Противосвертывающие лекарственные вещества
Лекарственные средства, способные предотвращать тромбообразование в сосудистом русле, растворять уже образовавшиеся тромбы, их применение для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Антикоагулянты (ингибиторы тромбина) прямого и непрямого действия.
Рубрика | Медицина |
Вид | курсовая работа |
Язык | русский |
Дата добавления | 15.08.2017 |
Размер файла | 2,7 M |
Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже
Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.
42
Размещено на http://www.allbest.ru/
Содержание
- Антиагреганты
- Блокаторы синтеза Тромбоксана а2
- Антиагреганты, повышающие содержание аденозина и циклического аденозинмонофосфата в тромбоцитах
- Антикоагулянты прямого действия (ингибиторы тромбина и фактора Ха)
- Антикоагулянты непрямого действия
- Лекарственные средства, влияющие на фибринолиз стимуляторы фибринолиза (тромболитические средства)
- Активаторы плазминогена
- Фибринспецифические тромболитические средства
- Ингибиторы фибринолиза
Антиагреганты
Для лечения и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний применяют лекарственные средства, способные предотвращать тромбообразование в сосудистом русле или растворять уже образовавшиеся тромбы.
Физиологический гемостаз состоит из четырех последовательных процессов, при этом:
• локальный спазм сосудов ограничивает первоначальную кровопотерю и ведет к накоплению тромбоцитов и плазменных факторов свертывания в месте повреждения сосудистой стенки;
• адгезия и агрегация тромбоцитов способствуют образованию тромбоцитарного тромба;
• активация свертывающей системы крови сопровождается формированием фибринного тромба;
• механизмы фибринолиза восстанавливают кровоток, удаляя из просвета сосудов тромботические массы.
Противосвертывающие средства спасли жизнь миллионам людей, хотя полностью не ликвидировали проблему острого коронарного синдрома, мозгового инсульта и других тромботических состояний. Серьезную проблему при снижении свертывания крови составляет высокий риск кровотечений. К сожалению, чем выше эффективность препарата, тем чаще он вызывает кровотечения. Для решения этой проблемы необходимо создавать противосвертывающие средства, селективно тормозящие образование тромбов на атеросклеротической бляшке внутри артерии (патологический гемостаз), но не нарушающие свертывания при ранении сосуда (адаптивный гемостаз).
На мембране тромбоцитов находятся гликопротеины, выполняющие функции рецепторов. Некоторые из них представлены молекулами адгезии (интегрины), типичными для большинства клеток организма. Тромбоцитарные рецепторы взаимодействуют с компонентами субэндотелиальной соединительной ткани - коллагеном, фибронектином, ламинином, а также с фактором Виллебранда (табл.41-1). Фактор Виллебранда синтезируется в эндотелии и затем поступает в кровь и субэндотелиальное пространство. В крови он циркулирует в комплексе с фактором VШ свертывающей системы (антигемофильный глобулин).
Таблица 41-1. Гликопротеиновые рецепторы тромбоцитов
Рецепторы |
Лиганды |
Функции тромбоцитов |
|
Іа/ІІІа |
Коллаген I и VI типа |
Адгезия |
|
Іс/ІІа |
Фибронектин, ламинин |
Адгезия |
|
ІЬ/ІХ |
Фактор Виллебранда |
Адгезия |
|
а/Ша |
Витронектин, фибронектин, фактор Виллебранда, фибриноген, тромбоспондин |
Адгезия |
|
ІІЬ/ІІІа |
Витронектин, фибронектин, фактор Виллебранда, фибриноген, тромбоспондин |
Адгезия, агрегация |
В наибольшей степени изучены рецепторы семейства интегринов - гликопротеины ИЬ/Ша. На мембране одного тромбоцита находится 50 000 таких рецепторов. Механизм их функционирования заключается в узнавании двух аминокислотных последовательностей - аргинин-глицин-аспарагин и лизин-глицин-аланин-глицин - аспарагин-валин. Первая последовательность обнаружена в витронектине, фибронектине, факторе Виллебранда, а-цепи фибриногена, вторая - в Y-цепи фибриногена. Известен наследственный дефект рецепторов ИЬ/Ша - тромбастения Гланцманна.
Эндотелиальный покров повреждается в месте ранения сосудов или формирования атеросклеротической бляшки. Компоненты субэндотелиального матрикса контактируют с рецепторами тромбоцитов. Это сопровождается адгезией - прилипанием тромбоцитов к субэндотелию. В венах, где скорость кровотока низкая, для адгезии достаточно активации тромбоцитарных рецепторов к коллагену, фибронектину и ламинину. В артериях адгезию усиливает фактор Виллебранда. Он имеет два активных центра: один для связывания с коллагеном и гликозамино-гликанами субэндотелия, другой - для взаимодействия с рецепторами тромбоцитов.
Тромбоциты подвергаются активации и агрегации. При активации они приобретают сферическую форму с многочисленными выростами (филоподии), синтезируют и выделяют тромбоксан А2, фактор, активирующий тромбоциты (ФАТ), аденозиндифосфат (АДФ), серотонин, p-тромбоглобулин и гепариннейтрализующий фактор. Секреторные гранулы тромбоцитов перемещаются к клеточной мембране. На мембране тромбоцитов возрастают содержание фосфолипидов и экспрессия рецепторов Nb/NIa. Активаторами тромбоцитов являются как внешние факторы - коллаген, тромбин, адреналин, так и внутренние - тромбоксан А2, ФАТ, АДФ и серотонин. В активации тромбоцитов участвует также АДФ, который выделяется в месте повреждения из гемолизированных эритроцитов.
Активаторы взаимодействуют с метаботропными рецепторами на тромбоцитах. Адреналин активирует а2 - адренорецепторы, серотонин - 5-НТ2А-рецепторы, АДФ - рецепторы P2Y, тромбин - рецепторы PAR-I. Рецепторы PAR-I реагируют также на факторы свертывания Vila (конвертин), Ха (фактор Стюарта-Прауэра), плазмин, катепсин G, усиливают функцию рецепторов P2Y. Рецепторы посредством G-белков повышают каталитическую активность фосфолипазы C. Последняя расщепляет фосфатидилинозитолдифосфат с образованием вторичных мессенджеров - ИФ3 и ДАГ. ИФ3 высвобождает Ca2+ из быстрообмениваемого пула тромбоцитарной мембраны и медленно обмениваемого пула ЭПР. ДАГ, активируя протеинкиназу C, поддерживает функции рецепторов.
Ионы кальция активируют фосфолипазу А2, участвуют в выделении из гранул дополнительных порций внутритромбоцитарных индукторов, что сопровождается второй волной агрегации.
антикоагулянты тромбообразование ингибитор тромб
Фосфолипиды мембраны тромбоцитов под влиянием фосфолипазы А2 отщепляют арахидоновую кислоту. Затем арахидоновая кислота превращается циклооксигеназой-1 (ЦОГ-1) в циклические эндопероксиды (простагландины G2 и H2). На последнем этапе циклические эндопероксиды при участии тромбоксансинтазы трансформируются в тромбоксан А2 - сильный индуктор агрегации, сосудо - и бронхосуживающий фактор.
Активированные тромбоциты объединяются в агрегат нитями фибриногена (фактор свертывания крови I). Он взаимодействует с гликопротеиновыми рецепторами Nb/NIa соседних клеток. В неактивированных, циркулирующих тромбоцитах гликопротеины lib и Ilia разобщены. АДФ способствует их объединению. Начальную и обратимую фазы называют микроагрегацией (агрегат из примерно ста тромбоцитов), затем происходит макроагрегация за счет слипания микроагрегатов.
Таким образом, тромбоцитарный тромб представляет собой группу активированных тромбоцитов, соединенных молекулами фибриногена и прикрепленных к субэндотелиальному матриксу в месте повреждения сосудистой стенки. Тромбоцитарный тромб способен останавливать кровотечение в капиллярах и мелких венах, однако его прочность недостаточна, чтобы противостоять высокому внутрисосудистому давлению в артериальной системе. Здесь такой тромб нуждается в быстром укреплении фибрином, который образуется в процессе ферментативного свертывания крови.
Тромбоциты выделяют биологически активные вещества, участвующие в свертывании крови, реакциях воспаления, апоптоза, иммунитета, а также регуляторы функций сердечно-сосудистой системы.
Антиагреганты тормозят адгезию, агрегацию тромбоцитов и секрецию ими биологически активных веществ, формирование тромбоцитарного тромба.
Эндогенными антиагрегантами являются гепарин, простациклин, простагландины D2 и E2. Простациклин, повышая активность аденилатциклазы, стимулирует синтез цАМФ. В свою очередь, цАМФ ингибирует фосфолипазы А2 и C, протеинкиназу C, нарушает выделение ионов кальция и увеличивает их депонирование, снижает функцию сократительного аппарата тромбоцитов; цГМФ тормозит активность фосфолипазы C.
Группы антиагрегантов:
• блокаторы рецепторов на тромбоцитах;
• ингибиторы синтеза тромбоксана А2;
средства, повышающие содержание аденозина и цАМФ в тромбоцитах. В настоящее время созданы антагонисты тромбоцитарных рецепторов:
• АДФ - тиклопидин, клопидогрел, празугрел, кангрелор;
• ФАТ - кетотифен (также тормозит выделение гистамина и блокирует Нгрецепторы), гинкго двулопастного листьев экстракт (танакан);
• гликопротеиновых рецепторов Nb/Шa - абциксимаб, эптифибатид.
Тиклопидин - производное тиенопиридина, применяется в клинической практике с 1978 г. Является антагонистом рецепторов АДФ (пуриновых рецепторов Р2Y12) на мембране тромбоцитов и снижает вызываемую АДФ экспрессию гликопротеиновых рецепторов Mb/IMa. В результате нарушается связывание фибриногена с рецепторами ИЬ/ Ша. Значительно ингибирует агрегацию тромбоцитов, вызываемую АДФ, а также препятствует агрегации при действии коллагена, тромбина, серотонина, эпинефрина и ФАТ в малых концентрациях. Увеличивает в тромбоцитах уровень цАМФ, устраняя тормозящее действие АДФ на активность аденилатциклазы.
Тиклопидин улучшает эластичность эритроцитов, уменьшает вязкость крови и содержание фибриногена, тормозит пролиферацию гладкомышечных клеток в интиме сосудов.
Антиагрегантный эффект тиклопидина возникает через 24-48 ч после приема внутрь и достигает максимума спустя 3-5 сут. Он сохраняется в течение 3 сут после прекращения лечения. Агрегация тромбоцитов, индуцированная АДФ, возвращается к исходным значениям только через 4-8 сут. Вероятно, антиагрегантное влияние оказывают нестабильные метаболиты тиклопидина, образуемые в кишечнике. Они изменяют функции тромбоцитов только в крови воротной вены. Это воздействие необратимо и повторяется после каждого приема препарата, постепенно приводя к максимальному лечебному эффекту.
Биодоступность тиклопидина составляет 80-90%, связь с белками плазмы - 98%, период полуэлиминации - около 13 ч после приема в однократной дозе 250 мг. При курсовом лечении период полуэлиминации удлиняется до 4-5 сут. Тиклопидин образует под влиянием изофермента 3А4 четыре метаболита, один из которых обладает фармакологической активностью. Две трети дозы тиклопидина экскретируется с мочой, одна треть - с желчью.
Тиклопидин эффективен для вторичной профилактики инфаркта миокарда и ишемического инсульта у пациентов с нестабильной стенокардией и нарушениями мозгового кровообращения. Препарат применяют также при диабетической микроангиопатии и перемежающейся хромоте.
Тиклопидин оказывает нежелательное действие у 50-60% больных. Он вызывает диспепсию, желудочнокишечные кровотечения, пептическую язву желудка, лейкопению, тромбоцитопению (в первые 3-4 мес лечения необходимо проводить анализ крови каждые 2 нед), повышает в крови активность ферментов печеночного происхождения. Препарат следует отменить за 10-14 сут до операции, чтобы уменьшить опасность кровотечения. При экстренной операции удлиненное время кровотечения, вызванное приемом тиклопидина, можно нормализовать в течение 2 ч с помощью внутривенной инъекции метилпреднизолона.
Тиклопидин противопоказан при индивидуальной непереносимости, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, тяжелых заболеваниях печени и системы крови, кровотечениях, беременности, кормлении грудным молоком, детям в возрасте до 18 лет.
Клопидогрел - другое производное тиенопиридина, в 6 раз сильнее тиклопидина подавляет активацию и агрегацию тромбоцитов, селективно и необратимо блокирует рецепторы P2Y12 (образует дисульфидные связи с цистеином). Уменьшает АДФ-зависимую экспрессию гликопротеиновых рецепторов МЬ/Ша, что нарушает связывание с ними фибриногена. Тормозит выделение из тромбоцитов стимулятора агрегации с лейкоцитами Р-селектина и провоспалительного лиганда рецепторов CD40, уменьшает в крови содержание маркера воспаления - С-реактивного белка. При снижении экспрессии рецептора CD40 нарушаются кооперация Т - и В - лимфоцитов, продукция молекул адгезии, цитокинов, хемоаттрактантов и факторов роста в клетках атеросклеротической бляшки, отложение в ней липидов, пролиферация гладких мышц и фибробластов. Торможение агрегации начинается через 2 ч после приема клопидогрела внутрь в дозе 400 мг, максимальное действие развивается через 4-7 сут курсового лечения в дозе 50-100 мг/сут. Агрегация не восстанавливается в течение всего периода циркуляции тромбоцитов (7-10 сут).
Биодоступность клопидогрела составляет 50%, так как он удаляется из энтероцитов гликопротеином Р. Связь с белками плазмы - 94-98%. В печени клопидогрел при участии изоферментов 1А2, 2В6, 2С19, 3А4 и 3А5 преобразуется в активный метаболит 2-оксаклопидогрел. Основное значение имеет окисление при участии CYP2C19, полиморфизм его гена в наибольшей степени определяет индивидуальную реакцию на клопидогрел. Препарат нерационально принимать одновременно с блокаторами кальциевых каналов группы дигидропиридина, которые окисляются CYP3A4, а также с ингибиторами протонного насоса, снижающими активность CYP2C19 (исключение составляет пантопразол). Период полуэлиминации клопидогрела - 8 ч. Он выводится с мочой и желчью.
Клопидогрел назначают внутрь для профилактики инфаркта миокарда, ишемического инсульта, тромбоза периферических артерий, сердечно-сосудистой смерти у больных атеросклерозом, сахарным диабетом, при наличии более одного ишемического события в анамнезе, поражении нескольких сосудистых бассейнов. Клопидогрел предупреждает тромбозы после чрескожных коронарных вмешательств, хотя его применение ограничено из-за риска кровотечений.
Резистентность к антиагрегантному действию клопидогрела регистрируют у 10-15% больных. Ее механизм обусловлен полиморфизмом генов, кодирующих синтез рецепторов P2Y12, а также изменениями активности изофермента 2С19.
Клопидогрел реже тиклопидина вызывает гастроинтестинальные события, кровотечения, лейкопению, тромбоцитопению, кожные высыпания. У больных с хорошей ответной реакцией на прием клопидогрела ниже риск тяжелых осложнений сердечно-сосудистых заболеваний, но возрастает риск кровотечений. Противопоказания к применению клопидогрела такие же, как у тиклопидина.
Тиенопиридин празугрел тормозит агрегацию тромбоцитов быстрее клопидогрела. Быстрее клопидогрела преобразуется в активный метаболит (появляется в крови через 15 мин). Антиагрегантное действие празугрела мало зависит от полиморфизма генов и развивается у большинства больных. Продолжительность эффекта - 72 ч. Применяют при чрескожных коронарных вмешательствах. Риск кровотечений при приеме празугрела такой же, как при лечении клопидогрелом.
Аналог АТФ кангрелор блокирует рецепторы P2Y12 тромбоцитов, не требует метаболической активации, отличается коротким периодом полуэлиминации (3-5 мин), оказывает быстрый антитромбоцитарный эффект в течение 60 мин. В крови кангрелор дефосфорилируется до неактивного нуклеозида. Кангрелор вливают в вену для экстренного торможения агрегации тромбоцитов при инфаркте миокарда и чрескожном коронарном вмешательстве, а также в случаях, когда необходим короткий эффект, например при аортокоронарном шунтировании.
Танакан* - стандартизированный экстракт листьев реликтового растения гинкго двулопастного (Ginkgo biloba), содержит терпеновые вещества и флавоноиды - гинкголиды. Они расширяют сосуды, улучшают функции нейромедиаторных систем, являются активными антиагрегантами и антиоксидантами.
Танакан* уменьшает агрегацию тромбоцитов, блокируя рецепторы ФАТ. Тормозит метаболизм арахидоновой кислоты. Стимулирует в эндотелии артерий образование сосудорасширяющего фактора - NO. Как ингибитор фосфодиэстеразы вызывает накопление цГМФ. Улучшает эластичность эритроцитов. Устраняет спазм артериальных сосудов, при этом повышает тонус капилляров и вен, нормализует увеличенную проницаемость капилляров, ГЭБ и гематоофтальмического барьера.
Танакан* расширяет сосуды головного мозга и предотвращает тромбообразование. Это уменьшает гипоксию и набухание нейронов, воспалительную реакцию нейроглии, активирует утилизацию глюкозы, потребление кислорода и синтез АТФ. Не вызывает синдрома обкрадывания. Оказывает нейропротективное действие, блокируя NMDA-рецепторы. Является антиоксидантом, антидепрессантом и ноотропным средством (повышает выделение норадреналина, дофамина и серотонина, количество и чувствительность м - холинорецепторов).
Танакан* назначают внутрь при артериитах, болезни Рейно, ослаблении внимания и памяти у пожилых людей, головокружении, нарушениях слуха и зрения, связанных с расстройствами кровообращения (хронические формы недостаточности мозгового кровотока, восстановительный период после ишемического инсульта). Под влиянием лечения танаканом* у больных улучшаются настроение, память, внимание, обработка информации и другие психические процессы.
У 1% больных танакан* вызывает нежелательные реакции: головную боль, кожные высыпания, диспепсию. Его не назначают при индивидуальной непереносимости.
Абциксимаб - химерные антитела, состоящие из Fab-фрагментов мышиных антител против гликопротеина МЬ/Ша в комплексе с константным участком иммуноглобулина человека с7Е3. Содержит последовательность аминокислот "аргинин-глицин-аспарагин", которая необратимо блокирует рецепторы ИЬ/Ша на тромбоцитах (80% через 2 ч после вливания в вену). Нарушает связывание с рецепторами активаторов адгезии и агрегации - витронектина, фибронектина, фактора Виллебранда и фибриногена. Антиагрегантное действие сохраняется в течение 48 ч. Абциксимаб депонирован в связи с тромбоцитами.
Абциксимаб вводят непрерывно в вену при коронарной ангиопластике у мужчин с острым коронарным синдромом. Лечение наиболее эффективно при высоком уровне тропонинов и лиганда рецепторов CD40 в крови. У женщин уровень кардиальных тропонинов повышается в крови реже, поэтому лечебный эффект абциксимаба выражен слабее. Для безопасной терапии определяют активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), гематокрит, уровень тропонинов, гемоглобина и тромбоцитов.
Побочные эффекты абциксимаба - кровотечения, брадикардия, атриовентрикулярная блокада, артериальная гипотензия, тошнота, рвота, плевральный выпот, пневмония, периферические отеки, анемия, лейкоцитоз, тромбоцитопения, аллергические реакции (до анафилактического шока).
Эптифибатид представляет собой синтетический циклический пептид (6 аминокислот с остатком дезаминоцистеинила). Обратимо блокирует рецепторы МЬ/Ша тромбоцитов при участии аминокислотной последовательности "аргинин-глицин-аспарагин". Агрегация восстанавливается на 50% через 4 ч после прекращения инфузии. Не оказывает заметного влияния на протромбиновое время и АЧТВ. Связь с белками плазмы - 25%. Большая часть выводится почками в неизмененном виде и в виде метаболитов, период полуэлиминации - 2,5 ч.
Эптифибатид вливают в вену в виде болюса, затем капельно в течение 12-72 ч при инфаркте миокарда и нестабильной стенокардии, а также для профилактики тромботической окклюзии пораженной артерии и острых ишемических осложнений при чрескожных коронарных вмешательствах, включая интракоронарное стентирование. Комбинируют с ацетилсалициловой кислотой и препаратами гепарина. При введении эптифибатида возможны кровотечения и тромбоцитопения.
Абциксимаб и эптифибатид противопоказаны при гиперчувствительности, кровотечении, нарушении мозгового кровообращения (в том числе в анамнезе), артериальной гипертензии, геморрагическом диатезе, васкулите, тромбоцитопении, обширной хирургической операции и травме в предшествующие 1,5 мес. Препараты не рекомендуются для применения в период беременности, грудного вскармливания, их не назначают детям. Антикоагулянты непрямого действия отменяют за 7 дней до предполагаемой инфузии абциксимаба и эптифибатида. Резистентность обусловлена полиморфизмом рецепторов МЬ/Ша. У части больных рецепторы МЬ/Ша находятся в цитоплазме тромбоцитов и недоступны для действия абциксимаба и эптифибатида, но активируются фибриногеном и тромбином.
Блокаторы синтеза Тромбоксана а2
Ацетилсалициловая кислота - наиболее популярный антиагрегант. В дозе 75-150 мг/сут она ацетилирует и необратимо ингибирует ЦОГ-1 тромбоцитов, при этом последовательно нарушается синтез циклических эндопероксидов и тромбоксана а2. Для ингибирования ЦОГ в эндотелии сосудов необходимы большие дозы препарата вследствие низкой чувствительности фермента. Кроме того, активность ЦОГ в эндотелии снижается обратимо, в течение 3-6 ч.
В итоге при действии ацетилсалициловой кислоты уменьшается количество мощного стимулятора агрегации - тромбоксана а2 и остается неизмененным уровень ингибитора агрегации - простациклина. После однократного приема исходное содержание тромбоксана а2 восстанавливается через 7-10 сут, когда в кровь поступают новые тромбоциты из костного мозга. Ацетилсалициловая кислота не влияет на адгезию тромбоцитов; как ингибитор ЦОГ-2 уменьшает в сосудах мононуклеарную инфильтрацию и синтез медиаторов воспаления.
Ацетилсалициловая кислота обладает также свойствами антикоагулянта. Она уменьшает в крови концентрацию зависимых от витамина К факторов свертывания II (протромбина), VII (проконвертина), IX (фактора Кристмаса, компонента плазменного тромбопластина) и X (фактора Стюарта-Прауэра), повышает фибринолитическую активность плазмы.
Ацетилсалициловая кислота подвергается значительному пресистемному гидролизу в кишечнике, печени и эритроцитах с образованием салициловой кислоты. В крови воротной вены агрегация тромбоцитов тормозится наиболее значительно, поскольку в этом отделе кровообращения ацетилсалициловая кислота создает высокую концентрацию. Салициловая кислота слабо ингибирует ЦОГ и не оказывает антиагрегантного действия. В крови ацетилсалициловая кислота связана с белками (90-95%). Период полуэлиминации ее составляет 15-20 мин, салициловой кислоты - 2-3 ч. Салициловая кислота и ее конъюгаты экскретируются почками, при почечной недостаточности салицилаты кумулируют.
Ацетилсалициловую кислоту в дозе 75-125 мг/сут назначают для лечения и вторичной профилактики ИБС (инфаркта миокарда, стабильной и нестабильной стенокардии, безболевой ишемии миокарда, состояния после аортокоронарного шунтирования), ишемического инсульта, фибрилляции предсердий, облитерирующего атеросклероза нижних конечностей, венозных тромбозов и легочных эмболий, после протезирования клапанов сердца и реваскуляризации. Ацетилсалициловую кислоту одновременно с препаратами гепарина применяют при диссеминированном внутрисосудистом свертывании крови.
Первичная профилактика летальности от сердечно-сосудистых заболеваний с помощью ацетилсалициловой кислоты оказалась успешной у лиц в возрасте старше 50 лет в случае факторов риска инфаркта миокарда и ишемического инсульта более 1,5% в год (атеросклероз, курение, повышенная эмоциональная возбудимость, сахарный диабет), но без артериальной гипертензии или при ее успешном лечении. При высоком АД прием ацетилсалициловой кислоты повышает риск развития геморрагического инсульта.
Для кардиологической практики выпускают препарат аспирин кардио* (таблетки, содержащие 100 или 300 мг ацетилсалициловой кислоты).
Самые частые побочные эффекты ацетилсалициловой кислоты - желудочно-кишечные расстройства, связанные с раздражающим влиянием на слизистую оболочку пищеварительного тракта и нарушением синтеза протективных простагландинов.
Ацетилсалициловая кислота может вызывать кровотечения, особенно у пациентов с недиагностированной язвенной болезнью или при применении в комбинации с другими антитромботическими средствами. Желудочно-кишечные кровотечения у больных сердечно-сосудистой патологией составляют 10-40% всех кровотечений из верхнего отдела желудочно-кишечного тракта и сопровождаются высокой летальностью.
Даже небольшое кровотечение в 5 раз повышает летальность пациентов с инфарктом миокарда в первые 30 дней. Ацетилсалициловая кислота может вызывать тромбоцитопению, лейкопению, гемолиз, апластическую или макроцитарную анемию, бронхиальную астму, анафилаксию, обратимое поражение печени, гиперкальциемию, обострение подагры, учащение приступов вазоспастической стенокардии.
Резистентность к антиагрегантному влиянию ацетилсалициловой кислоты встречается у 5-20% больных. Она обусловлена синтезом тромбоксана А2 в макрофагах при участии ЦОГ-2. Макрофаги инфильтрируют пораженную атеросклерозом сосудистую стенку и мало реагируют на ацетилсалициловую кислоту. Кроме того, причиной низкой антиагрегантной эффективности этого препарата является полиморфизм генов, кодирующих синтез ЦОГ-1 в тромбоцитах: изменяются как аминокислотная последовательность фермента, так и его количество.
Ацетилсалициловая кислота противопоказана при индивидуальной непереносимости, гемофилии, геморрагическом инсульте, указаниях в анамнезе на желудочно-кишечные кровотечения, пептическую язву или другие потенциальные источники желудочно-кишечного и урогенитального кровотечения, тяжелой почечной недостаточности, гипопротромбинемии, тромбоцитопении, анемии, ангионевротическом отеке в анамнезе, тяжелых заболеваниях печени, бронхиальной астме, полипах носа, беременности, кормлении грудным молоком.
Антиагреганты, повышающие содержание аденозина и циклического аденозинмонофосфата в тромбоцитах
Дипиридамол - производное пиримидина, антиагрегант, вазодилататор и индуктор интерферона. Расширяет коронарные артериолы, активирует микроциркуляцию в головном мозге, сетчатке глаза, почечных клубочках. Улучшает плацентарный кровоток и препятствует дистрофическим нарушениям в плаценте. Умеренно снижает системное АД.
Дипиридамол, ингибируя аденозиндезаминазу и фосфодиэстеразу III, повышает в крови содержание эндогенных антиагрегантов - аденозина и цАМФ, стимулирует выделение простациклина эндотелиальными клетками, тормозит захват АТФ эндотелием, что ведет к увеличению его содержания на границе между тромбоцитами и эндотелием. Дипиридамол в большей степени подавляет адгезию тромбоцитов, чем их агрегацию, удлиняет продолжительность циркуляции тромбоцитов.
Биодоступность дипиридамола составляет 37-66%, связь с белками плазмы - 91-99%. В печени дипиридамол преобразуется в неактивные глюкурониды, элиминируемые с желчью, 20% дозы участвует в энтерогепатической циркуляции. Период полуэлиминации препарата в первой фазе составляет 40 мин, во второй - около 10 ч.
Дипиридамол назначают для лечения и профилактики ишемических нарушений мозгового кровообращения, лечения дисциркуляторной энцефалопатии, профилактики артериальных и венозных тромбозов, тромбэмболических осложнений после протезирования клапанов сердца, а также плацентарной недостаточности при осложненной беременности. Применяют в малых дозах комбинированный препарат дипиридамола и ацетилсалициловой кислоты агренокс*. Этот препарат обладает дополнительными свойствами, отсутствующими у его компонентов: снижает экспрессию молекул клеточной адгезии и гликопротеиновых рецепторов МЬ/Ша.
Побочные эффекты дипиридамола: тошнота, головная боль и боль в животе, тахикардия, синдром коронарного обкрадывания, артериальная гипотензия, тромбоцитопения, кровотечения, кожная сыпь.
Дипиридамол повышает фагоцитарную активность, пролиферацию и дифференцировку иммунокомпетентных клеток, стимулирует синтез интерферона. При приеме внутрь по 50 мг 1 раз в неделю вдвое снижает заболеваемость гриппом и острыми респираторными заболеваниями в период эпидемии. При таком назначении хорошо переносится.
Дипиридамол как антиагрегант противопоказан при индивидуальной непереносимости, инфаркте миокарда, нестабильной стенокардии, атеросклерозе коронарных артерий, субаортальном стенозе, ХСН, аритмии, артериальной гипотензии, тяжелой артериальной гипертензии, хронической обструктивной болезни легких, нарушениях функций печени и почек, геморрагическим диатезе, заболеваниях со склонностью к кровотечениям. В связи с отсутствием достаточного опыта дипиридамол с осторожностью применяют у детей в возрасте до 12 лет. Прием в период грудного вскармливания возможен в случаях, если польза значительно превышает риск побочных эффектов.
Пентоксифиллин - оксигенильное производное диметилксантина, структурный аналог теобромина. Подобно другим ксантинам, ингибирует изоферменты фосфодиэстеразы III, IV и V и задерживает инактивацию цАМФ. Накопление цАМФ сопровождается расширением сосудов, умеренным усилением сердечных сокращений, повышением диуреза, снижением агрегации тромбоцитов и эритроцитов. Пентоксифиллин стимулирует высвобождение простациклина из эндотелиальных клеток, уменьшает содержание фибриногена и увеличивает количество тканевого активатора плазминогена, является антагонистом цитокинов - фактора некроза опухоли-а, интерлейкинов-1 и - 6.
Наиболее важный эффект пентоксифиллина - улучшение эластичности эритроцитов. Как известно, эритроциты деформируются для прохождения по капиллярам, так как их диаметр равен 7 мкм, диаметр капилляров - 5 мкм и менее.
Под влиянием пентоксифиллина в эритроцитах активируется гликолиз, что увеличивает содержание факторов эластичности. Такими факторами являются дифосфоглицерат (снижает сродство компонента цитоскелета эритроцитов спектрина к сократительному белку актину) и АТФ (связывает гемоглобин).
Пентоксифиллин, предотвращая потерю эритроцитами ионов калия, придает устойчивость к гемолизу. При лечении пентоксифиллином улучшение реологических свойств крови наступает через 2-4 нед. Такое замедленное действие обусловлено влиянием препарата не на циркулирующие эритроциты, а на клетки эритропоэза в костном мозге.
Пентоксифиллин хорошо всасывается из кишечника. Максимальная концентрация в крови регистрируется через 2-3 ч. В печени образуются семь метаболитов пентоксифиллина, из которых два обладают антиагрегантным влиянием. Метаболиты экскретируются с мочой. Период полуэлиминации пентоксифиллина - 1 ч.
Пентоксифиллин назначают при болезни Рейно, расстройствах мозгового и коронарного кровообращения, сосудистых нарушениях в сетчатке глаза и органе слуха, трофических осложнениях. Препарат вводят внутриартериально, внутривенно, внутримышечно, принимают внутрь. Известны данные о применении пентоксифиллина как антагониста провоспалительных цитокинов в комплексном лечении тяжелой ХСН.
Побочные эффекты пентоксифиллина при приеме внутрь: снижение аппетита, тошнота, диарея, головокружение, покраснение лица, сердцебиение, тахикардия, сонливость или инсомния, кожные аллергические реакции. При внутриартериальном и внутривенном вливании пентоксифиллин снижает АД. В больших дозах он может вызывать кровотечения.
Пентоксифиллин противопоказан при кровотечениях, кровоизлиянии в мозг и сетчатку глаза, инфаркте миокарда, нестабильной стенокардии, атеросклерозе сосудов головного мозга и сердца, индивидуальной непереносимости, беременности, вскармливании грудным молоком. Внутривенные инъекции пентоксифиллина не рекомендуют при аритмии. Антикоагулянты препятствуют образованию фибринных тромбов. Их классифицируют на антикоагулянты прямого и непрямого действия.
Антикоагулянты прямого действия инактивируют циркулирующие в крови факторы свертывания, эффективными vitro и in vivo, их применяют для консервирования крови, лечения и профилактики тромбоэмболических заболеваний и осложнений.
Антикоагулянты непрямого действия (оральные) являются антагонистами витамина K и нарушают зависимую от этого витамина активацию факторов свертывания в печени, эффективны только in vivo. Их применяют с лечебно-профилактической целью.
Антикоагулянты прямого действия (ингибиторы тромбина и фактора Ха)
Антикоагулянты прямого действия снижают ферментативную активность тромбина (фактора свертывания IIa) и фактора Стюарта-Прауэра (фактора Ха) в крови. Различают две группы в зависимости от механизма ингибирования тромбина и фактора Ха.
Первая группа - селективные, специфические ингибиторы (дабигатрана этексилат, ривароксабан). Они нейтрализуют тромбин и фактор Ха, блокируя их активный центр. Другую группу составляют препараты гепарина - активаторы антитромбина III.
Дабигатрана этексилат обратимо блокирует свободный тромбин и тромбин в составе фибринного сгустка, присоединяясь гидрофобной связью к активному центру тромбина. Препарат принимают внутрь. Биодоступность составляет только 6,5%, всасывание повышается в кислой среде, поэтому в состав таблеток дабигатрана этексилата включают винную кислоту. В крови при участии эстераз высвобождается активный дабигатран, 25-30% связывается с белками плазмы. Выводится почками в неизмененном виде, период полуэлиминации - 15 ч. Дабигатрана этексилат применяют для профилактики тромбоза глубоких вен нижних конечностей и таза и тромбоэмболии легочной артерии у ортопедических больных, а также ишемического инсульта и системных эмболий при фибрилляции предсердий, тромбоэмболических осложнений после чрескожных коронарных вмешательств. При применении дабигатрана этексилата не требуется лабораторного контроля над свертыванием крови. Дабигатрана этексилат реже варфарина вызывает кровотечения, у 12% больных винная кислота в составе таблеток дабигатрана этексилата вызывает диспепсические нарушения.
Ривароксабан прямо блокирует активный центр фактора Ха в крови и в течение 24 ч препятствует образованию тромбина. Не исключено, что ривароксабан инактивирует также фактор Va (акцелерин). При приеме внутрь этот антикоагулянт характеризуется высокой биодоступностью (60-80%), быстро, через 1,5-2 ч, создает максимальную концентрацию в крови. Окисляется в печени изоферментом 3А4. Метаболиты и неизмененный ривароксабан выводятся почками. Период полуэлиминации составляет у молодых людей 5-9 ч, у пожилых - 1213 ч. Элиминация замедляется при тяжелых заболеваниях печени и почек. Ривароксабан назначают внутрь для профилактики венозных тромбоэмболических осложнений после протезирования тазобедренного и коленного суставов. У таких больных эффективность ривароксабана превосходит действие низкомолекулярного гепарина (НМГ). Изучается возможность применения ривароксабана как антикоагулянта для профилактики тромбоэмболии у нехирургических больных, пациентов с фибрилляцией предсердий, для лечения тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии и инфаркта миокарда. При приеме ривароксабана не требуется регулярного контроля показателей свертывания крови, риск кровотечений и нарушений функций печени такой же, как при введении препаратов НМГ.
В 1916 г. американский студент-медик Джей Маклин исследовал растворимый в эфире прокоагулянт, выделенный из печени. В этом эксперименте был открыт неизвестный ранее антикоагулянт фосфолипидной природы. В 1922 г. физиолог Уильям Генри Хауэлл получил гепарин - водорастворимый антикоагулянт, сульфатированный гликозаминогликан. Маклин в то время был сотрудником лаборатории, руководимой Хауэллом в медицинской школе Джона Хопкинса в Балтиморе.
Гепарин (от лат. hepar - "печень") состоит из остатков N-ацетил-Р-глюкозамина и D-глюкуроновой кислоты (или ее изомера L-идуроновой кислоты), депонирован в секреторных гранулах тучных клеток. В одной грануле к белковому ядру присоединено 10-15 цепей, включающих 200-300 субъединиц моносахаридов (молекулярная масса пептидогликана - 750-1000 кДа). Внутри гранул моносахариды подвергаются сульфатированию. Перед секрецией гепарин расщепляется до фрагментов с молекулярной массой 5-30 кДа (в среднем 12-15 кДа) ферментом эндо^-Р-глюкуронидазой. В крови он не определяется, так как быстро разрушается. Только присистемном мастоцитозе, когда происходит массивная дегрануляция тучных клеток (мастоцитов), полисахарид появляется в крови и значительно снижает ее свертывание.
На поверхности клеток и во внеклеточном матриксе находятся гликозаминогликаны, близкие гепарину (гепариноиды), - гепарана сульфат и дерматана сульфат. При распаде клеток злокачественных опухолей гепаран и дерматан выделяются в кровоток и вызывают кровотечение.
Активный центр гепарина представлен пентасахаридом следующего состава: ацетилглюкозамин-6-О - сульфат-й-глюкуроновая кислота-Ы-сульфатированный глюкозамин-3,6-О-дисульфат-Ь-идуроновая кислота-2 - О-сульфат-Ы-сульфатированный глюкозамин-6-О-сульфат.
Такой пентасахарид находится примерно в 30% молекул гепарина, в меньшем количестве молекул гепарана, отсутствует в дерматане.
Гепарин обладает сильным отрицательным зарядом, который ему придают эфирносульфатные группы. Он связывается с рецепторами эндотелия сосудов и адсорбируется на тромбоцитах и других форменных элементах крови, что нарушает адгезию и агрегацию из-за отталкивания отрицательных зарядов. Концентрация гепарина в эндотелии в 1000 раз больше, чем в крови.
В 1939 г. Кеннет Бринкхаус и его сотрудники открыли, что противо-свертывающий эффект гепарина опосредован эндогенным полипептидом плазмы. Спустя 30 лет этот фактор противосвертывающей системы был идентифицирован как антитромбин III. Он синтезируется в печени и представляет собой гликозилированный одноцепочечный полипептид с молекулярной массой 58-65 кДа, гомологичен ингибитору протеаз а! - антитрипсину.
Сродством к антитромбину 111 и биологическим действием обладают только 30% молекул гепарина, имеющих пентасахаридный активный центр. Гепарин служит матрицей для связывания антитромбина 111 с факторами свертывания и изменяет стереоконформацию его активного центра. В комплексе с гепарином антитромбин III вызывает протеолиз активированных факторов свертывания группы сериновых протеаз - На (тромбина), 1Ха (фактора Кристмаса, компонента плазменного тромбопластина), Ха (фактора Стюарта-Прауэра), Х! а (плазменного предшественника тромбопластина), ХИа (фактора Хагемана), а также калликреина и плазмина. Гепарин ускоряет протеолиз тромбина в 1000-2000 раз, фактора Ха - в 600 раз.
Для деполимеризации тромбина гепарин должен иметь молекулярную массу 12-15 кДа (не менее 18 остатков сахаров). Для деполимеризации фактора Ха достаточно молекулярной массы гепарина 4,5-7 кДа. После активации НМГ антитромбин III "выталкивает" петлю, распознающую и инактивирующую фактор Ха. Инактивация тромбина сопровождается антитромботическим и антикоагулянтным эффектами, инактивация фактора Ха - только антитромботическим действием.
При отсутствии антитромбина III возникает резистентность к гепарину. Различают врожденный и приобретенный (при длительной гепаринотерапии, гепатите, циррозе печени, нефротическом синдроме, беременности) дефицит антитромбина III.
Гепарин в большой концентрации активирует второй ингибитор тромбина - кофактор гепарина II. Гепарана сульфат повышает активность антиплазмина III, дерматана сульфат - кофактора гепарина II. Оба гепариноида ускоряют деполимеризацию только тромбина.
Гепарин оказывает противоатеросклеротическое действие:
• активирует липопротеинлипазу (этот фермент катализирует гидролиз триглицеридов в составе хиломикронов и ЛОНП);
• тормозит пролиферацию и миграцию эндотелиальных и гладко-мышечных клеток сосудистой стенки. Клиническое значение имеют и другие фармакологические эффекты гепарина:
• иммунодепрессивное действие (гепарин нарушает кооперацию Т-и В-лимфоцитов, функции системы комплемента); связывание гистамина и активация гистаминазы;
• ингибирование гиалуронидазы со снижением проницаемости сосудов;
• торможение избыточного синтеза альдостерона;
• повышение активности паратиреоидина (гепарин выполняет функцию тканевого кофактора этого гормона);
• анальгетическое, противовоспалительное, коронарорасширяющее, гипотензивное, мочегонное, калийсберегающее и гипогликемическое действие.
В крови гепарин связывается с гепариннейтрализующими белками (гликопротеинами, фактором 4 тромбоцитов), а также с рецепторами на эндотелии и макрофагах. В этих клетках он деполимеризуется и лишается эфирносульфатных групп, затем в печени продолжает деполимеризоваться гепариназой. Нативный и деполимеризованный гепарин удаляется из организма почками. Период полуэлиминации равен 5060 мин. Этот показатель укорачивается при курении, тромбоэмболии легочной артерии, гепатоцеллюлярном некрозе, удлиняется при хронической почечной и печеночной недостаточности.
Лекарственный препарат нефракционированного гепарина - гепарин натрия получают из кишечника свиней и легких крупного рогатого скота. Свиной гепарин более активен, так как сильнее и длительнее инактивирует фактор Ха, реже вызывает тромбоцитопению. Коммерческие препараты гепарина натрия отличаются по происхождению, степени очистки и содержанию воды, поэтому их дозы выражают не в граммах, а международных единицах.
Спектр клинического использования гепарина натрия широкий. Его применяют для лечения тромбоза глубоких вен нижних конечностей, тромбоэмболии легочной артерии, нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда, периферических тромбозов, ишемического (тромбоэмболического) инсульта, синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови.
Гепарин натрия назначают с профилактической целью ортопедическим, хирургическим, неврологическим и терапевтическим больным с высоким риском тромбоза сосудов нижних конечностей, а также при гемодиализе, операциях с искусственным кровообращением, ревматизме, бронхиальной астме, гломерулонефрите, фибрилляции предсердий до кардиоверсии и после нее.
Гепарин натрия вливают в вену в виде болюса и капельно. Стабильного результата лечения достигают при непрерывном внутривенном капельном вливании гепарина натрия с помощью автоматической капельницы (инфузомат). Подкожное введение в настоящее время ограничено вследствие низкой биодоступности (1520%). Контроль осуществляют измерением (АЧТВ) или времени свертывания крови. Эти показатели допустимо увеличивать соответственно в 1,5-2 раза (до 50-75 с) и 2-2,5 раза (до 11-14 мин). Исследуют также тромбоэластограмму. Продолжительность эффекта гепарина натрия - 4-6 ч.
Гепарин натрия в форме геля "Лиотон 1000*" наносят на кожу при тромбофлебите поверхностных вен, хронической варикозной болезни, асептических инфильтратах, ушибах, подкожных гематомах. При местном действии препарат подавляет воспаление, боль, уменьшает тромбо-образование.
Самое частое осложнение лечения гепарином натрия - кровотечения (при использовании в малых дозах - у 510% больных, при введении в больших дозах - у 10-33%). Риск кровотечений повышается при частом прерывистом назначении, неадекватном контроле показателей свертывания крови, почечной и печеночной недостаточности, сочетании с ацетилсалициловой кислотой и тромболитическими средствами, у пожилых больных.
Для остановки кровотечений используют химический антагонист гепарина - положительно заряженный белокпротамина сульфат. Этот антидот вводят внутривенно, 1 мг протамина сульфата связывает 100 ЕД гепарина натрия. Следует помнить, что протамина сульфат может вызывать аллергические реакции до анафилактического шока, при передозировке усиливает кровотечение. Комплекс протамина сульфата и гепарина натрия, высвобождая тромбоксан а2, создает опасность легочной гипертензии и правожелудочковой сердечной недостаточности.
У 6-16% больных, получающих лечение гепарином натрия, возможно развитие тромбоцитопении. Умеренная тромбоцитопения возникает на 2-4-е сутки и обусловлена задержкой тромбоцитов в депо. Опасная тромбоцитопения развивается между 6-ми и 12-ми сут лечения. Ее патогенез - образование иммуноглобулинов IgG и IgM против комплекса "гепаринфактор 4 тромбоцитов", а также связывание гепарина с рецепторами Nb/NIa и P2Y12 на мембране тромбоцитов. Образуются тромбоцитарные агрегаты, вызывающие некроз кожи, гангрену конечностей, инфаркт миокарда, эмболию сосудов легких. Гепаринотерапию отменяют, если количество тромбоцитов в крови снижается вдвое по отношению к исходному уровню.
Другие побочные эффекты гепарина натрия: аллергические реакции (кожная сыпь, артралгия, миалгия), гематомы в месте инъекций, обратимая алопеция (облысение), остеопороз, гипоальдостеронизм, рост в крови активности ферментов печеночного происхождения.
Отмена гепарина натрия у больных нестабильной стенокардией может сопровождаться развитием инфаркта миокарда. Для профилактики этого осложнения рекомендуют после прекращения введения гепарина натрия принимать ацетилсалициловую кислоту в малых дозах.
Антикоагулянты прямого действия противопоказаны при индивидуальной непереносимости, недавнем (в течение 10 дней) кровотечении, геморрагическом инсульте (в том числе в анамнезе), недавней (в течение 2 мес) травме головного и спинного мозга или нейрохирургической операции, недавней (в течение 10 дней) травме или операции с повреждением внутренних органов, геморрагическом диатезе, неконтролируемой артериальной гипертензии (Ад выше 180/120 мм рт. ст.), ортостатической гипотензии, подозрении на расслаивающую аневризму аорты или острый панкреатит, остром перикардите, инфекционном эндокардите, диабетической геморрагической ретинопатии, тяжелой тромбоцитопении, печеночной и почечной недостаточности, лучевой терапии. Антикоагулянты этой группы с осторожностью применяют при беременности.
Преимущества по сравнению с нефракционированным гепарином натрия имеет НМГ. Его получают ионообменной, аффинной хроматографией и мембранной фильтрацией.
НМГ обладает молекулярной массой менее 7 кДа, поэтому способен инактивировать только фактор Ха, но не тромбин. Соотношение активности НМГ против фактора Ха и тромбина составляет 4: 1 или 2: 1, у нефракционированного гепарина натрия - 1:
1. Как известно, тромбогенное действие фактора Ха в 10-100 раз больше, чем эффект тромбина. Фактор Ха совместно с фактором Vа (акцелерином), ионами кальция и фосфолипидами образует ключевой фермент превращения протромбина в тромбин - протромбокиназу; одна молекула фактора Ха катализирует образование 1000 молекул тромбина.
НМГ не снижает агрегацию тромбоцитов, повышает эластичность эритроцитов, тормозит миграцию лейкоцитов в очаг воспаления, стимулирует секрецию эндотелием активатора плазминогена тканевого типа и липопротеин-ассоциированного ингибитора свертывания.
Особенности фармакокинетики НМГ:
• биодоступность при подкожной инъекции достигает 90% (у гепарина натрия - 15-20%);
• связь с гепариннейтрализующими белками плазмы, эндотелием и макрофагами незначительная;
• период полуэлиминации составляет 1,5-4,5 ч, длительность действия - 8-12 ч (вводят 1-2 раза в сутки).
Лекарственные препараты НМГ имеют молекулярную массу 4,55,0 кДа и значительно отличаются по противосвертывающему эффекту (табл.42-1).
Таблица 42-1. Сравнительная характеристика препаратов низкомолекулярного гепарина
Препарат |
Молекулярная масса, кДа |
Соотношение активности против фактора Ха и тромбина |
Период полуэлиминации, мин |
|
Далтепарин натрия |
5 |
2: 1 |
119-139 |
|
Надропарин кальция |
4,5 |
3,2: 1 |
132-162 |
|
Эноксапарин натрия |
4,5 |
3,7: 1 |
129-180 |
Препараты НМГ и гепарин натрия применяют по одинаковым показаниям. НМГ эффективнее предупреждает венозный тромбоз и эмболию легочной артерии у ортопедических больных, оказывает лечебное действие при нестабильной стенокардии и инфаркте миокарда без зубца Q. НМГ вводят подкожно без обязательного регулярного контроля показателей свертывания крови.
НМГ реже гепарина натрия вызывает кровотечения, тромбоцитопению и остеопороз. У больных тяжелой почечной недостаточностью лучше пользоваться гепарином натрия, так как НМГ циркулирует в крови в свободной форме и из-за замедленной элиминации с мочой создает риск кровотечений.
НМГ отменяют за 24 ч до оперативного вмешательства, для последней инъекции применяют половинную дозу. Гепарин натрия отменяют за 4 ч до операции. Введение препаратов возобновляют через 24 ч после малых оперативных вмешательств и спустя 48-72 ч - после обширных.
По механизму действия к НМГ близок синтетический пентасахарид фондапаринукс натрия. Этот антикоагулянт связывается с антитромбином III и инактивирует фактор Ха в 7 раз сильнее НМГ. Молекулярная масса его еще меньше, чем масса НМГ, поэтому он не инактивирует тромбин. Фондапаринукс натрия не изменяет тромбиновое время, протромбиновое время/международное нормализованное отношение, время свертывания крови, в высоких концентрациях незначительно удлиняет АЧТВ.
Фондапаринукс натрия полностью всасывается в кровь при подкожной инъекции, не связывается эндотелием, белками и клетками крови, 70% молекул выводится в неизмененном виде с мочой (противопоказан при клиренсе креатинина <30 мл/мин). Период полуэлиминации фондапаринукса натрия длительный (17-20 ч), достаточно одной подкожной инъекции в сутки.
Фондапаринукс натрия вводят подкожно при инфаркте миокарда в неургентных ситуациях и для профилактики тромбоэмболии легочной артерии у больных тромбозом глубоких вен конечностей. При чрескожных коронарных вмешательствах препарат повышает риск тромбоза катетеров, его комбинируют с препаратами гепарина.
Фондапаринукс натрия не вызывает остеопороз и тромбоцитопению, создает минимальный риск кровотечений, его можно безопасно применять при тромбоцитопении, осложнившей лечение гепарином натрия.
Сулодексид содержит два гликозаминогликана слизистой оболочки тонкого кишечника свиней - дерматана сульфат (20%) и быструю фракцию гепарина (80%). Быстро движущаяся при электрофорезе фракция гепарина имеет молекулярную массу около 7 кДа, богата эфирносульфатными группами. Сулодексид эффективен при приеме внутрь, внутримышечном и внутривенном введении (под контролем АЧТВ и протромбинового времени). Его применяют для профилактики тромбоэмболии легочной артерии у больных тромбозом глубоких вен нижних конечностей, вторичной профилактики после инфаркта миокарда, лечения облитерирующего атеросклероза нижних конечностей. Сулодексид вызывает геморрагические осложнения только у 0,5-1,3% больных.
Антикоагулянты непрямого действия
Антикоагулянты непрямого действия (оральные антикоагулянты) устраняют активирующее влияние жирорастворимого витамина К на факторы свертывания крови.
Противосвертывающее действие кумаринов было открыто случайно. В начале ХХ в. в Северной Америке было описано новое заболевание крупного рогатого скота, для которого характерны серьезные кровотечения.
В 1924 г. канадский ветеринар-патологоанатом Фрэнк Шофилд установил связь между кровотечениями у коров и кормлением их сеном с заплесневелым клевером. В 1939 г. сотрудник факультета биохимии университета штата Висконсин в США Карл Пауль Линк выделил вещество группы кумаринов - дикумарин и доказал, что он служил причиной кровотечений при "болезни сладкого клевера". С 1941 г. дикумарин применяли в медицинской практике. В 1948 г. Линк создал более эффективный антикоагулянт - производное монокумарола варфарин (от Wiskonsin Alumni Research Foundation). В 1956 г. варфарин был назначен президенту США Д.Д. Эйзенхауэру после перенесенного инфаркта миокарда.
...Подобные документы
Гемопоэтические средства. Плазменные и тромбоцитарные факторы свертывания, как объект лекарственного воздействия. Классификация средств, влияющих на свертывание крови. Антикоагулянты прямого и непрямого действия. Антиагреганты. Активаторы фибринолиза.
презентация [247,3 K], добавлен 05.03.2016Лекарственные средства, влияющие на кроветворение и тромбообразование. Морфологические компоненты системы гемостаза. Гемостатики местного действия. Недостатки стандартного гепарина. Применение антикоагулянтов и аспирина. Фибринолитические средства.
презентация [2,1 M], добавлен 01.05.2014Антисептики - лекарственные вещества обеззараживающего действия. Лекарственные препараты, устраняющие болевые ощущения, воздействуя на центральную нервную систему. Анальгетики ненаркотического и наркотического действия. Спектр действия антибиотиков.
презентация [240,8 K], добавлен 04.09.2011Лекарственные соединения, применяемые для лечения и предупреждения заболеваний. Неорганические и органические лекарственные вещества. Противомикробные, болеутоляющие, антигистаминные, противоопухолевые препараты, воздействующие на сердце и сосуды.
презентация [9,4 M], добавлен 12.02.2014Антитромботические средства, применяемые для предупреждения и ограничения тромбообразования. Антикоагулянты прямого действия. Показания к применению нефракционированного гепарина. Класс прямых ингибиторов тромбина. Алгоритм стартового лечения варфарином.
презентация [262,2 K], добавлен 10.03.2015Фармакологические лекарственные средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему. Характеристика кардиотонических, противоаритмических, антиангинальных, антигипертензивных, антигипотензивных средств, их применение при нарушении ритма сердца, стенокардии.
презентация [135,2 K], добавлен 28.09.2019Лекарственные растения, применяемые при заболеваниях сердечно-сосудистой системы и атеросклерозе, их фармакологические эффекты и особенности применения. Лекарственные растения с диуретическими свойствами, принципы их действия на организм человека.
презентация [1,2 M], добавлен 30.01.2015Лекарственные препараты для глаз. Технологические методы пролонгирования лекарственных форм. Классификация вспомогательных веществ. Природные вспомогательные вещества и неорганические полимеры. Синтетические и полусинтетические вспомогательные вещества.
курсовая работа [29,5 K], добавлен 07.01.2009Лекарственные средства, угнетающие центральную нервную систему, механизм их действия, основные группы. Свойства и типы антидепрессантов. Психотропные лекарственные средства (нейролептики). Стимуляторы ЦНС, характеристика основных группы препаратов.
реферат [28,6 K], добавлен 27.05.2013Основные симптомы сердечно-сосудистых заболеваний, причины их возникновения. Классификация сердечно-сосудистых заболеваний, их этиология и лечение. Роль сестринского персонала в профилактике и уходе за больными с сердечно-сосудистыми заболеваниями.
курсовая работа [106,5 K], добавлен 02.06.2014Стимуляторы эритропоэза: эпоэтины, цианокобаламин, фолиевая кислота, препараты железа. Средства, стимулирующие и угнетающие лейкопоэз. Лекарственные средства, влияющие на тромбообразование и свертывание крови. Препараты для остановки кровотечений.
реферат [18,2 K], добавлен 23.04.2012Антихолинэстеразные средства обратимого медиаторного действия, показания к назначению атропина. Лекарственные препараты, показания и противопоказания к их назначению. Групповые аналоги препаратов, их фармакологическое действие и побочные эффекты.
контрольная работа [59,6 K], добавлен 10.01.2011Причины и факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний. Статистика смертности от сердечно-сосудистых заболеваний по Европе, распространенности курения, злоупотребления алкоголем. Необходимость изменения образа жизни в целях профилактики заболеваний.
презентация [1,2 M], добавлен 02.06.2014Лечебное применение электромагнитных волн миллиметрового диапазона. Эффект воздействия электромагнитных волн на биологические объекты. Лечение инфаркта миокарда и его осложнений. Применение КВЧ-терапии в лечении сердечно-сосудистых заболеваний.
реферат [134,8 K], добавлен 16.06.2011Основные принципы применения лекарственных растений в детской практике. Фитотерапия желудочно-кишечных заболеваний, кожных болезней и простудных заболеваний грудных детей. Лекарственные растения, применение которых ограничено у детей раннего возраста.
курсовая работа [6,3 M], добавлен 24.10.2013Характеристика острых респираторно-вирусных инфекций. Лекарственные растения, используемые при лечении и профилактики заболеваний дыхательных путей. Ботаническое описание мать-и-мачехи, ее сбор и заготовка, химический состав. Медицинское применение алоэ.
курсовая работа [817,4 K], добавлен 24.03.2015Лекарственные средства, влияющие на регуляцию нервных функций организма; виды нервов. Поверхностная, проводниковая, инфильтрационная анестезии; местные анестетики: вяжущие, адсорбирующие и обволакивающие средства; раздражающие и стимулирующие вещества.
реферат [19,7 K], добавлен 07.04.2012Антиагреганты как лекарственные средства, уменьшающие тромбообразование, их классификация, механизм действия. Показания и противопоказания. Побочное действие препаратов данного ряда. Характеристика аспирина, клопидогрела, эптифибатида, курантила.
презентация [754,8 K], добавлен 01.02.2017Факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Гиперлипидемии как фактор риска, ССЗ. Предупреждение артериальной гипертензии. Методы профилактики ССЗ. Заболевания сердечно-сосудистой системы. Методика работы.
реферат [75,5 K], добавлен 23.01.2007Диуретики — вещества, которые увеличивают диурез (мочеотделение). Средства, нарушающие функцию эпителия почечных канальцев. Препараты, улучшающие кровообращение в мозге, их особенности и классификация. Лекарственные средства для регуляции кровообращения.
реферат [24,2 K], добавлен 22.04.2012