Гемобластозы: типы и лечение

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

1. Распространенность гемобластозов

Частота встречаемости гемобластозов на 100000 жителей равняется: в западной Европе - 7,5, в США - 6,71, на территории СНГ - 7,10.11. При анализе статистического материала за последние 20-30 лет выяснилось, что заболеваемость гемобластозами повсеместно возросла. Вопреки лечению известными терапевтическими средствами, смертность от лейкозов удваивается за каждые 20-25 лет. Частично это обусловлено совершенствованием методов диагностики и статистики. Заболеваемость участилась в ряде цивилизованных стран в связи с резким повышением средней продолжительности жизни (например, в СНГ с 35 лет до 70 лет). Согласно данным зарубежной статистики, повышение за последние годы смертности от системных заболеваний крови происходит более интенсивно, чем от других заболеваний (кроме рака и инфаркта миокарда). Статистика всех стран показывает, что сельское население болеет гемобластозами реже, чем городское; мужчины страдают чаще, чем женщины. Преобладает у мужчин хронический лимфолейкоз (в 2,1 раза чаще, чем у женщин). У детей чаще встречается заболевание, впервые пять лет жизни, причем абсолютно преобладает острый лейкоз, особенно лимфобластный варианта. Между 20-45 годами чаще встречается хронический миелолейкоз.

Интересные данные показывает статистика в отношении промышленных районов, где заболеваемость выше, чем в сельскохозяйственных районах. В Японии лейкозы встречаются в 2-3 раза реже, чем в США, а хронические лимфолейкозы вовсе отсутствуют. У евреев преобладает хронический лимфолейкоз, а в США все варианты лейкозов в 7 раз чаще встречаются у белого населения, чем у негров.

2. Этиология

Причины гемобластозов окончательно не выяснены, но установлен ряд факторов, влияющих на частоту их развития.

1. Ионизирующее излучение.

Доказательствами роли ионизирующего излучения в развитии лейкозов является значительное увеличение через 5-7 лет заболеваемости острым миелобластным лейкозом среди жителей японских городов Хиросима и Нагасаки, подвергшихся атомной бомбардировке, а также увеличение заболеваемости хроническим миелолейкозом среди пациентов, получавших лучевую терапию по поводу злокачественных заболеваний различной локализации. Ионизирующая радиация в основном способствует возникновению острого лейкоза и хронического миелолейкоза (ХМЛ), значительно реже лимфом. Малые дозы излучений, применяемые в медицине с диагностической целью, не влияет начастоту развития лейкозов.

2. Химические соединения и лекарственные средства.

Накоплены сведения о возможном лейкозогенном действии некоторых химических веществ: бензол, летучие органические растворители, ряд лекарственных препаратов: хлорамфеникол и особенно цитостатики (лейкеран, миелосан, азотиоприм, циклофосфан).

Хроническое воздействие бензола имеет место при длительном курении, причем не только у активных, но и у пассивных курильщиков. У мужчин, выкуривающих 20 пачек сигарет в год, риск заболеть острым миелоидным лейкозом в течение жизни в 3-4 раза выше по сравнению в некурящими. Считают, что 24% случаев смерти от миелоидного лейкоза связаны с курением сигарет.

Определенную роль в развитии лейкозов могут играть химиотерапевтические вещества, применяемые для лечения злокачественных новообразований. Наиболее лейкозогенными считаются мелфалан, миелосан, азатиоприн, циклофосфамид.

Хлорамфеникол вызывает аплазию КМ с исходом в острый миелоидный лейкоз.

3. Вирусы

Подтверждено вирусное происхождение лейкозов и лимфом у крупного рогатого скота, кур, мышей, крыс, кошек, обезьян. Относительно роли вирусов в возникновении лейкозов у человека следует заметить, что доказана лишь роль герпес-вируса Эпштейна-Барра в развитии лимфомы Беркитта и ретровируса HTLV в развитии Т-клеточного лимфолейкоза. Однако до настоящего времени не получено доказательств о том, что инфицирование только этими вирусами без влияния каких-либо дополнительных факторов становится причиной развития опухоли.

4. Наследственность.

Некоторые хромосомные аномалии, в частности синдром Дауна (трисомия по 21-ой хромосоме), синдром Потау (трисомия по 13-ой хромосоме) предрасполагают к развитию миелоидных лейкозов. Заболеваемость возрастает при наследственных заболеваниях, сопровождающихся повышенной ломкостью хромосом - анемии Фанкони, атаксии-телеангиэктазии.

5. Обменные нарушения.

Некоторые метаболиты триптофана и тирозина, возникающие при нарушении обмена этих аминокислот, способны вызывать хромосомные мутации и оказывать иммуносупрессивное действие.

3. Патогенез

В настоящее время общепризнанной является клоновая теория патогенеза гемобластозов, согласно которой лейкозные клетки являются потомством одной мутировавшей гемопоэтической клетки-предшественницы. Мутация родоначальной кроветворной клетки происходит под влиянием этиологических факторов и заключается в повреждении генетического аппарата клетки, в результате чего гемопоэтическая клетка приобретает способность к гиперпролиферации и утрачивает способность дифференцироваться.

Лейкозы в своем развитии проходят два этапа: первый - образование доброкачественной моноклоновой опухоли; второй - формирование злокачественной опухоли с признаками поликлоновой трансформации. Первый этап формирования лейкозов начинается с мутации родоначальной кроветворной клетки, она приобретает способность интенсивно пролиферировать и дает потомство клеток - клон. На этом этапе опухоль состоит из клеток, не имеющих признаков атипизма, эти клетки еще сохраняют способность к дифференциации, нет метастазирования в органы и ткани (доброкачественный опухолевый рост). Потомство (клон) мутировавшей клетки характеризуется высокой предрасположенностью к повторным мутациям, что связано с нестабильностью клеточного генома. Поэтому на втором этапе развития лейкозного клона вследствие повторных мутаций опухолевых клеток появляются новые субклоны, характеризующиеся чрезвычайно высокой способностью к мутациям, опухоль становится поликлоновой и приобретает черты злокачественной. Опухолевые клетки по-прежнему интенсивно пролиферируют, но одновременно утрачивают способность к дифференциации. Далее опухолевый клон начинает развиваться по законам опухолевой прогрессии:

1. угнетение нормальных ростков кроветворения в костном мозге;

2. замена в опухолевой массе дифференцированных клеток бластами, которые теряют способность к дифференциации и нередко вообще становятся морфологически и цитохимически недифференцированными;

3. появление способности лейкозных клеток расти и размножаться вне органов кроветворения;

4. уход лейкозных клеток из-под контроля цитостатической терапии.

В результате опухолевой прогрессии формируется клиническая картина лейкоза.

4. Классификация

В настоящее время лейкозы классифицируют, как правило, на основании морфологических и цитохимические особенности субстратных клеток (клеток, составляющих субстрат опухоли).

Прежде всего, лейкозы подразделяются на острые и хронические. Подразделение лейкозов на острые и хронические подразумевает не течение лейкоза, а тот морфологический субстрат, который лежит в основе заболевания. При острых лейкозах - это бластные, недифференцированные клетки, а при хронических лейкозах - это созревающие и морфологически зрелые элементы крови.

Среди множества различных классификаций острых лейкозов наибольшее признание получила классификация франко-американо-британской группы (FAB, 1976), на основе которой выделяют миелоидные и лимфобластные формы острого лейкоза. В свою очередь в группе острых миелоидных лейкозов выделяют 8 их вариантов, а в группе острых лимфобластных лейкозов - 3 типа.

FAB-классификация

ОМЛ разделяют на восемь классов:

М0 - ОМЛ с минимальным созреванием клеток - 3%

М1 - острый миелобластный лейкоз без созревания клеток - 16%

М2 - острый миелобластный лейкоз с созреванием клеток - 32%

М3 - острый промиелоцитарный лейкоз - 10%

М4 - острый миеломоноцитарный лейкоз - 19%

М5 - острый моноцитарный лейкоз - 14%

М6 - острый эритролейкоз - 6%

М7 - острый мегакариобластный лейкоз - менее 1%.

ОЛЛ разделяется на три класса:

L1 - с малыми размерами бластов;

L2 - с крупным размерами бластов;

L3 - с бластными клетками типа клеток при лимфоме Беркитта.

Хронические лейкозы подразделяются на лейкозы миелогенного и лимфогенного происхождения. Основываясь на количестве лейкоцитов в единице объема крови, лейкозы подразделяют на: лейкемические (количество лейкоцитов выше 60 000); сублейкемические (количество лейкоцитов от 6000-60000); алейкемические (количество лейкоцитов ниже нормы).

Острые лейкозы распространенны повсеместно, в разных странах среднегодовой показатель заболеваемости колеблется от 1,8 до 4,3 на 1000000 населения. У взрослых 80% острых лейкозов составляет их миелобластный вариант, у детей до 90% случаев приходится на острый лимфобластный лейкоз.

гемобластоз лейкоз лечение клинический

5. Клиническая картина

В течение острого лейкоза можно выделить 3 стадии: начальную, стадию выраженных клинических проявлений и терминальную. Начальные проявления заболевания не имеют патогомоничных признаков.

Варианты начальной стадии.

Можно выделить следующие варианты начала острого лейкоза:

1. Острое начало - наблюдается у 50% больных и характеризуется высокой температурой тела (иногда с ознобами), выраженной слабостью, интоксикацией, болями в суставах, болями при глотании, болями в животе. Такое начало заболевания, как правило, трактуют как грипп, ангину, ревматизм, острое респираторное заболевание;

2. Начало заболевания с выраженными геморрагическими явлениями - наблюдается у 10% больных и характеризуется профузным кровотечением различной локализации (носовым, желудочно-кишечным, церебральным и др.);

3. Медленное начало характеризуется развитием неспецифического симптомокомплекса: нарастающей слабостью, прогрессирующим снижением работоспособности, выраженной усталостью, болями в костях, мышцах, суставах, незначительным увеличением лимфатических узлов, умеренными геморрагическими проявлениями и появлением небольших геморрагии на коже в виде «синяков»;

4. Бессимптомное (скрытое) начало - наблюдается у 5% пациентов, общее состояние больных не нарушается, самочувствие вполне удовлетворительное, при объективном исследовании, как правило, значительных изменений не обнаруживается, правда, иногда у некоторых больных целенаправленное исследование может выявить незначительное увеличение печени и селезенки. Заболевание выявляется при случайном исследовании периферической крови (при заполнении санаторно-курортной карты, прохождении медицинского осмотра при оформлении на работу и т.д.).

Стадия развернутой клинической картины.

Стадия развернутой клинической картины острого лейкоза - развивается вследствие интенсивной пролиферации, накопления злокачественных лейкозных клеток и выраженных внекостномозговых проявлений. Больные жалуются на резко выраженную прогрессирующую слабость, быструю утомляемость, боли в костях и суставах, боли в области печени и селезенки, повышение температуры тела, головную боль.

Клиническую симптоматику развернутого периода можно сгруппировать в 5 основных синдромов:

* гиперпластический;

* геморрагический;

* анемический;

* интоксикационный;

* иммунодефицитный.

Гиперпластический синдром обусловлен лейкемической инфильтрацией тканей.

Лейкемическая инфильтрация - основной компонент заболевания, и она может произойти во всех органах и системах организма. В ротовой полости лейкозная инфильтрация с последующим некротическим распадом может создать картину гипертрофического гингивита, язвенно-некротического стоматита, тонзиллита.

Лейкемическая инфильтрация лимфатических узлов дает лимфоаденопатию, которая для острого лейкоза не является характерны симптомом (наблюдается чаще у детей, у взрослых больных - в 30-35% случаев). Лимфатические узлы при остром лейкозе плотные, безболезненные, лишь при присоединении воспалительного процесса они становятся болезненными.

Селезенка и печень так же, как и лимфатические узлы, подвергаются лейкемической инфильтрации лишь у 25% больных острым лейкозом. Селезенка плотная, безболезненная только в случаях присоединения периспленита или при возникновения инфарктов становится болезненной. Печень увеличивается почти у всех больных, но незначительно - обычно всего на 1-2 см.

Сердечно-сосудистая система

Лейкемическая инфильтрация сердца при остром лейкозе определяется редко. Ее клиническими проявлениями могут быть тахикардия, аритмии, Диффузные изменения на ЭКГ, снижение фракции выброса по данным ЭХО-КГ

Дыхательная система

В легких лейкозные разрастания могут симулировать очаговые специфические и неспецифические изменения. Лейкемические пневмонии не поддаются антибактериальной терапии. Нередко лейкозные разрастания возникают на плевре и напоминают картину сухого плеврита. В терминальной фазе заболевания иногда они переходят в геморрагический экссудативный плеврит.

Желудочно-кишечный тракт

Очень часто при острых лейкозах поражается желудочно-кишечный тракт. Изменения, наблюдаемые в кишечнике, напоминают изменения при брюшном тифе, дизентерии. Лейкемическая инфильтрация может произойти в любом отделе желудочно-кишечного тракта и в зависимости от степени выраженности и месторасположения явиться причиной развития анорексии, отрыжки, геморрагического поноса и, наконец, «острого живота» (инфильтрирующий аппендицит, кишечная непроходимость).

Мочеполовая система

Иногда начало болезни связывают с гематурией, метроррагией, меноррагией или, наоборот, аменореей. Клиницисты старой школы обращали внимание на приапизм, рассматривая его как выраженный симптом лейкоза. Этот симптом причиняет больным мучительные боли. Он обусловлен лейкемической инфильтрацией и развитием лейкоцитарных тромбов в кавернозных пространствах. Лейкемическая инфильтрация яичек встречается при всех острых лейкозах, но чаще при лимфобластных. Инфильтраты могут возникнуть и в почках, что может привести к почечной недостаточности вплоть до анурии.

Кости и суставы

Уже в начале болезни определенная часть больных отмечает тупые боли в суставах и костях (оссальгии). Интенсивные боли в костях, более характерные для детей, обусловлены субперикостальными лейкемическими инфильтратами в эпифизах.

Нейролейкемия

В последние десятилетия особое значение придается лейкемической инфильтрации в головном мозге, мозговых оболочках и в нервных стволах. Поражение нервной ткани необратимо, поэтому нейролейкемии являются самым грозным осложнением лейкоза. Клиническая картина нейролейкемии ничем не отличается от клиники других объемных процессов. Вначале у больного возникает головная боль, потом появляются тошнота, рвота. Из объективных симптомов характерны ригидность затылочных мышц, симптом Кернига, I Брудзинского, очаговая неврологическая симптоматика, которая связана с локализацией лейкемического инфильтрата. При остром лейкозе возможна также инфильтрация вещества спинного мозга, дающая, в зависимости от уровня расположения, соответствующую неврологическую симптоматику (парапарез ног с расстройствами чувствительности и тазовыми расстройствами). Довольно редким дебютом нейролейкемии может быть изолированное поражение черепных нервов.

Эндокринная система

Нередко и без того тяжелая клиника лейкоза осложняется сахарным диабетом при лейкозном поражении поджелудочной железы, адиссоновой болезнью в результате поражения надпочечников, микседемой при поражении щитовидной железы и г. п.

Геморрагический синдром является важнейшим проявлением заболевания. Он обусловлен тромбоцитопенисй, повышением проницаемости стенки сосудов, с дефицитом свертывающих факторов. Геморрагический синдром проявляется обширными внутрикожными ми кровоизлияниями, носовыми, желудочными, кишечными, почечными, легочными, маточными, внутрицеребральными кровотечениями.

Анемический синдром - закономерно развивается у всех больных острым лейкозом, обусловлен резким сокращением красного кроветворного ростка в костном мозге, интоксикацией и кровотечениями. Выраженность анемии четко коррелирует со степенью пролиферации лейкозных клеток в костном мозге.

Интоксикационный синдром характеризуется выраженной общей слабостью, высокой температурой тела, потливостью (особенно ночью), головной болью, отсутствием аппетита, падением массы тела, атрофией мускулатуры, оссалгиями, тошнотой и рвотой.

Иммунодефицитный синдром характеризующееся развитием различных инфекционно-воспалительных процессов, которые, как правило, принимают тяжелое течение, нередко развивается септическое состояние. Инфекционно-воспалителые заболевания, в первую очередь тяжелые пневмонии, часто приводят к гибели больных.

Однако следует учесть, что лихорадка может быть проявлением манифестации лейкоза. Лихорадка вследствие самого лейкоза (неопластическая лихорадка) отличается от инфекционно-воспалительной лихорадки следующими особенностями:

* температура тела ежедневно выше, чем 38,0°С;

* длительность лихорадки более 2 недель;

* отсутствуют клинические проявления инфекции;

* отсутствуют аллергические механизмы лихорадки;

* отсутствует положительная терапевтическая реакция на эмпирическую антибактериальную терапию;

* быстро исчезает после приема напроксена и других нестероидных противовоспалительных средств;

* посевы крови и мочи на бактерии, грибковую флору, вирусную инфекцию отрицательные;

* программное лечение острого лейкоза цитостатическими средствами вызывает стойкую нормализацию температуры тела.

Одной из важнейших особенностей острого лейкоза является достаточно быстрое и раннее метастазирование лейкозных клеток, что приводит к развитию внекостномозговых проявлений заболевания.

6. Лабораторные данные и инструментальные исследования

1. Общий анализ крови.

Основными изменениями общего анализа крови при остром лейкозе являются:

* анемия;

* ретикулоцитопения; |

* тромбоцитопения;

* изменение общего количества лейкоцитов - значительное увеличение количества лейкоцитов наблюдается у 15% больных острым лейкозом (более 100 х 10/л) за счет лейкозных клеток (лейкемическая форма лейкоза), у остальных больных количество лейкоцитов в периферической крови может оказаться увеличенным незначительно (сублейкемическая форма) или даже снижено (алейкемическая форма). Таким образом, при алейкемической форме лейкоза наблюдается синдром панцитопении;

* бластемия;

* уменьшение количества зрелых нейтрофилов;

* феномен «провала» - отсутствие (выпадение) промежуточных форм между бластными клетками и зрелыми нейтрофильными гранулоцитами, т.е. практически полное отсутствие юных, палочкоядерных лейкоцитов и малое количество сегментоядерных лейкоцитов. В ряде случаев возможно появление в периферической крови молодых клеток, но более зрелых, чем бласты (например, промиелоцитов), однако их количество, а также количество следующих за ними более зрелых клеток, невелико и феномен «провала» сохраняется;

* исчезновение эозинофилов и базофилов;

* увеличение СОЭ.

2. Анализ пунктата костного мозга (миелограмма) - является обязательным в постановке диагноза острого лейкоза. Следует подчеркнуть, что содержание бластных клеток в костном мозге являетеся решающим признаком в диагностике заболевания.

Для острого лейкоза характерны следующие данные миелограммы:

* количество бластов составляет 30% и более от числа всех клеток;

* выраженная редукция эритроидного, гранулоцитарного и мегакариоцитарного ростков, что проявляется резким уменьшением количества соответствующих клеток.

3. Трепанобиопсия подвздошной кости производится, когда цитологический анализ миелограммы не позволяет с уверенностью поставить диагноз острого лейкоза. В трепанате обнаруживаются характерные признаки: гистологическая картина характеризуется наличием недифференцированных бластных клеток; элементы гранулоцитарного ряда и эритробластного ростка бывают почти полностью вытеснены; резко уменьшено содержание мегакариоцитов, или они полностью отсутствуют; костные перекладины атрофичны и уменьшены в количестве.

4. Цитохимическое исследование препаратов стернального пунктата - имеет большое значение для определения различных вариантов острого лейкоза, что важно, прежде всего, для выбора метода лечения;

5. Иммунологические и цитогенетические методы исследования, выявление поверхностных клеточных антигенов позволяют дифференцировать различные варианты острого лейкоза.

7. Клинические особенности различных форм острого лейкоза

Острый миелобластный лейкоз (ОМЛ) наиболее распространенный вариант заболевания, у взрослых он выявляется в 50-60% случаев. Возраст, почти половины, больных превышает 40 лет. Острый миелобластный лейкоз обычно начинается с гематологических нарушений. Слабость, утомляемость, бледность кожных покровов и другие признаки, свойственные анемии, появление синяков на местах небольших травм, т.е. признаки тромбоцитопенического синдрома - вот те основные явления, которые наблюдаются в начале миелобластной формы острого лейкоза. Реже начало болезни проявляется признаками, связанными с угнетением гранулоцитарного ростка: ангиной, подъемом температуры, катаральными изменениями в носоглотке и т.п.

Тяжелое начало болезни с высокой температурой, некрозами в горле характерно для случаев с глубокой первичной гранулоцитопенией (ниже 0,75-0,5* 103' в 1 мкл крови). Аналогичная картина часто развивается в терминальной стадии болезни, когда в развитии гранулоцитопении не последнюю роль играют цитостатики. Заболевание характеризуется прогрессирующим течением, рано наступающей клинической декомпенсацией процесса.

0 стрый миелобластиый лейкоз характеризуется довольно малой выраженностью внекостномозговой пролиферации на протяжении значительной части болезни. Клиническое проявление внекостномозгового роста лейкемических клеток (увеличение лимфатических узлов, селезенки, печени, инфильтрация яичек, яичников, почек, кожи) при остром миелобластном лейкозе всегда означает поздний этап прогрессии. Увеличение селезенки при остром миелобластном лейкозе носит умеренный характер, часто в начале болезни ее пальпировать не удается. В некоторых случаях имеет место и резкое увеличение селезенки, достигающей своим краем уровня пупка. Печень также в большинстве случаев не обнаруживает значительного увеличения.

Гематологическая картина начала острого миелобластного лейкоза может быть различной. Алейкемические формы встречаются сравнительно редко, у большинства больных процент бластных клеток составляет 50-60% в гемограмме и 80-90% в пунктате костного мозга. Помимо бластных клеток в миелограмме, особенно в гемограмме, выявляются промeжyтoчные зpeлые формы гранулоцитов (промиелоциты, миелоциты, метамиелоциты), что затушевывает феномен «провала», причем иногда в такой степени, что у некоторых больных до исследования пунктата костного мозга ставят диагноз хронического миелолейкоза.

Смерть больного может наступить на любой стадии процесса, на любом этапе прогрессии: и при исключительно костномозговом поражении - от глубокого угнетения кроветворения, и при распространении опухолевого роста на разные органы - в результате несовместимых с жизнью нарушений их деятельности. С другой стороны, частой причиной гибели больных является септицемия или другие инфекционные осложнения (пневмония, перитонит как следствие некротической энтеропатии, некрозы в горле и т.п.), обусловленные цитостатическим агранулоцитозом.

Прогноз при этой форме лейкоза зависит от возраста больного. У молодых пациентов он несколько лучше. Частота ремиссий составляет 60-80%, продолжительность ремиссии достигает 12-24 месяца. Продолжительность жизни больных может быть более 3 лет. До 10% больных всех возрастов выздоравливает.

Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) по клинико-морфологическим характеристикам значительно отличается от группы миелобластных лейкозов. Этот вариант заболевания наиболее распространен среди детей, преобладает в юношеском возрасте, у взрослых встречается реже - 25-30% больных. ОЛЛ характеризуется умеренно прогрессирующим течением заболевания, сохранением относительно удовлетворительного состояния и самочувствия больных.

У половины больных (чаще, чем при других вариантах заболеваний) отмечается увеличение периферических лимфатических узлов, печени и селезенки. Гемморрагические проявления в виде мелкоточечных и пятнистых кожных кровоизлияний наблюдаются почти у половины больных, однако лишь в единичных случаях геморрагический синдром доминирует в виде маточных, носовых и кишечных кровотечений, кровоизлияний в мозг.

Язвенно-некротические изменения кожи и слизистых оболочек, гиперплазия десен и миндалин при ОЛЛ наблюдаются значительно реже, чем при других вариантах острого лейкоза. ОЛЛ отличается частотой специфических неврологических проявлений, наблюдаемых у 23 - 30% взрослых больных. При данном варианте острого лейкоза, так же как и при ОМЛ, у многих больных наблюдается анемия, однако степень анемизации умеренная. Нередко отмечаются тромбоцитопения, нормальный или не превышающий 50 10у/л уровень лейкоцитов периферической крови. Как правило, выражена бластная трансформация костного мозга.

Прогноз. Без терапии клиническое течение острого лимфобластного лейкоза не имеет особенностей: нарастает угнетение нормального кроветворения, появляются инфекционные осложнения, геморрагии, прогрессирует анемия. До применения 6-меркаптопурина и преднизолона продолжительность жизни больных детей составляла 2-3 месяца, а взрослых - 2 месяца. В настоящее время ремиссии, полученные в результате проведения комплексной терапии, часты и длятся от нескольких месяцев до нескольких лет. Частота ремиссий у лиц старше 15 лет составляет 80%. Если ремиссия у больного длится более 5 лет, то такого пациента можно считать излеченным. При остром лимфобластном лейкозе частота выздоровления - более 50%.

Клинико-гематологические стадии острого лейкоза

В настоящее время выделяют следующие клинико-гематологические стадии острого лейкоза:

* первый острый период (первично-активная стадия, развернутая стадия);

* ремиссия (полная, неполная);

* рецидив (первый, второй и т.д.);

* терминальная стадия;

* выздоровление.

Логично было бы выделять также начальную стадию острого лейкоза, но своевременно ее диагностировать практически невозможно, учитывая отсутствие патогномоничных признаков заболевания в начальном периоде. Большей частью диагноз начальной стадии острого лейкоза ставится ретроспективно. Однако диагностика начального периода принципиально возможна при своевременном использовании полного анализа крови и стернальной пункции у больных с неясным диагнозом и какими-либо неопределенными гематологическими сдвигами (анемия, лейкопения, тромбоцитопения и др.).

Первый острый период - период, охватывающий время от появления первых клинических признаков заболевания, установления диагноза, начала лечения до получения эффекта от цитостатической терапии. В этом периоде, как правило, имеются четко выраженная клиническая симптоматика острого лейкоза и гематологические его проявления.

Ремиссия - нивелирование патологических клинико-гематологических проявлений заболевания под влиянием цитостатической терапии, называемой терапией индукции. Различают полные и неполные ремиссии.

Полная клинико-гематологическая ремиссия характеризуется нормализацией клинической симптоматики (не менее 1 месяца), а также показателей периферической крови (отсутствие бластов) и миелограммы (содержание бластных клеток менее 5%).

Неполная клинико-гематологическая ремиссия - достигнутое под влиянием цитостатической терапии состояние, при котором нормализуются клинический статус и гемограмма, но в миелограмме отмечается не более 20% бластов.

Можно выделить также фазу клинико-гематологического улучшения - стадия, индуцированная противолейкозной цитостатической терапией, характеризующаяся значительным уменьшением клинических проявлений заболевания и улучшением показателей периферической крови менее, при этом показатели миелограммы не соответствуют критериям полной или неполной клинико-гематологической ремиссии.

Целесообразно также охарактеризовать термин отсутствие эффекта от проводимой цитостатической терапии - это прогрессирование лейкозного процесса или получение результатов худших, чем при клинико-гематологическом улучшении.

Рецидив заболевания - возврат активной стадии лейкоза после полной клинико-гематологической ремиссии в результате выхода остаточной лейкозной клеточной популяции из-под контроля проводимой в ремиссии поддерживающей и противорецидивной терапии.

Выздоровлением считается полная клинико-гематологическая ремиссия, сохраняющаяся 5 и более лет. Следует заметить, что рецидивы острого лейкоза могут возникать через 6-7 и даже 10-15 лет.

Терминальная стадия острого лейкоза - фаза заболевания, характеризующаяся тем, что терапевтические возможности контроля над лейкозным процессом полностью исчерпаны, и наступило необратимое тотальное угнетение нормального гемопоэза.

Хронический миелолейкоз

Хронический миелоидный лейкоз составляет около 7-15% всех лейкозов. Мужчины болеют чаще, чем женщины. Заболевание развивается обычно в возрасте 30-50 лет, в детском и юношеском возрасте хронический миелоидный лейкоз встречается редко (среди всех больных хроническим миелолейкозом лица в возрасте от 5 до 20 лет составляют лишь 10%). Частота хронического миелоидного лейкоза среди детей составляет 1 случай на 1 млн. детского населения (О.О. Никитин, С.А. Мягкова, 1999).

Течение хронического миелолейкоза можно подразделить на три периода: начальный, период выраженных явлений и терминальный период.

Начальный период определить трудно. Заболевание развивается исподволь, скрыто, нередко обнаруживается случайно при исследовании крови.

Вместе с тем у многих больных «начало» миелолейкоза проявляется более заметно: отмечаются быстро развивающаяся адинамия, необыкновенная утомляемость после физической работы, потливость при малейшем напряжении, субфебрильная температура, боли в левом подреберье (от растяжения капсулы селезенки при сравнительно быстром росте этого органа). Реже невралгические симптомы (инфильтративные радикулиты, ишиальгии).

Увеличение селезенки в начале миелолейкоза скорее исключение, а не правило. Селезенка увеличивается сравнительно медленно; лишь к 2-3-му году болезни она достигает значительных размеров, выступая из подреберья на 6-7 см. Быстрое увеличение селезенки является неблагоприятным признаком болезни с худшим прогнозом.

Период выраженных явлений характеризуется прогрессирующим развитием всех симптомов, связанных с необычайным усилением процессов новообразования и распада лейкоцитов. Происходит гиперплазия селезенки и печени, значительно реже - лимфатических узлов, развивается анемия и прогрессирующий упадок питания.

Спленомегалия - характерный симптом хронического миелолейкоза. Увеличение селезенки часто сопровождается постоянными тупыми болями, возникающими в связи с растяжением капсулы и торпидно текущим ее воспалением. Иногда боли приобретают очень острый характер, иррадируют в живот, левый бок, левое плечо, сопровождаются коллапсом, повышением температуры. Часто в этих случаях аускультативно определяется шум трения селезеночной капсулы, что может встречаться при обширном инфаркте селезенки, кровоизлиянии и спленотромбозе.

Лимфатические узлы в ранних стадиях болезни не увеличены. В период выраженных явлений при некоторых вариантах миелолейкоза наблюдается значительное увеличение узлов, особенно шейных, подмышечных и паховых. Лимфатические узлы при миелолейкозе в отличие от лимфолейкемичских характеризуются значительной плотностью.

Дыхательная система.

В миндалинах и гортани наблюдаются лейкемические инфильтраты. В легких отмечаются лейкемические инфильтрации мелких лимфатических узлов, а в некоторых случаях значительные или обширные инфильтраты напоминающие прикорневую пневмонию.

Желудочно-кишечный тракт.

Анорексия, отрыжка и боли, геморрагические поносы как проявления инфильтрации слизистого и подслизистого слоя желудка и кишечника (чаще при лимфолейкозе).

Мочеполовая система

Иногда первые симптомы болезни проявляются гематурией, метроррагией, меноррагией или, напротив, аменореей.

Кости и суставы.

Уже в начале болезни у половины больных возникают тупые боли в костях (оссалгии). Описываются различные костно-суставные проявления лейкозов: артралгии, периостальные инфильтраты, субпериостальные кровоизлияния и лейкемические периодонтиты. Последние приводят больных к стоматологу. Вслед за экстракцией зуба развивается кровоточивость из лунки удаленного зуба. Исследование крови, произведенное по этому поводу, впервые устанавливает лейкоз.

Температура.

Повышенная температура при лейкозе является результатом пирогенного действия извращенного метаболизма и распада патологических клеток. Иногда она является единственным ранним симптомом болезни. Температура чаще всего субфебрильная. Она может оставаться такой и в выраженной стадии болезни, если последняя протекает не тяжело. При тяжелых, прогностически неблагоприятных, формах температура приобретает циклический или септический тип. Однако надо иметь в виду, что появление высокой температуры может быть обусловлено присоединением вторичной инфекции (сепсис, туберкулез, пневмония, язвенно-некротические процессы в слизистых оболочках).

Картина крови.

Гематологический диагноз представляет трудности лишь в начальных стадиях болезни. Обращает внимание нейтрофильный лейкоцитоз (12-15 тысяч) не связанный с какой-либо инфекцией или другой видимой причиной. Уже на ранних этапах болезни при умеренном лейкоцитозе у 25% больных отмечается важный гематологический симптом, а именно заметное увеличение базофилов (до 3-5%) - единственный случай патогомоничного значения базофилии. Как известно, ни при одном патологическом состоянии процент базофилов не увеличивается до таких цифр. Еще более характерно для начала миелолейкоза одновременное увеличение базофилов и эозинофилов (базофильно-эозинофильная ассоциация). Диагноз становится наиболее вероятным при обнаружении в крови миелоцитов.

В период выраженных явлений хронический миелолейкоз характеризуется высоким лейкоцитозом: до 20-40 тысяч, но бывают подъемы до 80-150 тысяч. Лейкограммы при хроническом миелолейкозе могут быть самые разнообразные. Обычно сегментоядерные нейтрофилы составляют от 35 до 70%, метамиелоциты и миелоциты колеблются от 20 до 40%, промиелоциты - от 10 до 15%, миелобласты - от 2 до 5%.

Как принято считать, известную гематологическую характеристику хронического миелолейкоза дает преобладание зрелых или незрелых лейкоцитарных форм. В типичных случаях (лейкоцитоз до 20-50 тысяч) периферическая кровь почти повторяет состав костного мозга. При тяжелом течении заболевания или терминальном его обострении нарастает число гемоцитобластов, миелобластов и промиелоцитов. Число тромбоцитов обычно увеличено до 300-400 тысяч, причем отмечается высокий процент функционально неполноценных клеток.

Морфология лейкоцитов при хроническом миелолейкозе имеет следующие особенности: часто отмечается либо обильная, либо, напротив, очень скудная зернистость промиелоцитов и миелоцитов. Цитоплазма миелоцитов крайне разнообразна по своим тинкториальным свойствам, нередко она проявляет признаки недозрелости, отличаясь базофилией.

Прогноз. Прогноз при хроническом миелоидном лейкозе зависит от многих факторов. В первую очередь имеет значение, разумеется, фаза заболевания, в которой находится больной. При диагностировании заболевания в начальной или стабильной хронической фазе прогноз значительно лучше по сравнению с фазой акселерации и бластным кризом. Самый неблагоприятный прогноз при развитии бластного криза.

Критерии неблагоприятного прогноза у больных с хроническим миелоидным лейкозом:

1. спленомегалия (селезенка выступает больше, чем на 15 см из-под края реберной дуги);

2. гепатомегалия (печень больше, чем на 6 см ниже реберной дуги);

3. тромбоцитопения (количество тромбоцитов < 150 х 109/л);

4. тромбоцитоз (количество тромбоцитов > 500 х 109/л);

5. лейкоцитоз (количество лейкоцитов > 100 х 109/л);

* количество бластов в крови больше 1% или количество бластов и

промиелоцитов в крови больше 20%.

Пациенты, имеющие более 4 названных факторов из 6, относятся в группу «плохого» прогноза и продолжительность жизни у них достоверно ниже, чем у тех, кто имеет только один фактор. Плохими прогностическими факторами считаются также базофилия в периферической крови > 15-20% и количество бластов в костном мозге > 5%.

Современная терапия дает возможность на протяжении всей развернутой стадии сохранить хорошее состояние больных и их трудоспособность. В этой стадии они не нуждаются в госпитализации, а часто и в освобождении от работы. Даже в терминальной стадии на протяжении месяцев некоторые больные сохраняют трудоспособность. Средняя продолжительность жизни больных ХМЛ составляет сейчас 2,5 года, а у отдельных больных достигает 10-12 лет.

Хронический лимфолейкоз

Заболевание встречается почти исключительно у лиц пожилого возраста (55-70 лет). В более молодом возрасте лимфолейкоз встречается исключительно редко, а в детском возрасте вообще не встречается. Мужчины болеют в 2,2 раза чаще, чем женщины.

В течении как ХЛЛ, так и хронического миелолейкоза можно выделить 3 стадии: начальную, стадию выраженных клинических проявлений и терминальную стадию.

Начальная стадия не имеет патогомоничных клинических признаков. Болезнь часто подкрадывается незаметно, без выраженной клинической симптоматики. В течение долгих месяцев, а иногда и лет больной не предъявляет жалоб. Постепенно появляются слабость, повышенная утомляемость, потливость, похудание. Основным симптомом болезни является увеличение лимфатических узлов, которые при лимфолейкозе эластично-тестоватые, несколько расплывчатые, безболезненные, не спаянные между собой и с кожей, не дают изъязвлений и нагноений. Размеры их в диаметре варьируют от 1 до 5-10 см и более. Аденопатии, как правило, бывают двусторонними, симметричными. Чаще всего поражаются шейные, подмышечные лимфатические узлы, далее в процесс вовлекаются лимфоузлы средостения, брюшной полости и паховые. Медиастинальные лимфатические узлы, выявляемые рентгенологически, появляются к концу болезни почти у всех больных и могут вызвать симптомы компрессии средостения - одышку, кашель, застой в системе верхней полой вены.

Вторым по частоте встречаемости симптомом является умеренно увеличенная селезенка. Она подвижная, гладкая и лишь в 10-20% случаев имеет громадные размеры (спленомегалическая форма). В терминальной стадии болезни может возникнуть периспленит и инфаркт селезенки. Печень умеренно увеличена. В сердце и легких чаще, чем при миелолейкозе, появляются очаговые пролифераты с соответствующей их локализацией и клинической симптоматикой. К лейкемической инфильтрации нередко присоединяется вторичная инфекция, что объясняется дефицитом иммунной системы. Лейкемическая инфильтрация пейеровых бляшек и слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта вызывает поносы, кровотечение вследствие изъязвления кишечной стенки. Иногда, в результате лимфоидной инфильтрации желудка, размеры последнего увеличиваются, а вывернутая слизистая оболочка напоминает поверхность головного мозга с его извилинами. Лимфоидная инфильтрация ограниченного участка слизистой оболочки желудка может имитировать рак желудка.

При поражении мочеполовой системы наиболее частым признаком является гематурия вследствие тромбоцитопении или лимфоцитарной инфильтрации, которая встречается часто, но остается клинически латентной.

Среди гемобластозов хронический лимфолейкоз протекает с самым высоким коэффициентом кожных поражений. По морфологическому составу их делят на специфические, так называемые лейкемиды, и неспецифические. Неспецифические лейкемиды проявляются в виде генерализованной экземы, парапсориаза, пузырчатки, почесухи, herpes zoster (3/4 случаев опоясывающего лишая при лейкозах относятся к лимфолейкозу). К специфическим поражениям относятся лимфоидные инфильтраты кожи и эритродермии. Лимфомы кожи - это округлые эластические болезненные образования. Если они расположены на коже лица, то создают впечатление «львиного лица» и напоминают лепру. Эритродермия характеризуется сухостью кожи; последняя шелушится и зудит, имеет красную окраску, которая держится в течение всей болезни (отсюда, возможно, и французское название таких больных - hommе rouge - красный человек).

Одной из клинических особенностей хронического лимфолейкоза является понижение резистентности больных к бактериальным инфекциям. Склонность к инфекциям объясняется преимущественно недостаточной выработкой антител и лишь в небольшой степени - нейтропенией, которая появляется лишь в конечной стадии болезни.

Клинически иммунная несостоятельность проявляется частыми инфекционными осложнениями: пневмонии с тяжелым, упорным течением; ангины, абсцессы, септические состояния, пиелиты и пиелонефриты.

В последних стадиях болезнь осложняется аутоиммунными процессами, обусловленными появлением антител против антигенов собственных клеток крови. В результате появляется аутоиммунная гемолитическая анемия, могут возникать также аутоиммунные тромбоцитопении.

Ввиду многообразия клинических проявлений при хроническом лимфолейкозе, принято выделять следующие его варианты:

1. Типичная доброкачественная форма характеризуется генерализованным увеличением лимфатических узлов, умеренной гепатоспленомегалией, лейкемической картиной крови при сохранном состоянии эритроидного и тромбоцитарного ростков, умеренно выраженными инфекционными осложнениями.

1. Злокачественный вариант. Отличается тяжелым течением, наличием конгломератов из лимфатических узлов, высоким лейкоцитозом, угнетением тромбоцитарного и эритроцитарного ростков. Часто протекаете инфекционными осложнениями. Наблюдается в сравнительно молодом возрасте.

2. Спленомегалический вариант. Протекает без увеличения лимфатических узлов. Количество лейкоцитов в норме или понижено в начале болезни, а далее достигает высоких цифр. Сопровождается быстро нарастающей анемией.

3. Костномозговая форма. Протекает с тотальной лимфатической инфильтрацией костного мозга и характеризуется быстро прогрессирующей анемией и тромбоцитопенией. Лимфатические узлы и селезенка не увеличены.

4. Кожная форма (синдром Сезари). Характеризуется лимфомами и генерализованной лимфодермией. Протекает с умеренным Т-имфоцитозом (до 35% в лейкограмме).

5. Форма с изолированным увеличением отдельных групп лимфатических узлов (шейных, медиастинальных, брюшных). Протекает с соответствующей клинической симптоматикой.

6. Вариант с изолированным поражением слюнных и околоушных желез в сочетании со спленомегалией и геморрагическими осложнениями.

Изменение крови характеризуется высоким содержанием лейкоцитов (до 100x109/л и более). Иногда количество лейкоцитов может быть незначительно выше нормы, а совсем редко - ниже нормы. В лейкоформуле лимфоциты составляют обычно 80-90% форменных элементов (в основном это зрелые формы лимфоцитов и лишь в 5-10% - пролимфоциты и лимфобласты). При тяжелом течении лимфобласты нарастают до 50-60%. При алейкемических формах лейкограмма может быть абсолютно нормальной. Хотя в лейкоформуле нейтрофилы составляют всего 5-10%, тем не менее и абсолютное количество нередко повышено. Характерным для хронического лимфолейкоза является появление большого количества полуразрушенных ядер лимфоцитов с остатками нуклеол - тени Гумпрехта-Боткина. Количество эритроцитов и тромбоцитов при отсутствии аутоиммунных осложнений сохраняется на нормальных и субнормальных цифрах. При развитии же аутоиммунного гемолиза наблюдается анемия нормохромного типа, ретикулоцитоз. Может развиться также тромбоцитопения.

В миелограмме больных хроническим лимфолейкозом резко увеличен процент зрелых лимфоцитов, иногда доходящий до тотальной лимфоцитарной метаплазии костного мозга. В сыворотке крови отмечается снижение гамма глобулинов.

Прогноз. Для хронического лимфолейкоза характерно циклическое течение болезни: периоды ухудшения клинического состояния и картины крови сменяются периодами спонтанной ремиссии. По наблюдениям И.А. Кассирского, примерно 30% больных, не получая никакой активной терапии, и течение 5-10 лет продолжают свою профессиональную деятельность. Продолжительность жизни у больных этой группы в среднем равна 12-18 годам, некоторые из них прожили 20-30 лет. Средние и более тяжелые формы болезни характеризуются неуклонным прогрессированием, сопровождаются инфекционными осложнениями (сепсис, пневмония, туберкулез и т.д.). В этих случаях течение заболевания тяжелое, обычно без ремиссий; продолжительность жизни больных этой группы составляет в среднем 2-3 года.

Причинами смерти при хроническом лимфолейкозе являются инфекционные осложнения, выраженная анемия, кровоизлияние в жизненно важные органы и интоксикация, трансформация болезни в гематосаркому. При рациональной терапии, возможно, сохранить трудоспособность этих больных в течение довольно длительного времени

Сразу же после установления диагноза «острый лейкоз» необходимо начать активную цитостатическую терапию, направленную на полное уничтожение лейкозного клона.

Целью терапии лейкозов является получение ремиссии, продление ее или выздоровление больного. Программы терапии острых лимфобластных и миелобластны лейкозов различны, поэтому определение варианта лейкоза является обязательным для проведения выбора схемы лечения.

При остром лейкозе применяются следующие цитостатические препараты: антиметаболиты, антимитотические средства, алкилирующие соединения, противоопухолевые антибиотики, ферментные препараты, глюкокортикоиды.

Различают следующие этапы лечения острых лейкозов:

Первый этап лечения - индукция ремиссии.

Заключается в проведении курсовой циклической интенсивной цитостатической химиотерапии по одной из программ. В случае более глубокой лейкопении (уровень лейкоцитов ниже 2 тысяч) проводят короткий курс интенсивной терапии кортикостероидами в сочетании с инфузиями тромбо и лейкоцитарной массы в течение 5 - 7 дней, а затем при стабилизации количества лейкоцитов на уровне 2 тысяч приступают к полихимиотерапии.

В процессе и после проведения первого курса ПХТ развивается стадия индуцированной гипоплазии кроветворения, являющаяся непременным этапом и условием развития клинико-гематологической ремиссии.

Второй этап цитостатического лечения - консолидация ремиссии.

Проводится в период становления ремиссии, подтвержденной не только гемограммой, но и миелограммой (лучше данными трепанобиопсии). Необходимость данной терапии обусловлена стремлением к более полной эрадикации лейкозных клеток, а также для более выраженного «сдерживающего» влияния на дремлющую лейкозную клеточную субпопуляцию. Лечение на этом этапе проводят теми же препаратами, что и на первом. Однако препараты назначаются в меньших дозировках.

Третий этап - лечение в период ремиссии.

В этот период задачей терапевтического воздействия является максимальная редукция бластных клеток, постоянный контроль за переходом лейкозных клеток «дремлющей» субпопуляции в активную пролиферирующую.

Четвертый этап - лечение рецидива.

Процесс еще более трудный, чем получение ремиссии при помощи индукционной терапии, так как рецидив указывает на резистентность клеток к противолейкозной терапии.

Пятый этап - лечение в терминальной стадии. Используется посиндромная терапия.

Монотерапия цитохимическими преаратами при лечении лейкозов в настоящее время имеет ограниченные показания (исходная лейкопения, пожилой возраст больных). Широко применяется полихимиотерапия - схемы, составленные из ряда цитостатических средств с учетом избирательного действия их на различные фазы клеточного цикла бластных клеток. Перерывы между курсами лечения чаще составляют 10-11 дней, что соответствует времени перехода функционально неактивной покоящейся популяции бластных клеток в цикл митоза.

При острых нелимфобластных лейкозах основными препаратами для индукции ремиссии являются цитозар и рубомицин (схема: «7+3» предпологает внутривенное введение цитозара в течение 7 дней и рубомицина в течение 3 дней).

При остром лимфобластном лейкозах рекомендуются схемы, основу которых составляют винкристин, L - апарагиназа, циклофосфан, рубомицин.

В дополнение к химиотерапии, но не в качестве основного метода лечения, могут применяться средства активной и пассивной иммунотерапии с целью уничтожения оставшейся лейкозной популяции: введение аллогенных лейкозных клеток, применение вакцины БЦЖ, иммунных лимфоцитов, моноклональных антител к лейкозассоциированным дифференцированным антигенам, интерферонов, перспективно использование при лечении лейкозов гемопоэтических ростовых факторов.

Одним из перспективных методов лечения больных острым лейкозом является трансплантация костного мозга от HLA-идентичных братьев и сестер после подготовки больных тотальным облучением, введением циклофосфана и применения в посттрансплантационный период циклоспорина.

Большое значение при лечении острого лейкоза имеет симптоматическая терапия, направленная на лечение анемии, кровоточивости и вторичной инфекции:

1. переливание эритроцитарной массы, тромбоконцентрата, назначение кровоостанавливающих средств, препаратов, укрепляющих стенку сосудов, антифибринолитических - аминокапроновой кислоты, трасилола, контрикала и др. (последние особенно показаны при промиелоцитарном лейкозе), мероприятия по купированию синдрома ДВС;

- при лечении инфекционных осложнений применяют комбинации антибиотиков широкого спектра действия (полусинтетическме пенициллины, цефалоспорины, аминогликозиды, макролиды) в сочетании с нистатином или леворином, флуконазолом, кетоконазолом; назначают антистафилококковую плазму, антистафилококковый гамма-глобулин;

- дезинтоксикационные мероприятия, включающие введение гемодеза, реополиглюкина, изотонического раствора натрия хлорида, 5% раствора глюкозы и др., энтеросорбция, методы экстракорпоральной детоксикации (гемосорбция, плазмосорбция, плазмаферез).

8. Лечение хронического миелолейкоза

Лечение начальной стадии не представляется возможным, ибо больные обращаются к врачу, имею уже развернутую, а иной раз и терминальную стадию заболевания. Если же больной обращается к врачу в начальной стадии, при которой как соматические, так и гематологические нарушения компенсируются, цитостатическую терапию можно несколько отложить, заменив ее постоянным медицинским наблюдением, применением общеукрепляющих мероприятий (правильный режим труда и отдыха, полноценная диета, витамины). Больным с ХМЛ рекомендуется избегать инсоляции и физиотерапевтических процедур. При появлении первых признаков прогрессирования заболевания (нарастание общей слабости, потливости, увеличение количества лейкоцитов) нужно безотлагательно приступить к лечению. Основным препаратом выбора при ХМЛ служит гидроксимочевина. При отсутствии эффекта от гидроксимочевины больному назначается миелосан. При прогрессирующей стадии заболевания, не поддающейся монотерапии используют полихимиотерапию. Целесообразным является применение схемы «7+3», используемой для лечения острого нелимфобластного лейкоза, с последующим переводом на монотерапию. Полихимиотерапия в развернутой стадии хронического миелолейкоза позволяет у 30-50% больных добиться полной цитогенетической ремиссии. Однако эти ремиссии непродолжительны, поэтому в настоящее время полихимиотерапия применяется только с целью мобилизации стволовых кроветворных клеток для их последующей заготовки перед аутотрансплантацией.

...