Лечение мигрени

Лекарственные средства для лечения приступа мигрени

Активация серотониновых рецепторов эрготамином и триптанами вызывает ряд эффектов:

* нормализует тонус паралитически расширенных артериол в бассейне сонной артерии (активируются 5-НТ1В- рецепторы);

• ослабляет пульсацию сонной артерии;

• вызывает спазм артериовенозных анастомозов, что снижает отток крови в вены кожи головы и направляет ее в капилляры головного мозга (активируются 5-НТю-рецепторы);

• уменьшает выделение субстанции Р, нейрокинина А и кальцитонин-генсвязанного пептида из окончаний тройничного нерва (активируются 5-НТ₁₀-рецепторы);

• устраняет транссудацию, нейрогенное воспаление и раздражение болевых окончаний твердой мозговой оболочки.

Рецепторы подтипов 5-НТ_1В и 5-НТ₁₀ локализуются в каудальном ядре тройничного нерва, ядре солитарного тракта, хеморецептивной зоне IV желудочка продолговатого мозга. При активации 5-НТ₁₀-рецепторов снижается возбудимость каудального ядра тройничного нерва, при этом нарушается передача ноцицептивной информации в таламус и кору больших полушарий.

Эрготамин назначают при головной боли у пациентов с частыми приступами мигрени средней тяжести или редкими приступами тяжелой мигрени. Его принимают внутрь, сублингвально, вводят подкожно, внутримышечно, внутривенно медленно. Кофеин улучшает всасывание эрготамина в кишечнике.

Эрготамин оказывает побочное действие. У 10% пациентов он вызывает тошноту и рвоту, активируя рвотный центр. Оценка этого побочного эффекта затруднена, так как тошнота и рвота являются симптомами мигрени. При приеме эрготамина больные жалуются на слабость в ногах, боль в мышцах, онемение и покалывание в пальцах рук и ног, отеки голеней, кожный зуд. Реже возникают тахикардия или брадикардия, приступы стенокардии, вызванные спазмом коронарных сосудов. Прием эрготамина в дозе более 1 мг/сут в течение двух и более дней подряд может вызывать трансформацию мигрени в хроническую ежедневную головную боль.

Эрготамин противопоказан при беременности, заболеваниях периферических сосудов, ИБС, артериальной гипертензии, нарушении функций печени и почек, сепсисе. Его не используют при осложненных формах мигрени.

Селективные агонисты рецепторов серотонина (триптаны) Суматриптан - сульфонамидное производное серотонина¹, наиболее эффективное средство терапии острого приступа мигрени. Появление этого селективного агониста 5-НТ₁-рецепторов позволило уточнить патогенез мигрени.

Суматриптан обладает наибольшим аффинитетом к 5-НТ₁₀-рецепторам, в 5 раз слабее связывается с 5-НТ_1В- рецепторами, в 12 раз слабее - с 5-НТ_1А-рецепторами и не взаимодействует с другими типами рецепторов серотонина, адренорецепторами, рецепторами дофамина, холинорецепторами, бензодиазепиновыми рецепторами. При длительном применении суматриптана развивается десенситизация 5-НТ₁-рецепторов.

При подкожном введении максимальная концентрация суматриптана в крови достигается через 12 мин, после приема внутрь - через 2 ч. Его биодоступность составляет соответственно 97 и 14%. Низкая биодоступность при приеме внутрь обусловлена пресистемной элиминацией. Суматриптан плохо проникает через гЭб у здоровых добровольцев, но при мигрени его транспорт в головной мозг значительно увеличен. Связь суматриптана с белками плазмы составляет 14-21%, период полуэлиминации - 2 ч. Суматриптан подвергается окислительному дезаминированию при участии МАО А. Продукты метаболизма (индолуксусная кислота и ее глюкуронид) выводятся с мочой.

¹ Первая половина названия суматриптана - сокращенное обозначение сульфонамидной группы (5- sulfonamide); фрагмент «триптан» происходит от английского названия серотонина - 5-hydroxytryptamine.

Суматриптан назначают внутрь, ректально, интраназально и подкожно (с помощью аутоинъектора) для купирования приступов головной боли при мигрени средней тяжести и тяжелой мигрени. Лечебный эффект наступает у 70% больных. Суматриптан значительно улучшает состояние пациентов при мигрени без ауры, частых (до 4-6 раз в месяц), тяжелых приступах с вегетативными симптомами. Суматриптан менее эффективен при склонности к повышению АД в периоде между приступами, у больных старше 50 лет, при мигренозных атаках в ночное время, приеме позже 2-4 ч от начала приступа, мигрени с аурой.

Суматриптан оказывает преходящее дозозависимое побочное действие у 83% пациентов. При его подкожном введении появляются жжение в месте инъекции, чувство тяжести в голове, ощущение жара, парестезии, сонливость. Около 3-5% больных жалуются на дискомфорт в груди. Самые опасные побочные эффекты суматриптана - аритмия и спазм коронарных сосудов (опасность возникновения инфаркта миокарда).

Противопоказания к назначению суматриптана: неконтролируемая артериальная гипертензия, вазоспастическая стенокардия или ИБС (стенокардия, безболевая ишемия, инфаркт миокарда в анамнезе), аллергические реакции. Недопустимо внутривенное введение суматриптана. Его не комбинируют с эрготамином (интервал между приемами должен составлять не менее 24 ч) и ингибиторами МАО (интервал - не менее 14 сут). На время лечения исключают из рациона питания продукты, богатые тирамином.

Необходимо соблюдать осторожность при назначении суматриптана детям, лицам старше 65 лет, беременным. При лечении суматриптаном прекращают грудное вскармливание.

Новые селективные агонисты 5-НТ1В- и 5-ИТ10-рецепторов отличаются от суматриптана улучшенными фармакокинетическими свойствами и лучшей переносимостью.

Наратриптан в большей степени суживает сонную артерию, чем коронарные сосуды, обладает высокой биодоступностью при приеме внутрь (63-74%), быстро проникает в головной мозг. Связь с белками плазмы составляет 30%, период полуэлиминации - 6 ч.

Элетриптан имеет биодоступность при приеме внутрь 50%. Его связь с белками плазмы составляет 85%, период полуэлиминации короткий (4 ч). Подвергается ^деметилированию изоферментом 3А4 с образованием неактивного метаболита. В редких случаях при лечении элетриптаном развивается спазм коронарных сосудов.

В последнее время в качестве средств для лечения мигрени исследуют агонисты 5-НТ-1Р- и орексиновых рецепторов, антагонисты рецепторов глутаминовой кислоты, ванилоидных рецепторов, рецепторов кальцитонин-генсвязанного пептида, простагландина Е2, ингибиторы NO-синтазы. Агонисты 5-НТ1Р- рецепторов, антагонисты AMPA-, каинатных и ванилоидных рецепторов снижают возбудимость каудального ядра тройничного нерва и предотвращают развитие центральной сенситизации. Антагонисты кальцитонин- генсвязанного пептида (ольцеджепант, телкаджепант), блокируя его рецепторы в сосудах мозговых оболочек, центральном сером веществе, каудальном ядре тройничного нерва и его афферентах, препятствуют развитию нейрогенного воспаления, вызванного кальцитонин-генсвязанным пептидом и субстанцией Р. Агонисты орексиновых рецепторов активируют норадренергическую и серотонинергическую антиноцицептивную систему. Антагонисты ЕР4-рецепторов простагландина Е2 нормализуют тонус артерий головного мозга, тормозят выделение кальцитонин-генсвязанного пептида. Ингибиторы NO-синтазы уменьшают нейрогенное воспаление.

Лекарственные средства для курсового лечения мигрени

мигрень фармакотерапия лечение приступ

Блокируют кальциевые каналы, что модулирует эффекты серотонина; эффективны при частых среднетяжелых приступах со зрительной и пролонгированной аурой, при мигрени с неврологическими симптомами сосудистой природы; эффективность ниже при артериальной гипотензии, тревожных состояниях, головной боли напряженияЛекция 24. ОПИОИДНЫЕ АНАЛЬГЕТИКИ

Опиоидные (наркотические) анальгетики растительного и синтетического происхождения селективно подавляют восприятие боли и улучшают ее переносимость, уменьшают эмоциональную окраску и вегетативное сопровождение боли. Термин «аналгезия», обозначающий утрату болевой чувствительности, происходит от греческих слов an - «отрицание» и algos - «боль».

Физиологическая боль (обычно транзиторная) выполняет сигнальную функцию, предупреждает об опасности и защищает от повреждений. Боль является физиологической необходимостью, позволяющей уйти от травмирующего воздействия или ослабить его эффект, «обучает» антиноцицептивную систему. Патологическая боль при соматогенных, нейрогенных и психогенных болевых синдромах утрачивает сигнальную функцию, становится длительной (более 3 мес), периодической или даже постоянной, сопровождается нарушениями микроциркуляции и иммунитета, приобретая характер болезни. Она значительно снижает качество жизни и сопровождается социальной дезадаптацией.

Соматогенная боль возникает при повреждении тканей: переломах, растяжениях, разрывах, ожогах, инфаркте миокарда, опухолях, спазмах гладкой мускулатуры. Нейропатическая центральная и периферическая боль обусловлена нарушением функций нервной системы. Нейропатическая боль возникает при постинсультной, диабетической и алкогольной нейропатии, постгерпетической ганглионейропатии, невралгии тройничного и языкоглоточного нервов. К этой же группе относятся фантомно-болевой синдром, таламическая боль, каузалгия. Психогенная боль появляется при стрессе, депрессии, тревожных расстройствах.

Неадекватная аналгезия после операций и тяжелых травм вызывает прогрессирование сердечной и дыхательной недостаточности, динамический парез кишечника, диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови. Около 90% заболеваний сопровождается болью, пациенты с хронической болью в 5 раз чаще обращаются за медицинской помощью, чем остальное население.

Природным источником опиоидных анальгетиков является опий (от греч. opos - «сок») - высохший млечный сок снотворного мака (Papaver somniferum). Родина этого растения - Малая Азия. Впервые опий упоминается в клинописных табличках Шумера (IV тысячелетие до н.э.). Действие опия на человека описал греческий врач Теофраст (372-287 гг. до н.э.). В средние века популярность опия как анальгетика возродили Парацельс (14931541) и Томас Сиденхем (1624-1689).

В состав опия входят алкалоиды (20%) и балластные вещества (сапонины). Алкалоиды опия представляют собой производные фенантрена и изохинолина. Структуру фенантрена¹ имеют морфин (10%), кодеин (0,5%) и тебаин (0,2%). Из них анальгетическое действие оказывают морфин и кодеин (от греч. kodeia - «маковая головка»). Производные изохинолина папаверин (1%), носкапин (6%) и лауданозин проявляют свойства миотропных спазмолитиков.

Морфин выделил из опия ганноверский фармацевт Вильгельм Сертюрнер в 1806 г. Название алкалоида дано по имени Морфея - древнегреческого крылатого бога сна, сына Гипноса (от греч. morphe - «форма»; Морфей получил такое имя, так как являлся в сновидениях в образах людей, животных и природных стихий). Вскоре были выделены кодеин (метилморфин; Робике, 1832) и папаверин (Мерк, 1848).

Термином «опиаты» обозначают природные вещества, получаемые из опия (морфин, кодеин), и их полусинтетические производные. К опиоидам относят все растительные и синтетические опиоидные анальгетики.

Ноцицептивная (от греч. noceo - «повреждаю») система воспринимает, проводит болевые импульсы и формирует нервно-психическую реакцию на боль (отрицательные эмоции, рефлекторные изменения функций внутренних органов, безусловные двигательные рефлексы, волевые усилия, направленные на устранение болевого воздействия).

Кодеин (метилморфин) представляет собой метиловый эфир морфина по фенольному гидроксилу. Тебаин отличается от морфина наличием метилов при алкогольном и фенольном гидроксилах и двух двойных связей, оказывает слабое обезболивающее действие. Из тебаина получают противокашлевые средства и налоксон.

В восприятии повреждающих (ноцицептивных) раздражений участвуют свободные неинкапсулированные нервные окончания - ноцицепторы. Механо- и терморецепторы возбуждаются при сильных механических и термических раздражениях. Активацию хеморецепторов вызывают повторное тепловое воздействие, электрический ток, а также химические вещества-алгогены. К ним относятся брадикинин, гистамин, серотонин, ацетилхолин, аденозин, простагландины группы Е, лейкотриены, цитокины, ионы K+ и H+. Особым типом хеморецепторов являются ванилоидные рецепторы VR, регулирующие проницаемость натриевых, калиевых и кальциевых каналов. Агонистом ванилоидных рецепторов служит вещество стручкового перца капсаицин (см. лекцию 8).

Механо- и терморецепторы передают болевые импульсы по миелинизированным волокнам типа А5, полимодальные хеморецепторы - по немиелинизированным волокнам типа C. С активацией миелинизированных афферентов связывают дискриминационную болевую чувствительность - способность раздельно воспринимать два одинаковых раздражения, наносимых одновременно. При этом возникает так называемая эпикритическая боль: она имеет точную локализацию, длится, пока действует повреждающий фактор. Возбуждение немиелинизированных волокон сопровождается протопатической болью: плохо локализованным, диффузным неприятным жгучим ощущением. Оно возникает от небольших по силе, но длительно повторяющихся раздражений, появляется с некоторым опозданием и продолжается после прекращения патогенного воздействия.

Первым интегративным центром, воспринимающим болевые импульсы, являются задние рога спинного мозга. Ноцицептивные нейроны находятся в пластинах 1 и 2, активируются только болевыми импульсами и могут быть сенситизированы повторяющейся стимуляцией. В них происходят первичная переработка ноцицептивной информации и передача ее в структуры головного мозга по контралательным спиноталамическому, спиноретикулярному и спиномезенцефалическому трактам. Спиноталамический путь оканчивается на специфических вентробазальных ядрах таламуса. Спиноретикулярный и спиномезенцефалический пути достигают неспецифических интраламинарных ядер таламуса после переключений в продолговатом и среднем мозге.

Таламус выполняет функцию коллектора, в котором анализируется сенсорная информация. Из специфических ядер таламуса болевые импульсы поступают в первую (C-О и вторую (C2) соматосенсорные области коры больших полушарий. Поток болевых импульсов от неспецифических ядер таламуса возбуждает префронтальную кору. Соматосенсорные зоны оценивают локализацию боли. Префронтальная кора формирует эмоционально-аффективные компоненты боли и связанные с ней психические переживания.

Таким образом, ноцицептивная система состоит из двух путей проведения болевых импульсов - специфического и неспецифического.

Специфический (неоспиноталамический) путь включает высокопороговые специфические ноцицепторы (преимущественно механо- и терморецепторы), быстропроводящие афферентные волокна типа А5 и специфические ноцицептивные нейроны задних рогов спинного мозга, вентробазальных ядер таламуса и соматосенсорной коры. Этот путь малонейронный, быстрый, участвует в проведении пороговых эпикритических болевых импульсов.

Неспецифический (палеоспиноталамический) путь состоит из низкопороговых полимодальных ноцицепторов (преимущественно хеморецепторов), медленнопроводящих немиелинизированных С-афферентов и неспецифических ноцицептивных нейронов задних рогов спинного мозга, интраламинарных ядер таламуса и нейронов префронтальной коры. Этот путь образует многочисленные коллатерали к ретикулярной формации продолговатого и среднего мозга, лимбической системе, гипоталамусу и проводит протопатические болевые импульсы. Пространственная и временная суммация слабых раздражений происходит в ядрах таламуса.

Общим нейромедиатором для специфического и неспецифического путей является глутаминовая кислота (при участии AMPA-, NMDA-, каинатных рецепторов и метаботропных рецепторов mGlu). Глутаминовая кислота активирует постсинаптические AMPA-рецепторы нейронов задних рогов спинного мозга и вызывает быстрые потенциалы действия, активирующие NMDA-рецепторы. В неспецифическом пути в передаче болевых импульсов участвуют также полипептиды: тахикинины (субстанция Р, нейрокинин А), кальцитонин- генсвязанный пептид, холецистокинин.

Антиноцицептивная система уменьшает восприятие боли, проведение болевых импульсов, ослабляет реакции на боль. Болевые импульсы активируют нейроны антиноцицептивной системы, что ведет по принципу отрицательной обратной связи к угнетению их передачи. Ноцицептивная и антиноцицептивная системы регулируют болевую чувствительность в процессе постоянного динамического взаимодействия. Болевое раздражение, не выходящее за пределы физиологического, не сопровождается явным ощущением боли. Выделение нейромедиаторов боли угнетается при активации рецепторов эндогенных опиоидов, каннабиноидов, глицина и ГАМК (рецепторов А и В типов).

Каннабиноидная¹ антиноцицептивная система образована эндоканнабиноидами. Это липофильные нейромедиаторы, производные арахидоновой кислоты - анандамид (от слова на языке санскрит «ананда» - «блаженство») и 2-арахидонилглицерол. Они активируют каннабиноидные рецепторы СВ1- и СВ2- подтипов. СВ1-рецепторы синтезируются в спинальных ганглиях и транспортируются по аксонам к болевым окончаниям. Они обнаружены также в задних рогах спинного мозга, продолговатом мозге, центральном сером веществе, таламусе, амигдале, коре больших полушарий. Каннабиноидные рецепторы СВ2-подтипа находятся на мембране иммунокомпетентных клеток. Их активация вызывает противовоспалительный и иммунодепрессивный эффекты.

Каннабиноидные рецепторы при участии G-белков ингибируют аденилатциклазу и подавляют синтез цАМФ, активируют митогензависимую протеинкиназу. СВ1-рецепторы также облегчают выход К+ из нейронов и препятствуют входу Са²+. Пресинаптические СВ1-рецепторы уменьшают выделение глутаминовой кислоты и ее эксайтотоксическое действие.

Опиоидная антиноцицептивная система представлена нейронами центрального серого вещества среднего мозга, большого ядра шва, гигантоклеточного и парагигантоклеточного ядер ретикулярной формации продолговатого мозга. Аксоны этих нейронов образуют тормозящие пути к коре больших полушарий, лимбической системе, стриатуму, таламусу, гипоталамусу, ретикулярной формации, продолговатому и спинному мозгу. Наибольшее значение в реализации антиноцицептивного эффекта имеет торможение задних рогов спинного мозга.

Медиаторами опиоидной антиноцицептивной системы являются пептиды:

• лей-энкефалин (тирозин-глицин-глицин-фенилаланин-лейцин);

• мет-энкефалин (тирозин-глицин-глицин-фенилаланин-метионин);

• динорфин А (17 аминокислот, включая пентапептид лей-энкефалина);

• динорфин В (13 аминокислот, включая пентапептид лей-энкефалина);

• р-эндорфин (31 аминокислота, включая пентапептид мет-энкефалина).

Эндогенные опиоидные пептиды образуются в результате протеолиза проопиомеланокортина, проэнкефалина А, проэнкефалина В (продинорфина)¹. Эти предшественники имеют общий ^концевой «опиоидный фрагмент» (тирозин-глицин-глицин-фенилаланин-лейцин/метионин) и С-концевой фрагмент различной длины. Предшественники присутствуют в коре больших полушарий, стриатуме, лимбической системе, гипоталамусе, продолговатом, спинном мозге, периферических нервных сплетениях, гипофизе. Энкефалины образуются в отделах ЦНС, регулирующих восприятие боли (в задних рогах спинного мозга, ядре тройничного нерва, центральном сером веществе), а также в эмоциональных центрах (в коре больших полушарий, амигдале, гиппокампе), базальных ганглиях и вегетативных центрах (в гипоталамусе, продолговатом мозге).

Энкефалины выполняют медиаторную функцию в коротких путях вставочных нейронов, реже - в длинных проводящих путях.

Опиоидные рецепторы

Опиоидные пептиды и опиоидные анальгетики взаимодействуют с метаботропными опиоидными рецепторами трех типов - щ к и б (табл. 24-1,24-2).

¹ Каннабиноидами обозначают специфические химические соединения конопли (Cannabis sativa), продукты их превращения и синтетические аналоги. Всего в конопле обнаружено около 400 органических соединений, из них примерно 60 относятся к каннабиноидам. Психотропное действие оказывает Д9- тетрагидроканнабинол.