Размещено на http://www.allbest.ru/

Оглавление

• Задачи биостатистики
• Основные понятия и определения биостатистики
• Классификация признаков
• Анализ медико-биологических данных на основе их графического представления
• Анализ медико-биологических данных на основе числовых статистических характеристик
• Свойства нормального распределения
• Теория проверки статистических гипотез
• Проверка гипотезы о нормальности распределения случайной величины
• Параметрические критерии проверки статистических гипотез
• Анализ относительных величин
• Доверительный интервал
• Доверительный интервал для разности генеральных средних двух независимых групп
• Доверительный интервал для разности генеральных средних двух зависимых групп
• Доверительный интервал относительных показателей
• Непараметрические критерии проверки статистических гипотез
• Анализ качественных признаков. Таблицы сопряженности
• Оценка факторов риска
• Оценка чувствительности и специфичности диагностических тестов
• Оценка прогностического значения диагностических тестов
• Однофакторный дисперсионный анализ
• Линейная корреляция
• Линейная регрессия
• Анализ выживаемости
• Методы прогнозирования
• Методы простой экстраполяции
• Метод среднего абсолютного прироста
• Метод среднего темпа роста
• Прогнозирование на основе математических моделей
• Оценка факторов риска и прогнозирование на основе логистической регрессии
• Байесовский подход к диагностике и прогнозированию. Последовательный анализ Вальда
• Определение размера выборки
• Представление статистических данных в научных публикациях
• Приложения


Задачи биостатистики

Ниже приведены наиболее распространенные определения статистики вообще, и биостатистики в частности.

Статистика - отрасль знаний (наука), изучающая методы сбора, систематизации, обработки и интерпретации результатов наблюдений с целью выявления статистических закономерностей.

Биостатистика (биометрика) - отрасль знаний, связанная с разработкой и использованием статистических методов в научных исследованиях в медицине, здравоохранении и эпидемиологии.

Чтобы вникнуть в суть этих определений выясним, в чем была необходимость появления биостатистики, какие задачи она решает?

В своей практической деятельности врач, как правило, имеет дело с одним пациентом (в дальнейшем будем использовать термин биообъект), измеряет какие-то показатели его здоровья (признаки), ставит диагноз и назначает лечение.

Это единичное явление, отдельный акт. Например, измерив рост одного человека, мы сразу делаем вывод: высокий, среднего роста он или низкорослый. А как поступить, если нам надо описать группу людей, учитывая, что они все разного роста (рисунок 1).

Рисунок 1

Первое, что приходит на ум - это определить средний рост. Теперь задумайтесь, а что это нам дает, какую информацию о росте людей в данной группе несет среднее значение. Многих такой вопрос ставит в тупик. Давайте обратимся к рисунку 2.

Рисунок 2

Из него видно, что при равенстве средних значений рост людей в двух группах значительно разница. Отсюда можно сделать вывод, что для их сравнения одних только средних недостаточно. По-видимому, нужны еще какие-то показатели.

Когда на автомобильном предприятии выпускают партию машин одной модели можно однозначно охарактеризовать объем двигателей этих машин, например, 1500 см³. Так нельзя поступить в случае биологических объектов в связи с тем, что они весьма изменчивы, обладают индивидуальными свойствами. Как говорят: нет двух одинаковых людей, как и нет двух одинаковых болезней.

Еще один пример приведен на рисунке 3. Это результаты измерения артериального давления до и после приема некоторого гипотензивного препарата. В исследовании приняли участие две группы.

биостатистика гипотеза врач диагностический



Рисунок 3

Задача состоит в том, чтобы определить, насколько эффективен препарат, ведь реакции были неоднозначны: у кого-то снижение было значительным, у кого- то - незначительным, а есть и такие у кого АД повысилось. И еще одно - в какой из двух групп эффект был более выраженным? Стоит ли такой препарат производить и назначать гипертоникам? Подобные проблемы решаются на основе статистического анализа множественных наблюдений.

Обобщая вышесказанное, мы можем сформулировать первую задачу биостатистики - анализ групповых свойств и массовых явлений в биологической среде. Этому вопросу посвящен раздел статистики называемый описательной статистикой.

Теперь перейдем ко второй задаче биостатистики. Предположим, что в предыдущем примере с гипотензивным препаратом, испытанном на 7 больных, вы сделали вывод о его эффективности. Можем ли мы на этом основании предложить его для массового выпуска, будет ли он помогать и другим, тысячам, страдающим повышенным артериальным давлением? Наверное, многие ответят нет, не можем. Что же в таком случае делать, как проверить это средство, ведь как бы мы не увеличивали количество привлеченных к испытаниям лиц, все равно не сможем охватить всю совокупность гипертоников земного шара (в статистике используют термин генеральная совокупность). А ведь только это нас и интересует, а не результаты какого-то отдельного (выборочного) исследования, ведь мы предполагаем назначать препарат повсеместно. Статистические методы позволяют перенести результаты выборочных исследований на всю генеральную совокупность объектов, но с учетом, что есть вероятность ошибочности нашего утверждения. И если эта вероятность невелика, то мы принимаем сделанные выводы, в противном случае - отвергаем. Вопрос о том велика или невелика ошибка решает сам исследователь, исходя из сути решаемой проблемы. Например, я утверждаю, что данный препарат эффективен во всей генеральной совокупности, при этом вероятность ошибки составляет 0,05 (т.е. 5 %) и это меня вполне устраивает. Возможно, у кого-то другого более жесткие требования и он удовлетвориться только вероятностью ошибки не более 0,01 (1%).

Следующий случай продемонстрирует нам, к каким последствиям может привести незнание законов статистики и неумение ими пользоваться. Случай этот выдуманный, но весьма показательный. Фармкомпания разработала лекарственное средство, позволяющее повысить уровень гемоглобина, и испытало его на выборке из 5 человек. Результаты, приведенные на графике 4А, позволяют говорить о высокой его эффективности, ведь чем выше доза препарата, тем выше уровень Hb.



Рисунок 4

На основании этих данных было налажено массовое производство, вложены значительные финансовые и людские ресурсы. Однако, время показало, что препарат залежался на складах и его не назначают врачи. Озадачившись, ученые провели повторное, более массовое испытание и вот, что оно дало - одна и та же доза может быть эффективной для одних лиц и неэффективной для других (рисунок 4Б). Отнеся результаты выборочных исследований на всю генеральную совокупность, исследователи не оценили вероятность ошибки полученных результатов, а она была, по-видимому, значительной, т.е. полученная эффективность носила случайный характер.

Таким образом, мы фактически сформулировали вторую задачу биостатистики. Смысл ее в принятии наиболее обоснованного суждения относительно свойств и характеристик генеральной совокупности с опорой на результаты изучения выборки. Эта задача рассматривается в разделе, называемом теорией проверки статистических гипотез.

Статистические методы позволяют также решать задачи выявления взаимозависимостей между признаками, изучения динамики состояния биообъектов во времени, задачи классификации и прогнозирования.



Основные понятия и определения биостатистики

Терминология имеет важное значение в любой области знаний, поскольку, не владея ей, нельзя понять суть излагаемого, и соответственно невозможно использовать знания на практике. Проблема состоит еще в том, что различные авторы или коллективы, научные школы могут использовать различную терминологию. Так, с советских времен в статистике закрепились термины и обозначения, отличающиеся от тех, что приняты в зарубежной литературе. Поэтому нам необходимо определиться с терминологией, которую будем использовать в дальнейшем.

Любой биообъект характеризуется какими-либо признаками. Например: рост, вес, артериальное давление, пульс, уровень гемоглобина, цвет глаз и т.д. При измерении этих признаков у разных объектов получаем статистические данные. Если у каждого объекта измеряется один признак (например, гемоглобин), то получаются одномерные данные, если два признака (гемоглобин и ЧСС) - то данные двумерные, и т.д. - многомерные.

Пусть измерен пульс у разных людей и получены статистические данные: 65, 68, 72, 75, 80, 60, 65, 64, 61, 77, 73, 73, 69, 60…..

С математической точки зрения пульс представляет собой случайную величину. Это одно из основных понятий теории вероятности, на которую во многом опирается статистика. Случайной величиной X (x₁, x₂, x₃ …..x_i……x_n) называется величина, которая в результате опыта может в определенных пределах принять то или иное значение, неизвестно заранее какое именно.

Генеральная совокупность - это множество всех обследуемых объектов, объединенных общими свойствами. Генеральная совокупность мужчин объединена половой принадлежностью, а генеральная совокупность голубоглазых мужчин имеют два общих свойства. Один и тот же объект может принадлежать разным генеральным совокупностям, в зависимости от того о каком общем свойстве идет речь. Как правило (но не всегда), генеральная совокупность имеет очень много элементов (объектов), либо они труднодоступны. Поэтому обследуется некоторая часть генеральной совокупности - выборочная совокупность (выборка). Количество объектов в выборочной совокупности называется объемом выборки (n).

Выборка должна давать правильное, неискаженное представление о генеральной совокупности, или, как говорят, быть репрезентативной. Например, нельзя судить о заболеваемости кишечными инфекциями, обследуя только районы с высокими социально-экономическими условиями.

Как мы уже отмечали, результаты исследования выборки с определенной долей вероятности распространяются на всю генеральную совокупность, т.е. определяется их статистическая значимость.

Классификация признаков

Почему важно знать классификацию признаков (иногда говорят шкалы измерения)? Тип признака во многом определяет те статистические методы, которые могут быть применены для обработки данных. В литературе встречаются различные классификации, но все они достаточно близки друг к другу и предлагаемая ниже вполне достаточна для освоения основ биостатистики.

Различают количественные и качественные признаки. Количественные признаки выражаются числами. Значения количественных признаков могут быть непрерывными или дискретными. Дискретные - это признаки, значения которых отличаются не менее чем на единицу измерения признака (число человек в семье, койко-дни). Непрерывные признаки - это признаки, значения которых могут отличаться друг от друга на любую сколь угодно малую величину (рост, вес человека, объем).



Рисунок 5

Качественные признаки выражаются категориями. В свою очередь они в зависимости от вида данных делятся на номинальные (классификационные) и ординальные (порядковые). Говорят также, что соответствующие качественные признаки измеряются в номинальной или порядковой шкале. Разница между этими шкалами состоит в следующем.

Признак, измеряемый в номинальной шкале, принимает одно значение из конечного числа заведомо установленных градаций. Примерами признаков, измеряемых в номинальной шкале, являются пол (мужской, женский), цвет глаз (карие, зеленые, серые), классификация животных и т. п. Статистические данные, измеряемые в номинальных шкалах, представляются в виде таблиц, в которых приводятся частоты появления той или иной градации признака. Часто номинальные данные появляются при обработке эпидемиологических данных. Например, может представлять интерес вопрос о частоте встречаемости того или иного признака при том или ином заболевании.

Значения качественных признаков, измеряемых в ординалъной шкале, могут быть упорядочены, т.е. расположены по возрастанию или убыванию. Примерами таких признаков являются качество условий жизни (плохое, удовлетворительное, хорошее, очень хорошее), температура (нормальная, повышенная, высокая, очень высокая), шкала оценки боли. Для признаков, измеряемых в ординальных шкалах, операции сложения и вычитания не имеют смысла. Так, нельзя сказать, что студент, получивший на экзамене «пять» по статистике знает предмет на одну единицу лучше, чем студент, получивший по этому предмету «четыре», поскольку для знаний не существует единицы измерения. Однако можно сказать, что первый студент знает статистику лучше, чем второй.

Для представления значений ординальных признаков в числовой форме используется следующий способ. Все значения признака записываются в порядке возрастания в виде ряда. Каждому значению ставится в соответствие натуральное число, равное его номеру в ряду. Это число называется рангом. Например, качество условий жизни (плохое, удовлетворительное, хорошее, очень хорошее) будет представлено рангами 1, 2, 3, 4. Для ординальных признаков, представленных в виде рангов, разработаны специальные статистические методы, позволяющие измерять степень близости признаков (например, ранговая корреляция), проверять гипотезы о виде распределения, проводить дисперсионный анализ.

Для данных, представленных в номинальной шкале, также не определены операции сложения и вычитания. Эти данные (в отличие от ординальных признаков) не могут быть упорядочены и, следовательно, оцифрованы с помощью рангов. Применяя специальные статистические методы для номинальных признаков, можно проверить гипотезы о независимости признаков и о принаддежности двух или нескольких выборок к одной совокупности.

Анализ медико-биологических данных на основе их графического представления

Вернемся к примеру с анализом роста в группе людей. Если группа достаточно большая, то мы получим очень большой ряд данных: 175, 172, 180, 188, 166, 168, 170, 175, 178, 182, 188, 169 175, 172, 180, 188, 166, 168, 170, 175, 178, 182, 188, 169 175, 172, 180, 188, 166, 168, 170, 175, 178, 182, 188, 169……… и затруднимся дать обобщающую характеристику этой совокупности. Для более наглядного представления данных обычно используются графики, рисунки, диаграммы, таблицы. Воспользуемся подобным методом и мы - разобьем весь диапазон роста от минимума до максимума на равные интервалы по 10 см и посчитаем сколько объектов попадет в каждый из этих интервалов (частоту встречаемости), а затем построим график, как показано на рисунке 6А - по оси абсцисс отложим интервалы, а по оси ординат - частоту встречаемости (абсолютную или относительную в %).

Полученный график называется гистограммой распределения, он показывает, насколько часто встречаются те или иные значения изучаемой случайной величины (его вероятность), в данном случае роста, или другими словами как рост распределен по различным диапазонам. Теперь по этому графику попытаемся дать обобщенную характеристику изучаемой группе.

Рисунок 6

Минимальный рост лежит в пределах от 140 до 150 см, самые высокие имеют рост 190-200 см. Наиболее часто встречается средний рост (170-180 см) в 25% всех случаев. По мере удаления от среднего роста в меньшую и большую сторону частота встречаемости снижается. Низкорослые и высокие встречаются реже, чем лица среднего роста. Самые маленькие (140-150 см) составляют 10% совокупности, самые высокие (190-200 см) - 12%.

Представим, что количество обследованных бесконечно увеличивается, а длина интервалов бесконечно уменьшается, тогда мы получим график, который изображен на рисунке 6 в виде огибающей гистограммы. Это кривая дает нам представление о законе распределения случайной величины (иногда говорят просто распределение). Она может иметь различную форму. Распределение многих случайных величин имеет симметричный колоколообразный вид, и такое распределение называется нормальным (еще его называют Гауссовским распределением). Нормальное распределение имеет важное значение в статистике, поскольку обладает рядом замечательных свойств, о которых мы поговорим позже. Кроме нормального существуют и другие виды распределения. Так, форма гистограммы, представленной на рисунке 6Б, явно не соответствует колоколообразному виду. В статистике широко используются биноминальное, логарифмическое, хи-квадрат распределения, распределения Стъюдента, Фишера и др.

Надо отметить, что оценка закона распределения по кривой огибающей гистограммы является не совсем корректным, качественным, учитывая также и то, что гистограмма строится по ограниченным выборочным данным. Существуют специальные статистические процедуры и критерии, которые позволяют строго количественно оценить закон распределения. Им будет посвящена специальная глава.

В медицинских исследованиях при построении гистограмм длительность интервалов может быть не одинаковой, а их границы заранее оговорены. Например, в возрастной физиологии приняты следующие возрастные периоды

	возраст мужчин, лет	возраст женщин, лет
период второго детства	8-13	8-12
подростковый период	14-17	13-16
юношеский период	18-21	17-20
взрослый период	22-35	21-35
зрелый период	36-55	36-60
пожилой период	56-63	61-67

При анализе частоты пульса возможны такие интервалы: меньше 60 уд/мин, 60-80 уд/мин, больше 80 уд/мин.

В других случаях мы можем воспользоваться правилом построения гистограмм.

Пусть дана случайная величина Х (х₁, х₂, ..., х_n) - значения артериального давления у 25 испытуемых 108, 115, 133, 102, 110, 118, 118, 120, 120, 127, 127, 127, 110, 100, 105, 120, 120, 130, 135, 140, 135, 146, 145, 160, 155

Необходимо выполнить следующие шаги:

1. Элементы выборки объемом n=25 расположить в ранжированный ряд (по возрастанию или убыванию) 100; 102; 105; 108; 110; 110; 115; 118; 118; 120; 120; 120; 120; 127; 127; 127; 130; 133; 135; 135; 140; 145;146; 155; 160

2. Вычислить размах R (разность между минимальным и максимальным значением случайной величины):

R=x_max-x_min=160-100=60 мм.рт.ст.

3. Разбить вариационный ряд на k непересекающихся интервалов. k вычисляют по формуле Стерднесса, предусматривающей выделение оптимального числа интервалов:

k=1+3,322lg(n) (округлить до целого)

Т.к. в нашем случае объем выборки равен 25, то выберем k=6.

4. Определить длину одного интервала



b=R/k=60/6=10 мм.рт.ст.

5. Определить границы каждого интервала

6. Определить частоты - количество n_i элементов выборки, попавших в i-й интервал (элемент, совпадающий с правой границей интервала, относится к последующему интервалу)

Наряду с частотами одновременно подсчитываются также относительные частоты и процент случаев .

Полученные результаты сводятся в таблицу, называемую таблицей частот группированной выборки .

7. Далее строится гистограмма (рисунок 7).

Рисунок 7 - Гистограмма распределения

Анализ медико-биологических данных на основе числовых статистических характеристик

Кроме графического способа для описания случайных величин используется целый ряд числовых статистических характеристик. Условно их можно разделить на характеристики положения и характеристики разброса. Если эти характеристики определены по выборке, то они называются выборочными. Необходимо помнить, что выборочные характеристики являются лишь оценкой (приближением) генеральных характеристик, т.е. отражают их с некоторой ошибкой. Учитывая, что в основном, исследователь имеет дело с выборкой, в дальнейшем мы будем опускать слово «выборочный».

Пусть имеется случайная величина X (x₁, x₂, x₃ …..x_i……x_n)

К характеристикам положения относятся

Среднее значение (выборочная средняя обозначается как , генеральная средняя - буквой м)

Среднее значение показывает, где на числовой оси располагается изучаемая совокупность, другими словами это некоторое значение случайной величины, возле которого группируются все другие. Из рисунка 8 видно, что первая совокупность группируется около значения 184,1 см, вторая - вокруг значения 165,5 см. По числовой оси вторая группа расположена ниже, чем первая.



Рисунок 8

Медиана (Ме) - это значение случайной величины, которое делит ранжированную выборку на две равные части. Если число объектов выборки четное, то медиана равна среднему двух соседних центральных значений. Половина объектов выборки имеет значение меньше медианы, половина - больше медианы.

Пример. Сопоставим возраст женщин-первородок за 2001 и 2010 годы. Выборочные исследования дали следующие результаты год Возраст женщин-первородок, лет 2001 15 18 22 22 22 23 23 25 26 26 26 27 28 2010 15 25 26 26 27 27 27 28 28 29 30 30 32 В первой выборке Ме = 23 года, во второй - Ме = 27 лет. Вывод: если в 2001 году половина женщин рожала впервые до 23 лет, то в 2010 году стали рожать позже - до 27 лет.

Мода (Мо) - наиболее часто встречающееся значение случайной величины. Для того, чтобы определить моду все значения выборки выстраиваются в ранжированный ряд (по возрастанию или по убыванию). Может быть несколько значений моды, может ее и не быть.

Мы уже упоминали о том, что одних средних значений недостаточно для описания групповых свойств. Такой случай представлен на рисунке 9. При равенстве средних значений состав этих совокупностей значительно разница - если члены первой группы все одинаковые по росту, то во второй встречаются низкорослые, среднего роста и высокие - т.е. здесь больше разброс изучаемого признака.

Рисунок 9

К характеристикам разброса (рассеяния) относятся Дисперсия (D)

Чем больше дисперсия, тем больше разброс данных, однако, это не просто разница между минимальным и максимальным значениями. В случае, который представлен на рисунке 10, размах (от min до max) в обеих выборках одинаков, но вторая дисперсия больше первой, поскольку, как видно из формулы, при вычислении дисперсии учитывается отклонение каждой величины от среднего значения.

Если рост измеряется в см, то дисперсия измеряется в см², т.е. сама случайная величина и ее разброс выражены в различных единицах измерения, что не очень понятно, и не удобно. Поэтому была введена еще одна характеристика, которая позволяет избавиться от квадрата единицы измерения. Это среднеквадратическое отклонение или ее еще называют стандартным отклонением (посчитанное по выборке обозначается как s, генеральное значение - буквой у)

Коэффициент вариации представляет собой относительную меру разброса, выраженную в процентах V% (иногда обозначается C_v)

Коэффициент вариации используют для сравнения разброса двух и более признаков, имеющих различные единицы измерения. Он позволяет судить об однородности совокупности: считаем выборку однородной при V% ? 33%. Однако это правило не всегда приемлемо, например нормальные значения в крови фосфатазы щелочной: 30-120 Ед/л. - т.е. может быть достаточно большой разброс.

Пример. В таблице приведены результаты расчета статистических характеристик роста по группе взрослых и детей.

Дисперсия по абсолютной величине выше у взрослых, но это связано с тем, что и рост у них значительно выше.

Если же судить по коэффициенту вариации (по относительной величине), то у детей разброс в росте больше

	, см	D, см2	s, см	V%
рост взрослых	178	56,4	7,5	4,2
рост детей	66	24	4,9	7,4

Пример. При анализе состава работников промышленного предприятия были получены следующие данные. Согласно коэффициенту вариации коллектив относительно однороден по возрасту и образовательному уровню, однако не устойчив, поскольку отмечается большой разброс в стаже работы.

признак		s	V%
Стаж (лет)	8,7	2,8	32,1
Возраст (лет)	37,2	4,1	11,0
Образование (классов)	9,2	1,1	11,9

Минимальное значение , максимальное значение и размах

Нижний квартиль Q₂₅ - это значение случайной величины, ниже которого находится 25% выборки (рисунок 11).

В ранжированном ряду нижний квартиль находится под номером, определяемым по формуле:

Верхний квартиль Q₇₅ - это значение случайной величины, выше которого находится 25% выборки.

В ранжированном ряду верхний квартиль находится под номером, определяемым по формуле:

Если номер квартиля получился дробным, то его можно округлить до ближайшего целого.



Рисунок 11

Межквартильный (интерквартильный) размах ДQ=Q₇₅ - Q₂₅.

50 % данных лежит в пределах от нижнего до верхнего квартилей.

Еще одно понятие, которое мы должны ввести, это стандартная ошибка среднего. Так как среднее значение, как правило, определяется по ограниченной выборке, то оно отличается от истинной (генеральной) средней, то есть имеет определенную ошибку. Если вычислить средние по многим выборкам и усреднить их стандартные отклонения от генеральной средней мы и получим эту величину, которая обозначается буквой m и вычисляется по формуле

Статистические характеристики удобно отображать с помощью графика «ящик с усами» (whiskers box).

При анализе таких графиков обязательно надо обратить внимание на «легенду» - условные обозначение, которые приводятся в нижней части графика (рисунок 12). Если на первом графике (12А) приведены минимальное, максимальное, среднее значения и стандартное отклонение, то из второго графика (12Б) мы получаем информацию о медиане и квартилях.



А Б

Рисунок 12

Рассмотрим примеры практического использования перечисленных характеристик и убедимся, что они реально помогают оценивать ситуацию, когда анализируются большие по объему и разнообразные по свойствам совокупности.

Пример. Было проведено скрининговое исследование содержание глюкозы в крови мужчин возраста 45-60 лет. Известно, что норма составляет 3,55-5,55 ммоль/л. Необходимо сделать выводы по результатам, приведенным в таблице.

(ммоль/л)	D (ммоль/л 2)	Мо (ммоль/л)	Ме (ммоль/л)	Q25 (ммоль/л)	Q75(ммоль/л)
4,45	72	4,2	4,0	3,3	6,0

По этим данным видно, что среднее значение, мода и медиана входят в пределы нормы. Однако, нижний квартиль Q25 соответствует нижней границе нормы, т.е. 25% обследованных лиц имеют показатель меньше 3,3 ммоль/л - пониженное содержание сахара в крови. Аналогично верхний квартиль Q75 показывает, что 25% совокупности имеют повышенные показатели, более 6,0 ммоль/л. Таким образом, половина обследованных нуждаются в пристальном внимании врачей. Пример. На графике приведены изменения пульса у группы лиц после пробежки на короткую дистанцию. В среднем пульс остался на прежнем уровне - 73-74 уд/мин. Но значительно изменились размах и дисперсия. Это свидетельствует о том, что реакции на нагрузку были разнообразными, не просто увеличилась разница между минимальным и максимальным пульсом (размах), а у каждого из испытуемых произошли изменения - у одних увеличение по отношению к среднему, у других - уменьшение ЧСС, как результат произошел рост дисперсии.

Пример. У врачей появилось подозрение, что подростки, перенесшие некое инфекционное заболевание, отстают в росте от своих сверстников. Для проверки этого было проведено исследование среди данного контингента детей. Результаты сведены в нижеприведенную таблицу.

Возраст (лет)	(см)	Мо (см)	Ме (см)	нормативы
10-12	138,5	139	128	133-142 см

Средний рост 138,5 см укладывается в нормативы роста для этой возрастной группы. Наиболее часто встречающееся значение роста (мода=139 см) также в пределах нормы. Настораживает медиана - значение, находящееся в центре ранжированного ряда и делящее его пополам. Согласно ей половина мальчиков имеет рост меньше 128 см, т.е. отстают от своих сверстников.

Свойства нормального распределения

Как уже отмечалось, закон распределения показывает, как часто встречаются те или иные значения случайной величины (его вероятность). Нормальное распределение имеет симметричный колоколообразный вид и обладает рядом свойств. При таком распределении среднее значение случайной величины встречается наиболее часто, оно же находится ровно в середине ранжированной выборки - делит ее пополам, т.е.

По мере удаления от среднего вправо и влево частота встречаемости симметрично уменьшается.

При изменении только среднего значения форма кривой не меняется, а только смещается влево или вправо по горизонтальной оси (рисунок 13А).

Рисунок 13

При изменении среднеквадратического отклонения изменяется ширина кривой: малым у соответствуют узкие вытянутые вверх кривые, большим у - более пологие, со слабо выраженными вершинами (рисунок 13Б).

Все возможные нормальные распределения отличаются друг от друга средними значениями и среднеквадратическими отклонениями.

Если случайная величина имеет нормальное распределение, то

· 68,26% всех значений генеральной совокупности лежит в интервале

· 95,44% всех значений генеральной совокупности лежит в интервале

· 99,73% всех значений генеральной совокупности лежит в интервале

Значения, лежащие за пределами можно считать выбросами, а значения, лежащие за пределами , практически всегда являются выбросами.

Данное свойство можно использовать для определения референтных величин. В качестве нормы в здоровой популяции берется интервал , где s - выборочное стандартное отклонение (это статистический метод определения нормы, есть еще терапевтический метод).

Пример. Известно, что физиологические и биохимические показатели у здорового человека значительно варируют в зависимости от ряда факторов: региона проживания, типа питания, условий труда расовой принадлежности и т.д. В литературе активно обсуждается необходимость разработки региональных норм. Не вдаваясь в суть этих дискуссий, рассмотрим на следующем примере, как это можно сделать. Норма содержания железа в крови у женщин составляет 8,95 - 30,4 мкмоль/л. Предположим, в интересующем нас географическом районе было проведено выборочное обследование здоровых женщин, результаты которого сведены в таблицу.

n	( мкмоль/л)	D (мкмоль/л)2	s (мкмоль/л)	(мкмоль/л)	(мкмоль/л)
320	21,3	9	3	15,3	27,3

Теория проверки статистических гипотез

Важное место в практике врача занимает процесс сравнения. По сути, вся его деятельность - это постоянное сравнение: больного со здоровым, состояния организма до и после лечения, эффективности диагностических или лечебных методов и т.д. При этом надо учитывать, что если врачу важны результаты отдельного больного, то общество в целом интересуют эффекты на популяционном уровне (на уровне генеральной совокупности), т.е. поможет ли новый препарат всем больным данной нозологии, сколько процентов из всех больных правильно диагностируется с помощью нового метода, как часто встречается то или иное заболевание в различных популяциях. Как правило, ответить на эти вопросы можем, лишь опираясь на выборочные данные, на выборку. Мы уже указывали, что выборочные данные не совсем точно отражают истинное положение дел - делая по ним то или иное заключение, надо учитывать, что есть вероятность ошибиться и эта вероятность может быть достаточно большой. Исследователь сам должен решить устраивает ли его такая ошибка, принимать или не принимать эти результаты.

В связи с этим в статистике выработана специальная процедура, которая носит название проверка статистических гипотез. Т.е. при наличии выборочных данных предварительно высказываются предположения - гипотезы. Различают нулевую Н(0) и альтернативную Н(1) гипотезы. Нулевая гипотеза содержит предположение о равенстве (отсутствии эффекта), о соответствии, о независимости. Например, о равенстве средних значений гемоглобина у жителей двух различных районов (т.е. эффект от места жительства отсутствует). Или - распределение случайной величины соответствует нормальному закону. Или - заболеваемость не зависит от профессиональной принадлежности.

Для исследователя больший интерес представляет альтернативная гипотеза, поскольку она соответствует целям большинства исследований - найти различия, зависимости, несоответствия.

Максимальная вероятность ошибки, которую может себе позволить исследователь, принимая альтернативную гипотезу (т.е. отклонив нулевую) называется уровнем значимости и обозначается буквой б (альфа). Эту ошибку также называют ошибкой I рода.

Уровень значимости - это вероятность того, что мы сочли различия существенными, в то время как они на самом деле случайны.

Уровень значимости б задается самим исследователем, исходя из сути решаемой проблемы. В медико-биологических задачах обычно принимают б =0,05 (5%), 0,01(1%) или 0,001 (0,1%).

При б =0,05 если мы примем альтернативную гипотезу, то в более чем 95% случаях гипотеза будет верна, а в менее чем 5% - ошибочна. Также может возникнуть ошибка, если мы принимаем нулевую гипотезу, в то время как она не верна, другими словами, не находим существующие различия. Эта ошибка II рода, ее вероятность обозначается буквой в. Величина (1-в) называется мощностью критерия - это способность критерия найти различия там, где они заведомо существуют.

Для принятия или отклонения гипотезы используются статистические критерии. Они подразделяются на два вида:

параметрические критерии - используются если

• признаки количественные

• совокупности имеют нормальное распределение

• дисперсии совокупностей не сильно различаются

непараметрические критерии - используются если

• признаки количественные, но распределение не соответствует нормальному

• или если распределение неизвестно и нельзя его проверить (т.е. n<30)

• или если признаки качественные

Выбор критерия определяется также тем, являются ли сравниваемые выборки зависимыми или независимыми.

Независимые выборки - это выборки, состоящие из разных объектов, причем значения случайной величины в одной выборке не зависят от его значений в другой выборке. Например, сравниваются выборки, состоящие из больных и здоровых, или одна группа принимает один препарат, вторая группа - другой, выборки мужчин и женщин, строителей и шахтеров и т.д.

Зависимые выборки состоят из одних и тех же объектов, исследованных «до» и «после». Например, гемоглобин у больных до и после лечения, ЧСС спортсменов до и после физической нагрузки, АД у гипертоников в динамике по годам и т.д.

Гипотезы можно проверить двумя путями

I алгоритм

• сформулировать нулевую и альтернативную гипотезы

• выбрать уровень значимости б

• выбрать статистический критерий для проверки гипотезы

• далее на основании имеющихся выборочных данных определить какую ошибку р мы совершим, если отвергнем нулевую гипотезу, т.е. примем Н(1) (р означает достигнутый уровень значимости)

• если р ? б то принимается альтернативная гипотеза (нулевая отвергается)

• если р > б, то принимается нулевая гипотеза

Вычисление р-уровня задача непростая, но она реализована в большинстве компьютерных программ статистической обработки данных. Поэтому данный алгоритм используется при наличии таких программ.

В противном случае можно воспользоваться другим алгоритмом, который менее желателен, но иногда более доступен.

II алгоритм

• выбрать уровень значимости б

• сформулировать нулевую и альтернативную ей гипотезы

• выбрать статистический критерий для проверки гипотезы

• вычислить значение критерия

• сравнить вычисленное значение критерия с его критическим значением для заданного уровня значимости (критическое значение находим по специальным таблицам с заданным уровнем значимости)

• на основе сравнения вычисленного и критического значений критерия принимается Н(0) или Н(1)

В таблицах критических значений даны односторонние и двусторонние критерии. Здесь дело в том, что при сравнении двух совокупностей могут выдвигаться направленные и ненаправленные альтернативные гипотезы. Ненаправленная гипотеза предполагает, что значения переменной в первой совокупности отличны от значений во второй без уточнения в меньшую или большую сторону, например, «содержание белка в крови больных гепатитом отличается от нормы». В этом случае используются двусторонние критерии. Направленная альтернативная гипотеза уточняет направление отличий, например, «содержание белка в крови при гепатите больше нормы», в этом случае используются односторонние критерии.

Прежде чем приступить к рассмотрению различных методов проверки статистических гипотез необходимо уточнить, что понимается при групповых исследованиях под терминами «отличается» - « не отличается», «одинаково» - «не одинаково», «изменилось» - «не изменилось».

Две совокупности считаются не отличающимися по данной величине, если распределение этой величины в обеих совокупностях одинаково (на рисунке 14 рост девочек не отличается от роста мальчиков).

Рисунок 14

Считается, что в совокупности не произошли изменения, если среднее значение всех изменений равно нулю (на рисунке 15 изменение веса по группе в среднем равно нулю).

В таблице приведены данные пульса до и после пробежки у пяти испытуемых. Видно, что в среднем изменение пульса равно нулю.

Рисунок 15

Пульс до, уд/мин	60	75	66	80	70
Пульс после, уд/мин	70	80	61	75	65
Разница, уд/мин	+10	+5	-5	-5	-5	?=0

Проверка гипотезы о нормальности распределения случайной величины

Гистограмма, построенная по выборочным данным, и ее огибающая дают нам лишь качественное (несколько искаженное) представление о законе распределения случайной величины. Для более точной оценки «нормальности» распределения можно использовать показатели, характеризующие форму кривой.

Коэффициент ассиметрии As - показатель отклонения кривой распределения от симметричности.



Как видно из рисунка 16 отрицательный коэффициент ассиметрии означает, что кривая распределения скошена влево от центра, положительный - вправо. При нормальном распределении As близок к нулю.

Рисунок 16

Коэффициент эксцесса Ex характеризует степень заостренности кривой распределения (положительный коэффициент свидетельствует о об более острой вершине, отрицательный - о более пологой).

Для нормального распределения эти коэффициенты должны быть близки к нулю. Но, поскольку они являются выборочными, то на практике точное равенство нулю почти не встречается. Поэтому для проверки нормальности распределения рекомендуется использовать соответствующие таблицы, в которых указаны критические точки для этих коэффициентов при различных уровнях значимости и объемах выборки. Если рассчитанное значение для ассиметрии и эксцесса по модулю превосходят эти критические точки, то нулевая гипотеза о нормальности распределения отвергается, в противном случае - принимается. Пример. Проверить на нормальность распределения систолического артериального давления по выборке из 25 значений. 108, 115, 133, 102, 110, 118, 118, 120, 120, 127, 127, 127, 110, 100, 105, 120, 120, 130, 135, 140, 135, 146, 145, 160, 155

Н(0): распределение систолического давления соответствует нормальному распределению

п =25	125,04	s=15,9	As=0,424	Ex=-0,655	б=0,05	As крит=0,711	Exкрит=0,869

Проверка гипотезы о нормальности распределения может быть осуществлена и на основе других критериев: хи-квадрат, Колмогорова-Смирнова, Шапиро-Уилкса. Эти процедуры заложены во многих пакетах статистического анализа. Ниже приведены результаты обработки данных в ППП STATISTICA

Рисунок 17

По критерию Колмогорова-Смирнова получен результат n=n.s. (отличие от нормального статистически незначимо), по критерию хи-квадрат р=0,63, что также указывает на статистическую незначимость отличий распределения давления от нормального.



Параметрические критерии проверки статистических гипотез

Наиболее распространенным параметрическим критерием является критерий t-Стъюдента. Его используют для проверки гипотезы о равенстве двух генеральных средних. Как видно из рисунка 18, две выборки могут быть извлечены из одной генеральной совокупности и в этом случае у выборочных средних одна общая генеральная средняя, или же эти выборки принадлежат разным совокупностям и, следовательно, генеральные средние отличаются.

Рисунок 18

Критерий Стъюдента можно использовать при условии, если

• признаки количественные и имеют нормальное распределение

• генеральные дисперсии сравниваемых совокупностей равны

Несоблюдение этих условий может привести к некорректным результатам.

СЛУЧАЙ 1. Выборки независимые.

В этом случае нулевая гипотеза Н(0) звучит так:

• две генеральные средние равны

• или - две выборки извлечены из одной генеральной совокупности

• или - две совокупности имеют одинаковое распределение

В медицинских задачах гипотеза может быть сформулирована, например, таким образом: содержание гемоглобина у городских и сельских жителей одинаково (подразумевая, что одинаково его распределение).

Проверяемый t-критерий вычисляется по формуле

где - выборочные средние

m₁, m₂ - стандартные ошибки средних значений сравниваемых выборок.

Находим по таблице t_крит для заданного б и числа степеней свободы f =n₁ + n₂ - 2

Если ¦t_выч ¦< t_крит то принимается Н(0) (нет аргументов, чтобы ее отвергнуть)

Если ¦ t_выч¦? t_крит то принимается Н(1) и делается заключение о наличии статистически значимых различий между генеральными средними значениями на соответствующем уровне значимости.

Условие равенства двух генеральных дисперсий проверяется по критерию Фишера, который равен отношению большей выборочной дисперсии к меньшей:

F_крит находится по таблице для заданного б и числа степеней свободы f₁=n₁-1 и f₂=n₂-1 Если F_выч? F_крит , то гипотеза о равенстве генеральных дисперсий отвергается

Если F_выч< F_крит , то принимается нулевая гипотеза о равенстве. Пример. По данным из таблицы определить, отличается ли при себорее содержание связанного холестерина крови (мг%) от нормы, если известно, что концентрация холестерина имеет нормальное распределение, а дисперсии в двух совокупностях одинаковы.

норма	58,9	53,1	64,1	59,3	69	62	53,3	61,1	58,3
себорея	105,3	83,7	122,2	110,6	101,1	96,8	114,5	113

СЛУЧАЙ 2. Выборки зависимые

Для сравнения двух зависимых выборок или выборок с попарно связанными вариантами проверяют гипотезу о равенстве нулю среднего значения их попарных разностей. Такая задача возникает, когда имеются данные об изменении интересующего признака у каждого пациента. Например, если группа пациентов получала изучаемый метод лечения, и у каждого пациента измерялось значение признака до и после лечения. В данном случае предстоит проверить нулевую гипотезу о равенстве нулю изменений этого признака в результате получения терапии.

При подобных исследованиях все наблюдения можно представить в виде n-пар измерений (например, до и после)

Для каждой пары вычисляется разность d_i, где i=1, n

Для полученного ряда вычисляется среднее и среднеквадратичное отклонение

Далее вычисляется значение критерия Стъюдента

Проверка гипотезы производится по таблицам распределения Стьюдента (Приложение 2) для выбранного уровня значимости и числа степеней свободы f= п-1.

Если ¦t_выч ¦< t_крит то принимается Н(0)

Если ¦ t_выч¦? t_крит то принимается Н(1) и делается заключение о наличии статистически значимых различий между генеральными средними значениями «до» и «после».

Пример. В группе из 6 человек изучалось влияние пробежки на ЧСС (уд/мин). В результате опыта получилось 2 ряда ЧСС: первый - до пробежки, второй - после пробежки:

До пробежки, уд/мин.	65	75	68	80	75	62
После пробежки, уд/мин.	77	82	65	90	85	75

Изменяется ли ЧСС после пробежки? Необходимо оценить статистическую значимость полученных результаты, если известно, что ЧСС имеет нормальное распределение.

Для наглядности представим данные в следующей таблице:

x1i (до пробежки)	х2i (после пробежки)	di (разница ЧСС)
65	77	12
75	82	7
68	65	3
80	90	10
75	85	10
62	75	13
Ср. знач.=70,8	Ср. знач.=79	Ср. знач.= 8,2

Несмотря на то, что средние значения ЧСС до и после пробежки отличаются, не исключена возможность, что в генеральной совокупности пробежка не повлияет на ЧСС.

Поэтому выдвигаем гипотезы:

Н(0): после пробежки ЧСС в среднем не меняется

Н(1): после пробежки ЧСС в среднем меняется

Гипотезы будем проверять на уровне значимости б=0,05.



Анализ относительных величин

Относительные величины особенно часто используются для более углубленного анализа общественного здоровья и деятельности учреждений здравоохранения, а также деятельности медицинского работника. Они применяются для изучения совокупности, которая характеризуется, главным образом, качественными номинальными признаками, типа «болеет - не болеет», «есть - нет», «городской - сельский» и т.д.. В этом случае исследователя интересует доля объектов с заданными свойствами в некоторой совокупности.

Например, в районе А в текущем году было зарегистрировано 500 случаев инфекционных заболеваний, из них: эпидемического паротита - 60 случаев; кори - 100 случаев; прочих инфекционных заболеваний - 340 случаев. Структура инфекционных заболеваний выглядит следующим образом: вся совокупность - 500 случаев инфекционных заболеваний принимается за 100 %, составные части определяются как искомые. Удельный вес случаев эпидемического паротита составит: 60 x 100% / 500 = 12% и т.д.

Удобно относительные величины представлять в виде круговых диаграмм

Рисунок 19



Относительная частота (доля) р определяется следующим образом:

(может быть в %),

где k - число случаев интересующего признака, n - объем выборки.

Поскольку р определяется по выборке, она отражает генеральную долю с некоторой ошибкой.

Стандартная ошибка доли

Иногда при малых выборках получаются так называемые нулевой или стопроцентный эффекты, т.е. объекты с интересующим нас признаком или вообще не встречаются или встречаются в 100% случаев. Вряд ли такие выводы можно перенести на всю генеральную совокупность, несмотря на то, что стандартная ошибка при этом буде равна нулю. Для статистической обработки нулевого (или 100%) эффекта вводится скорректированное значение доли

где a - число объектов с заданными свойствами.

Пример. Выборочные данные по заболеваемости гепатитом среди наркоманов приведены в таблице. Из нее видно, что частота составляет 6 человек из 6, т.е. 100%.



Таблица

	есть гепатит	нет гепатита	всего
наркоманы	6	0	6
контр. группа	3	7	10
всего	9	7	16

Сравнение относительной частоты встречаемости признака в различных независимых совокупностях - одна из наиболее часто решаемых задач медицинских исследований. Нулевой гипотезой при этом является предположение о равенстве двух генеральных долей. Для проверки можно использовать критерий Стъюдента:

Критическое значение t-критерия находится по таблице для заданного уровня значимости и числа степеней свободы f = n₁ + n₂ - 2 (Приложение 2).

Если t_выч ? t_крит , то принимается альтернативная гипотеза, если t_выч < t_крит - то нулевая.

Доверительный интервал

Любая выборка дает лишь приближенное представление о генеральной совокупности, и все выборочные статистические характеристики (средняя, мода, дисперсия…) являются некоторым приближением или говорят оценкой генеральных параметров, которые вычислить в большинстве случаев не представляется возможным из-за недоступности генеральной совокупности.



Рисунок 20

Но можно указать интервал, в котором с определенной долей вероятности лежит истинное (генеральное) значение статистической характеристики. Этот интервал называется доверительный интервал (ДИ).

Так генеральное среднее значение с вероятностью 95% лежит в пределах

от до ,

где t - табличное значение критерия Стъюдента для б=0,05 и f=n-1

Может быть найден и 99% ДИ, в этом случае t выбирается для б=0,01.

Какое практическое значение имеет доверительный интервал?

· Широкий доверительный интервал показывает, что выборочная средняя неточно отражает генеральную среднюю. Обычно это связано с недостаточным объемом выборки, или же с ее неоднородностью, т.е. большой дисперсией. И то и другое дают большую ошибку среднего и, соответственно, более широкий ДИ. И это является основанием вернуться на этап планирования исследования.

· Верхние и нижние пределы ДИ дают оценку, будут ли результаты клинически значимы Остановимся несколько подробнее на вопросе о статистической и клинической значимости результатов исследования групповых свойств. Вспомним, что задачей статистики является обнаружение хоть каких-либо отличий в генеральных совокупностях, опираясь на выборочные данные. Задачей клиницистов является обнаружение таких (не любых) различий, которые помогут диагностике или лечению. И не всегда статистические выводы являются основанием для клинических выводов. Так, статистически значимое снижение гемоглобина на 3 г/л не является поводом для беспокойства. И, наоборот, если какая-то проблема в организме человека не имеет массового характера на уровне всей популяции, это не основание для того, чтобы этой проблемой не заниматься.

Это положение рассмотрим на примере.

Исследователи задались вопросом, не отстают ли в росте от своих сверстников мальчики, перенесшие некое инфекционное заболевание. С этой целью было проведено выборочное исследование, в котором приняли участие 10 мальчиков, перенесших эту болезнь. Результаты представлены в таблице

n	(см)	нижний предел 95% ДИ (см)	верхний предел 95% ДИ (см)	s	Нормативы (см)
					средний рост	ниже среднего	низки
10	132,5	126,6	138,4	8,2	133-142	129,4-133	126,3-129,4

Из этих расчетов следует, что выборочный средний рост мальчиков 10 лет, перенесших некое инфекционное заболевание, близок к норме (132,5 см). Однако нижний предел доверительного интервала (126,6 см) свидетельствует о наличии 95% вероятности того, что истинный средний рост этих детей соответствует понятию «низкий рост», т.е. эти дети отстают в росте.

В этом примере результаты расчетов доверительного интервала клинически значимы.



Доверительный интервал для разности генеральных средних двух независимых групп

Если разность двух генеральных средних оценивается по выборкам, то она, эта разность, является случайной величиной и имеет ошибку. Для генеральной разницы также можно указать доверительный интервал.

Рисунок 21

Для этого сначала надо вычислить объединенное среднеквадратичное отклонение:

Тогда доверительный интервал находится в пределах

от до

где t_б - критическое значение двустороннего t-критерия Стъюдента для заданного б и (п₁+ п₂-1) степеней свободы.

Интерпретация.

· Если доверительный интервал для разности средних включает в себя ноль, то принимается нулевая гипотеза о равенстве двух генеральных средних.

· Верхний и нижний предел доверительного интервала для разности может быть использован для клинической оценки разности двух средних.

Пример. При сравнении систолического артериального давления (мм.рт.ст.) в двух группах были получены следующие данные

		n1	n2.	s1	s2	s	нижний предел 95% ДИ	верхний предел 95% ДИ
119,1	122,5	143	190	13,9	16,3	15,3	-6,7	-0,1

95% доверительный интервал находится в пределах от -6,7 до -0,1 мм.рт.ст. (знак минус означает, что первая средняя меньше второй средней). Поскольку ДИ не включает ноль, различия между средними САД можно считать статистически значимыми с р<0,05. Однако, нижний предел разницы составляет всего лишь 0,1 мм.рт.ст. - ее вряд ли можно считать клинически значимой.

...