Клиническая фармакология антитиреоидных средств.

Производные имидазола

Фармакокинетика. При приеме внутрь тиамазол быстро абсорбируется в кишечнике (20-30 мин), его период полувыведения составляет 6 ч; до 70% препарата экскретируется с мочой в метаболизированном виде в течение 48 ч. Один из метаболитов - карбимазол. Необходим индивидуальный подбор дозы под еженедельным, а затем ежемесячным контролем количества лейкоцитов в крови. Прием препарата уместно сочетать с назначением БАБ, которые уменьшают выраженность симптомов заболевания. По мере уменьшения симптомов (через 2-3 нед) БАБ постепенно отменяют, а дозу тиамазола также постепенно снижают до поддерживающей. Поддерживающую дозу больному необходимо принимать не менее полутора лет (детям - 2 года). Ранняя отмена препарата на фоне начавшейся ремиссии неизбежно приведет к рецидиву тиреотоксикоза.

Тиамазол, как правило, назначают 1 раз в сутки (возможен и многократный прием препарата), это обусловлено тем, что стабильная концентрация препарата в щитовидной железе сохраняется более суток.

По достижении эутиреоидного состояния (нормализации концентрации ТТГ) назначают заместительную терапию левотироксином натрия, который также принимают на протяжении полутора лет. Длительное одновременное назначение тиамазола и левотироксина натрия известно как схема «блокируй и замещай». Тиамазол в этом случае блокирует секрецию тиреоидных гормонов, а левотироксин натрия поддерживает эутиреоидное состояние (при монотерапии тиамазолом развивается медикаментозный гипотиреоз), предотвращая возможный зобогенный эффект тиамазола. Частота рецидивов после медикаментозного лечения составляет около 40%.

Фармакодинамика. Препараты этой группы подавляют синтез тиреоидных гормонов, ингибируя йодидпероксидазу - фермент, принимающий участие в их синтезе. Наиболее распространенные препараты - тиамазол и пропилтиоурацил - подробнее в табл.1.

Таблица 1. Тиреостатики

НЛР. Обычно тиамазол переносится хорошо, осложнения возникают редко. К ним относятся: лейкопения, гранулоцитопения, ток-сикоаллергические реакции (кожные высыпания, тошнота, рвота), медикаментозный гипотиреоз. Развитие выраженных осложнений требует временной отмены препарата. Тяжелыми, но редкими (<1% случаев) осложнениями приема тионамидов могут быть агранулоци-тоз, васкулиты, холестатическая желтуха, тромбоцитопения. В 1-5% случаев отмечают сыпь, зуд, крапивницу, транзиторную гранулоци-топению, артралгии.

Взаимодействие производных имидазола с другими ЛС. Больным, принимающим тиамазол, противопоказаны ЛС, угнетающие лейко-поэз (сульфаниламиды). Сочетание с БАБ ускоряет сроки наступления ремиссии. БАБ тормозят симпатомиметический эффект избытка тиреоидных гормонов и уменьшают трансформацию Т4 в биологически активный Т3. БАБ противопоказаны при выраженной сердечной недостаточности на фоне тиреотоксикоза.

Радиоактивный йод

131J применяют для лечения тиреотоксикоза более 40 лет. Для обеспечения успеха лечения доза излучения 131J, поглощенного тканью железы, должна составлять 30-40 Гр. Таким образом, больному нужно ввести 131J в сочетании, 2,2-3 МБк 131J на 1 г железы. Для расчета общего количества 131J определяют поглощение радиоактивного йода щитовидной железой за 24 ч и оценивают массу железы (по таблицам или по данным сцинтиграфии). Необходимое количество препарата 131J обычно составляет 150-270 МБк; всю дозу назначают одномоментно или дробно (2-3 порции через 2-3 сут). Как правило, примерно через 6 мес после приема 131J восстанавливается эутиреоз. У некоторых больных после лечения 131J возникает гипотиреоз, иногда в отдаленные сроки. Таким образом, больные после лечения 131J нуждаются в постоянном наблюдении с ежегодной оценкой функции щитовидной железы. Прием препаратов 131J вызывает быстрый выброс гормонов из щитовидной железы, что приводит к резкому повышению концентрации Т4 и Т3 и обострению симптомов тиреотоксикоза примерно у 20% больных, обычно на 5-10-е сутки, из-за этого рекомендуют сочетанное применение 131J и тионамидов. Если тиреотоксикоз рецидивирует, 131J можно назначать повторно, но не более 3 раз.

Из-за канцерогенного эффекта г-излучения 131J обычно не применяют для лечения тиреотоксикоза у детей, подростков и молодых людей.

Йодиды

Насыщенный раствор калия йодида в дозе 250 мг (5 капель) 2 раза в сутки оказывает лечебное действие у большинства больных, но примерно через 10 сут лечение обычно становится неэффективным (феномен «ускользания»). Калия йодид обычно назначают для подготовки больных к операциям на щитовидной железе, так как йод вызывает уплотнение ее тканей и уменьшает кровоснабжение. Калия йодид очень редко применяют как средство выбора при длительном лечении тиреотоксикоза. При тиреотоксическом кризе назначают натрия йодид внутривенно.

6. КФ и сравнительная характеристика препарата, улучшающего метаболизм миокарда (предуктал, милдронат, L-карнитин)

Предуктал, милдронат, L-карнитин-препарты ингибиторы окисления жирных кислот, использующиеся в настоящее время преимущественно в комплексной терапии ишемической болезни сердца.

Триметазидин (предуктал) и мельдоний(милдронат) относят к парциальным ингибиторам окисления жирных кислот. Триметазидин предотвращает снижение внутриклеточной концентрации аденозинтрифосфата (АТФ) путем сохранения энергетического метаболизма клеток в состоянии гипоксии. Таким образом, препарат обеспечивает нормальное функционирование мембранных ионных каналов, трансмембранный перенос ионов калия и натрия и сохранение клеточного гомеостаза. Триметазидин ингибирует окисление жирных кислот за счет селективного ингибировании фермента 3 кетоацил-КоАтиолазы (3-КАТ) митохондриальной длинноцепочечной изоформы жирных кислот, что приводит к усилению окисления глюкозы и ускорению гликолиза с окислением глюкозы, что и обусловливает защиту миокарда от ишемии. Переключение энергетического метаболизма с окисления жирных кислот на окисление глюкозы лежит в основе фармакологических свойств триметазидина.

Экспериментально подтверждено, что триметазидин обладает следующими свойствами:

Ш поддерживает энергетический метаболизм сердца и нейросенсорных органов во время ишемии;

Ш уменьшает выраженность внутриклеточного ацидоза и изменений трансмембранного ионного потока, возникающих при ишемии;

Ш понижает уровень миграции и инфильтрации полинуклеарных нейтрофилов в ишемических и реперфузированных тканях сердца;

Ш уменьшает размер повреждения миокарда;

Ш не оказывает прямого воздействия на показатели гемодинамики.

У пациентов со стенокардией триметазидин:

ь увеличивает коронарный резерв, тем самым замедляя наступление ишемии, вызванной физической нагрузкой, начиная с 15-го дня терапии;

ь ограничивает колебания артериального давления, вызванные физической нагрузкой, без значительных изменений частоты сердечных сокращений;

ь значительно снижает частоту приступов стенокардии и потребность в приеме нитроглицерина короткого действия;

ь улучшает сократительную функцию левого желудочка у больных с ишемической дисфункцией.

Показания к применению.

Кардиология:длительная терапия ишемической болезни сердца: профилактика приступов стабильной стенокардии в составе моно- или комбинированной терапии.

Предуктал® МВ не предназначен для купирования приступов стенокардии и не показан для начального курса терапии нестабильной стенокардии или инфаркта миокарда, а также при подготовке к госпитализации или в первые ее дни.

ЛОР-заболевания: лечение вестибуло-кохлеарных нарушений ишемической природы, таких как головокружение, шум в ушах, нарушение слуха.

Офтальмология: хориоретинальные нарушения с ишемическими компонентами.

Противопоказания. Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата, пациенты с выраженной почечной недостаточностью (КК менее 15 мл/мин), пациенты до 18 лет. Беременность и период кормления грудью.

Побочные эффекты.

· Со стороны пищеварительной системы

Часто: боль в животе, диарея, диспепсия, тошнота, рвота.

· Общие нарушения

Часто: астения.

· Со стороны центральной нервной системы

· Часто: головокружение, головная боль.

· Очень редко: экстрапирамидные симптомы (тремор, ригидность, акинезия), обратимые после отмены препарата.

· Со стороны кожных покровов

· Часто: кожная сыпь, зуд, крапивница.

· Со стороны сердечно-сосудистой системы

· Редко: ортостатическая гипотензия, «приливы» крови к коже лица.

Лекарственное взаимодействие.

Назначение предуктала в сочетании с в-адреноблокаторами, нитратами и блокаторами кальциевых каналов способствует некоторому повышению эффективности антиангинальной терапии.

Мельдоний (милдронат)-- структурный синтетический аналог гамма-бутиробетаин (предшественник карнитина). Мельдоний угнетает гамма-бутиробетаингидроксилазу, уменьшает транспорт длинноцепочечных жирных кислот через оболочки клеток и продукцию карнитина. Мельдоний препятствует клеточному накоплению активных форм неокисленных жирных кислот (включая ацилкарнитин, который блокирует доставку аденозинтрифосфата к структурам клетки). Мельдоний улучшает процессы метаболизма. Активирует гликолиз и предупреждает нарушение транспорта аденозинтрифосфата при ишемии. Уменьшая продукцию карнитина, мельдоний увеличивает содержание гамма-бутиробетаина, который оказывает вазодилатирующее действие. Мельдоний при остром инфаркте миокарда укорачивает реабилитационный период, замедляет некроз ткани. При хронических и острых нарушениях мозгового кровообращения улучшает циркуляцию крови в ишемизированном очаг, участвуя в перераспределении кровотока в участки ишемии. При сердечной недостаточности повышает толерантность к физической нагрузке, улучшает сократимость сердечной мышцы. Мельдоний повышает гуморальный и клеточный иммунитет. При хроническом алкоголизме устраняет синдром абстиненции. Уменьшает симптомы физического и психического перенапряжения, увеличивает работоспособность, способствует повышению выносливости. При повышенной нагрузке мельдоний устраняет накопление токсических продуктов метаболизма в клетках, защищает клетки от повреждения, восстанавливает равновесие между потребностью и доставкой клеток в кислороде, оказывает также тонизирующее действие.

Показания к применению.В составе комплексного лечения -- хроническая сердечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца (инфаркт миокарда, стенокардия), кардиалгия при дисгормональной дистрофии миокарда, хронические и острые нарушения мозгового кровообращения (цереброваскулярная недостаточность, инсульт).

В офтальмологии -- тромбоз центральной вены сетчатки и ее ветвей, кровоизлияния в сетчатку и гемофтальм различного происхождения, ретинопатии различного происхождения (гипертоническая, диабетическая) -- только для парабульбарного введения.

Абстинентный синдром при хроническом алкоголизме (вместе со специфическим лечением).

Физическое перенапряжение, включая у спортсменов; сниженная работоспособность; для ускорения реабилитации в послеоперационном периоде.

Противопоказания. Гиперчувствительность, период лактации, беременность, повышение внутричерепного давления (при внутричерепных опухолях, нарушении венозного оттока), возраст до 18 лет (безопасность и эффективность использования не установлены).

Побочные эффекты.Редко -- аллергические реакции (покраснение, высыхания, зуд, отек), а также диспептические явления, тахикардия, снижение или повышение артериального давления, возбуждение. Очень редко -- эозинофилия, общая слабость.

Лекарственное взаимодействие.Можно сочетать с антиангинальными средствами, антикоагулянтами, антиагрегантами, антиаритмическими средствами, диуретиками, бронхолитиками.

Усиливает действие сердечных гликозидов. Ввиду возможного развития умеренной тахикардии и артериальной гипотензии, следует соблюдать осторожность при комбинации с нитроглицерином, нифедипином, альфа-адреноблокаторами, другими гипотензивными средствами и периферическими вазодилататорами, так как МИЛДРОНАТ® усиливает их действие.

L-карнитин-(витамин ВТ) является эндогенным соединением и образуется из лизина и метионина в печени и почках. Он играет важную роль в переносе длинноцепочечных жирных кислот через внутреннюю мембрану митохондрий, в то время как активация и проникновение низших жирных кислот происходит без картинитина. Кроме того, карнитин играет ключевую роль в образовании и регуляции уровня ацетил-КоА.

Физиологические концентрации карнитина обладают насыщающим действием на карнитин-пальмитоил-трансферазу-I, а увеличение дозы препарата не повышает транспорт ацильных групп жирных кислот в митохондрии при участии данного фермента. Однако это приводит к активации карнитин-ацилкарнитин-транслоказы (которая не насыщается физиологическими концентрациями карнитина) и снижению внутримитохондриальной концентрации ацетил-КоА, который транспортируется в цитозоль (через образование ацетилкарнитина). В цитозоле избыток ацетил-КоА подвергается воздействию ацетилКоА-карбоксилазы с образованием малонил-КоА, который обладает свойствами непрямого ингибитора карнитин-пальмитоил-трансфе- разы-I. Уменьшение же интрамитохондриального ацетил-КоА коррелирует с повышением уровня пируватдегидрогеназы, которая обеспечивает окисление пирувата и ограничивает продукцию лактата. Таким образом, антигипоксическое действие карнитина связано с блокадой транспорта жирных кислот в митохондрии, является дозозависимым и проявляется при назначении высоких доз препарата, в то время как низкие дозы обладают лишь специфическим витаминным действием.

Одно из самых больших исследований с применением карнитина - CEDIM. При проведении его было показано, что длительная терапия карнитином в достаточно высоких дозах у больных с инфарктом миокарда ограничивает дилатацию левого желудочка. Кроме того, положительный эффект от применения препарата получен при тяжелых черепно-мозговых травмах, гипоксии плода, отравлении угарным газом и т. д., однако большая вариабельность курсов применения и не всегда адекватная дозовая политика затрудняют интерпретацию ре- зультатов таких исследований.

Показания к применению.Ишемический инсульт (в восстановительном и остром периодах); дисциркуляторная энцефалопатия; токсические и травматические поражения головного мозга; преходящее нарушение мозгового кровообращения.

Противопоказания. Гиперчувствительность,период беременности и лактации.

Побочные эффекты. Аллергические реакции.

Лекарственное взаимодействие.При совместном приеме глюкокортикоидов с карнитином происходит накопление последнего в тканях (кроме печени); анаболики усиливают эффекты карнитина.

7. КФ и сравнительная характеристика сердечных гликозидов и дофаминомиметиков, применяемых для лечения сердечной недостаточности

Сердечная недостаточность - состояние, при котором сердце не способно обеспечить кровоснабжение органов и тканей, соответствующее их метаболическим потребностям, или обеспечивает его за счет повышенной работы.

Сердечные гликозиды - это вещества, избирательно действующие на сердце. Они состоят из сахаристой части (рамноза) - гликона и несахаристой части - агликона или генина. Носителем биологической активности является агликон. От гликона зависит растворимость сердечных гликозидов и их фиксация в тканях.

Сердечные гликозиды (СГ) остаются в числе средств лечения ХСН, хотя и утратили свои лидирующие позиции. В настоящее время доказано, что СГ, не влияя на общую продолжительность жизни и прогноз заболевания, существенно улучшают качество жизни и симптомы у больных с ХСН (III-IV ФК), снижают потребность в госпитализациях из-за декомпенсаций заболевания (не только у больных с мерцательной аритмией, но и при синусовом ритме).Высоко эффективны СГ у пациентов с ХСН II-IV ФК в сочетании с мерцательной аритмией.

Классификация СГ.

Средней длительности действия:

* Дигоксин (Цедоксин).

Длительного действия:

* Дигитоксин (Дигофтон).

Основные фармакологические действия сердечных гликозидов.

*Положительное инотропное действие (увеличение силы сердечных сокращений).

Механизм положительного инотропного действия СГ связан с блокадой фермента Na+/К+-АТФ-азы. Сердечные гликозиды связывают SH-группировки Na+/К+-АТФ-азы, что приводит к повышению концентрации Na+ в кардиомиоцитах. Увеличение концентрации внутриклеточного Na+ приводит к снижению выхода Са2+ из кардиомиоцитов. Кроме того, повышение содержания Са2+ в цитоплазме является результатом активации выхода Са2+ из саркоплазматического ретикулума и входа через потенциалзависимые кальциевые каналы цитоплазматической мембраны. Увеличение концентрации внутриклеточного Са2+ приводит к увеличению сопряжения актина и миозина и повышению силы сердечных сокращений. Сердечное сокращение становится более сильным и более коротким, что, однако, ограничивает использование СГ при митральном стенозе.

При этом следует отметить, что мощное положительное инотропное действие СГ развивается при использовании достаточно высоких доз (для дигоксина > 0,375 мг/сут), что потенциально опасно из-за риска развития интоксикации и является предиктором отрицательного влияния на прогноз больных с ХСН.

* Положительное тонотропное действие (снижение размеров дилатированного сердца).

* Отрицательное хронотропное действие (снижение частоты сердечных сокращений).

* Отрицательное дромотропное действие (снижение проводимости в проводящей системе сердца).

Механизм отрицательного хроно- и дромотропного действия СГ связан, в основном, с активацией парасимпатической нервной системы. В результате увеличения силы сердечных сокращений кровь во время систолы с большей силой выбрасывается в аорту, что приводит к активации барорецепторов дуги аорты и рефлекторной активации центров блуждающего нерва. Следствием этого является снижение ЧСС и проводимости атипичных волокон сердца. Кроме того, не исключается и прямое ваготоническое действие СГ. Отрицательный хронотропный эффект сдерживает применение СГ при выраженной брадикардии и при недостаточности клапанов аорты (увеличение перегрузки сердца объемом).

* Положительное батмотропное действие (повышение возбудимости волокон Пуркинье и кардиомиоцитов).

Механизм положительного батмотропного действия также связан с блокадой Na+/К+-АТФ-азы. В результате в волокнах Пуркинье и кардиомиоцитах увеличивается содержание Na+ и Ca2+, что приводит к снижению трансмембранного потенциала и критического уровня деполяризации. Поэтому медленная диастолическая деполяризация быстрее достигает критического уровня и возникает внеочередное сокращение - экстрасистола. Этот эффект проявляется преимущественно в субтоксических дозах СГ или при гипокалиемии или гиперкальциемии.

СГ усиливают и укорачивают систолу, удлиняют диастолу. Результатом положительного инотропного действия будет увеличение сердечного выброса, ударного и минутного объемов, уменьшение конечного диастолического давления. Снижается выраженность застойных явлений, за счет улучшения гемодинамики почек увеличивается диурез.

При ХСН положительное влияние СГ обусловлено не только и не столько положительным инотропным действием, а прежде всего экстракардиальными эффектами (понижение активности САС и РААС, нормализация барорефлекторных механизмов регуляции сердечной деятельности). Чаще всего препаратом выбора при ХСН является дигоксин, обладающий оптимальными фармакодинамическими свойствами и достаточно полно оцененный в клинических исследованиях.

Согласно современным представлениям, дигоксин должен применяться в малых дозах - до 0,25 мг/сут, а при массе тела более 80 кг - до 0,375 мг/сут, когда он действует преимущественно как нейрогормональный модулятор и оказывает слабое положительное инотропное действие, не провоцируя развитие нарушений сердечного ритма.

При наличии почечной недостаточности суточная доза дигоксина должна быть уменьшена пропорционально снижению клиренса кре- атинина (в этом случае возможно применение дигитоксина). У пожилых больных суточные дозы дигоксина должны быть снижены до 0,0625-0,125 мг (1/4-1/2 таблетки в сутки).

При мерцательной аритмии дигоксин является средством первой очереди благодаря его способности снижать атриовентрикулярную проводимость и ЧСС.

Для контроля эффективности и безопасности применения препарата необходимо перед каждым последующим изменением дозы проводить ЭКГ-исследование. В случае появления признаков передозировки в качестве поддерживающей дозы выбирается предыдущая.

Показателями оптимально проводимой терапии СГ является субъективное улучшение состояние пациента, уменьшение размеров за- стойной печени и отеков, увеличение диуреза, повышение толерантности к физической нагрузке.

Наибольший клинический эффект сердечные гликозиды оказывают у больных с ХСН при низкой фракции выброса (менее 25%), больших размерах сердца (кардиоторакальный индекс более 55%), неишемической этиологии ХСН. Хороший результат достигается при комбинировании сердечных гликозидов с в-адреноблокаторами, при котором лучше контролируется ЧСС, снижается риск развития опасных для жизни желудочковых аритмий и уменьшается опасность обострения коронарной недостаточности.

Длительное применение сердечных гликозидов может привести к их передозировке вследствие кумуляции, особенно у женщин. Этому может способствовать ряд факторов:

1.Гипокалигистия, наблюдающаяся при миокардитах, ИБС и ХСН.

2.Гипокалиемия, развивающаяся при ХСН, применении диуретиков и глюкокортикоидов.

3.Почечная и печеночная недостаточность, приводящие к нарушению биотрансформации и элиминации СГ.

4.Одновременное применение адреномиметиков (дофамин, адреналин, эфедрин), ингибиторов фосфодиэстеразы (теофиллин), антикоагулянтов (гепарин), противоаритмических средств (хинидин, дифенин), в-адреноблокаторов.

5.Уменьшение размеров функционирующего миокарда (острый период ИМ, миокардит, кардиомегалия).

Интоксикация сердечными гликозидами проявляется целым рядом симптомов. Со стороны ЖКТ могут наблюдаться тошнота, рвота, боли в области эпигастрия. Эти проявления связаны с прямым раздражающим действием препаратов на слизистую оболочку ЖКТ и активацией дофаминовых DA2-рецепторов триггерной зоны. Со стороны сердца может быть брадикардия, атриовентрикулярная блокада, желудочковая экстрасистолия.

Лечение интоксикации сердечными гликозидами

* Отмена препарата.

* Для коррекции гипокалигистии вводится поляризующая смесь: 5% раствор глюкозы (200 мл), инсулин - 4 ЕД, калия-магния аспарагинат (панангин) - 10 мл внутривенно капельно.

*Для связывания ионов Са2+ используются комплексоны: этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТА) вводится внутривенно капельно 2-4 г в 500 мл 5% раствора глюкозы.

* Для восстановления активности Na+/К+-АТФ-азы применяется донатор SH-групп - унитиол (по 5 мл 5% раствора внутривенно).

* В случае отсутствия эффекта от применения вышеперечисленных препаратов назначают дигинбид, представляющий собой Fab-фраг- менты антител для связывания СГ. Содержимое флакона (40 мг), способное нейтрализовать 0,6 мг дигоксина, растворяют в 4 мл воды для инъекций и вводят внутривенно капельно в течение 30 мин.

Противопоказания к назначению сердечных гликозидов.

* Брадикардия менее 55 уд./мин.

* Атриовентрикулярная блокада.

* Нестабильная стенокардия, острый период инфаркта миокарда.

* Синдром Вольффа-Паркинсона-Уайта (WPW-синдром).

* Легочно-сердечная недостаточность III ст.

* Почечная недостаточность (возможно применение дигитоксина).

* Мерцательная аритмия с редким ритмом желудочков.

Допамин - дофаминомиметик. Кардиотоническое и гипертензивное средство. Агонист допаминовых рецепторов, является их эндогенным лигандом.

В низких дозах (0.5-3 мкг/кг/мин) действует преимущественно на допаминовые рецепторы, вызывая расширение почечных, мезентериальных, коронарных и мозговых сосудов. Вследствие специфического влияния на периферические допаминовые рецепторы уменьшает сопротивление почечных сосудов, увеличивает в них кровоток, а также клубочковую фильтрацию, выведение ионов натрия и диурез; происходит также расширение мезентериальных сосудов (этим действие допамина на почечные и мезентериальные сосуды отличается от действия других катехоламинов).

В низких и средних дозах (2-10 мкг/кг/мин) стимулирует постсинаптические бета1-адренорецепторы, что вызывает положительный инотропный эффект и увеличение минутного объема крови. Систолическое АД и пульсовое давление могут повышаться; при этом диастолическое АД не изменяется или слегка возрастает. ОПСС обычно не изменяется. Коронарный кровоток и потребление миокардом кислорода, как правило, увеличиваются.

В высоких дозах (10 мкг/кг/мин или более) преобладает стимуляция б1 -адренорецепторов, вызывая повышение ОПСС, ЧСС и сужение почечных сосудов (последнее может уменьшать ранее увеличенные почечный кровоток и диурез). Вследствие повышения минутного объема крови и ОПСС возрастает как систолическое, так и диастолическое АД.

Показания. Шок различного генеза (кардиогенный, послеоперационный, инфекционно-токсический, анафилактический, гиповолемический /только после восстановления ОЦК/). Острая сердечно-сосудистая недостаточность различного генеза, синдром низкого сердечного выброса у кардиохирургических больных, артериальная гипотензия, для усиления диуреза при отравлениях.

Побочные действия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия или брадикардия, боли за грудиной, повышение или снижение АД, нарушения проводимости, расширение комплекса QRS, вазоспазм, повышение конечного диастолического давления в левом желудочке; при применении в высоких дозах - желудочковая или наджелудочковая аритмии.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, кровотечения из ЖКТ.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: более часто - головная боль; менее часто - тревожность, двигательное беспокойство, тремор пальцев рук.

Со стороны обмена веществ: полиурия.

Аллергические реакции: у больных бронхиальной астмой - бронхоспазм, шок

Местные реакции: при попадании допамина под кожу - некрозы кожи, подкожной клетчатки.

Прочие: менее часто - одышка, азотемия, пилоэрекция, редко - полиурия (при введении в низких дозах).

Противопоказания.Гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, феохромоцитома, фибрилляция желудочков, повышенная чувствительность к допамину.

Особые указания.

C осторожностью следует применять при гиповолемии, инфаркте миокарда, нарушениях сердечного ритма (тахиаритмии, желудочковые аритмии, фибрилляция предсердий), метаболическом ацидозе, гиперкапнии, гипоксии, гипертензии в малом круге кровообращения, тиреотоксикозе, закрытоугольной глаукоме, гиперплазии предстательной железы, окклюзионных заболеваниях сосудов (в т.ч. атеросклероз, тромбоэмболия, облитерирующий тромбангиит, облитерирующий эндартериит, диабетический эндартериит, болезнь Рейно, отморожение), при сахарном диабете, бронхиальной астме (если в анамнезе отмечалась повышенная чувствительность к дисульфиту), беременности, лактации, у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

При наличии гиповолемии ее следует компенсировать до начала введения допамина.

Введение допамина следует производить под контролем ЧСС, АД, ЭКГ, величины диуреза; рекомендуется также контролировать ударный объем сердца, давление наполнения желудочков, центральное венозное давление, давление в легочной артерии. Уменьшение диуреза указывает на необходимость снижения дозы.

На фоне применения ингибиторов МАО дозу допамина следует уменьшить в 10 раз.

Лекарственное взаимодействие.

При одновременном применении с диуретиками усиливается мочегонное действие допамина. При одновременном применении ингибиторов МАО (в т.ч. фуразолидона, прокарбазина, селегилина), гуанетидина возможно усиление интенсивности и длительности кардиостимулирующего и прессорного эффектов допамина.

Введение допамина на фоне приема трициклических антидепрессантов (включая мапротилин) приводит к усилению его эффектов (возможно развитие тахикардии, аритмии, тяжелой артериальной гипертензии).

При одновременном применении с октадином усиливается симпатомиметическое действие.

Имеется сообщение о развитии тяжелой артериальной гипотензии при одновременном применении допамина с фенитоином.

При одновременном применении с ингаляционными средствами для общей анестезии, производными углеводородов (в т.ч. с циклопропаном, хлороформом,энфлураном, галотаном, изофлураном, метоксифлураном) повышается риск развития тяжелых нарушений сердечного ритма.

Другие симпатомиметики, а также кокаин усиливают кардиотоксическое действие.

Производные бутирофенона, бета-адреноблокаторы уменьшают действие допамина.

Допамин уменьшает гипотензивный эффект гуанадрела, гуанедина, метилдопы, алкалоидов раувольфии (последние пролонгируют эффект допамина).

При одновременном применении с леводопой - повышение риска развития аритмий.

При одновременном применении с гормонами щитовидной железы - возможно усиление действия как допамина, так и гормонов щитовидной железы.

Эргометрин, эрготамин, метилэргометрин, окситоцин увеличивают вазоконстрикторный эффект и риск возникновения ишемии и гангрены, а также тяжелой артериальной гипертензии, вплоть до внутричерепного кровоизлияния.

При одновременном применении с сердечными гликозидами возможно повышение риска развития нарушений сердечного ритма, аддитивный положительный инотропный эффект.

Снижает антиангинальный эффект нитратов, которые в свою очередь могут снизить прессорный эффект симпатомиметиков и увеличить риск возникновения артериальной гипотензии.

Фармацевтически несовместим с щелочными растворами (инактивируют допамин), окислителями, солями железа, тиамином(способствует разрушению витамина B1).

8. КФ и сравнительная характеристика пероральных гипогликемических средств

холестерин гликозид свертывание кровь

Противодиабетические (гипогликемические) пероральные средства

I. Стимулирующие секрецию эндогенного инсулина (препараты сульфонилмочевины):

1. Препараты первой генерации:

а) хлорпропамид (син.: диабинез, катанил и др.);

б) букарбан (син.: оранил и др.);

в) бутамид (син.: орабет и др.);

г) толиназе.

2. Препараты второй генерации:

а) глибенкламид (син.: манинил, орамид и др.);

б) глипизид (син.: минидиаб, глибинез);

в) гликвидон (син.: глюренорм);

г) гликлазид (син.: предиан, диабетон).

II. Влияющие на метаболизм и всасывание глюкозы (бигуаниды):

а) буформин (глибутид, адебит, силубин ретард, диметил бигуанид);

б) метформин (глиформин).

III. Замедляющие всасывание глюкозы:

а) глюкобай (акарбоза);

б) гуарем (гуаровая смола).

Идея использования таблетированных сахароснижающих средств зародилась в 1942 году, когда при использовании антимикробных сульфаниламидов было обращено внимание на снижение при этом уровня сахара в крови. Позднее были разработаны сульфаниламидные препараты, обладающие гипогликемической активностью, но без антимикробного эффекта.

БУТАМИД (Butamidum; вып. в таб. по 0,25 и 0,5) - препарат первой генерации, производное сульфонилмочевины. Механизм его действия связывают со стимулирующим действием на бета-клетки поджелудочной железы и усиленной секрецией ими инсулина. Начало действия через 30 минут, его продолжительность - 12 часов. Назначают препарат 1-2 раза в сутки. Выделяется бутамид почками. У этого препарата хорошая переносимость.

Побочные эффекты:

1. Диспепсия.

2. Аллергия.

3. Лейкоцитопения, тромбоцитопения.

4. Гепатотоксичность.

5. Возможно развитие толерантности.

ХЛОРПРОПАМИД (Chlorpropamidum; вып. в таб. по 0,25 и 0,1) отличается от бутамида более высокой активностью и более длительным действием. После однократного приема, действие длится около 36 часов. Вместе с тем, этот препарат токсичнее, а побочные эффекты более выражены и наблюдаются чаще.

Эти два препарата применяются при СД-II легкой и средней тяжести. Препараты производных сульфонилмочевины первой генерации дозируются, как правило, в десятых долях грамма.

Противодиабетические препараты, производные сульфонилмочевины второго поколения, более активны, менее токсичны, дозируются в миллиграммах.

ГЛИБЕНКЛАМИД (Glibenclamidum; вып. в таб. по 0,005) - основной препарат второй генерации. Механизм действия до конца неясен. Препарат стимулирует бета-клетки поджелудочной железы, отличается большой активностью, быстрой всасываемостью, хорошей переносимостью, и помимо гипогликемического эффекта, обладает гипохолестеринемическим эффектом, снижает тромбогенные свойства крови. Применяется глибенкламид у больных ИНЗСД легкой и средней степеней тяжести. Назначают препарат 1-2 раза после еды.

ГЛИКЛАЗИД (диабетон, предиан) обладает сахароснижающим, ангиопротекторным эффектом, так как противодействует развитию микротромбозов, тормозит агрегацию тромбоцитов и эритроцитов, восстанавливает процесс физиологического пристеночного фибринолиза. Это очень важно, так как у больных с СД очень часты ангиопатии. Эти оригинальные антитромботический и профибринолитический эффекты позволяют снизить риск самого грозного осложнения СД - ретинопатии. Этот препарат предназначен для лечения больных ИНЗСД с микроангиопатиями.

ГЛИКВИДОН (син.: глюренорм) интересен тем, что обладает не только хорошим сахароснижающим эффектом. Около 95% препарата выводится через печень (ЖКТ), что весьма ценно при почечной недостаточности. Препарат назначают больным с ИНЗСД с патологией почек.

Возможные осложнения при терапии препаратами первой группы:

1. Гипогликемия (самое частое и грозное) вследствие:

а) взаимодействия производных сульфонилмочевины с другими лекарственными средствами, такими как противомикробные сульфаниламиды, антикоагулянты непрямого действия, ненаркотические анальгетики (бутадион, салицилаты), левомицетин (в результате более сильного аффинитета к белкам плазмы эти средства могут вытеснять антидиабетические препараты, что может вызвать явления гипогликемической комы);

б) передозировки;

в) физической нагрузки;

г) несоответствия пищевого рациона дозе препарата;

д) снижения функциональной активности печени, почек.

2. Аллергические реакции.

3. Лейкопении.

4. Желтуха.

5. Извращение обмена алкоголя (тетурамоподобный эффект).

6. Тератогенность.

БИГУАНИДЫ - производные гуанидина. Наиболее известны два препарата:

· буформин (глибутид, адебит);

· метформин.

ГЛИБУТИД (Glibutidum; вып. в таб. по 0,05) - наиболее известный и широко применяемый препарат этой группы. Механизм действия до конца неясен. Считается, что препарат:

1. способствует поглощению глюкозы мышцами, в которых накапливается молочная кислота;

2. увеличивает липолиз;

3. снижает аппетит и массу тела;

4. нормализует белковый обмен (в этой связи препарат назначают при излишнем весе).

Однако бигуаниды становятся все менее популярными среди больных, страдающих СД, так как вызывают молочнокислый ацидоз. Наиболее часто они применяются у больных СД-II, сопровождающимся ожирением.

ГЛЮКОБАЙ (акарбоза; вып. в таб. по 0,05, 0,1) - гипогликемическое средство, замедляющее всасывание глюкозы в кишечнике. Препарат угнетает интестинальные альфа-глюкозидазы, замедляет усвоение углеводов и тем самым снижает поглощение глюкозы из сахаридов. Не вызывает изменения массы тела.

Показание к применению: ИНЗСД (режим дозирования индивидуален: начинают с 50 мг 3 раза в сутки, через неделю дозу повышают до 100 мг три раза в сутки. Максимальная суточная доза - 200 мг три раза в сутки. Средняя доза - 300 мг в сутки).

Побочные эффекты: тошнота, диарея, метеоризм, боли в эпигастрии.

Противопоказания:

1. Повышенная чувствительность к акарбозе, хронические заболевания ЖКТ, протекающие с нарушением всасывания в кишечнике.

2. Беременность.

3. Лактация.

Ввиду особенностей действия на ЖКТ препарат нельзя применять совместно с антацидами, холестирамином, ферментами ЖКТ.

ГУАРЕМ (Guarem; вып. в гранулах в пакетиках по 5,0). Фармакологические эффекты:

1. Снижение всасывания углеводов, уменьшение гипергликемии;

2. Гипохолестеринемический эффект (снижение концентрации холестерина и липопротеидов низкой плотности).

Показания к применению:

1. Сахарный диабет.

2. Гиперхолестеринемия.

3. Ожирение.

Режим назначения: первую неделю - по половине пакетика 3 раза в сутки во время еды, запивая водой. Затем дозу увеличивают до 1 пакетика три раза в сутки.

Побочное действие: тошнота, метеоризм, диарея (в начале курса лечения).

Противопоказание - повышенная чувствительность к препарату.

9. Выписать в форме врачебных рецептов: галоперидол, Диабетон МВ, супрастин

Галоперидол(табл.)

Rp.: Haloperidoli 0,005

D.t.d. №30 in tab

S. По Ѕ табл. 2 р/сут.

Диабетон МВ(табл.)

Rp.: Diabetoni MB 0,06

D.t.d. №30 in tab.

S. Ѕ табл./сут. во время завтрака.

Супрастин(табл.)

Rp.: Suprastini 0,025

D.t.d. №20 in tab.

S. По 1 табл.3р/сут.

Размещено на Allbest.ru

...