М-холиноблокаторы являются конкурентными антагонистами медиатора ацетилхолина и лекарственных средств группы холиномиметиков в отношении м-холинорецепторов. Антагонизм более выражен по отношению к действию агонистов м-холинорецепторов, чем к эффектам парасимпатических нервов.

Конкурентный антагонизм с м-холиномиметиками носит односторонний характер, так как аффинитет холиноблокаторов к рецепторам в сотни и тысячи раз выше, чем аффинитет холиномиметиков. Эффекты холиномиметиков легко устраняются холиноблокаторами, но после применения холиноблокаторов холиномиметики не оказывают фармакологического действия. Наиболее активные средства блокируют 50% м - холинорецепторов в концентрации 1 нг/мл.

М-холиноблокаторы, нарушая функции холинергических синапсов, вызывают дисбаланс медиаторных систем, блокируют парасимпатическую нервную систему, что сопровождается преобладанием симпатических эффектов.

М-Холиноблокаторы растительного происхождения

Применение м-холиноблокаторов в медицинской практике началось с лекарственных средств растительного происхождения.

Атропин - алкалоид, рацемическая смесь фармакологически активного L-гиосциамина и инертного D - гиосциамина (в процессе выделения оба энантиомера смешиваются с образованием оптически неактивного атропина).

Гиосциамин образуется в растениях семейства пасленовых: ягодах и корнях красавки (Atropa belladonna), семенах дурмана (Datura stramonium), листьях и корнях белены (род Hyoscyamus). Красавке латинское название дал Карл Линней (1707-1778). Слово "Atropa" соответствует имени древнегреческой богини судьбы - мойры Атропос (Неотвратимой), перерезавшей нити жизни. Итальянское слово belladonna переводится как "красивая женщина" и отражает обычай итальянок эпохи Возрождения закапывать в глаза сок красавки, так как широкие, блестящие зрачки считались признаком красоты (в настоящее время атропин с аналогичной целью используют фотомодели).

В 1831 г. Мейн выделил D, L-гиосциамин (атропин) из растений. В 1867 г. было установлено, что атропин ослабляет действие блуждающего нерва на сердце.

Атропин представляет собой эфир аминоспирта тропина и троповой кислоты. Тропин проявляет свойства слабого м-холиномиметика, а присоединение липофильного фрагмента троповой кислоты превращает его в сильный м-холиноблокатор. Атропин обратимо, но длительно блокирует анионный центр м-холинорецепторов, а также связывается с другими участками этих рецепторов.

Скополамин - алкалоид белены, дурмана индейского (Datura in-oxia) и мандрагоры (род Mandragora). Представляет собой L-гиосцин - эфир аминоспирта скопина (тропин с кислородным мостиком между атомами углерода) и троповой кислоты.

Платифиллин - алкалоид крестовника плосколистного (Senecio platyphylloides), производное гелиотридана.

Все м-холиноблокаторы растительного происхождения являются третичными аминами и проникают в ЦНС.

М-холиноблокаторы применяют местно в форме глазных капель, а также используют их резорбтивное действие.

Действие на м-холинорецепторы глаза

Атропин при местном применении блокирует м₃-холинорецепторы глаза и расслабляет круговую мышцу радужки и цилиарную (аккомодационную) мышцу. При применении атропина в форме глазных капель возникают следующие эффекты:

• мидриаз - паралич круговой мышцы и преобладание тонуса ее антагониста - радиальной мышцы, что сопровождается расширением зрачков;

• светобоязнь (фотофобия);

• повышение внутриглазного давления - из-за расширения зрачков радужка становится толстой и закрывает угол передней камеры глаза, в результате чего затрудняется отток внутриглазной жидкости;

• паралич аккомодации (искусственная дальнозоркость, или циклоплегия) - расслабленная цилиарная мышца натягивает циннову связку и капсулу хрусталика, хрусталик становится плоским, его преломляющая сила уменьшается, четкое изображение на сетчатке получается только при рассматривании далеко расположенных объектов.

Атропин расширяет зрачки в течение 7-10 дней, паралич аккомодации длится 8-12 дней. Действие скополамина на глаз более выраженное, но менее продолжительное (3-5 дней). Платифиллин вызывает умеренный мидриаз на протяжении 5-6 ч без сопутствующего паралича аккомодации.

При системном применении атропин повышает внутриглазное давление только у больных закрытоугольной глаукомой и людей с мелкой передней камерой, скополамин же значительно нарушает функции глаза.

В офтальмологии м-холиноблокаторы применяют для лечения ирита (воспаления радужной оболочки) и иридоциклита (сочетанное воспаление радужной оболочки и цилиарного тела), подбора очков, осмотра глазного дна. При ирите атропин и скополамин вызывают:

• химическую иммобилизацию радужки вследствие расширения зрачков и ослабления их реакции на свет;

• местную анестезию по типу действия кокаина (тропин и скопин близки по химической структуре экгонину);

холиноблокатор ганглиоблокатор атропин

• уплощение хрусталика и увеличение расстояния между ним и воспаленной радужкой, что предупреждает возникновение синехий.

При подборе очков атропин используют для выключения аккомодационной функции хрусталика и определения истинной рефракции глаза.

Для осмотра глазного дна предпочитают м-холиноблокаторы, вызывающие непродолжительный мидриаз (гоматропина метилбромид, тропикамид¹), а также адреномиметики (фенилэфрин, эфедрин). У людей, страдающих болезнью Альцгеймера, тропикамид расширяет зрачки сильнее, чем у здоровых лиц. Это обусловлено гиперчувствительностью м-холинорецепторов и используется для диагностики болезни Альцгеймера.

Резорбтивное действие

Действие на центральные м-холинорецепторы

Атропин в терапевтических дозах мало влияет на ЦНС. Он активирует дыхательный центр и центр блуждающего нерва. В токсических дозах атропин вызывает беспокойство, раздражительность, дезориентацию, яркие, устрашающие зрительные галлюцинации, бред, клонико-тонические судороги.

Скополамин, лучше атропина проникающий через ГЭБ, вызывает эйфорию, сонливость (в структуре сна редуцирована быстрая фаза) и амнезию, уменьшает двигательные нарушения при болезни Паркинсона и лекарственном паркинсонизме, оказывает противосудорожное и противорвотное действие, успокаивает вестибулярный аппарат (блокирует м-холинорецепторы мозжечка, триггерной зоны рвотного центра и ядра солитарного тракта). Действие на периферические м-холинорецепторы

Эффекты атропина развиваются в определенной последовательности. В первую очередь нарушаются функции, в наибольшей степени зависимые от парасимпатической регуляции.

Атропин угнетает секреторную функцию потовых, слезных, слюнных, бронхиальных желез, вызывает мидриаз, паралич аккомодации (блокирует м₃-холинорецепторы) и тахикардию (блокирует м₂-холинорецепторы). Затем расслабляет гладкие мышцы бронхов, кишечника, мочевого пузыря (блокирует м₃-холинорецепторы) и уменьшает секрецию муцина, пепсина и соляной кислоты в желудке (также блокирует м₃-холинорецепторы).

Атропин увеличивает ЧСС и потребность миокарда в кислороде, улучшает атриовентрикулярную проводимость. Тахикардия наиболее выражена при исходно высоком тонусе блуждающего нерва у взрослых людей (прирост на 35-40 сокращений в минуту). При низком парасимпатическом тонусе с исходно частым пульсом у детей и стариков атропин может не вызывать его дальнейшего учащения.

Возбуждающее действие скополамина на сердце выражено сильнее, чем у атропина, но имеет меньшую продолжительность (в течение 30 мин). Оба м-холиноблокатора незначительно повышают систолическое и мало влияют на диастолическое АД. Атропин и скополамин ослабляют сосудорасширяющий эффект ацетилхолина, блокируя внесинаптические м₃-холинорецепторы эндотелия.

Платифиллин в меньшей степени, чем атропин и скополамин, влияет на функции сердца и экзокринных желез, но намного сильнее расслабляет гладкие мышцы, так как помимо м-холиноблокирующих обладает миотропными спазмолитическими свойствами.

Гоматропина метилбромид (синтетический эфир тропина и миндальной кислоты) расширяет зрачки в течение 10-20 ч, тропикамид вызывает мидриаз на протяжении 1-6 ч.

Синтетические м-Холиноблокаторы

Синтетические м-холиноблокаторы имеют химическое строение четвертичных (метоциния йодид, ипратропия и тиотропия бромиды, тровентол) и третичных (оксибутинин, пирензепин) аминов. Четвертичные амины плохо проникают через ГЭБ и гематоофтальмический барьер.

Метоциния йодид - диметиламиноэтиловый эфир бензиловой кислоты, оказывает более выраженное, чем атропин, действие на секреторную функцию желез и тонус гладких мышц, но в меньшей степени способен вызывать мидриаз, паралич аккомодации и тахикардию.

Ипратропия бромид - четвертичное производное тропина, при вдыхании в форме аэрозоля почти не всасывается в кровь со слизистой оболочки бронхов (90% дозы больные проглатывают). Вызывает селективный бронхолитический эффект, в отличие от атропина не нарушает мукоцилиарного клиренса.

Тиотропия бромид - четвертичное производное скопина, аналогично ипратропия бромиду не всасывается в кровь со слизистой оболочки бронхов. Применяют в форме капсул с порошком для ингаляций. Блокирует преимущественно м_гхолинорецепторы интрамуральных парасимпатических ганглиев в бронхах и м₃ - холинорецепторы бронхиальных гладких мышц и желез, препятствует пролиферации гладких мышц и ремоделированию бронхов, не вызывает тахикардии.

Тровентол - отечественный аналог ипратропия бромида, оказывает сильное бронхолитическое действие.

Оксибутинин снижает давление в мочевом пузыре, повышает его эластичность, уменьшает частоту сокращений детрузора, сдерживает позывы на мочеиспускание. Применяется при гиперактивном типе нейрогенной дисфункции мочевого пузыря, в том числе при недержании мочи у детей старше 5 лет. Для уменьшения антихолинергических побочных эффектов оксибутинин вводят в мочевой пузырь, применяют ректальные суппозитории или ТТС.

Пирензепин - трициклическое соединение бензодиазепина (по структуре близок к антидепрессанту имипрамину), не проникает в ЦНС. Селективно блокирует м_гхолинорецепторы, в результате нарушает проведение потенциалов действия в интрамуральных парасимпатических ганглиях и выделение гистаминаэнтерохромаффиноподобными клетками слизистой оболочки желудка. Уменьшает секрецию соляной кислоты, не подавляет продукцию нейтральной слизи; оказывает гастропротективное действие, так как тормозит протеолитические процессы в эпителии, улучшает кровоснабжение и регенерацию слизистой оболочки желудка. Пирензепин принимают внутрь при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, эрозивно-язвенных поражениях желудка, хроническом гиперацидном рефлюкс-эзофагите. При желудочном кровотечении пирензепин вводят внутримышечно или внутривенно.

Применение м-Холиноблокаторов

Потенцированный наркоз

При наркозе м-холиноблокаторы оказывают противорвотное действие, препятствуют остановке сердца, подавляют секрецию слюны, бронхиальной и ларингеальной слизи, уменьшают риск развития бронхоспазма и рефлекторного ларингоспазма. Атропин, кроме того, тонизирует дыхательный центр.

Атропин, скополамин и метоциния йодид вводят внутривенно в составе литических смесей для потенцированного наркоза. У больных с сильной предоперационной болью скополамин может вызывать беспокойство, галлюцинации и делирий.

Применение метоциния йодида не препятствует оценке анестезиологом глубины наркоза по величине зрачков, так как этот м-холиноблокатор плохо проникает в среды глаза.

Вестибулярные расстройства

Для профилактики тошноты и рвоты при морской и воздушной болезни применяют скополамин в составе таблеток "АэронПовторное медленное внутривенное введение обратимых ингибиторов холинэстеразы - физостигмина или галантамина (физиологический прямой неконкурентный антагонизм). Удаление невсосавшегося яда - промывание желудка с активированным углем. Симптоматическая терапия." (камфорнокислые соли скополамина и гиосциамина). Камфора и гиосциамин, тонизируя дыхательный центр, устраняют угнетающее влияние скополамина на дыхание. Противорвотный эффект скополамина сохраняется 4-6 ч.

Аритмии

Атропин применяют при синусовой брадикардии и атриовентрикулярной блокаде. При назначении атропина больным инфарктом миокарда требуется особая осторожность из-за опасности возникновения тахикардии и повышения кислородного запроса миокарда.

Хроническая обструктивная болезнь легких

Известно, что при обострении хронической обструктивной болезни легких повышается тонус блуждающего нерва, поэтому м-холиноблокаторы более эффективны при этом заболевании, чем при бронхиальной астме. Для лечения хронической обструктивной болезни легких применяют ингаляционно тровентол, ипратропия и тиотропия бромиды. Бронхолитический эффект ипратропия бромида и тровентола развивается через 30 мин после ингаляции и продолжается 6 ч, тиотропия бромид расширяет бронхи медленнее (максимальный эффект наступает спустя 1,5-2 ч после ингаляции), но действует более длительно (в течение 24 ч). Следует учитывать, что м-холиноблокаторы не влияют на аллергический компонент бронхиальной астмы и не подавляют ее поздней воспалительной фазы.

Спазм гладкой мускулатуры

М-холиноблокаторы расслабляют гладкие мышцы при почечной колике, пилороспазме и спастической непроходимости кишечника, но мало влияют на тонус желчевыводящих путей при печеночной колике.

При спастических состояниях назначают платифиллин, метоциния йодид или атропин с одновременным введением опиоидных анальгетиков.

Экстракт красавки входит в состав таблеток "Бесалол", применяемых при кишечных расстройствах.

М-холиноблокаторы противопоказаны при глаукоме, тахиаритмии, запоре, доброкачественной гиперплазии предстательной железы, сопровождающейся нарушением мочеиспускания.

Острое отравление атропином

Летальная доза атропина для взрослых составляет 100 мг, для детей - 10 мг (2-3 ягоды красавки). Интоксикация возникает при случайном употреблении растений семейства пасленовых, передозировке атропина, в том числе при местном применении в глазных каплях.

В клинической картине отравления различают стадии возбуждения и угнетения.

• Стадия возбуждения. В этой стадии возникают:

- возбуждение ЦНС - дезориентация, галлюцинации, бред ("белены объелся"), клонико-тонические судороги, одышка;

- прекращение секреторной деятельности желез - сухость кожи, сухость во рту, глотке и гортани, затруднение жевания и глотания, афония (беззвучный голос из-за высыхания голосовых связок), воспаление полости рта, жажда;

- расслабление гладких мышц - максимальное расширение зрачков, паралич аккомодации, диплопия, задержка мочеиспускания и дефекации.

Температура тела у пострадавших повышена (у детей до 42°С) из-за нарушения потоотделения и уменьшения теплоотдачи путем испарения. Компенсаторно усиливается микроциркуляция в коже, что увеличивает радиацию тепла. Кожа лица, шеи, груди гиперемирована, покрыта сыпью. ЧСС достигает 160-190 в минуту ("скачущий пульс"), возникают желудочковые экстрасистолы, ишемия миокарда, умеренная артериальная гипертензия.

• Стадия угнетения. В этой стадии возникают амнезия, кома, паралич дыхательного центра, сосудистый коллапс, угнетаются рефлексы на фоне симптомов блокады периферических м-холинорецепторов.

У детей отравление начинается сразу со стадии угнетения.

При отравлении атропином необходимо проводить дифференциальную диагностику с рядом заболеваний.

• Экзантематозными лихорадками: корью, скарлатиной. Общие признаки - гипертермия, воспаление полости рта, кожная сыпь.

• Бешенством. Возникают возбуждение, водобоязнь.

• Острым психозом, алкогольным делирием.

При отравлении атропином регистрируется максимальное расширение зрачков, многие симптомы интоксикации становятся менее выраженными после внутримышечной инъекции ингибитора холинэстеразы галантамина.

Осложнения интоксикации - ателектаз, пневмония, токсический полиневрит, энцефалит, глубокие расстройства интеллекта и памяти.

Принципы лечения отравления атропином

• Стабилизация состояния больного - интубация трахеи, ИВЛ, купирование психотических симптомов и судорог с помощью седативных анксиолитиков или натрия оксибутирата, влажные обертывания.