Лекарственные растительные средства

Процессы перекисного окисления липидов (ПОЛ) протекают в организме постоянно. Важную роль в них играют активные формы кислорода. Основным субстратом перекисного окисления являются ненасыщенные и полиненасыщенные жирные кислоты фосфолипидов, эфиров холестерина и т. д. Это обусловлено наличием в этих соединениях химически неустойчивых двойных связей, легко разрывающихся при взаимодействии со свободными радикалами. Процесс окисления носит каскадный характер. Первая стадия, инициирование реакции, протекает под действием различных факторов и может осуществляться непрерывно под влиянием ионизирующей радиации, ультрафиолетового облучения, озона воздуха и некоторых химических веществ, поступающих в организм с пищей и воздухом. Образующиеся радикалы дают начало новым радикалам по механизму цепной реакции. Обрыв цепных реакций перекисного окисления липидов возможен при взаимодействии радикалов с антиоксидантами. Под антиоксидантами подразумевают широкий спектр веществ различной химической природы. Особое место среди них занимают ферментативные антиоксиданты. Основным внутриклеточным антиоксидантом является супероксиддисмутаза (СОД). В плазме крови основную антиоксидантную функцию выполняет церулоплазмин. Было показано, что антиоксидантные свойства ЦП обусловлены его электроноакцепторными свойствами. Благодаря высокой феррооксидазной активности ЦП предотвращает неферментативные реакции, дающие начало свободным радикалам и дальнейшему развитию ПОЛ.

Усиливая связывание окисленных ионов железа с трансферрином, ЦП исключает их из реакций ПОЛ. Показано, что ЦП обладает супероксиддисмутазной активностью, хотя эта активность ниже, чем у внутриклеточной супероксиддисмутазы. При генерировании супероксидных радикалов методом импульсного радиолиза было показано, что ЦП не оказывает влияния на кинетику гибели супероксидных радикалов, однако он взаимодействует c их предшественниками -- гидратированными электронами. Позже установили, что ЦП взаимодействует с восстановленной формой ксантиноксидазы, а не с супероксидными радикалами. Таким образом, ЦП обладает слабой СОД-активностью и не является «ловушкой» супероксидрадикалов.

Поддержание окислительных реакций в липидах биологических мембран на постоянном уровне является необходимым аспектом нормального функционирования клеток и тканей. Показано, что при большинстве патологических состояний, особенно при онкологических заболеваниях и атеросклерозе, существенно возрастает уровень ПОЛ. Для понимания механизма патологии, обусловленной процессами ПОЛ в тканях, имеют значение два факта: 1) уровень поступления меди с пищей обычно недостаточен; 2) любой патологический процесс ведет к мобилизации меди и ее усиленному потреблению в очаге заболевания. Поскольку медь в организме не депонируется, единственным ее источником являются собственные ткани. Поэтому при многих хронических патологиях происходит снижение уровня меди в тканях. Вследствие этого нарушается синтез медь-зависимой супероксиддисмутазы и происходит усиление процессов ПОЛ в тканях. Следовательно, при использовании церулоплазмина удается восстановить уровень меди в тканях и снизить процессы ПОЛ. Это имеет важное значение при лечении онкологических больных, у которых нередко возникает полиорганная недостаточность. При клинических испытаниях препарата ЦП было показано, что он предотвращает развитие этого осложнения. Антиоксидантная активность ЦП, по-видимому, объясняет и его радиозащитный эффект. Известно, что важным механизмом патогенного действия ионизирующего облучения является образование свободных радикалов и активных форм кислорода. Введение экзогенного церулоплазмина при данной патологии оказывает антиокислительное воздействие, что благотворно сказывается на состоянии организма. Обладая антиоксидантными свойствами, ЦП удаляет радиотоксины, образующиеся в ранний период лучевой болезни, сохраняет систему кроветворения и оказывает действие на другие функциональные защитные системы. Таким образом, данный фермент участвует в запуске механизмов повышения радиорезистентности к ионизирующему облучению. Экспериментальные исследования показали, что введение церулоплазмина лабораторным животным до и после облучения увеличивает их выживаемость, способствует нормализации отдельных показателей гемограмм и миелограмм.

Было показано, что радиозащитным эффектом обладают и препараты меди. Поскольку ЦП -- основной переносчик меди в организме, можно предположить, что транспорт меди -- один из механизмов его радиозащитного действия. Лучевое поражение нарушает регуляцию кроветворения, клеточного деления, тканевого дыхания и других процессов, связанных с обменом меди и железа, что, по-видимому, является следствием поражения субклеточных структур, распадом макромолекул белков, нуклеиновых кислот и других высокомолекулярных соединений. Претерпевают повреждение металлосодержащие ферменты, в том числе внутриклеточная супероксиддисмутаза. Можно утверждать, что доставка дополнительного количества меди с помощью экзогенного ЦП позволяет восстановить нарушенную функцию медь-зависимых ферментов и способствует повышению резистентности организма к облучению. Именно поэтому, одним из современных направлений в лечении солидных опухолей является разработка препаратов, избирательно связывающих ионы меди.

Большого внимания заслуживают свойства ЦП, на основании которых он был классифицирован как белок острой фазы воспаления. Установлено, что уровень ЦП в сыворотке крови значительно изменяется при различных инфекционных заболеваниях; остром и хроническом воспалительных процессах, сопровождающихся деструктивными и некротическими изменениями в тканях; при злокачественном опухолевом росте, при наследственных ацерулоплазминемиях, при ишемической болезни сердца.

Нарастание уровня ЦП на фоне инфекционно-воспалительных осложнений соответствует представлениям об этом белке как интерлейкин-6-зависимом реактанте острофазной реакции крови. Результаты сопоставления уровня ЦП и других показателей согласуются с общепринятыми взглядами на роль процессов ПОЛ в патогенезе инфекционно-воспалительных заболеваний. Следовательно, изучение показателей ПОЛ и церулоплазмина может быть использовано для оценки эффективности оперативного лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы при контролируемом применении препаратов антиоксидантной направленности.

Несмотря на то, что ЦП является иммуномодулятором, процесс его взаимодействия с иммунной системой, особенно при супрессивном действии раковых опухолей, носит сложный характер. Установлено, что он влияет на фагоцитарную активность моноцитов, причем модуляция процесса зависит от высоты исходного уровня определяемых иммунологических параметров. Изучение влияния ЦП на митоген-индуцированную пролиферацию лимфоцитов и продукцию цитомединов мононуклеарами крови человека in vitro выявили многоэтапность его действия. На модели экспериментальной гриппозной инфекции было показано, что применение экзогенного ЦП в остром периоде инфекционного процесса увеличивает резистентность подопытных животных к вирусу гриппа, уменьшает иммунодепрессивное действие вируса и улучшает биохимические показатели. Имеются данные о противовоспалительном действии ЦП в эксперименте. Использование высоких концентраций ЦП приводило к снижению уровня ИЛ-1в, TNFб, IFN и ИЛ-8, но не ИЛ-6, который запускает его собственный синтез в печени. Полученные результаты дают основание предполагать, что ЦП способствует формированию гуморального иммунного ответа и влияет на реакции воспаления в тканях.

Не исключено, что значительное повышение уровня ЦП в плазме крови при беременности может являться одним из объяснений феномена самопроизвольного исчезновения симптомов таких заболеваний, как ревматоидный артрит. Следовательно, противовоспалительное действие ЦП в значительной мере обусловлено его антиоксидантным действием.

Установлено, что ЦП участвует в метаболизме биогенных аминов, в особенности медиаторов нервной системы, поскольку многие ферменты, ответственные за их синтез, являются медь-зависимыми. По данным некоторых авторов, ЦП регулирует уровень норадреналина, адреналина, серотонина, 6-гидроксидофамина. В присутствии кислорода 6-гидроксидофамин подвергается окислению с образованием хинонов и активных форм кислорода. ЦП окисляет это вещество, предотвращая образование токсичных продуктов, повреждающих ткань мозга. Поскольку ЦП синтезируется клетками головного мозга, то вполне вероятно, что он, контролируя время распада медиаторов, способен влиять на функционирование элементов нервной системы.

8. Возможности создания пролонгированных лекарственных форм афобазола

Распространенность тревожных расстройств в популяции достигает 15%.

Эффективная терапия тревожных расстройств должна быть длительной. Важно не только уменьшить тревогу, но и повысить стрессоустойчивость и активизировать собственные противотревожные механизмы.

Важнейшее свойство используемых в этих случаях транквилизаторов -- устранение беспокойства, чувства тревоги и страха, уменьшение внутреннего напряжения, повышенной раздражительности, бессонницы и других проявлений невротических, неврозоподобных, психопатических и психопатоподобных состояний, вегетативных дисфункций. Поэтому главной мишенью применения транквилизаторов являются различные тревожно-фобические синдромы непсихотического уровня -- как острые, так и хронические, развивающиеся в рамках так называемых пограничных состояний.

В связи с влиянием на различные нейромедиаторные системы, вовлеченные в патогенез тревожных состояний, транквилизирующее действие присуще не только «классическим» анксиолитикам, но и средствам, относящимся к разным клинико-фармакологическим группам .

В. И. Бородин выделяет следующие основные побочные эффекты, встречающиеся при использовании транквилизаторов: гиперседация, миорелаксация, «поведенческая токсичность», «парадоксальные» реакции -- усиление агрессивности и ажитации (возбужденное состояние), нарушения сна, психическая и физическая зависимость, возникающая при длительном применении (6-12 месяцев непрерывно). Эти проявления побочных эффектов наиболее характерны для бензодиазепинов.

В настоящее время благодаря многолетним разработкам российских фармакологов НИИ фармакологии РАМН им. В.В. Закусова в семействе специфических анксиолитиков появился препарат - селективный анксиолитик афобазол. Анксиолитический эффект этого лекарственного препарата является комплексным и проявляется в редукции психических и соматических (вегетативных) симптомов тревоги в сочетании с легким психостимулирующим.

Для продления действия и поддержания постоянной концентрации афобазола в крови необходимо принимать его многократно или увеличивать дозу. Для поддержания терапевтической концентрации ЛВ в крови интервалы между приемами лекарственного препарата периодического действия подбирают с учетом периода биологического полураспада так, чтобы вновь принятая доза начала действовать на фоне предыдущей.

Многократный прием лекарственного препарата и периодические колебания концентрации биологически активного вещества в крови приводят к ряду нежелательных последствий: повышению его содержания в крови до токсического в начальный период введения, аллергических реакций и др.

Это стало причиной интенсивных исследований в области создания лекарственных форм афобазола с модифицированным высвобождением (ЛФМВ). ЛФМВ - это современное поколение лекарственных препаратов, характеризующееся измененным механизмом и характером высвобождения ЛВ. Использование таких ЛФ представляет реальную возможность воздействовать на фармакокинетику ЛВ с целью изменения параметров эффективности и переносимости в соответствии с клиническими потребностями. Для модификации высвобождения применяют методы: 1) физические (использование веществ, замедляющих всасывание, метаболизм и выведение ЛВ); 2) химические (получение труднорастворимых солей, замена одних функциональных групп на другие; введение новых химических группировок в состав молекулы исходного вещества); 3) технологические (покрытие специальными оболочками, использование в единой лекарственной форме компонентов с разной скоростью высвобождения, инкорпорирование в матрицу и т.д.).

По технологии создания ЛФМВ выделяют два принципиально отличающихся вида: 1) резервуарные ЛФ, содержащие ядро из ЛВ и полимерную оболочку, обеспечивающую замедленное высвобождение. Резервуаром могут быть вся ЛФ, покрытая общей оболочкой, или микроформы (микрогранулы, микрокапсулы, пеллеты, покрытые отдельными оболочками), множество которых объединено в одну ЛФ; 2) матриксные ЛФ, имеющие вид таблетки, содержащей гидрофильную биополимерную матрицу, в которой распределено ЛВ и которая обеспечивает замедленное действие.

В зависимости от степени управления процессом высвобождения различают ЛФ с контролируемым высвобождением и пролонгированные (ретардные).

Лекарственные формы с контролируемым высвобождением (лекарственные формы с управляемым высвобождением, лекарственные формы с программируемым высвобождением) - группа лекарственных форм с модифицированным высвобождением, характеризуемых удлинением времени поступления ЛВ в биофазу и его высвобождением, соответствующем реальной потребности организма. Высвобождение называют контролируемым, если соблюдаются следующие три условия: 1) известен вид математической зависимости количества высвободившегося ЛВ от параметров, влияющих на процесс высвобождения (отличие от пролонгированных лекарственных форм); 2) ЛВ высвобождается согласно фармакокинетически рациональной скорости или скоростной программе; 3) на скорость высвобождения не влияют или влияют незначительно физиологические условия (рН и ферментный состав желудочно-кишечных жидкостей и др.), так что она определяется свойствами самой системы и может быть теоретически предсказана с достаточной точностью. Если какое-либо из этих условий не выполняется, то лекарственную форму относят к пролонгированным формам. Современная номенклатура форм с контролируемым высвобождением включает системы терапевтические, капсулы с контролируемым высвобождением, спансулы, таблетки с контролируемым высвобождением.

Лекарственные формы пролонгированные - лекарственные формы с модифицированным высвобождением, обеспечивающие увеличение продолжительности действия ЛВ путем замедления его высвобождения. Достоинства: 1) возможность уменьшения частоты приема; 2) возможность уменьшения курсовой дозы; 3) возможность устранения раздражающего действия ЛВ на желудочно-кишечный тракт; 4) возможность уменьшения частоты проявления побочных эффектов.

В последние годы при решении проблем пролонгирования исследователи стали проявлять большой интерес к созданию капсулированных лекарственных форм, содержащих мельчайшие дозы лекарственных веществ в тонкой оболочке микрокапсул или гранул. Терапевтическая эффективность микрокапсул возрастает в связи с тем, что с помощью относительно несложных технологических приемов удается не только получать микрокапсулы с оболочкой равной толщины, но и регулировать толщину оболочки в зависимости от целей и стратегии медикаментозной терапии. Именно это обстоятельство привело к необычайно бурному росту производства микрокапсулированных лекарственных средств в последние годы. Поскольку еще ни одной лекарственной форме не удалось со столь большой степенью надежности придавать заранее заданные свойства. Весьма перспективной представляется технология получения гранул афобазола, окруженных полимерной матрицей, которая послойно растворяется, высвобождая очередную порцию ЛВ. Поэтому одним из перспективных направлений развития и совершенствования лекарственных форм афобазола является, прежде всего, эффективное пролонгирование, которое в свою очередь может быть обеспечено такими лекарственными формами, как спансулы, или капсулы пролонгированного действия.

Основными, определяющими перспективы использования этой лекарственной формы, особенностями являются такие показатели как эффективность и безопасность, комфортность при приеме, рациональная технология, удобство при хранении и транспортировке.

9. Модифицирующее действие кеторолака трометамина на мембраны эритроцитов

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) -- одна из наиболее широко применяемых фармакологических групп. В исследованиях, проведенных ранее, был установлен дозозависимый эффект повреждающего действия диклофенака натрия на мембраны эритроцитов, данный препарат обладает непосредственным повреждающим действием на биологические мембраны, механизмом которого является денатурация белковых глобул.

В ходе проведенных исследований, было установлено, что кеторолака трометамин в концентрациях 4,98 ? 10-⁷ моль/л, 9,96 ? 10-⁷ моль/л; 19,92 ? 10-⁷ моль/л, соответствующих ED₂₅, ED₅₀, ED₁₀₀, вызывает формирование скрытых дефектов в мембране эритроцитов, а также выявлен дозозависимый эффект непосредственного повреждающего действия на клеточном уровне.

10. Создание лекарственных средств -- аналогов защитных систем организма

Еще в 1961 г. было показано, исходя из работ профессора Б.А. Кудряшова (Московский университет), что в организме функционирует антисвертывающая система, которая реагирует на повышение активности коагулирующих субстанций свыше нормативных показателей каскада регуляции увеличением содержания антикоагулирующих ферментов (гепарин) и фибринолитической активности. В те годы была выявлена возможность произвольного, за счет повышения активности антисвертывающей системы, растворения искусственно созданных тромбов в сосудах животных.

В прошедшие 40 лет тромболитическая терапия совершенствовалась в двух направлениях -- по пути создания новых более эффективных и безопасных лекарственных средств, активирующих антикоагулирующий каскад, и решения организационных вопросов по применению с учетом временных показателей их эффективности. Все современные методы терапевтического тромболизиса основаны на системном (в сотни раз) увеличении концентрации одного из двух естественных активаторов плазминогена -- тканевого или урокиназного типов, которые превращают имеющийся в организме неактивный плазминоген в активный плазмин, финальный элемент антисвертывающего каскада, разрушающий тромб.

В России широко используется созданный генно-инженерным методом урокиназный активатор плазминогена. В настоящее время ведется работа по созданию плазмина как лекарственного средства с целью его прямого использования, что позволит исключить зависимость эффективности тромболизиса от содержания плазминогена в крови больного или как дополнение к применяемым активаторам плазминогена с целью повышения эффективности тромболизиса. В настоящее время тромболизис широко используется как одно из основных средств лечения острого коронарного синдрома. Однако в России он все шире применяется и для лечения больных с ишемической формой инсульта.

11. Рицин как возможная модель для создания лекарственных средств нового поколения

Молекула рицина с молекулярной массой 62056 Да состоит из двух субъединиц: А (RTA)-- каталитической (молекулярная масса 30625 Да) и В (RTB) -- лектиновой (молекулярная масса 31431 Да), связанных дисульфидной связью. RTA-- высокоспецифичная эндонуклеаза, модифицирующая 28 S РНК 60 S субъединицы рибосомы, влечет необратимую остановку синтеза белка и гибель клетки. RTB - лектин, имеющий два центра связывания галактозы, связывается с рецепторами на поверхности клетки-мишени и обеспечивает эндоцитоз токсина внутрь клетки.

Показано, что каждая из субъединиц рицина, взятая в отдельности, может в условиях эксперимента образовать химическую связь с субъединицами молекул других токсинов или даже с искусственно полученными полипептидами, образуя гибридные молекулы токсинов, не встречающиеся в природе. Некоторые авторы публикаций полагают, что путем создания гибридных, или так называемых «химерных» молекул, открывается возможность конструирования токсиноподобных веществ с неограниченно широким спектром токсического действия.

Особый интерес к рицину вызван возможностью создания на его основе цитостатиков для терапии аутоиммунных и онкологических заболеваний, а также противовирусных вакцин нового поколения. Глубокое понимание особенностей взаимодействия рицина с клеткой-мишенью позволяет повысить качество фармакологических препаратов на его основе и расширить область его применения.

Иммунотоксины -- химерные белковые молекулы, состоящие из молекул, способных связываться с клеточной поверхностью (моноклональные антитела, факторы роста и др.), и субъединиц бактериальных или растительных токсинов. Внутрь клетки растительные токсины попадают путем клатринзависимого и клатриннезависимого эндоцитоза. Целый токсин не обладает достаточной избирательностью действия. При замене В-субъединицы рицина на молекулу, обладающую способностью связываться с поверхностью клетки и отличающуюся по своему внутриклеточному пути транспорта, есть возможность повысить специфичность токсического действия на клетку.

Благодаря особенностям строения и токсическим свойствам рицин является удобным объектом для изучения механизмов эндоцитоза, везикулярного транспорта, сортинга и трансмембранного переноса белков, а также моделью для создания цитостатиков для терапии аутоиммунных и онкологических заболеваний и противовирусных вакцин нового поколения.

12. Пропротен-100 в комплексном лечении алкоголизма

Пропротен-100 представляет собой лекарственный препарат для лечения алкоголизма и разрешен к применению Минздравом РФ по данным показаниям (Р 2000/90/12 -- таблетки по 0,003 г. и Р 2000/90/13 -- раствор). Препарат позиционирован как гомеопатическое средство. Пропротен-100 относится к сравнительно небольшой группе противоалкогольных средств, куда помимо него традиционно входят апоморфин, дисульфирам (антабус), налтрексон. Вместе с тем, для лекарственного лечения алкоголизма применяется целый арсенал лекарственных средств из многих фармакологических групп (нейролептики, транквилизаторы, антидепрессанты, ноотропы, гепатопроткторы, витамины и др.). Это лишний раз указывает на относительную неспецифичность методов лечения алкогольной зависимости и ее несовершенство.

Требования к лечению алкоголизма следующие: 1) непрерывность и длительность; 2) максимальная дифференциация лечения в зависимости от клинических и микросоциальных факторов; 3) комплексность в использовании различных методов лечения; 4) ориентация больных на полное воздержание от алкоголя; 5) поэтапность и преемственность лечебных мероприятий. В настоящее время общепринята этапная схема лечения, включающая по меньшей мере несколько звеньев: начальный, направленный на прерывание злоупотребления алкоголем и устранение абстинентного синдрома. Данный этап лечения предусматривает купирование острых алкогольных эксцессов, устранение симптомов лишения (абстинентного синдрома), нормализацию основных показателей соматического здоровья пациента. Достигается путем проведения детоксикационных мероприятий, психофармакологического лечения и заместительной терапии; активное противоалкогольное лечение патологического влечения к алкоголю; поддерживающее и противорецидивное лечение. Активное противоалкогольное лечение направлено на выработку отвращения к спиртным напиткам и стойкого подавления патологического влечения к алкоголю. Это достигается рядом мероприятий, включая условно рефлекторную терапию, использование сенсибилизирующих средств к алкоголю, назначение психотропных препаратов, а также проведением индивидуальной и коллективной психотерапии; последующий этап предусматривает проведение реабилитационных мероприятий, позволяющих больному вернуться к нормальной профессиональной деятельности, восстановить нарушенные социальные связи, устранить медицинские последствия злоупотребления алкоголем. Данный этап можно рассматривать как лечебный, так и реабилитационный. Его особенностью является преодоление алкогольной анозогнозии, восстановление нарушений личности, социально-трудовая адаптация больного.

Пропротен-100 используют для монотерапии абстинентного алкогольного синдрома (синдрома похмелья) легкой и средней степеней тяжести. Подчеркивается, что препарат облегчает как психопатологические нарушения (возбуждение, психическое напряжение, раздражительность, тревога, снижение настроения, интенсивное влечение к спиртному), так и соматовегетативные расстройства (слабость, потливость, головная боль, нарушения пищеварения) алкогольного абстинентного синдрома. Важно, что пропротен-100 совместим с лекарственными средствами, традиционно применяемыми в терапии алкогольного абстинентного синдрома, и что сочетанное применение позволяет уменьшить объем проводимой терапии.

Таким образом, пропротен-100 позиционирован не просто как противоалкогольное средство, но средство для лечения, в первую очередь, алкогольного абстинентного синдрома как обязательного признака развившейся алкогольной зависимости.

13. Исследование номенклатуры адаптогенных лекарственных препаратов, представленных на фармацевтическом рынке Российской Федерации

Адаптогены - фармакологическая группа препаратов природного или искусственного происхождения, способных повышать неспецифическую сопротивляемость организма к широкому спектру вредных воздействий физической, химической и биологической природы. Адаптогены обладают способностью регулировать состояние центральной нервной системы (ЦНС). С их помощью можно вызвать торможение основных нервных процессов и, наоборот, усилить их проявление. Малые дозы адаптогенов при правильном применении вызывают общее расслабление, некоторую заторможенность, снижение общей возбудимости. Средние дозы оказывают умеренный стимулирующий эффект, создавая ощущение бодрости, прилива энергии.

Высокие дозы могут вызвать перевозбуждение, появление раздражительности, бессонницы, чрезмерной агрессивности. В отличие от классических психомоторных стимуляторов типа кофеина, адаптогены даже при передозировке не вызывают истощения резервов ЦНС. При длительном их приеме нервная система не истощается, а наоборот укрепляется, становясь более устойчивой к стрессам. По своему происхождению адаптогены могут быть разделены на две группы: природные и синтетические. Источниками природных адаптогенов являются наземные и водные растения, животные и микроорганизмы. К наиболее важным адаптогенам растительного происхождения, получившим широкое распространение в фармакотерапии, относятся растения, произрастающие на Дальнем Востоке и в Сибири: женьшень, элеутерококк колючий, родиола розовая, лимонник китайский, аралия маньчжурская, заманиха великолепная, левзея сафлоровидная и др.

Ведущей группой биологически активных соединений (БАС) в данных растениях являются, как правило, сапонины - тритерпеноиды стероидного происхождения, экдистероиды и фенилпропаноиды - относительно недавно выделенная в самостоятельный класс группа веществ. Фенилпропаноиды - это ароматические, в основном фенольные соединения, содержащие в структуре один или несколько фрагментов фенилпропана (С₆-С₃) и являющиеся биогенетическими предшественниками большинства фенольных соединений. Химические соединения класса фенилпропаноидов обладают тонизирующими, адаптогенными, иммуностимулирующими, гепатопротекторными, антиоксидантными и другими свойствами.

Механизм действия адаптогенов объясняется возбуждающим влиянием на кору головного мозга и связан с повышением образования энергетических резервов (АТФ) в организме, особенно в ЦНС. Адаптогены повышают сопротивляемость ко многим заболеваниям, усиливают обмен веществ в организме, стимулируют гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему, способствуют процессам синтеза, улучшают транспорт кислорода к мышцам, к нервной системе, увеличивая образование эритроцитов и препятствуя действию гипоксических стрессов.

Препараты адаптогенных растений регулируют артериальное давление, снижают ритм сердца, ускоряют процесс регенерации ран и трофических язв, увеличивают устойчивость организма человека к лучевым воздействиям, обостряют функцию зрения. Их применяют также в терапии нервных и психических заболеваний, сахарного диабета. Из препаратов животного происхождения, обладающих адаптогенным действием, заслуженным признанием пользуются: пантокрин, получаемый из пантов марала; рантарин - из пантов северного оленя; апилак - из пчелиного маточного молочка, а также препараты стекловидного тела и экстракта плаценты. Эффект этих биогенных стимуляторов связан с наличием в них веществ, близких к природным факторам роста клеток, а также органических соединений фосфора и гормонов.

В связи с большой социальной значимостью данной группы лекарственных препаратов (ЛП) интересным является изучение наименований общетонизирующих и адаптогенных средств, зарегистрированных на территории РФ, а также представленных на фармацевтическом рынке различных регионов. Самым действующим способом сбора и обобщения информации о состоянии фармацевтического рынка на сегодняшний день является маркетинговый анализ.

Исследование показало, что в наибольшей степени адаптогенными свойствами обладают растения, содержащие тритерпеновые сапонины и фенилпропаноиды. Лидирующее положение среди растений, используемых для производства адаптогенных и общетонизирующих лекарственных препаратов, занимают женьшень настоящий (30 %), элеутерококк колючий (21 %) и родиола розовая (17 %). В исследуемой группе лекарственных средств почти половину (47 %) занимают жидкие лекарственные формы - настойки, экстракты, а среди твердых лекарственных форм преобладают таблетки (48 %).

14. Разработка и технологические исследования лекарственного препарата инсулин в липосомальной форме

Сахарный диабет (СД) является одной из основных проблем современной медицины. В Российской Федерации насчитывается более 8 миллионов человек, больных сахарным диабетом. На долю сахарного диабета 1 типа (СД 1) приходится 10-15% от всех заболевших диабетом. Оставшуюся часть (85-90%) составляют больные сахарным диабетом 2 типа (СД 2). В норме поджелудочная железа взрослого человека секретирует 35-50 Ед инсулина в сутки. Скорость секреции гормона необходимая для поддержания нормального уровня глюкозы в крови, колеблется от 0,25 Ед/ч до 1,5 Ед/ч и зависит от уровня глюкозы в крови, активности инсулярного аппарата и др. Развитие сахарного диабета связано с абсолютным (СД 1) или относительным (СД 2) дефицитом инсулина. Поэтому основная роль в лечении принадлежит инсулинотерапии. Введение инсулина в липосомы, далее превращение последних в суббукальную таблетку позволит имитировать фоновую секрецию инсулина. Восстановление фоновой концентрации инсулина - это снижение количества болезненных инъекций.

Липосомы - это микроскопические сферические частицы, оболочка (мембрана) которых состоит из молекул липидов, чаще всего - фосфолипидов. Как известно, липиды - гидрофобные соединения, т.е. отталкивающие от себя молекулы воды; они являются одним из основных компонентов биологических клеточных мембран, создающих в организме энергетический резерв, а также способных образовывать защитные покровы. Водорастворимые (гидрофильные) лекарственные средства могут быть заключены во внутреннее водное пространство липосом, а жирорастворимые (гидрофобные) включаются в бислойную липидную мембрану. В последнее время липосомы находят все большее признание в мире, как перспективные носители лекарственных средств, поскольку многочисленные клинические испытания показали, что последние в составе липосом, более эффективны и менее токсичны, чем вводимые в свободном виде.

Достоинства липосом как носителей лекарственных средств очевидны: полученные из природных фосфолипидов липосомы, в отличие от полимерных систем доставки, полностью биодеградируемы и биосовместимы, пригодны для включения в них многих фармакологических агентов, в том числе ферментов, гормонов, витаминов, антибиотиков, иммуномодуляторов, цитостатиков. Включенные в липосомы лекарственные средства становятся более устойчивыми в организме, так как изолированы липидной мембраной от повреждающих воздействий внешних условий, в частности, от разрушения в желудочно-кишечном тракте, и в свою очередь в меньшей степени оказывают общетоксическое действие на организм. Уникальной особенностью липосом является возможность доставки лекарственных средств внутрь клеток, с которыми они взаимодействуют путем слияния или эндоцитоза. Модифицируя мембрану липосом молекулами, обеспечивающими «узнавание» клетки или органа-мишени, можно осуществлять направленную транспортировку лекарственных средств.

15. Некоторые вопросы оценки токсичности генно-инженерных лекарственных препаратов

Сегодня уже более 150 препаратов в мире широко применяются для лечения больных: инсулины и глулизин, человеческий гормон роста, интерфероны, колониестимулирующий фактор, антигемофильный фактор VIII, антитромботические средства. В процессе разработки находятся более 400 препаратов.

Разнообразие условий получения рекомбинантных белков, используемых экспрессионных систем и их первоначального источника, технологий культивирования и входного сырья различной природы способствуют возникновению потенциального риска, возможной токсичности рекомбинантного препарата. Биологическое лекарственное средство, по определению Европейского агентства по лекарственным средствам, - это иммунобиологическое лекарственное средство, произведенное путем биотехнологических процессов с применением: технологии рекомбинантной ДНК; контролируемой экспрессии генов, кодирующих выработку биологически активных белков; метода гибрида и моноклональных антител, а также генотерапевтические и соматотерапевтические лекарственные средства.

Для получения клеток с измененной наследственностью применяют спонтанный и направленный мутагенез. Это главная причина генетической гетерогенности клеток одного и того же генотипа, поэтому в клеточных биотехнологиях необходим постоянный мониторинг спектра соматической вариабельности и лабораторный контроль за появлением мутантов с отрицательными и положительными признаками.

Разнообразие условий получения рекомбинантных белков, используемых экспрессионных систем и их первоначального источника, технологий культивирования и входного сырья различной природы способствуют возникновению потенциального риска возможной токсичности рекомбинантного препарата. Причины неблагоприятного эффекта, возникающего при применении рекомбинантного препарата, можно разделить на две группы: связанные с недостаточной безопасностью самого рекомбинантного белка, или аномальной токсичностью, вызванной примесями различной природы, которые связаны с получением продукта по технологии рекомбинантных ДНК. Более 10% серьёзных побочных эффектов новых лекарств невозможно выявить, несмотря на тщательно проводимые исследования на безвредность.

Степень риска того, что опасные свойства новых, модифицированных с помощью генной инженерии лекарств, останутся незамеченными, высока. Принципы оценки безопасности БТ препаратов требуют изучения следующих параметров: а) непосредственное влияние на здоровье (токсичность); б) стимуляция аллергических реакций (аллергенность); в) наличие специфических компонентов, известных своими токсическими свойствами; г) стабильность встроенного гена.

На стадии доклинического изучения острой и хронической токсичности должны быть разработаны специфичные и чувствительные методы оценки безопасности для постмаркетингового контроля генно-модифицированных препаратов. Методы контроля могут применяться in vivo с использованием, в случае необходимости, трансгенных животных, и in vitro - клеточные культуры. Обязательным условием для обеспечения безопасности пациентов при применении биотехнологических препаратов является испытание на безопасность серийной продукции.

Биоаналоги редко сопоставимы с оригиналом по своей эффективности и безопасности, так как невозможно создать два абсолютно идентичных банка клеток, служащих для получения активной молекулы, и в точности повторить длительный наукоемкий процесс производства. Любое отклонение от процесса производства, в особенности нарушение условий культивирования клеток и упрощение процесса очистки, влечет за собой отклонения в структуре конечного продукта и соотношении изоформ, является причиной наличия дополнительных бактериальных эндотоксинов и, как следствие, причиной повышенной иммуногенности - одной из основных проблем, связанных с разработкой биоаналогов.

В Российской Федерации отсутствует понятие «биологического лекарственного средства», «воспроизведенного биологического лекарственного средства». Биоаналоги регистрируются по тем же правилам, что и дженерики. Дополнительных исследований по их эффективности, безопасности в настоящее время не требуется. Таким образом, отечественный фармрынок не имеет нормативно-правовой базы для более тщательного отбора и контроля за этими препаратами, что может привести к побочным реакциям у больных. Для повышения гарантий безопасности биотехнологических препаратов для серийно выпускаемых биоаналогов должен быть обязательным тест на «Аномальную токсичность» или «Безопасность», разработанный на доклиническом этапе исследований с выполнением in vivo или in vitro.

16. Использование Saccharomyces cerevisiae для оценки биологической активности лекарственных препаратов

В связи с тем, что для производства многокомпонентных животных и растительных препаратов используется сырьё биологического происхождения, количество и качество физиологически активных агентов, входящих в его состав, сильно зависят от действия различных факторов биотической и абиотической природы, в частности от различий в условиях обитания организмов, погоды, условий питания, возраста, времени хранения и т. п. Поэтому крайне важно иметь простые и дешевые методы экспрессной оценки их активности. Наличие таких методов позволило бы преодолеть основной момент, сдерживающий применение в официальной медицине самых различных комплексных многокомпонентных животных и растительных препаратов, -- трудности при дозировке их активного начала.

Эти приемы могут быть также использованы для контроля условий производства, хранения и эффективного применения ВП. Недостатками существующих методов оценки активности являются длительность получения ответа, дороговизна, потребность в соответственно оборудованных лабораториях.

Отвар эдельвейса скученного (Leontopodium conglobatum) в разведении 1:20 существенно повышал интенсивность пенообразования в суспензии S. cerevisiae. Аналогичный эффект оказывал водный экстракт (1:20 и 1:40) корня левзеи сафлоровидной (Rhaponticum carthamoides). Отвары кошачьей лапки двудомной (Antennaria dioica) в разведениях 1:20 и 1:40 также стимулировали физиологическую активность дрожжей. При оценке биологической активности других фитосборов отмечали выраженное антимикробное действие используемых разведений отваров по отношению к S. cerevisiae. Курильский чай, тысячелистник обыкновенный, чистотел, грушанка круглолистная, ромашка аптечная при концентрации по массе в водных экстрактах 1:20 снижали интенсивность пенообразования в дрожжевой суспензии на 75-89% относительно контроля, ортилия однобокая (боровая матка) -- на 62%. Наиболее сильное воздействие на S. cerevisiae оказывал шалфей, при указанной концентрации процесс пенообразования не развивался. Сильный угнетающий эффект (на 95% по отношению к контролю) на активность дрожжей оказывал водный экстракт чаги, сбор «Анастасия», чаи «Ермак» и «Каркаде». Чай «Принцесса Нури» подавлял интенсивность пенообразования на 83% по сравнению с контролем, что говорит о его сильном антимикробном действии.

Дрожжи S. cerevisiae оказались пригодными для оценки биологической активности противогрибковых препаратов. Антибиотики нистанин и амфотерицин, а также хитозан подавляли пенообразование в суспензии дрожжей с глюкозой, обладали фунгицидным действием.

Хорошая воспроизводимость результатов, техническая простота исполнения, доступность и дешевизна тест-объекта и самого процесса определения позволяют рекомендовать предложенный биотест для оценки биологической активности фитопрепаратов и противогрибковых антибиотиков.

17. Изменение адгезивных способностей клеток некоторых постоянных линий клеток под влиянием ряда лекарственных препаратов с антиаритмической активностью

Известно, что многие экзогенные факторы способны влиять на ход культивирования, изменяя реологические свойства культуральной среды или воздействуя непосредственно на клетки. Было проведено исследование с использованием лекарственных средств этацизина и мексидола, которые являются мембранотропными препаратами. Ранее выявлена способность препаратов оказывать влияние на культурально-морфологические свойства культур МДБК (культура эмбриональной почки теленка) и КСТ (культура сосудов сердца теленка), что связано с непосредственным воздействием на клетки. безопасность лекарственный препарат растительный

Оба лекарственных средства, и особенно выражено этацизин, снижают адгезию клеток культур МДБК и КСТ к культуральной поверхности в первые часы культивирования. К 3 часу экспозиции данная тенденция для мексидола не характерна. Мексидол не влияет отрицательно также на скорость распластывания клеток. При использовании комбинации препаратов мексидол значительно повышает адгезию и скорость распластывания клеток по сравнению с одним этацизином.

18. Желатиновые пленки как нанотехнологическая матрица механизма действия и доставки лекарственных препаратов

Предложен в качестве носителя лекарственных веществ желатин в виде лекарственных желатиновых плёнок - защёчных (суббуккальных), вагинальных, ректальных, а также в виде ушных трубочек, стоматологических шин и гранул. Плёнки изготовляются на основе полимеров и, как иммобилизованные препараты преимущественно местного действия, выгодно отличаются от традиционных лекарственных форм. Плёнки позволяют значительно уменьшить разовые и курсовые дозы лекарственных веществ, т.к. действуют непосредственно на зону патологии или максимально близко к ней, и лекарственное вещество высвобождается в заданном месте. Лекарственные плёнки могут быть перспективными и для достижения общего действия на организм, т.к. слизистые оболочки полостей и органов имеют богатую сеть (регионарного) кровообращения. Разработана рецептура плёнок на основе желатина, который привлекает внимание как полимерный препарат животного происхождения, лишённый видовой специфичности. Желатин совместим с большинством лекарственных веществ, обеспечивает практически полное высвобождение их в организме, имеет хорошие технологические свойства. Желатин (желатина) - продукт гидролиза коллагена, биополимер, представляющий собой смесь полипептидов с относительной молекулярной массой 50 000 - 70 000 и их агрегатов с относительной молекулярной массой до 300 000. Макромолекулы желатина имеют форму спирали при температуре 20-25 градусов Цельсия, что обусловливает структурную вязкость и застудневание раствора. С повышением температуры до 35-40 градусов растворы приобретают свойства ньютоновской жидкости. Благодаря достаточной физиологической индифферентности, отсутствию видовой специфичности и высокой гелеобразующей способности, желатин широко используется в медицине и других отраслях. Желатин привлекает внимание также хорошими технологическими свойствами: желатиновый гель легко формуется, хорошо воспринимает и высвобождает лекарственные вещества, имеющие различное агрегатное состояние и растворимость. Кроме того, при применении оказались полезными такие свойства, как гемостатическое и репаративное действие, способность сухих желатиновых плёнок впитывать экссудаты и прочно фиксироваться в месте аппликации за счёт собственной адгезии желатина. Были разработаны составы желатиновых плёнок для стоматологии, лечения ЛОР-заболеваний, гинекологических, проктологических и андрологических заболеваний, а также способы их применения. В стоматологии использовались желатиновые плёнки, желатиновые шины и желатиновые гранулы с антибиотиками (линкомицин), растительными препаратами (мараславин. стоматофит, отвар коры дуба, мало облепиховое и др.), синтетическими веществами (мексидол, трентал и др.). Была установлена высокая терапевтическая эффективность указанных препаратов, быстрота наступления улучшения состояния и выздоровления, «адресное» действие малых доз (1/10-1/20 средней терапевтической дозы в 1 плёнке). В ЛОР-практике применялись плёнки и ушные трубочки с нитрофунгином, трихополом, эритромицином, метилурацилом, эстрактом сушеницы, а также с гомеопатическим препаратом «Отит» и «При гайморите» и др. Улучшение состояния больных наступало достаточно быстро - в 1-й или -2-й день лечения. Очень широко назначались пленки в акушерстве и гинекологии. Использовались прописи с гормональными препаратами (эстриол, прогестерон и др.), антибиотиками (тетрациклин, нистатин, эритромицин, гентамицин и др.), препаратами растительного происхождения (настойка шалфея, ромазулан, хлорофиллипт, чага, экстракт крапивы и др.). Пленки вводились вагинально или ректально. Пациентки отмечали их достоинства по сравнению с суппозиториями, удобство домашнего применения и доступную цену, последнее особенно важно при лечении сенильных кольпитов препаратами эстриола. В андрологии получены хорошие результаты в комплексном лечении простатита препаратами в виде плёнок. Разработаны и назначались желатиновые плёнки с гомеопатическими препаратами «Антидавление», «Антистрах», «При описторхозе», «Антигриппин» и др. Полученные результаты демонстрируют эффективность гомеопатических препаратов в виде желатиновых пленок, как при лечении, так и при профилактике заболеваний, таких как грипп, бронхиальная астма, ожирение и др. «Адресное» применение малых доз лекарственных веществ в виде желатиновых плёнок снижает вероятность и /или интенсивность проявления токсического и побочного действия лекарственных веществ сужает круг противопоказаний, обеспечивает высокую терапевтическую эффективность. Терапевтический эффект достигался дозами, составляющими 1\10 - 1\20 средней терапевтической дозы. Прочная фиксация плёнок на слизистой рта позволяла пациенту свободно разговаривать и принимать небольшие количества жидкости, не опасаясь проглотить или смыть плёнку. Благодаря адгезии, ректальные и вагинальные плёнки не выпадают при движении пациента и при мочеиспускании, что выгодно отличает их от суппозиториев. Установлено выраженное гемостатическое действие желатина в плёнках при лечении обострений геморроя, при удалении зубов и др. Продолжительность полного растворения суббуккальных плёнок в дневное время суток - от 3 часов 52 минут до 4 часов. В ночное время растворение происходит гораздо медленнее. Желатиновые плёнки обеспечивают более длительное лечебное действие по сравнению с другими средствами доставки, что способствует повышению терапевтической эффективности. Высвобождение происходит под действием градиента концентраций, эффект диффузии внутри плёнки выражен слабо ввиду малой толщины плёнки. Применение плёнок не требует помощи медицинского персонала и может проводиться амбулаторно, в домашних условиях, на рабочем месте, в полевых условиях. Врачи и пациенты отмечают удобство применения, сокращение времени и снижение трудоёмкости процедуры лечения, экономичность расхода лекарственного вещества и уменьшение стоимости лечения по сравнению с применением других лекарственных форм. Простота процедуры применения лекарственных форм на основе желатина позволяет осуществлять лечение в амбулаторных, домашних, стационарных, полевых и военно-полевых условиях.

Проведенные исследования по использованию лекарственных желатиновых пленок позволяют обоснованно заключить, что лекарственные желатиновые пленки по своему механизму действия являются наноструктурами. Это доказывает и тот факт, что доза лекарственного вещества в наших пленках в 10 - 20 раз меньше, чем в обычной лекарственной форме, а терапевтический эффект может быть и больше. Эти необычные свойства лекарств в виде желатиновых пленок (значительное уменьшение дозы и увеличение эффективности) обеспечиваются образованием наноструктур при растворении лекарств в желатине при изготовлении по предложенной технологии желатиновых пленок.

19. Лекарственные препараты, влияющие на уровень холестерина в организме человека

Анализ современного рынка лекарственных препаратов показал, что самыми популярными и доступными препаратами на сегодняшний день являются ингибиторы 3-гидрокси-3-метилгютарил-КоА-редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы) - статины, подавляющие реакцию образования мевалоновой кислоты и фарнезил-пирофосфата.

Считается, что статины являются эффективными и безопасными лекарствами, подавляющими образование липопротеинов низкой плотности (ЛНП) и вместе с тем снижающими содержание триглицеридов, вызывающими слабое возрастание уровня липопротеинов высокой плотности (ЛВП). Главным преимуществом статинов является то, что увеличение дозы в 2 раза приводит к снижению ЛНП только на 5-7% по сравнению с одной дозой, что предотвращает многие побочные действия, возникающие при превышении дозы. Однако следует отметить, что побочные эффекты могут наблюдаться при повышении дозы в результате взаимодействия лекарств в организме при одновременном приеме симвастатина и амиодарона. Установлено, что снижение ЛВП и липопротеина А развивается вследствие повышения дозы аторвастатина, а протеинурия развивается в результате повышения дозы нового экспериментального препарата розувастатина. Доступные в аптечной сети и достигшие фазы клинических испытаний статины снижают содержание ЛНП в плазме не более чем на 50-60%. Некоторые препараты, такие, как фибраты, также понижают содержание триглицеридов и повышают концентрацию холестерина в ЛВП. Существуют данные о том, что фибраты снижают проявление симптомов сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с низким содержанием ЛВП и высокими концентрациями триглицеридов, однако испытания фибратов на пациентах с повышенным уровнем ЛНП дали отрицательные результаты. Не у всех пациентов организм проявляет толерантность к побочным эффектам статинов и фибратов. Так, 5% пациентов, принимающих статины, и 30% пациентов, принимающих фибраты, страдают от побочных реакций.

Современная терапия направлена в основном на снижение уровня холестерина ЛНП. На фармацевтическом рынке представлены 5 наиболее активных по своему действию препаратов, снижающих уровень холестерина ЛНП путем подавления активности ГМГ-КоА-редуктазы. Новым препаратом этой группы является розувастатин, препарат с более высоким значением периода полураспада T_1/2 (19 ч). Клинические испытания нового препарата показали, что, в отличие от аторвастатина, розувастатин в дозе 40 мг снижал уровень ЛНП в плазме на 57%. В отличие от симвастатина, розувастатин в дозе 120 мг не вызывал у пациентов миалгии. Однако установлено, что розувастатин индуцировал развитие клубочковой протеинурии у пациентов с нормальными функциями почек. Возможно, это происходило потому, что розувастатин ингибировал белки эндоцитоза в проксимальном канальце нефронов.