Клиническая фармакология

3. КФ и сравнительная характеристика антагонистов кальция

Антагонисты кальция - большая и неоднородная по химической структуре и фармакологическим свойствам группа лекарственных препаратов с конкурентным антагонизмом в отношении потенциал-зависимых кальциевых каналов. В кардиологии используются антагонисты кальция, которые действуют на потенциал-зависимые каналы L-типа (верапамил, дилтиазем, нифедипин, амлодипин, фелодипин).

Классификация антагонистов кальция (в скобках указаны патентованые названия):

· Дигидропиридины (артерии > сердце):

o первое поколение: нифедипин (адалат, коринфар, кордафен, кордипин, никардия, нифекард, нифегексал, нифебене, фенигидин);

o поколение IIа: нифедипин SR/GITS/XL; фелодипин ER; никардипин ER; исрадипин ER; нисолдипин SR;

o поколение IIb: бенидипин; фелодипин (плендил, фелодип, сензит); никардипин; исрадипин (ломир); манидипин; нимодипин (нимотоп, бреинал, дилцерен); нисолдипин; нитрендипин;

o третье поколение:амлодипин (норваск, тулип, нормодипин, тенокс, амлотоп, калчек, стамло).

· Бензотиазепины (артерии = сердце):

o первое поколение: дилтиазем (алтиазем, дилкардиа, дильрен, кардил, кортиазем);

o поколение IIа: дилтиазем SR;

o поколение IIb: клентиазем;

o третье поколение:

· Фенилалкиламины (артерии < сердце):

o первое поколение: верапамил (изоптин, финоптин, веракард);

o поколение IIа: верапамил SR;

o поколение IIb: анипамил, галлопамил;

o третье поколение:

Изначально антагонисты кальция создавались для лечения стенокардии (верапамил был синтезирован в 1962 г). Начиная, с 70-х годов минувшего столетия антагонисты кальция широко используются для лечения первичной и симптоматической АГ.

Механизм действия антагонистов кальция

Как уже было сказано выше, антагонисты кальция сильно различаются по своим фармакологическим свойствам.

1. препараты короткого времени действия (6-8 ч):верапамил, дилтиазем, нифедипин, никардипин;

2. препараты средней продолжительности действия (8-18 ч): исрадипин, фелодипин;

3. препараты длительного действия (18-24 ч): нитрендипин, ретардные формы верапамила, дилтиазема, исрадипина, нифедипина, фелодипина;

4. препараты сверхдлительного действия (24-36 ч): амлодипин.

В основе антигипертензивного действия всех антагонистов кальция лежит их способность оказывать выраженную артериальную вазодилатацию, уменьшая тем самым общее периферическое сосудистое сопротивление. Наиболее выражено сосудорасширяющее действие у амлодипина, исрадипина, нитрендипина.

Имеют формы для парентерального введения только верапамил, дилтиазем, нифедипин, нимодипин. Антагонисты кальция характеризуются высокой скоростью всасывания, но обладают значительной вариабельной биодоступностью. Скорость достижения максимальной концентрации в плазме крови и период полураспада зависят от лекарственной формы препарата: у препаратов I поколения - 1-2 ч; у II-III поколения - 3-12 ч.

Показания к назначению антагонистов кальция:

· стенокардия напряжения;

· вазоспастическая стенокардия;

· артериальная гипертензия;

· суправентрикулярная тахикардия (исключение дигидропиридины): верапамил и дилтиазем урежают ЧСС, подавляют функцию синусового и АВ-узлов;

· синдром Рейно.

В отличие от тиазидных диуретиков и неселективных бета-адреноблокаторов, антагонисты кальция гораздо лучше переносятся больными, что объясняется их широким применением при лечении АГ, хронических форм ИБС, вазоспастической стенокардии. Наиболее выраженным антигипертензивным действием обладает амлодипин, относящийся к антагонистам кальция третьего поколенияа, который не оказывет существенного влияния на липидный состав крови и показатели метаболизма глюкозы. По этой причине амплодипин безопасен при лечении АГ у больных с атерогенной дислипидемией и сахарным диабетом.

Амлодипин, нисолдипин, фелодипин предпочтительны при лечении АГ у пациентов с сниженной сократительной способностью миокарда левого желудочка (фракция выброса менее 30%), поскольку оказывают несущественное влияние на сократительную функцию миокарда.

Противопоказания:

· сердечная недостаточность II-III ст. с систолической дисфункцией;

· критический аортальный стеноз;

· синдром слабости синусового узла;

· АВ-блокада II-III ст.;

· синдром WPW с пароксизмами мерцания или трепетания предсердий;

· беременность, грудное вскармливание.

Побочные эффекты:

· при лечении короткодействующими производными дигидропиридина: головная боль; головокружение; сердцебиение; периферические отеки; приливы крови к лицу; преходящая гипотония.

· при лечении верапамилом: запор, диарея, тошнота, рвота;

· при лечении нифедипином: ухудшение углеводного обмена.

Лекарственное взаимодействие

Комбинированное лечение антагонистами кальция проявляется усилением (снижением)выраженности антигипертензивного эффекта и усилением кардиопрессивных эффектов.

Для усиления антиангинального действия при ИБС могут одновременно применяться дигидропиридиновые антагонисты кальция с бета-адреноблокаторами.

4. КФ гиполипидемических ЛС и их сравнительная характеристика

Атеросклероз - распространенное заболевание артерий эластического и мышечно-эластического типов (крупного и среднего калибра), характеризующееся инфильтрированием в стенку сосуда атерогенных апопротеино-в-содержащих липопротеинов с последующим развитием соединительной ткани, атероматозных бляшек, органных и общих расстройств кровообращение.

Транспорт холестерина в организме осуществляется в составе различных фракций липопротеинов, каждая из которых имеет свое определенное значение для клинического прогнозирования риска возникновения сердечно-сосудистых осложнений. Этими фракциями являются: холестерин липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), холестерин липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) и холестерин липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). Для прогнозирования риска возникновения осложнений атеросклероза важное значение имеет также уровень триглицеридов (ТГ) крови.

Гиполипидемические средства:

· статины:ловастатин (мевакор),симвастатин (зокор),правастатин (липостат),флувастатин (лескол),церивастатин (липобай),аторвастатин (липитор);

· никотиновая кислота(витамин РР, ниацин, эндурацин) и ее дериваты (аципимокс=альбетам);

· секвестранты желчных кислот: холестирамин (квестран), кванталан, холестипол (холестид), пектин;

· фибраты:клофибрат (мисклерон, атромид),безафибрат (безалип, безамидин), гемфиброзил (нормолип, гемпар, гевилон, гемофарм),фенофибрат (липантил),ципрофибрат (липанор);

· пробукол (липомал);

· бескрахмальные липополисахариды: хьюаровая смола (гуарем, гумми);

· препараты эссенциальных фосфолипидов: эссенциале, липостабил.

Статины (ловастатин,симвастатин,правастатин,флувастатин,церивастатин,аторвастатин)

Фармакодинамика.

Статины являются продуктами жизнедеятельности грибкового микроорганизмаAspergillusterreusили их синтетическими аналогами. Их относят к новому классу антибиотиков - монокалины. Статины, ингибируя активность фермента ГМГ-КоА-редуктазы, уменьшают образование эндогенного холестерина. По принципу отрицательной обратной связи в ответ на снижение синтеза холестерина происодит увеличение образования рецепторов к ЛПНП, которые захватывают ЛПНП, а также ЛППП и ЛПЛНП из крови. Под влиянием статинов липидный профиль плазмы крови изменяется следующим образом: снижается уровень общего холестерина (vхол и vТГ). Следует отметить, что под влиянием статинов не происходит в организме потенциально токсичных стеролов (изопентинилина, сквалена). Кроме того, ГМГ-КоА, после ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы, легко метаболизируется обратно в ацетил- КоА, который участвует во многих биохимических реакциях организма. При этом следует отметить, что снижение уровня общего холестерина всего на 1 % приводит к уменьшению риска развития сосудистых катастроф (ИБС, инсультов) на 2 %. Известен также другой важный эффект статинов - повышение устойчивости эндотелия к воздействию повреждающих факторов, стабилизация атеросклеротической бляшки, подавление окислительных процессов.

Фармакокинетика.

Статины назначают внутрь (до или после еды) в вечернее время, т.к. максимальный синтез холестерина в печени происходит именно ночью. Все препараты (особеннофлувастатин) хорошо всасываются и активно (70%) захватываются печенью при первом прохождении. Это важно, т.к. все статины (флувастатина) неактивны - являются пролекарством, а в печени они превращаются в активные вещества. Только 5% от введенной перорально дозы достигают кровотока в виде активной формы (где она на 95% связана с белками крови), большая же часть остается в печени, где главным образом и оказывает свое действие. Максимальная концентрация препаратов в крови возникает примерно через 1,5 часа. Гипохолестеринемический эффект развивается через 3 дня-2 недели после начала лечения. Максимальный терапевтический эффект возникает в основном через 4 недели. Статины назначают 1 раз в сутки (исключение: флувастатин- 2 раза в сутки). Элиминация осуществляется главным образом печенью. При ХПН коррекциядозы не требуется.

Нежелательные эффекты.

Гепатотоксичность. Рабдомиолиз («расплавление» мышц), миозит, мышечная слабость (постоянный контроль КФК! крови). Импотенция. Диспепсический синдром. Тромбоцитопения, анемия. Кожные высыпания, фотосенсибилизация.

Показания.

Первичная и вторичная (не менее 2 лет) профилактика ИБС.

Атеросклероз сосудов - сердца, мозга, конечностей и т.п.

Гиперлипидемия II-IVтипов.

Наследственная гетерозиготная форма гиперхолестеринемии.

Статины увеличивают продолжительность жизни на 0,2 года из каждого непрожитого года.

Никотиновая кислота. (Витамин В3, витамин РР)

Фармакодинамика.

Входит в состав НАД и НАДФ, которые являются коферментами нескольких сот дегидрогеназ, участвующих в тканевом дыхании и метаболических процессах. Препарат тормозит цАМФ (активатор триглицеридной липазы) и как следствие уменьшает высвобождение свободных жирных кислот, понижает образование ТГ и их включение в ЛПОНП, из которых синтезируются опасные атерогенные липопротеины - ЛПНП (v СЖК, v ТГ, v ЛПНП).

По сравнению со статинами, никотиновая кислота оказывает менее выраженное действие ан общий холестерин и холестерин в ЛПНП, однако более эффективно снижает уровень ТГ и повышает холестерин в ЛПВП. Поэтому более эффективна при ^ ТГ (IIв,III,IVтипы) и менее эффективно приIIа.

Фармакологиеские эффекты.

- Регулирует тканевое дыхание; синтез белков, жиров; рапад гликогена;

- Обеспечивает переход транс-формы ретинола в цис-форму, которая идет на синтез родопсина;

- Повышает активность фибринолитической системы и уменьшает агрегацию тромбоцитов (v образования тромбоксана А2);

- Уменьшает синтез ЛПОНП и ^ включение холестерина в ЛПВП;

- Стимулрует образование ретикулоцитов и нормохромных эритроцитов.

Фармакокинетика.

Никотиновая кислота и ее амид (никотинамид) вводят парентерально иperos. Они хорошо всасываются в нижней части желудка и в верхних отделах ДПК. Поэтому при воспалительных заболеваниях зоны всасывания может быть нарушен процесс ее транспортировки. Биотрансформация осуществляется в печени с образованием ее метаболитов. Элиминация никотиновой кислоты в основном с мочой в неизмененном виде. Необходимо отметить, что никотиновая кислота может синтезироваться печенью и эритроцитами из триптофана при обязательном участии вит. В2и В6.

Нежелательные эффекты. Многие осложнения являются результатом высвобождения гистамина и активации системы кининов: падение АД, головокружение, покраснение кожи, крапивница, кожный зуд, увеличение секреции желудочного сока, сильное жжение при мочеиспускании. При этом никотинамид этих эффектов не вызывает. При длительном применениииили передозировке никотиновой кислоты может быть: диарея, анорексия, рвота, гипергликемия, гиперурикемия, ульцерация слизистой оболочки ЖКТ, нарушение фукции печени, мерцательная аритмия.

Показания.

Гиповитаминоз В3.

Пеллагра (нарушение функции ЦНС, нарушение моторной функции ЖКТ - диарея или запоры, сухость кожи и слизистых- дерматит, глоссит, стоматит).

Атеросклероз. (назначают в очень больших дозах - 3-9 г/сут, в норме потребность организма в витамине 30 мг/сут).

Облитерирующий эндартериит, болезнь Рейно, мигрень, спазмы желче-и мочевыводящих путей (никотинамид не назначают).

Тромбозы.

Профилактика диабета 1 типа (используют никотинамид).

В настоящее время повилась новая лекарственная форма никотиновой кислоты с использованием особого вида тропического воска в виде матрицы, которая позволяет препарату всасываться в кровь из кишечника равномерно медленно - эндурацин. При его применении уменьшилось число случаев побочных эффектов.

Секвестранты желчных кислот. (холестирамин, кванталан, холестипол, пектин)

Фармакодинамика.

Данные препараты не всасываются из ЖКТ, они образуют комплексы с желчными кислотами в кишечнике и таким образом препятствуют их обратному всасыванию в кровь. В результате в организме интенсифицируется синтез желчных кислот из эндогенного холестерина. Холестерин из ЛПНП начинает интенсивно поступать в печень из сосудистого русла путем захватывания как специальными рецепторами, так и нерецепторными механизмами.

Липидный профиль плазмы изменяется следующим образом:снижается уровень общего холестерина, небольшое снижение ТГ. Наиболее эффективны приIIа типе гиперлипидемий.

Нежелательные эффекты.

Диспепсический синдром (запоры, образование каловых камней, тошнота, метеоризм); стеаторея, нарушающая всасывание жирорастворимых витаминов, особенно витамина К.

Показания.

Данные препараты имеют своеобразный вкус, консистенцию, поэтому их рекомендуют запивать соками, сиропами, молоком. Применяют при первичной гиперхолестеринемии 2-3 р/сут, терапевтический эффект возникает примерно через 1 месяц.

Фибраты

3 поколения:

I-клофибрат;

II-безафибрат;

III- гемифиброзил,фенофибрат,ципрофибрат.

В основу их деления на поколения положены фармакокинетические особенности, эффективность применения и частота возникновения осложнений.

Фармакодинамика.

Фибраты снижают синтез ТГ, входящих в состав ЛПОНП, ^активность липопротеинлипазы, разрушающей ЛПОНП, повышают захват ЛПОНП и ЛПНП. Кроме того, у этих препаратов есть «статиноподобное» действие по угнетению фермента ГМГ-КоА-редуктазы.

Основной эффект фибратов состоит в vТГ и ЛПОНП плазмы, а также уменьшении образования из них ЛПНП. Фибраты наиболее эффективны приIVиVтипах гиперлипидемий.

Фармакокинетика.

Изучена недостаточно. Фибраты хорошо абсорбируются из кишечника и появляются в крови деэстерифицированном виде. Фибраты являются пролекарством, превращаются в активную субстанцию в кишечнике, печени, почках. Максимальная концентрация в крови в зависимости от препарата возникает от 1,5 до 4 часов. Все препараты очень хорошо связаны с альбуминами (более 90%) и могут вытеснять другие препараты из связи с ними. Биотрансформация фибратов происходит в печени с образованиемконьюгатов глюкуроновой кислоты и выводятся в основном с мочой. Поэтому при ХПН происходит их кумуляция в организме. Препарату 1 и 2 поколений назначают 3 раза в сутки, а 3 поколения - 2 раза в сутки.

Нежелательные эффекты.

Возникают часто. При применении 1 поколения - 31%, 2 поколения - 20%. 3 - 10% случаев.

- Гепатотоксичность (^ трансаминаз, щелочной фосфатазы).

- Нарушение коллоидной стабильности желчи (возникает опасность образования камней в ж/пузыре).

- Миозит, миастения, миопатия, рабдомиолиз.

- Диспепсический синдром (отрыжка, тошнота. Рвота, запоры, диарея, метеоризм).

- Аритмии сердца.

- Лейкопении, тромбоцитопении, анемии.

- Канцерогенез !!! (опухоли прямой кишки)

- Редко - алопеция, импотенция, головная боль, головокружение, панкреатит, сыпь, дерматит.нарушение зрения, отек гортани.

Показания.

Эффективны как дополнительное средство первичной профилактики гиперлипидемий.

- Гиперлипидемии IV,Vтипов;IIIтипа в сочетании с ожирением и сахарным диабетомIIтипа.

- Снижение риска развития ИБС у больных с гиперлипидемией IIв типа (сvЛПВП).

Пробукол (липомал)

Фармакодинамика.

Препарат обладает высокой липофильностью, включается в состав ЛПНП, видоизменяет их и таким образом повышает нерецепторный транспорт ЛПНП в клетки печени. Пробукол увеличивает синтез белка, переносящего эфиры холестерина из клетки. Он обладает выраженным антиоксидантным действием. Это действие очень важно, т.к. образование «пенистых» клеток идет с образованием свободных радикалов О2. Кроме того, известно, что макрофаги атером продуцируют свободные радикалы, которые приводят к дестабилизации атеросклеротическойбляшки.

Влияние на липидный спектрплазмы:препарат снижает общий холестерин и холестерин в ЛПНП. В то же время он снижает уровень и «хорошего» холестерина в ЛПВП, что, безусловно, является нежелательным эффектом.

Фармакокинетика.

Препарат назначают в 2 приема во время еды, желательно с продуктами, содержащими растительное масло. Он плохо всасывается (примерно 20%) из ЖКТ. Максимальная концентрация в крови возникает через несколько часов. Однако следует подчеркнуть, что взаимосвязь между концентрацией пробукола и его анитисклеротическим эффектом отсутствует. Он очень хорошо проникает в разные ткани, где накапливается и продолжает выделяться в кровь после его отмены еще в течении 6 месяцев. Битрансформация в печени происходит незначительно, выводится с мочой в неизмененном и измененном виде.

Нежелательные эффекты.

Желудочковые аритмии (удлинение Q-Tна ЭКГ). Пробукол нельзя назначать пациентам с инфарктом миокарда в остром и подостром периодах.

Диспесический синдром - диарея, метеоризм, тошнота, боли в животе.

Показания.

Применяют как дополнительное средство первичной профилактики гиперлипидемий, возникших у больных у больных с гомозиготной формой наследственной гиперлипидемии, когда практически отсутствуют рецепторы к ЛПНП.

Бескрахмальные полисахариды - хьюаровая смола. (гуарем, гумми)

Фармакодинамика.

Препарат назначают внутрь. Хьюаровая смола набухает в желудке и задерживает всасывание пищевого холестерина и желчных кислот, т.е. ее действие похоже на секвестранты желчных кислот.

Она слабо снижает в плазме крови уровень общего холестерина и холестерина в ЛПНП.

Нежелательные эффекты.

Ощущение ложной сытости, т.к. препарат набухает в желудке.

Показания.Назначают как дополнительное средство с другими гиполипидемическими средствами. Принимают 2-5 раз в сутки во время еды, запивая стаканом жидкости. Противопоказана у больных со стенозом пищевода и привратника желудка.

Препараты эссенциальных фосфолипидов

(эссенциале, липостабил)

Фармакодинамика.

В состав препаратов входит фосфатидилхолин, который активирует фермент лецитин-холестерин-ацетилтрансферазу (ЛХАТ). Этот энзим переводит свободный холестерин в эфиры холестерина, которые не опасны для развития холестерина. Кроме того, фосфатидилхолин включается в состав ЛПВП, что способствует ускорению транспорта холестерина из мембран эндотелия и тромбоцитов, препятствуя агрегации и адгезии последних.

Эти препараты не снижают уровень холестениа в ЛПНП и не влияют на уровень ТГ крови.

Следует отметить, что эти препараты по составу сложные. Кроме фосфатидилхолина, они содержат разные водорастворимые витамины: никотиновую кислоту (и ее амид), пиридоксин, цианокобаламин, пантотеновую кислоту, а также аденозин-5-монофосфат.

Фармакокинетика.

Препарат вводят внутривенно и назначают внутрь перед едой 3 раза в сутки.

Показания.

Применяют в комбинации с другими гиполипидемическими средствами. Их используют с целью улучшения периферического кровообращения и функции печени, особенно у больных диабетом.

5. КФ и сравнительная характеристика препаратов для лечения заболеваний щитовидной железы

Заболевания щитовидной железы