Клиническая фармакология диуретиков

Для развития гипонатриемии при фармакодинамическом взаимодействии диуретиков с другими препаратами имеет значение способность барбитуратов, трициклических антидепрессантов, нестероидных противовоспалительных средств, многих противоопухолевых препаратов повышать секрецию АДГ, а также усиление влияния АДГ на почки на фоне сахароснижающих препаратов -- производных сульфонилмочевины (хлорпропамид и др.). Поэтому при сочетании диуретиков с перечисленными препаратами, а также с вазопрессином или окситоцином риск гипонатриемии возрастает.

Гипонатриемия развивается наиболее легко у больных с недостаточностью кровообращения, при быстром устранении массивных отеков, в условиях малосолевой диеты.

Клинические проявления гипонатриемии: мышечная слабость, сонливость, недомогание, тошнота, психические нарушения, коматозное состояние, связанные также с вызванным гиповолемией повышением уровня АДГ, снижением способности почек к разведению и повышенной жаждой.

Может обратить на себя внимание уменьшение объема мочеотделения.

Для коррекции гипонатриемии необходимо прежде всего ограничить потребление воды. Отмена диуретика и повышение количества поваренной соли в рационе тоже позволяют нормализовать уровень натрия, но эти меры опасны из- за утяжеления течения основного заболевания. Поэтому можно рекомендовать следующий комплекс мер: уменьшить дозу мочегонного препарата, ограничить потребление воды и назначить соли калия. Кроме того, в последнее время появилась возможность использовать демеклоциклин, относящийся к группе так называемых акваретиков -- препаратов, тормозящих действие АДГ на собирательные трубки. В случаях, когда гипонатриемия сформировалась на фоне надпочечниковой недостаточности, следует дополнительно назначить препараты глюкокортикоидов или минералокортикоидов.

Гипернатриемия (уровень натрия в сыворотке крови превышает 150 ммоль/л) может изредка встречаться при длительном лечении маннитолом , когда выводится большое количество гипоосмотической мочи, преимущественно теряется вода и в меньшей степени -- натрий. Она сопровождается внеклеточной гипергидратацией -- жаждой , тахикардией, повышением артериального давления. Возможны психомоторное возбуждение, судороги, в наиболее тяжелых случаях -- коматозное состояние.

Для коррекции гипернатриемии целесообразно ограничить пищевое потребление солей натрия, применять внутрь или внутривенно изотонический раствор глюкозы (при отсутствии олигурии).

Гипокальциемия (уменьшение концентрации кальция в сыворотке крови ниже 2 ммоль/л) особенно типична для применения больших доз петлевых диуретиков и связана как с повышением почечной экскреции кальция, так и с гипомагниемией, поскольку при ней ослабляется влияние паратгормона на почки и на кости.

Факторами, которые могут провоцировать гипокальциеию можно считать понижение функции паращитовидных желез, дефицит витамина Д, постгасгрорезекционный синдром.

Проявляется гиперкальциемия в виде парестезий, гиперрефлексии, судорог мышц рук и ног (преимущественно тонических, реже клонических, "руки акушера", "конской" стопы; ползание мурашек во рту и в пальцах), прогрессирования кариеса зубов и катаракты, а также поперечной исчерченности ногтей, сухости кожи и ломкости волос (трофические нарушения). На ЭКГ удлиняется интервал QT.

Методы обследования:

1) коагулограмма, развернутое исследование свертывающей и противосвертывающей систем крови.

2) гематокрит, ОЦК, ОЦП, общая вода тела, объем вне- и внутриклеточной жидкости и др. показатели водных сред организма.

Коррекция - отмена петлевых диуретиков, назначение препаратов кальция, паратиреоидин; используют диету, содержащую большое количество солей кальция (капуста, салат, молочные продукты), витамин Д.

Гиперкальциемия (уровень кальция в крови выше 3 ммоль/л) встречается нечасто. Ее развитие могут вызывать тиазидовые диуретики, которые снижают почечную экскрецию кальция и усиливают влияние паратгормона на кости. Обычно гиперкальциемии сопутствует гипофосфатемия. Клинические проявления гиперкальциемии -- тошнота, жажда , боли в костях, адинамия, запоры, психическая заторможенность, язвенные поражения желудка, кальцификация мягких тканей. Кроме того, возможно поражение почечных канальцев с полиурией, дегидратацией организма, отложением фосфатных или оксалатных камней, развитием пиелонефрита. На ЭКГ укорачивается сегмент QT, зубец Т начинается у нисходящей части зубца R.

Для коррекции гиперкальциемии из рациона исключаются продукты, богатые кальцием -- сыр , масло, молоко, яйца. Используется введение изотонического раствора хлорида натрия, так как натрий уменьшает реабсорбцию кальция в канальцах, применяются петлевые диуретики, усиливающие почечную экскрецию кальция.

Следует отметить, что свойство тиазидовых мочегонных уменьшать почечную экскрецию кальция благоприятно при остеопорозе.

Дефицит цинка могут вызывать главным образом тиазидовые диуретики, особенно у пациентов с исходно низким его уровнем в организме (при циррозе печени, сахарном диабете). Клинически он проявляется в основном в виде снижения обоняния и вкусовой чувствительности, у мужчин возможна эректильная дисфункция. При подозрении на данный вид побочного действия целесообразно определить концентрацию цинка в крови, в волосах, ногтях. Для коррекции необходимо назначение препаратов, содержащих цинк.

3. Нарушение обмена фосфатов.

Эти побочные эффекты диуретиков проявляются повышением экскреции фосфатов с мочой и гипофосфатемией -- снижением их концентрации в крови до уровня менее 0,7-0,8 ммоль/л. Наиболее характерна гипофосфатемия для ингибиторов карбоангидразы (ацетазоламид). При этом нарушается сократимость миокарда и скелетных мышц, возможны парестезии, тремор, боли в костях, патологические переломы.

Для коррекции рекомендуется пища, богатая фосфатами (яйца, мясо, бобовые, молочные продукты), используются глицерофосфат кальция, витамин Д. В тяжелых случаях применяется внутривенное введение интралипида, в 1 л которого содержится 16 ммоль фосфатов.

4. Нарушение обмена мочевой кислоты.

Гиперурикемию (уровень мочевой кислоты в крови выше 0,42 ммоль/л у мужчин и выше 0,36 ммоль/л у женщин) могут вызывать препараты петлевого действия, реже тиазидовые диуретики -- и ингибиторы карбоангидразы. Группу риска составляют пациенты с артериальной гипертензией, с исходно нарушенным пуриновым обменом. Механизм данного побочного эффекта сложен. Первичную роль играет, видимо, уменьшение объема внутрисосудистой жидкости, снижение скорости клубочковой фильтрации; на этом фоне диуретики способствуют повышению проксимальной реабсорбции уратов, что тормозит их экскрецию. Кроме того, не исключается способность фуросемида стимулировать синтез мочевой кислоты.

У пациентов с гиперурикемией возможно развитие приступов подагры, но чаще боли в суставах отсутствуют. К тому же гиперурикемия является фактором риска развития ИБС. Поэтому необходим контроль уровня уратов в крови, особенно при длительной диуретической терапии.

Для коррекции нарушений обмена мочевой кислоты, кроме диеты, рекомендуется применять гипоурикемические средства, например, аллопуринол. Представляют интерес и такие новые препараты, как тикринафен и индакринон. Они структурно близки к этакриновой кислоте, обладают антигипертензивным эффектом, не повышая уровень уратов в крови.

5. Нарушения липидного обмена.

Наиболее типичны неблагоприятные сдвиги липидного обмена для тиазидовых диуретиков, особенно при длительном применении. Они проявляется в виде гиперхолестеринемии, атерогенной дислипопротеинемии. Механизм этих нарушений связан с перераспределением холестерина между фракциями липопротеидов с накоплением его в атерогенных фракциях (низкой и очень низкой плотности), повышением синтеза холестерина в печени и торможением катаболизма липидов, отчасти связанным со снижением активности липопротеиновой липазы.

Эти нарушения дозозависимы, чаще встречаются у пожилых пациентов, у женщин в менопаузе. Даже после отмены диуретиков гиперхолестеринемия, атерогенная дислипопротеинемия нередко сохраняются в течение нескольких месяцев.

Рассматриваемый побочный эффект, как и гиперурикемия , может нивелировать положительное терапевтическое значение тиазидовых диуретиков как гипотензивных средств, поскольку означает повышение риска атеросклеротического поражения сосудов с развитием ИБС, цереброваскулярных нарушений. Поэтому пациентам, получающим тиазидовые мочегонные, важно придерживаться гипохолестериновой диеты.

Для коррекции гиперхолестеринемии, атерогенной дислипопротеинемии можно рекомендовать препараты солей магния и калия, а при комбинированной гипотензивной терапии

-- блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента.

От других диуретиков выгодно отличается отсутствием существенного влияния на липидный обмен - индапамид.

6. Нарушения углеводного обмена.

Данный вид побочного действия также наиболее типичен для тиазидовых диуретиков. Не только длительное, но и кратковременное их применение способно дозозависимо вызывать нарушение толерантности к углеводам и гипергликемию. Тиазидовые препараты непосредственно влияют на островковый аппарат поджелудочной железы, нарушая выделение инсулина. Имеется определенная патогенетическая связь между гипергликемией и гипокалиемией, так как ионы калия стимулируют секрецию инсулина.

Таким образом, тиазидовые мочегонные не следует назначать пациентам с сахарным диабетом, а препараты калия могут применяться для коррекции этого побочного эффекта. Как и в отношении липидного обмена, меньшим негативным влиянием на метаболизм углеводов обладает индапамид, который можно применять даже при сахарном диабете (кроме наиболее тяжелых случаев).

7. Нарушения кислотно-щелочного состояния.

Сдвиги кислотно-щелочного баланса встречаются при использовании различных мочегонных средств. Так, петлевые и тиазидовые диуретики могут вызывать метаболический (гипохлоремический) алкалоз, поскольку почки выводят хлориды в значительно большей мере, чем бикарбонаты. Выраженность алкалоза обычно невелика, клиническая манифестация отсутствует и специального лечения не требуется. Но при тяжелых заболеваниях сердца, дыхательной недостаточности, нефротическом синдроме, циррозе печени алкалоз требует коррекции, для которой применяется хлорид аммония или хлорид калия.

Метаболический ацидоз в типичных случаях вызывает ацетазоламид и очень редко -- калийсберегающие (спиронолактон) и осмотические диуретики. Механизм ацидотического действия ацетазоламида обусловлен уменьшением проксимальной реабсорбции бикарбоната вследствие ингибирования карбоангидразы, усилением в этих условиях синтеза аммиака. В случае калийсберегающих диуретиков снижение реабсорбции бикарбоната связано с гиперкалиемией.

Для предупреждения этого вида побочного действия необходимо соблюдать режим назначения ацетазоламида -- 1 раз в сутки, лучше с интервалами через день для восполнения потерь бикарбоната. Коррекция ацидоза достигается применением бикарбоната натрия, трисамина.

Необходимо отметить, что ацидоз, вызываемый ингибиторами карбоангидразы, может привести к развитию остеопороза.

Со свойством ингибиторов карбоангидразы вызывать метаболический ацидоз связано такое противопоказание, как тяжелая дыхательная недостаточность. Не следует длительно сочетать ацетазоламид с калийсберегающими мочегонными из-за риска тяжелого ацидоза.

8. Эндокринные нарушения.

Эти дозозависимые виды побочного действия характерны для длительного лечения спиронолактоном и объясняются его структурным сходством со стероидными гормонами. Данный препарат у 30-50% пациентов-мужчин может вызывать гинекомастию, гипертрофию предстательной железы, снижение либидо, эректильную дисфункцию. У женщин возможно нарушение менструального цикла.

Для предупреждения данных побочных эффектов необходимо при назначении спиронолактона учитывать наличие соответствующей фоновой патологии у пациента. После отмены препарата происходит постепенное восстановление нарушенной функции.

9. Нарушение выделительной функции почек, азотемия.

Данное побочное действие возможно при длительной диуретической терапии главным образом мощными препаратами в высоких дозах. Его развитие облегчается при резком ограничении потребления поваренной соли, что способствует активации РААС, дегидратации, гиповолемии. Компенсаторное повышение реабсорбции ионов натрия в этих условиях сопровождается и усилением реабсорбции мочевины, а при дальнейшем снижении клубочковой фильтрации экскреция мочевины, креатинина продолжает уменьшаться.

Для коррекции данного побочного эффекта требуется отменить диуретики, восполнить объем внутрисосудистой жидкости.

10. Ототоксическое действие.

Этот вид побочного действия проявляется в виде снижения слуха, вестибулярных нарушений и характерен для петлевых диуретиков, особенно для этакриновой кислоты. Механизм связан с прямым повреждающим влиянием диуретических препаратов на внутреннее ухо, нарушением ионного баланса в эндолимфе. Группу риска составляют больные со сниженной выделительной функцией почек, беременные женщины.

Для предупреждения ототоксического эффекта недопустимо сочетать петлевые диуретики с аминогликозидными антибиотиками (стрептомицин, канамицин , гентамицин и др.), а внутривенное введение рассматриваемых мочегонных препаратов не должно быть быстрым.

11. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта.

Диуретики способны вызывать снижение аппетита, тошноту и рвоту, запоры или (чаще) поносы, связанные, по-видимому, с нарушением ионного транспорта в кишечнике. Эти побочные эффекты наиболее типичны для этакриновой кислоты. Ацетазоламид может вызывать нарушение секреции соляной кислоты в желудке в связи с ингибированием карбоангидразы, причем данный эффект сохраняется несколько дней после отмены диуретика.

Возможность развития острого панкреатита при использовании тиазидовых мочегонных, связывая его с нарушениями липидного обмена, рассмотренными нами выше.

12. Аллергические реакции.

Мочегонные препараты не относятся к числу наиболее аллергоопасных, однако тиазидовые диуретики, фуросемид, ацетазоламид (реже другие препараты) могут вызывать крапивницу, аллергический васкулит. Они обычно встречаются при повышенной чувствительности к сульфаниламидам. С учетом возможности перекрестной аллергии для их профилактики необходим учет аллергологического анамнеза перед назначением мочегонных.

В заключение необходимо еще раз подчеркнуть, что важнейшими и наиболее частыми видами побочного действия диуретических препаратов являются подробно рассмотренные нарушения водно-электролитного баланса, обмена липидов, углеводов, азотистого обмена.

Реже встречаются другие проявления побочных эффектов. Кроме подробно рассмотренных в настоящем сообщении, к их числу относятся, например, тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия (при использовании тиазидовых диуретиков), гиперхромная анемия (возможна при лечении триамтереном -- птеридиновым соединением, структурно близким с фолиевой кислотой и способным конкурентно тормозить превращение фолиевой кислоты в ди- и тетрагидрофолиевую); нарушения со стороны ЦНС в виде головокружений, депрессии, парестезий (при применении ингибиторов карбоангидразы); у новорожденных -- открытие боталлова протока после назначения фуросемида (по-видимому, этот эффект обусловлен усилением действия простагландинов).

По числу побочных эффектов среди мочегонных препаратов лидируют тиазидовые диуретики. Как уже отмечалось, все шире используемый в последнее время тиазидоподобный диуретик индапамид выгодно отличается метаболической нейтральностью и относительно нечастыми проявлениями побочного действия, главным образом в виде тошноты, кожной сыпи (5-7% случаев), крайне редко -- ортостатической гипотензии.

Противопоказания к применению диуретиков.

Общими являются тяжелая печеночная и почечная недостаточность, первый триместр беременности.

Диакарб - при циррозе печени к связи с риском развития печеночной энцефалопатии. Осмодиуретики - при выраженной сердечной и почечной недостаточности в виду гиперволемической фазы в начале действия (повышение ОЦК). Мочевина абсолютно противопоказана при печеночной недостаточности.

Мощные "петлевые" диуретики - при гиповолемии и выраженной анемии. Осторожно назначают при печеночной недостаточности, выраженном поражении почек, тяжелой сердечной недостаточности. Фуросемид и буметанид не рекомендуется назначать при аллергии на сульфаниламиды.

"Тиазиды" противопоказаны при тяжелых формах подагры, выраженной гипокалиемии, осторожно - при сахарном диабете. Необходимо с особой осторожностью назначать при ХПН, тяжелой ХНК, тяжелой печеночной недостаточности.

"Калийсберегающие" диуретики - при ХПН, гиперкалиемии, ацидозе, неполной атриовентрккулярной блокаде. Недопустимо совместное применение нескольких калийсберегающих диуретиков; помнить, что в-адреноблокаторы (БАБЛ) и ингибиторы АПФ увеличивают вероятность гиперкалиемии. При тяжелых заболеваниях печени рекомендуется коррекция доз верошпирона и триамтерена.

Тщательный учет противопоказаний и возможных неблагоприятных лекарственных взаимодействий, лабораторный контроль показателей, нарушение которых возможно при назначении диуретиков, являются мерами повышения безопасности применения мочегонных препаратов.

Методы контроля эффективностью и безопасностью диуретической терапии

1. Клиническое состояние больных - наличие и выраженность одышки, размеры печени, окружность голеней, живота (при наличии асцита) и т.д.; При артериальной гипертензии - это измерение АД и ЧСС в клино- и ортостазе, в покое и при дозированной физической нагрузке и др.

2. Измерение диуреза, в соотношении с количеством принятой жидкости. Его можно назвать основным, ведущим методом.

3. Определение массы тела больного (взвешивание). Например, когда диуретики применяют для лечения быстропрогрессирующей сердечной недостаточности (СН), общая потеря жидкости не должна превышать 0,5-1 л/сут (снижение веса больного ежедневно на 0,5-1 кг в клеточной жидкости и др. показатели водных сред организма.

Литература

1. Кукес В.Г. Клиническая фармакология. М. 2006, 2008.

2. Михайлов И.Б. Клиническая фармакология.-- С.-Пб.: Фолиант, 2000.

3. Бекетов А.И. Клиническая фармакология и фармакотерапия. Л. 1989.

4. Глезер Г.А. Диуретики: Руководство для врачей.-- М.: Интербук, 1993.

Размещено на Allbest.ru