность за нарушение правил проведения клинических исследований, а также фальсификацию результатов исследования организации должны нести в соответствии с законодательством Российской Федерации. Более подробная информация о мерах ответственности отсутствует. В пункте 1.19 приказа Министерства здравоохранения России от 19.06.2003 №266 «Об утверждении правил клинической практики в Российской Федерации» говорится о приостановлении клинического исследования и отзыве выданного разрешения до полного устранения выявленных нарушений при выявлении несоответствий проведения клинических исследований законодательству, настоящим Правилам и протоколу клинического исследования. Т.е. описывается высшая мера наказания. Таким образом, в российском законодательстве отсутствуют градация ответственности за нарушение правил проведения клинических исследований, разработанная классификация нарушений, отдельные меры ответственности за определенные нарушения.

Кроме того, яркими пробелами в законодательстве являются вопросы публично-правового регулирования проведения клинических исследований, такие как отмена государственной регистрации, при выявлении фальсифицированных результатов клинических исследований при выявлении систематических нарушений; также, к таким вопросам относятся возможность приостановки или аннулирования аккредитации медицинской организации при повторяющихся нарушениях правил проведения клинических исследований. Еще одним таким вопросом является снятие с должности главного исследователя и исключения из реестра исследователей при систематическом выявлении грубых нарушений в его действиях при проведении исследований.

Хочется сказать более подробно о редакции 31.12.2014 года Федерального закона № 323-ФЗ «Об охране здоровья граждан в Российской Федерации», об этой редакции уже упоминалось выше. Кроме разделения процесса регистрации лекарственных средств и проведения клинических исследований в данной редакции вводятся другие важные изменения в сфере клинических исследований. К ним относится признание результатов международных исследований при регистрации орфанных препаратов. К сожалению, данная мера распространяется только на этот вид лекарственных средств, а не на все препараты. Т.е. проведение локальных клинических исследований для регистрации лекарственных средств с обязательным участием российских пациентов остается в силе, хотя уже сейчас дискуссии о необходимости отмены такой меры возобновились, поскольку проведение подобных исследований - это трата времени и сил на повторное получение никому не нужной и не несущей научной ценности информации. [21,22]

Следующим изменением, которое было внесено с принятием этой редакции закона, является отмена обязательного требования проведения исследований «терапевтической эквивалентности» для дженериков, для которых невозможно провести исследований биоэквивалентности из-за их лекарственной формы (инъекционные препараты, газовая форма, мази и другие). Данная норма отменяет введенное в 2010 году требование о предоставлении результатов клинических исследований для всех препаратов, для дженериков было достаточно проведения исследования на биоэквивалентность. Такое исследование проводится производителем в следующем виде: компания-производитель набирает около ста участников и что-то смотрит. Норма об отмене обязательного требования по проведению исследований биоэквивалентности для большинства лекарственных форм джененриков вступает в силу с 1 января 2016 года.

Кроме того, с введением последней редакции закона №323-ФЗ отпала необходимость проведения обязательных собственных доклинических исследований для дженериков и комбинированных препаратов. Данная мера вступает в силу с первого января следующего года (01.01.2016).[21,22]

Еще одним изменением в требованиях в сфере клинических исследований является уменьшение срока обязательного опыта участия в клинических исследованиях для назначения на должность главного исследователя. Так до принятия этой версии закона врач должен был иметь пять лет опыта, теперь этот срок сократился до трех лет. Это изменение позволит привлечь в данную сферу новых сотрудников и, упростит проведение исследований на региональном уровне.

Также, хочется отметить, что в процессе принятия последних изменений удалось избежать возникновения следующих угроз для сферы клинических исследований: введения обязательного требования проведения фармацевтической экспертизы образцов лекарственных средств на этапе получения разрешения на проведение клинических исследований, угроза увеличения сроков рассмотрения заявления на получение разрешения для проведения клинических исследований (с 41 дня до 70 рабочих дней), ограничение числа участников в неинтервенционных исследованиях до 10% от всех пациентов, у которых диагностировано заболевание, участвующее в исследовании, введение термина «препарат сравнения» для регистрации дженериков (как reference product в Директиве EC 2001/83/ЕС), но могла возникнуть проблема с существованием формального запрета на использование в исследованиях незарегистрированных лекарственных препаратов сравнения, и последняя возможная угроза при принятии поправок к данному закону - это предложение введения требования о обязательном прохождении процедуры подтверждения соответствия производственных площадок российским требованиям GMP. Предполагалось, что российские производители пройдут эту инспекцию при получении лицензии на производство, а зарубежные площадки пройдут подобную проверку до 1 января 2017 года. Подобные проверки должны были бы производиться силами российских инспекторов. Введение подобных мер могло привести практически к полной остановке проведения клинических исследований в России, как зарубежными производителями, так и российскими. [21,22]

Принятие последних изменений в Федеральный закон № 323-ФЗ «Об охране здоровья граждан в Российской Федерации» решил далеко не все проблемы этой области. Например, проблемы в области страхования при проведении клинических исследований не были урегулированы. Также не изменилась система аккредитации клинических организаций. Таким образом, принятие данные изменения урегулировали некоторые пробелы в этой области, но решение многих проблем в данной сфере все еще остается открытым.

2.2 Общественный контроль клинических исследований

Одной из очень важных мер проведения клинических исследований является контроль их безопасности для участников, как со стороны государства и компаний-производителей, так и со стороны медицинского общества и простых обывателей. Так должен быть контроль безопасности здоровья, физического и психологического состояния пациентов и добровольцев исследований. Кроме того, очень важную часть исследований составляет сохранение конфиденциальности персональных данных участников, их истории болезни, просто факта пребывания в медицинской организации и любых других фактов, которые относятся к информации между пациентом и врачом.[5]

В своей статье Караваева Е.И., Кравцов Р.В. отмечают, что в ходе проведения клинических исследований очень сложно гарантировать безопасность для участников.[10] А поскольку общество не было готово к стремительному развитию данной области, то в начале проведения исследований с участием человека контроль их безопасности для участников не проводился вовсе, и даже сейчас далеко не всегда соблюдаются этические основы. Контроль соблюдения этические правил и норм в большинстве своем ложится на общество. Поэтому для реализации этой функции в современном мире возник такой институт как этические комитеты.

Основополагающим документом для работы этого института является Хельсинкская декларация Всемирной медицинской ассоциации,принятая в 1964. В этом документе описаны основные этические нормы и требования проведения клинических исследований с участием человека. Но документ не является нормативным, и во многих странах воспринимается как всего лишь как главный ориентир и руководство по этическим принципам, что может приводить к ухудшению условий пациентов-участников клинических исследований.[7] Другим важным документов в данной сфере является Конвенция Совета Европы о защите прав человека и человеческого достоинства в связи с применением достижений биологии и медицины Овьедо (Испания) 1997 год и Дополнительный протокол о биомедицинских исследованиях. Вот эти документы имеют юридическую силу в странах, присоединившихся к Конвенции Совета Европы и ратифицировавших ее.[14,18] Российская Федерация не ратифицировала данную Конвенцию, но стремится к этому, а также отражает в своем законодательстве многие нормы из этого документа.

ДругимважнымсобытиемвэтойобластисозданиеМеждународнойконференциипогармонизации(The International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use, ICH), данная организация была создана в 1900 году крупными фармацевтическими компаниями (США, Европы и Японии) и влиятельными регуляторами фармацевтического рынка. Главной задачей этой организации стало создание рациональных требований к проведению процессов регистрации лекарственных средств для упрощения процессов выведения новых препаратов на рынок, в том числе и проведение клинических исследований. В 1996 году одним из первых были приняты рекомендации по надлежащей клинической практике (Good Clinical Practice -- GCP). [7] Чуть позднее были разработаны и приняты для выполнения такие документы как GLP - надлежащая лабораторная практика (Good Laboratery Practice) - в ней говорится о требованиях к процессу создания новых лекарственных средств, GMP-надлежащая производственная практика (Good Manufacturing Practice) - требования к процессу производства, GDP- надлежащая практика дистрибьюции (Good Distribution Practice) - требования к процессу применения/распространения продукции.[12]

Хочется отметить, что очень часто встречается ссылка и наХельсинскую Декларацию, и на GCP, это присело к тому, что многие воспринимаю оба документа как одно и то же. Но требования к проведению клинических исследований с вовлечением человека в этих документах разняться. Хельсинская Декларация - это этический кодекс с определенными принципами и критериями, которые сформулированы на основе открытых дискуссий между представительными членами международной организации, методом голосования. Данный документ освещает все стороны обеспечения безопасности участникам клинических исследований. С другой стороны GCP - это продукт договоренности определенного узкого круга сторон с ясными, но ограниченными интересами. По своей сути - это сборник процедур, направленный на упрощение и стандартизацию проведения клинических исследований, который учитывает далеко не все этические принципы и критерии, описанные в Хельсинской Декларации. В данном документе описан широкий круг аспектов стандартизации испытаний, выходящий за пределы Хельсинской Декларации. [7]

Итак, этические принципы проведения клинических исследований в России основываются на следующем: в статье 21, часть 2 Конституции Российской Федерации говорится, что «Никто не может быть без добровольного согласия подвергнут медицинским, научным или иным опытам». Также подобная информация отражается и в 43 статье «Основ законодательства РФ об охране здоровья граждан», в которой допускается проведение исследований государственных и муниципальных организациях здравоохранения, исследования могут быть основаны только на проведенных доклинических исследованиях, могут проводиться только после получения добровольного согласия с предоставлением информации в полной мере, а также с информированием о том, что участник исследования может отказаться от участия в любой момент времени. Таким образом, у нас есть законодательно закрепленные права участников исследования, но нет зафиксированных механизмов реализации этих прав, также нет прописанного принципа проведения предварительной этической экспертизы заявлений на проведение клинических исследований.

По Федеральному закону «О лекарственных средствах» в 2000 году при федеральном органе контроля качества лекарственных средств был создан первый этический комитет. Основной задачей данной организации является защита здоровья, достоинства, прав и свобод участников клинических исследований. В состав этической комиссии должны входить представители разных профессий: юристы, журналисты, представители медицинской и научной сферы и другие. Подобное требование необходимо для работы комитета как органа контроля клинических исследований со стороны общества.

Задача, которая стоит перед данной организацией - это проведение качественной этической экспертизы представленных заявителем документов на проведение клинических исследований. Безопасность участников является главной целью данной организации, соблюдение их прав и свобод, а также полная информированность участников исследования об их правах, обязанностях и данных о выбранном исследовании. Для получение одобрения со стороны этического комитета производитель предоставляет следующие документы: список исследовательских центров, брошюру исследователя, протокол клинического исследования, индивидуальная регистрационная карта, информация для пациента или добровольца с формой письменного информированного согласия, полисы страхования. [11]

Разные страны по разному относятся к списку документов для этического комитета, кто-то выделяет приоритетный документ, кто-то нет. Россия относится к тем странам, где считают, что в данном вопросе не может быть приоритетного документа. Для нашего комитета по этике важна и форма информированного согласия, так и отчет о результатах доклинического исследования лекарственного средства. В данный отчет входит информация о влиянии лекарственного препарата на репродуктивную функцию, информация о онкогенности, тератогенности, фармацевтические, фармакологические, токсикологические характеристики препарата, подобные отчет является обязательным и располагается в брошюре исследователя.

Еще одним важным документом является протокол исследователя, ему уделяется особое внимание. Так, в этом документе с особой тщательностью оценивают научное обоснование для проведения исследования, критерии включения и не включения участников, дизайн исследования, ожидаемая польза и предполагаемый риск, соблюдение конфиденциальности данных участников и другие вопросы.[11]

Итак, комитеты по этике должны внимательно следить за соблюдением прав и свобод участникам. К этому вопросу относится вопрос о включение уязвимых групп пациентов в исследования с участием человека. К таким группам пациентов относятся участники, которые в ходе проведения исследований будут получать плацебо. При проведении исследований с использованием в качестве препарата сравнения плацебо, необходимы более жесткие меры контроля физического и психологического здоровья участников, четко обоснованные критерии включения пациентов и обязательное наиболее эффективное лечение заболевания, лекарство для которого исследовалось, после завершения клинического исследования.[7,11]

Как сказано в 29 статье «Основ законодательства РФ об охране здоровья граждан»: «Испытание новых методов диагностики, профилактики и лечения, а также лекарственных средств, проведение биомедицинских исследований с привлечением в качестве объекта лиц, задержанных, отбывающих наказание в виде ограничения свободы, ареста, заключенных под стражу, отбывающих наказание в местах лишения свободы либо административный арест, не допускаются». Таким образом, в российском законодательстве говорится о том, что клинические исследования нельзя проводить на задержанных, заключённых под стражу, людях, отбывающих наказание в местах лишения свободы либо под административным арестом. Но при этом нет упоминания о мерах ответственности при проведении незаконных экскрементов с участием людей. При возникновении ситуаций с причинением вреда здоровью, строгость наказания разнится между ответственностью за умышленные или неосторожные действия.[8] Также проведение клинических исследований с участием детей возможно только после получения результатов исследования планируемого метода лечения на взрослых. Документы, поданные на рассмотрение в этический комитет, для подобных исследований рассматривают с особой тщательностью и внимательностью.

Также необходимо упомянуть о такой группе пациентов как лица, страдающие психическими расстройствами. В соответствие с статьей 5 закона «О психиатрической помощи» лица, страдающие психическими заболевания, могут согласиться или отказаться от участия в исследовании, но не говорится о необходимом требовании получения согласия от медицинской организации, где планируется проводиться исследование.[14]

Итак, при проведении этической экспертизы уделяется огромное внимание методов включения и не включения участников. Также важной частью работы комиссии является рассмотрение такого документа как информированное согласие участников исследования. Все участники планируемого исследования должны в полной мери осознавать возможные выгоды, предполагаемые риски и другую важную информацию. Адекватная информированность участников ведет один из основных принципов успешной реализации клинического исследования.

Всю информация о предполагаемых клинических испытаниях (в том числе и информация о правах и обязанностях пациента, об ожидаемой пользе и предполагаемых рисках от участия) исследователи должны предоставлять участникам в ясном, четком и корректном виде. Т.е. данные об исследовании в информированном согласии должны приводиться в простых и понятных для простого обывателя формулировках.

Следующий вопрос, решение которого зависит от этического комитета, это выбор главного исследователя. Этот вопрос важен тем, что главный исследователь является одним из ответственных за безопасность участников, при его выборе оцениваются компетентность, его опыт в проведении и участии в исследованиях, его научная и медицинская классификация, способность брать ответственность за жизни и здоровье других людей. [11]

Итак, этический комитет должен проводить тщательный анализ документов планируемого клинического исследования. Во время проведения этой экспертизы возможно внесение изменений и корректировок в соответствующую документацию клинического исследования для снижения риска для участников процесса, иногда по требованию этического комитета, иногда по желанию производителя. После получения одобрения со стороны комитета по этике клинический протокол не может быть изменен и должен соблюдаться неукоснительно.

Таким образом, основным параметром безопасности для участников исследования становится, насколько исследователи соблюдают протокол проводимого исследования, а также частота и выраженность нежелательных явлений для исследуемого лекарственного средства. Для упрощения получения подобных данных и их анализа была создана единая электронная таблица «Сведения о непредвиденных серьезных эффектах исследуемого препарата». Оперативное поступление информации позволяет комитету по этике быстро реагировать на острые ситуации. Также при необходимости этический комитет может привлекать дополнительных специалистов для решения проблем, возникших в ходе проведения клинических исследований.

Кроме того, в 2001 году был сформирован форум комитетов по этике стран СНГ (Содружество независимых государств). Подобные объединения существуют в пяти региональных объединениях - Северной Америке и Канаде, Латинской Америке, Африке, Азии и Океании, СНГ. Возникновение и организация этих форумов было проведено ВОЗ в рамках программы «Стратегическая инициатива развития возможностей этической экспертизы» (SIDCER).[32] В задачи этих объединений входит объединение усилий всех участников клинических исследований: контролирующие органы, органы государственной власти, этические комитеты, общественные организации, профессиональные организации, исследовательские организации, научные, медицинские и образовательные учреждения. Все усилия участников форумов направлены на обеспечение безопасности и защиту прав участников, развитие этических принципов и норм.[19]

Несовершенство нормативно-правовой базы клинических исследований, отсутствие национальных систем аккредитации и стандартизации, недостаточность количества образованных Комитетов по этике, слабая информированность населения о структуре и принципах проведения клинических исследований, не соблюдение административной и экономической независимости Комитетов по этике - вот одни из основных проблем, над которыми ведут свою работу участники форума комитетов по этике стран СНГ.[19] Они ведут свою деятельность в следующих направлениях: приведение стандартов экспертизы по этике в странах Содружества к стандартам этической экспертизы мирового уровня, проведение усовершенствований правовой базы клинических испытаний.

Еще одним способом контроля проведения клинических исследований со стороны общества является открытость данных о ходе исследования. Так во многих странах мира, есть сайты, на который производителе регистрируют свои исследования, выкладываю информацию во время прохождения исследования, и публикуют полные результаты, полученные в итоге исследования. В нашей стране подобной практики нет, у нас производитель получает разрешение на проведение исследования в Федеральной службе, и как результат публикует минимальные сведения о самом исследовании и полученных результатах, происходит во время исследовании и подробные результаты после завершения исследования узнать практически невозможно. Хотя хочется отметить, что в современной версии Хельсинской Декларации прописано требование о регистрации всех исследований с участием человека.[7]

Обязательная регистрация клинических исследований и предоставление сведений о ходе их проведения - это юридическое требование для некоторых стран Евросоюза, США. Кроме того, у ВОЗ (Всемирная организация здравоохранения) есть «Перечень сведений для регистрации клинических исследований», данный перечень содержит в себе 20 пунктов, и определяет только минимальные необходимые данные для проведения клинических исследований.[50] Так для регистрации клинического исследования необходимы протокол исследования (обоснования и предпосылки для проведения исследования), информированное согласие, описание исследуемого вмешательства, метод сбора данных и план статистического анализа, и другие данные. [47]

Так одним из крупнейших мировых регистров клинических исследований является сайт clinicaltrials.gov. На данном сайте заявки принимаются из любой точки мира, есть возможность зарегистрировать уже проведенное исследование. Кроме этого ресурса есть много других регистров, которые поддерживаются как компаниями-производителями, так и медицинскими организациями и корпорациями, так и исследовательскими организациями. На сайте ВОЗ собрано более 20 представителей таких регистров.[49]

Так, последним нововведением в практике клинических исследований стало создание Международной платформы для регистрации клинических испытаний ВОЗ. Основной целью данной платформы является проспективная регистрация данных о клинических исследованиях и возможность общественности получать эту информацию. Стоит заметить, что регистры многих ведущих стран удовлетворяют критериям ВОЗ, но регистр нашей страны не входит в их число. [49]

Краткие результаты проведенного клинического исследования должны быть опубликованы в течение одного года после его завершения в том регистре, где оно было зарегистрировано.[44] Так в 2012 году были опубликованы результаты проведенного аудита клинических исследований. В нем приведены сведения о том, что только пятая часть всех зарегистрированных исследований на сайте clinicaltrials.gov в течение года после завершения исследования предоставили его краткие результаты.[38] Стоит отметить, что исследования с отрицательными результатами не предоставили в два раза чаще, чем с положительными результатами.[41]

Общедоступность полных отчетов (Clinical Study Reports) по проведенным клиническим исследованиям - это один из приоритетов в данной области. Полный отчет может быть составлен таким образом, что в нем может отсутствовать описание полученных нежелательных явлений, а также индивидуальные данные участников. Но исследователь может запросить подобную информацию и получить на нее ответ, организаторы исследования не могут отклонить ни один обоснованный запрос.[44] Кроме этого, в полных отчетах некоммерческих проектов может содержится полная информация о методах, результатах, анализе и выводах, сделанных по итогам проведенного клинического исследования с участием человека. [28] Достаточно часто такая информация необходима для оценки необходимости вмешательства в ход исследований и последующего принятия решения. Современное общество стремится к тому, чтобы полные отчеты становились общедоступными с момента их создания.

клинический контроль этический

Глава 3. Контроль клинических исследований: проблемы и пути решения

В настоящее время Россия - это один из наиболее привлекательных регионов для проведения клинических исследований. Такому положению в отрасли наша страна обязана следующим причинам:

· Огромная численность населения страны, что позволяет спонсорам выбирать различные дизайны исследований, поскольку возможности для набора участников огромны, как с лечеными формами заболеваний, лечеными не самыми эффективными методами, так и совершенно не лечеными формами.

· Централизованная система здравоохранения, подобная форма здравоохранения позволяет значительно снизить логистические затраты спонсоров.

· В российское законодательство включены принципыICH-GCP (Национальный стандарт Российской Федерации «Надлежащая клиническая практика» ГОСТ Р 52379-2005- буквальный перевод GCP), и встречаются не все принципы Хельсинской Декларации.

· Снижение затрат компании-производителя на проведение клинических исследований за счет более низких затрат на одного пациента (средняя стоимость на одного пациента в России на 28% ниже, чем в Западной Европе, и на 47% ниже, чем в Великобритании).

· Исследователи-клиницисты хорошо знакомы с принципами GCP, поскольку буквальный перевод является одним из основных законодательных документов в этой области в России, при этом не всегда понимают разницу между GCP и Хельсинской Декларацией.

Все приведенные выше причины ведут к тому, что многие крупные международные компании проводят клинические исследования на территории нашей страны. Но также хотелось бы сказать и о проблемах в сфере клинических исследований, которые есть в данный момент в нашей стране, и предложить возможные пути решения этих проблем.

Итак, первой из проблем, которая встречается в нашей стране в данной сфере, является аккредитация медицинских организаций на проведение клинических исследований. Правила ее проведения были установлены постановлением Правительства Российской Федерации № 683 от 03.09.2010 года. Согласно этому постановлению все медицинские организации, которые хотят проводить клинические исследования должны пройти аккредитацию до 1 сентября 2011 года. Согласно Правилам аккредитации основным требованием для получения аккредитации на право проведения клинических исследований является наличие лицензии у организации на осуществление медицинской деятельности. Единственным дополнительным требованием является наличие отделения интенсивной терапии и реанимации для тех, кто планирует проведение исследований Iфазы. Но все же для нашей страны введение обязательного требования по наличию аккредитации на право проведения клинических исследований для медицинских организаций является лишним бюрократическим процессом. Это происходит из-за того, что при подаче документов на получение аккредитации для организации необходимо подать также документы и на главного исследователя. Занимать должность главного исследователя человек может только в одной организации, поэтому возникают проблемы с получение аккредитации для многих ВУЗов и работающих с ними больниц, поскольку чаще всего человек, который может стать главным исследователем, официально трудоустроен в ВУЗе, а физически работает в больнице.

Давайте обратимся к международной практике и сразу увидим простое и логичное решение такой проблемы. По требованиям международной практики нет такой отдельной процедуры для организаций, желающих проводить клинические исследования. При получении лицензии на медицинскую деятельность организации также получает возможность проведения клинических исследований.

Кроме того, стоит обратить внимание на то, что решение о возможности проведения клинического исследования на базе конкретной медицинской организации принимается во время рассмотрения заявления на получение разрешения на проведение исследования.

Таким образом, для нашей страны можно убрать отдельный процесс получения лицензии на право проведения клинических исследований, поскольку главным требованием для получения подобной аккредитации было наличие лицензии на осуществление медицинской деятельности. Добавить отдельную норму в закон о необходимости наличия отделения (палаты) интенсивной терапии и реанимации для тех, кто планирует проведение исследований Iфазы, осветить меры ответственности за не соблюдение этой нормы и контролировать ее исполнение при выдаче разрешений на проведение клинических исследований I фазы. При отмене нормы об обязательной аккредитации медицинской организации уйдет дублирование процесса получения разрешения на проведение клинического исследования, т.е. сначала получите разрешение на проведение клинических исследований в целом, а потом получите разрешение на проведение конкретного клинического исследования.

Следующей проблемой в данной сфере в нашей стране является то, как организован реестр разрешенных клинических исследований. Главная цель, которая стоит перед подобным реестром, - это содействовать компаниям-производителям в наборе пациентов и увеличивать информированность пациентов о проводимых клинических исследованиях, а также реестр - это возможный механизм для отслеживания клинических исследований.

Если зайти на сайт нашего государственного реестра выданных разрешений на проведение клинических исследований лекарственных препаратов (РКИ) grls.rosminzdrav.ru и задать запрос, то вы получите следующие данные: номер РКИ, дату создания РКИ, наименование лекарственного средства, название организации, проводящей клиническое исследование, название организации, привлеченной разработчиком лекарственного средства, дату начала и окончания исследования, протокол, количество пациентов и состояние исследования. При выборе одного из исследований пациент может получить информацию о цели его проведения, лекарственной форме и дозировке лекарственного препарата, а также получить перечень медицинских организаций, в которых предполагается проведение клинических исследований. Таким образом, цель о содействие компаниям-производителям и помощи пациентом в поиске необходимых клинических исследований.

Но для целей отслеживания клинических исследований данный реестр не подходит. Так хотелось бы, чтобы реестр отвечал подобной цели и тем самым позволял простому обывателю следить за ходом любого проводимого в нашей стране исследования. Для этого необходимо добавить обязательное требование предоставления отчета о кратких результатах проведенного исследования в течение года после его завершения. А также, предоставление полного отчета с описанием полученных нежелательных явлений и индивидуальные данные участников, при поступлении соответствующего запроса от исследователей.

Кроме того, стоит отметить, что стремится к целям, о которых говорит ВОЗ для глобального реестра клинических исследований. В этот реестр собирается информация о многих клинических исследованиях из национальных реестров. Цели, которые ставит ВОЗ, - это отсутствие дублирования исследований, выявление и устранение проблем в научном поиске, повышение качества исследований, содействие сотрудничеству между исследователями и прочие.

Итак, следующим пробелом в этой области в нашей стране является защита представителей уязвимых групп. Так, в соответствии с российским законодательством, проведение клинических исследований возможно на психических больных при получении согласия от их представителей, поскольку сами они дать информированного согласия не могут. Решение этого вопроса достаточно просто: необходимо законодательно утвердить одну из мер Хельсинской Декларации, которая запрещает проводить клинические исследования, если эти исследования можно провести на менее уязвимых группах участников.

Еще одной группой уязвимых участников являются участники плацебо-контролируемых испытаний. Так в GCP, а соответственно и в Национальном стандарте Российской Федерации «Надлежащая клиническая практика»ГОСТ Р 52379-2005, нет закрепленного принципа о том. Что плацебо-контролируемые исследования могут быть проведены только в случае, если для изучаемого заболевания нет средств с установленной эффективностью, но такой принцип закреплен в Хельсинской Декларации. При несоблюдении этого принципа страдают лица, получающие плацебо, т.е. они остаются без медицинской помощи. В тоже время, Хельсинская Декларация говорит о том, что проведение плацебо-контролируемых исследований возможно при получении убедительных научных данных, с применением исключительных мер по контролю за возможным злоупотреблением плацебо-контролем, и последующим должным курсом лечения.

Таким образом, решение этого вопроса сходится к внесению этических принципов Хельсинской Декларации (так как это было сделано с Национальном стандарте Российской Федерации «Надлежащая клиническая практика»ГОСТ Р 52379-2005 - дословным переводом GCP) в законодательную базу Российской Федерации, регламентировать меры ответственности за не соблюдение этих норм и проводить контроль их соблюдения.

Итак, еще одной пока неразрешенной проблемой в этой сфере является страхование клинических исследований. Основными законами, которые регламентируют действия в данной области, являются Федеральный закон № 61 «Об обращении лекарственных средств» вступивший в силу 1 сентября 2010 г, Постановление Правительства Российской Федерации № 714 «Об утверждении Типовых правил обязательного страхования жизни и здоровья пациента, участвующего в клинических исследованиях лекарственного препарата» и постановления Правительства Российской Федерации № 393 от 18 мая 2011 г.

Согласно данному законодательству обязательным видом страхования клинических исследований является личное страхование пациентов. Хочется обратить внимание, какие проблемы создало такой выбор страхования и предложить возможное решение данной проблемы.

Так, личное страхование обязывает предоставить денежную компенсацию при причинении вреда здоровью или жизни застрахованного лица, при этом отсутствует описание, в результате каких действий был нанесен вред. Т.е. участник исследования может пострадать от упавшего на его голову кирпича с девятого этажа, и потребовать выплаты компенсации по страхованию клинического исследования. Кроме того, стоит отметить, что пациент может потребовать выплаты компенсации, как в рамках личного страхования, так и в рамках гражданского законодательства. А именно, пациент может получить сначала плату по личному страхованию (согласно 934 статье Гражданского Кодекса РФ), а также предъявить иск компании-спонсору или исследователю и получить с них денежную сумму за причинение вреда здоровью или жизни (в соответствии с 1064 и 931 статьями Гражданского Кодекса РФ).

Следующей проблемой, вытекающей из личного страхования клинических исследований является то, что участник исследования может обратиться за денежным возмещением при возникновении любой нежелательной реакции, как ожидаемой, так и неожиданной. Страхование в сфере клинических исследований должно быть составлено так, чтобы компания-спонсор не несла ответственности за здоровья пациента при возникновении известных нежелательных явлений, о которых участник исследования предупреждается в письменной форме до его включения в клиническое исследование. А несла ответственность только при возникновении нежелательной реакции, которая не была описана до этого при применении этого лекарственного средства.

Кроме того, еще одной проблемой, которая возникает при личном страховании участников, является страхование только конкретных пациентов, хотя круг лиц, которые могут пострадать от участия в исследовании несколько шире. Так, потенциально вред применения лекарственного препарата может распространиться на здоровье плода в результате возможной беременности, как участницы исследования, так и партнерши участника исследования. При личном страховании участников исследований, при возникновении нежелательных последствий у кого-то кроме застрахованного, компания-спонсор или исследователь ответственности не несут.

Есть еще и более мелкие проблемы при личном страховании участников клинических исследований. К ним относятся такое требование как наличие списка состава участников исследований, который невозможно составить до начала исследования, поскольку предполагаемые участники исследования могут вноситься в список достаточно долго. Набор участников исследования может продолжаться месяцы, и даже годы. Поэтому страховые компании обязаны постоянно дополнять список застрахованных лиц. Также усложнение проводимой работы и увеличение ошибок происходит из-за кодирования персональных данных 33х-значным кодом (указание персональных данных не возможно с этической точки зрения). Но зачем нужен такой большой персональный код, и зачем вписывать его в информационный лист пациента вручную не ясно.

Еще при личном страховании каждому застрахованному лицу должны быть выданы полисы обязательного страхования, без этого документа получение страховых выплат невозможно. Это требование многократно увеличивает документооборот.