Больной с обструктивным апноэ сна в амбулаторной кардиологической практике: тактика диагностики, лечение, прогноз

Размещено на http://www.Allbest.ru/

Размещено на http://www.Allbest.ru/

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

14.01.05 - кардиология

Больной с обструктивным апноэ сна в амбулаторной кардиологической практике: тактика диагностики, лечение, прогноз

Ростороцкая В.В.

Тверь - 2013

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Тверская государственная медицинская академия» Минздрава Российской Федерации на кафедре внутренних болезней ФПДО.

Научный консультант: Александр Петрович Иванов, доктор медицинских наук, доцент кафедры внутренних болезней Тверской медицинской академии, научный руководитель Тверского клинического кардиологического диспансера

Официальные оппоненты:

Александр Георгиевич Автандилов, доктор медицинских наук, профессор, заслуженный врач РФ, заведующий кафедрой терапии и подростковой медицины Российской академии последипломного образования;

Сергей Васильевич Колбасников, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой семейной медицины Тверской медицинской академии

Валерий Владимирович Кухарчук, доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАМН, руководитель отдела атеросклероза института клинической кардиологии им А.Л. Мясникова Российского кардиологического научно-производственного комплекса

Ведущая организация: Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицина (ГНИЦ ПМ)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Тверской государственной медицинской академии

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук доцент В.В. Мурга

Общая характеристика работы

Актуальность темы. В последние годы в клинической кардиологии большую актуальность приобрела проблема синдрома обструктивного апноэ сна (СОАС) в связи с тем, что накапливается все больше данных о его роли в развитии сердечно-сосудистой патологии, в том числе в риске развития фатальных осложнений [Болотова М.Н. и соавт. 2009, Kapur V.K. 2010, Jennum P. et al. 2011]. Выявлены факты его наличия при большинстве сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). При этом наиболее часто внимание исследователей привлекают пациенты с артериальной гипертензией (АГ) и ишемической болезнью сердца (ИБС), в том числе и имеющие постинфарктный кардиосклероз (ПИКС) [Torzsa P. et al. 2011, Glassel G.F. et al. 2011, Henzel T. et al. 2011].

Наличие СОАС может быть как причиной возникновения АГ, так и фактором, усугубляющим ее течение. В настоящее время СОАС рассматривается как независимый фактор риска ССЗ. У больных с СОАС циркадный ритм АД, как правило, нарушен, что считается неблагоприятным прогностическим фактором в плане развития сердечно-сосудистых осложнений при АГ. Повышенные цифры АД обнаруживаются у 40-70% больных страдающих нарушениями дыхания во время сна, отмечается и обратная зависимость - у 22-30% больных с АГ наблюдались признаки СОАС [Заподовников С.К. и соавт. 2010, Лямина Н.П. и соавт. 2011, Heusser K. et al. 2009, Chami H.A. et al. 2011]. При частых эпизодах апноэ может отмечаться практически постоянная ночная АГ. У некоторых больных показатели АД в ночной период могут даже превышать дневные цифры АД [Любшина О.В. и соавт. 2010, Zanobetti A. et al. 2010]. Результаты исследования Sleep Heart Health Study, в котором принимало участие более 5500 пациентов, продемонстрировали, что нарушения дыхания во сне независимо ассоциировались с более высоким уровнем АД, даже у молодых пациентов с нормальной массой тела [Бабак С.Л. и соавт. 2011, Gopalakrishnan P. et al. 2011]. Более того, распространенность АГ увеличивается пропорционально повышению тяжести СОАС. Этот феномен расценивается как фактор, способствующий прогрессированию системной АГ и возникновению сердечно-сосудистых осложнений, а так же как фактор риска повышенной смертности от них [Сукмарова З.Н. и соавт. 2011, Goff E.A. et al. 2010, Li C. et al. 2010].

В некоторых исследованиях отмечена большая частота встречаемости ИБС, инфаркта миокарда (ИМ), инсульта и сахарного диабета 2 типа у больных с нарушениями дыхания во время сна, а адекватное лечение СОАС сопровождалось снижением заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, и оказывало положительное влияние на течение АГ (Hla K.M. 1994, Hoffstein V. 1994, Fletcher E.C. 1999).

Считается, что СОАС присутствует примерно у 40% пациентов с избыточной массой тела и у 70% при наличии ожирения [Бузунов Р.В. и соавт. 2011, Фадеева М.И. и соавт. 2010]. Более того, при проспективном наблюдении 690 жителей Висконсина повышение массы тела на 10% приводило к увеличению риска возникновения СОАС в 6 раз.

1. В качестве скринирующего метода выявления СОАС у амбулаторных больных предпочтительнее использовать Берлинский анкетный опросник с последующей верификацией остановок дыхания во время сна с помощью кардио-респираторного мониторирования.

2. Включение СОАС в патогенез АГ, хронической ИБС и постинфарктного кардиосклероза связано с дисфункцией эндотелия и вегетативной нервной системы с увеличением маркеров системного воспаления и фиброза, по-разному проявляющиеся при отдельных сердечно-сосудистых заболеваниях, на что следует обращать внимание при проведении амбулаторной реабилитации.

3. Развитие осложнений ССЗ при СОАС связано с увеличением окружности талии, повышением в крови концентрации триглицеридов, курением, отягощенным семейным анамнезом и их развитием в молодом возрасте.

4. У пациентов с ССЗ и СОАС необходимо тщательно выявлять и контролировать модифицируемые факторы риска, воздействие на которые предпочтительнее с помощью регулярных физических нагрузок и оптимизации питания.

5. Необходимо внедрять активный метод диспансерного контроля за состоянием больных с ССЗ и СОАС на амбулаторном этапе лечения с использованием элементов телемедицины и потенциалов «Центров Здоровья».

Научная новизна исследования и полученных результатов

При оценке состояния здоровья представительной группы больных, включавшихся в исследование при их первичном обращении за амбулаторной кардиологической помощью, выявлена большая распространенность эпизодов нарушений дыхания во время сна. Показано, что диагностический поиск в этом случае целесообразно начинать с использования Берлинского анкетного опросника с последующей верификацией получаемых с его помощью данных проведением кардиопульмонального мониторирования. Изучение гендерных и возрастных особенностей сочетания ССЗ с СОАС выявило значимость изменений АД у мужчин и женщин в развитии нарушений дыхания во время сна при утяжелении симптоматики, что наиболее значимо проявляется у женщин по мере старения, даже при нормальном уровне массы тела.

Сопоставление клинико-функциональных показателей при обследовании больных с АГ, хронической ИБС и ПИКС при наличии у них СОАС, впервые продемонстрировала определенные особенности в виде нарушений прессорных механизмов при АГ с развитием неблагоприятного структурного ремоделирования ЛЖ и эндотелиальной дисфункции, чему способствует увеличение жесткости его стенок с преобладанием синтеза коллагена перед его распадом. Все это ухудшает переносимость физических нагрузок и «экономичность» функционирования сердечно-сосудистой системы. В свою очередь, у больных ИБС, наряду с выявлением хронотропной недостаточности, новым моментом можно признать существенное увеличение утренних ишемических событий с преобладанием эпизодов безболевой ишемии, сочетающихся с нарушением липидного профиля крови, наличием вегетативной и эндотелиальной дисфункций с увеличением маркеров системного воспаления и фиброза миокарда. В отличии от хронической ИБС, при ПИКС впервые выявлена связь нарушений дыхания во время сна со снижением систолической и дистолической функции ЛЖ, что способствует активации процессов аритмогенеза, как в форме брадикардий, так и патологической желудочковой эктопии. Новым моментом в патогенезе неблагоприятных проявлений СОАС следует признать изменения функциональных характеристик синусового узла, что еще более значимо в случаях ранее перенесенного ИМ, тогда как имевшаяся до ИМ стабильная стенокардия способствует существенному нивелированию неблагоприятного влияния СОАС на клинико-функциональный статус больных с ССЗ.

При оценке длительного амбулаторного наблюдения больных с ССЗ и СОАС впервые показана возможность достижения ими комбинированной конечной точки. При этом риски, связанные с СОАС предпочтительнее изучать по методике PROCAM. Впервые у этой категории наблюдавшихся пациентов определены наиболее значимые факторы, влияющие на возможность развития у них осложнений ССЗ, из которых наиболее существенными следует считать увеличение окружности талии, повышение в крови уровня триглицеридов, фактор курения, отягощенный семейный анамнез по ССЗ и развитие заболевания в молодом возрасте. Одновременно с этим при назначении лечения у больных с АГ обосновано включение в стандартную схему спиролактона, а при хронической ИБС и ПИКС - розувастатина.

В работе впервые детально изучена роль традиционных ФР в неблагоприятных последствиях сочетания ССЗ с СОАС и выработана тактика их немедикаментозной коррекции с учетом возможности модификации образа жизни в виде рекомендаций по рациональному питанию и увеличению физической активности. При этом показана необходимость включения в образовательные программы рекомендаций по использованию велотренировок. Использование указанного подхода показало, что наиболее значимый отклик на немедикаментозные воздействия следует ожидать у пациентов с ССЗ и легкой степени СОАС.

В процессе наблюдения за больными с ССЗ и СОАС впервые использован потенциал «Центров здоровья», а так же внедрены элементы телемедицинского контроля. Отмечена роль активных программ наблюдения, позволяющих не только уменьшить выраженность нарушений дыхания во время сна, но и благоприятно влиять на гемодинамические показатели. Все это способствует значительному увеличению у больных приверженности к проводимому амбулаторному лечению.

Практическое значение результатов исследования. Полученные в исследовании результаты позволяют четко сформулировать тактику обследования больных с эпизодами ночных остановок дыхания с использованием Берлинского анкетного опросника и кардиопульмонального мониторирования. Последнее, наряду с использованием СМАД целесообразно осуществлять в динамике для объективного контроля за состоянием больных и качеством проводимого им амбулаторного лечения. Изложенный в работе методический подход возможно применять в любых учреждениях первичного звена здравоохранения, не прибегая к дорогостоящему использованию сомнологических стационаров с использованием полисомнографии. Выявленные факторы, влияющие на риски осложнений ССЗ в присутствии СОАС, позволяют выявить группу больных высокого риска, что наиболее целесообразно проводить по методике PROCAM. Одновременно с этим необходимо активно выявлять и учитывать традиционные сердечно-сосудистые ФР, из которых следует обращать особое внимание на абдоминальное ожирение, увеличение уровня триглицеридов, фактор курения, недостаточную физическую активность и несбалансированное питание. Для улучшения приверженности к лечению больных с ССЗ и СОАС, активному выявлению у них ФР и их коррекции, целесообразно привлекать имеющийся потенциал «Центров здоровья» с более активным внедрением в образовательные программы рекомендаций по велотренировкам и модификации диетических привычек.

Реализация и апробация работы. Апробация диссертации состоялась 16 октября 2012 г.на расширенном заседании кафедры семейной медицины ФПДО при участии 9 докторов наук и 21 кандидата наук по специальности «кардиология». Результаты исследований были представлены в виде стендовых докладов на образовательном форуме «Кардиология 2011», национальном конгрессе кардиологов (2011), московском международном форуме кардиологов (2012). Доложены на 14 Всемирном конгрессе холтеровского мониторирования и неинвазивной электрокардиологии (2011), конференции «Функциональная диагностика-2012». По материалам диссертации опубликовано 32 работы, из них - 15 в изданиях, рекомендованных ВАК для докторских диссертаций.

Практические рекомендации внедрены в работу больницы скорой медицинской помощи (г Тверь), Тверского областного клинического кардиологического диспансера.

Основные положения диссертации используются в учебном процессе на кафедре внутренних болезней ФПДО Тверской медицинской академии.

Объем и структура диссертации. Работа изложена на 214 страницах печатного текста и включает введение, обзор литературы, описание материала и методов исследовании, 4 главы с изложением результатов собственных исследований с обсуждением полученных данных, заключение, выводы, практические рекомендации и список литературы с приложением использованной сомнологической анкеты. Работа содержит 61 таблицу и 20 рисунков. Библиографический указатель включает 359 источников, в том числе 49 отечественных и 310 зарубежных авторов.

Общее содержание работы

Материал и методы исследования

Проведенный анализ баз данных ГУЗ «Областной клинический кардиологический диспансер», (г. Тверь) и Медицинского центра «Спецстроя РФ» (г. Москва) позволил выявить 1724 больных, обращавшихся в 2007-2010 г г за медицинской помощью по поводу основных сердечно-сосудистых заболеваний (АГ, хроническая ИБС, ПИКС, нарушения сердечного ритма и проводимости). Из них отобрано 973 мужчин и женщин (средний возраст 58,4 ± 6,8 лет) согласившихся участвовать в настоящем исследовании и подписавши информационное согласие на его проведение.

Из исследования исключались больные с сопутствующим хроническим обструктивным заболеванием легких, клапанными пороками сердца, имевшие клинические проявления сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса левого желудочка ниже 50%, артериальной гипертензией (при наличии цереброваскулярных осложнений и диабета в анамнезе), а так же лица с аномалиями челюстно-лицевого скелета и заболеваниями ЛОР - органов. Обследования проводились в отсутствии антиаритмической терапии с отменой сердечнососудистых препаратов как минимум за сутки до исследования.

Общая характеристика включенных в исследование больных представлена в таблице 1.

При проведении клинико-инструментального обследования все пациенты, включенные в данную работу, согласно Хельсинской декларации дали информированное согласие на использование конкретных методов обследования.

Наличие ХСН определяли согласно III пересмотру Рекомендаций ВНОК (2010) по наличию характерных жалоб больных, подтверждавшихся выявлением при ЭхоКГ дисфункции миокарда (систолической, диастолической, смешанной). Степень выраженности ХКН оценивали согласно критериям NYHA (1973). У 207 пациентов в соответствии с Рекомендациями рабочей группы ESH/ESC (2007) диагностировали АГ I - II степени. На основании данных трансторакальной ЭхоКГ среди них выделили пациентов с концентрической гипертрофией левого желудочка (КГЛЖ); концентрическим ремоделированием (КР) ЛЖ; эксцентрической гипертрофией (ЭГ) ЛЖ; дилатацией (Д) ЛЖ; дилатацией левого предсердия (ЛП). У 262 больных ранее диагностирована хроническая ИБС с приступами стабильной стенокардии, которая верифицирована согласно Рекомендациям ВНОК (2010). У 308 пациентов ранее имелся ИМ, при этом большинство из них (262; 85,1%) проходили амбулаторную реабилитацию спустя 1-1,5 месяца от его начала и имели полную документацию по его течению в стационаре. Диагноз ИМ верифицирован клинико-инструментальными показателями, включавшими ЭКГ в динамике и определение биомаркеров некроза миокарда (тропонин-I). Для анализа характера нарушений ритма и проводимости в исследование включено 117 больных, аритмии у которых (преимущественно предсердные - у 99; 84,6%) протекали в отсутствии органической сердечно-сосудистой патологии и признавались идиопатическими.

Таблица 1

Этиологическая характеристика пациентов, включенных в исследование (абс/%%)

Для сопоставления данных, получаемых у больных с органическими или функциональными заболеваниями, в исследование включена группа пациентов включавшая 79 лиц, у которых не найдено структурных изменений в сердце и отнесенных к нозологической форме - нейроциркуляторной дистонии (НЦД).

Всем пациентам исходно и проспективно проводилось клинико-инструментальное обследование, включающее в себя выявление характерных жалоб с уточнением характеристик ангинозного и «аритмического» синдрома, особенностей течения заболевания (время первого приступа стенокардии и аритмии, их частота в течение суток, сезонность ухудшения самочувствия и метеочувствительность, особенностей течения АГ, эффективности контроля АД, проводимой противоишемической и антигипертензивной профилактической терапии, отягощенной наследственности, наличие кардиоваскулярных осложнений в анамнезе.

Субъективные характеристики сна изучали по данным ответов на Берлинский анкетный опросник и опросник дневной сонливости Epworth, рекомендованные сомнологическим центром МЗСР РФ.

При первичном обследовании больных измерялись антропометрические показатели - вес (кг), рост (м), окружность талии и бедра (см). На основании этих параметров рассчитывали индекс массы тела (ИМТ) по формуле Кетле: масса тела (кг)/рост (м²). На основании полученных данных по классификации ВОЗ [1997] выделяли больных с: нормальной массой тела (ИМТ 18,5-24,9); избыточной массой тела (ИМТ 25,0-29,9); ожирением I степени (ИМТ 30,0 - 34,9).

ЭКГ выполняли на аппарате «FUKUDA DENSHI» (Япония) с компьютерным анализом общепринятых параметров зубцов и интервалов в 12 стандартных отведениях на фоне синусового ритма, критерием которого считали: - наличие зубца P одинаковой морфологии, постоянно предшествующего комплексу QRS и положительного в I-II стандартных отведениях. Анализ ЭКГ проводился традиционно с оценкой положения электрической оси сердца, характера процессов де- и реполяризации миокарда желудочков и нарушений проводимости. Исходно и проспективно (через 24 месяца) дополнительно изучались показатели зубца P: - максимальная и минимальная длительность волны P (Pmax и Pmin) в миллисекундах (мс), измеренной во всех отведениях c визуализируемым зубцом P; дисперсия зубца Р (Pdis), рассчитываемая по формуле:

Pdis = Pmax - Pmin (мс);

нормированная дисперсия зубца Р (Pdisнорм), рассчитываемое как

Pdis/Vn,

где Vn - количество отведений с визуализируемым и измеренным зубцом P [Amasyali B. et al. 2006].

Аналогично анализу зубца Р изучался и интервал PQ: - максимальная длительность интервала от начала зубца P до начала зубца Q(R) (PQ(R)max), измеренного во всех 12 отведениях ЭКГ (за норму принимали 180мс), минимальная длительность интервала от начала зубца P до начала зубца Q(R) (PQ(R)min) (за норму принимали 120мс) Одновременно рассчитывали дисперсию интервала PQ (PQ(R)dis) как разницу между PQ(R)max и PQ(R)min (за норму принимали ее значение 60мс), а так же нормированную дисперсию интервала PQ (PQ(R)норм), которую определяли по формуле

PQ(R)норм = PQ (R)dis/Vn,

где Vn - количество отведений с визуализируемым и измеренным зубцом P.

При оценке интервала QT определяли его длительность: от самой ранней точки комплекса QRS - место перехода изоэлектрической линии сегмента P - Q(R) в зубец Q(R) - до максимально поздней точки зубца T в месте его перехода в изоэлектрическую линию T - P. Находили максимальное (QTmax) и минимальное (QTmin) значения длительности интервала в мс. Дисперсию интервала Q - T (QTdis) в мс рассчитывали по формуле:

QTdis = QTmax - QTmin [Breidthardt T. et al 2007].

Дополнительно по формуле Базетта рассчитывали его корригированное значение, соотнося QT к ЧСС - QTкорр [Antzelevitch C. et al. 2007].

При проведении холтероского мониторирования (ХМ) анализировались эпизоды ишемии миокарда по критериям Gottlib (2003), параметры интервала Q - T, суточная ВРС, а так же характеристики суправентрикулярной и желудочковой экстрасистолии. С помощью кардио-респираторного мониторирования с регистрацией ночной пульсоксиметрии, изучалась сатурация гемоглобина и оценивались эпизоды ночного апноэ. Исследование выполняли на аппаратно - программном комплексе “Кардиотехника - 06” (фирма ИНКАРТ г. Санкт-Петербург). При регистрации эпизодов ФП оценивали время их появления в течении суток, их количество и продолжительность за время мониторного наблюдения. Выявленная экстрасистолия группировалась с выделением отдельно суправентрикулярной и желудочковой эктопической активности в виде единичных, парных и групповых экстрасистол. Наряду с оценкой их общего количества, проводился расчет их частоты за каждый час мониторирования.

Анализ интервала QT при ХМ проводили аналогично стандартной ЭКГ в 12 отведениях. При этом рассчитывали максимальную и минимальную продолжительность интервала QT (QTmax, QTmin), а так же дисперсию QT как разность между наибольшим и наименьшим (QTmin) его значениями, измеренными в 12 отведениях - QTdis. При регистрации максимальных значений QT более или равным 450мс за любой промежуток времени в течение мониторирования определяли удлинение интервала QT.

Расчет характеристик вариабельности сердечного ритма (ВСР) производился на базе последовательности интервалов R - R синусового происхождения по всей записи в последовательно взятых «окнах» длительностью 300 секунд. Для спектрального анализа, неравномерная временная последовательность интервалов R - R, преобразовывалась в равномерную путем линейной интерполяции и дискретизации с постоянной частотой 4Гц. Спектральный анализ полученной последовательности производился методом быстрого преобразования Фурье с применением предварительного фильтра с частотой среза 2Гц и прямоугольного «окна».

Из показателей анализа во временной области рассчитывались:

VAR (мс) - вариационный размах как разность между максимальным и минимальным значениями RR,

AVNN (мс) - средняя длительность нормированного интервала RR (NN),

SDNN (мс) - среднеквадратичное отклонение нормированных интервалов RR,

pNN50 - доля смежных нормированных RR - интервалов, межинтервальные различия между которыми превосходят 50 мсек,

RMSSD (мс) - среднеквадратичное отклонение межинтервальных различий,

SDNN index (мс) - среднее из 5-минутных стандартных отклонений по всему массиву записи,

SDANN (мс) - среднеквадратичное отклонение, вычисленное на базе нормированных интервалов RR, усредненных за каждые 5 минут записи.

Спектральный анализ осуществлялся с расчетом спектральной плотности мощности (мс²) по следующим частотным диапазонам: очень низких частот (VLF) - 0,0033-0,04Гц, низких частот (LF) - 0,04-0,15Гц, высоких частот (HF) - 0,15-0,4Гц. Вычислялись также значения высокочастотного компонента спектра, выраженные в нормализованных единицах - nHF, а так же отношение мощностей спектров LF и HF (LF/HF) (усл ед) как индекс вагосимпатического взаимодействия [Шпак Л.В. 2002].

Дыхательные расстройства в ночное время определялись при анализе ротоносового потока воздуха и вибрации стенок глотки (храпа). По данным этого исследования определяли число полного или частичного (апноэ и/или гипопноэ), прекращения дыхания во время сна. Во внимание принимались ночные эпизоды отсутствия дыхания в течение 10 с (апноэ) или уменьшение амплитуды дыхательных движений более чем на 50% (гипопноэ). Для оценки синдрома обструктивного апноэ сна (СОАС) определяли индекс апноэ/гипопноэ. Диагностика СОАС осуществлялась в соответствие с критериями Международной классификации расстройств сна (1990). Значимым считали регистрацию более 5 эпизодов апноэ/гипопноэ в час во время сна. Одновременно с этим с помощью пальцевой пульсоксиметрии регистрировали эпизоды ночного снижения насыщения крови кислородом. Во внимание принимали его уменьшение более чем на 3%.

Всем больным проводилась ЭхоКГ на аппарате «Асuson 128 XP/10С» (США) с использованием мультичастотных датчиков 2,0-3,5 МГц в режиме одномерного (М) и двухмерного (В) сканирования. В М-режиме из парастернальной позиции по длинной оси ЛЖ оценивались: толщина межжелудочковой перегородки (ТМЖП), толщина задней стенки ЛЖ (ТЗСЛЖ), конечно-диастолический размер (КДР) ЛЖ, измеряемый как внутренний размер ЛЖ в конце диастолы [Redfield M.M. et al. 2003]. Снижение систолической функции определяли при ФВ < 50%, рассчитываемой методом двухмерной ЭхоКГ по Simpson [Salton C.J. et al. 2002]. Переднее - задний размер левого предсердия (ЛП) определяли как расстояние между наружным краем задней стенки аорты и передним краем эхосигнала от задней стенки ЛП на уровне створок аортального клапана в конце систолы. Дилатацию ЛП регистрировали при увеличении данного параметра > 40мм [Lehto M. et al. 2009]. Использовали следующие критерии выраженности митральной регургитации (МР): 1-я степень - площадь струи МР составляет менее 20% площади ЛП; 2-я - 20-40%; 3-я - 40-80%; 4-я - более 80%. Гемодинамически значимыми считали 3-ю и 4-ю степени МР [Wong C.Y. et al. 2004]. Гипертрофия ЛЖ (ГЛЖ) определялась на основании расчета массы миокарда ЛЖ (ММЛЖ) и индекса ММЛЖ (иММЛЖ). ММЛЖ рассчитывалась по методике Penn [Peterson L.R. et al. 2004]. Полученная величина нормировалась по площади поверхности тела (ММЛЖ/ППТ) - иММЛЖ. За уровень ГЛЖ был принят критерий иММЛЖ, превышающий 134г/м² у мужчин и 110г/м² у женщин. В группе больных с ГЛЖ по рекомендации A.Ganau и соавт. (1973) на основании критерия относительной толщины стенок (ОТС) миокарда выделяли концентрическую гипертрофию левого желудочка (КГЛЖ) и эксцентрическую гипертрофию левого желудочка (ЭГЛЖ). ОТС рассчитывали по формуле: (ТМЖПд + ТЗСЛЖд)/КДР. Если ОТС была меньше 0,45, то отмечали эксцентрический тип ГЛЖ. Если больше 0,45, то регистрировали концентрический тип ГЛЖ. В соответствии с рекомендациями D. Savage и соавт. (1994) среди больных с ЭГЛЖ были выделены группы пациентов с дилатацией левого желудочка (ДЛЖ) и без ДЛЖ [Legedz L. et al. 2003]. Разделение проводилось на основании индекса КДР ЛЖ: (КДР) / S, где S - площадь поверхности тела. Если эта величина была больше 3,2см/м² у женщин и 3,1см/м² у мужчин, то регистрировалась ДЛЖ. Для оценки диастолической функции ЛЖ изучали показатели трансмитрального кровотока (ТМК). Исследование проводили в четырехкамерной проекции апикальной позиции низкочастотным (2,5МГц) ультразвуковым датчиком в режиме импульсного допплеровского сканирования. Анализировались показатели ТМК: E (м/c) - пиковая скорость раннего диастолического кровотока; A (м/c) - скорость диастолического кровотока во время предсердной систолы. Дополнительно рассчитывались время замедления раннего наполнения и время изоволюмического расслабления (ВИВР) ЛЖ. Диастолическую дисфункцию (ДДФ) ЛЖ регистрировали при E/A<1 и ВИВР > 100 мс [Houltz B. et al. 2010].

Для провокации пароксизмальных нарушений сердечного ритма и оценки функции синусового узла ЧПЭФИ выполняли натощак, без премедикации. Стимуляцию осуществляли с помощью аппарата «Cordelectro-4» (Каунас, Литва). В качестве регистратора использовался кардиоанализитор «Fucuda» (Япония). Определяли следующие электрофизиологические (ЭФИ) параметры: время восстановления функции СУ (ВВФСУ), коррегированное ВВФСУ (КВВФСУ), частоту стимуляции с развитием точки Венкебаха. Нормальными считали значения ВВФСУ до 1500 мс, КВВФСУ - до 525 мс, максимальную и минимальную частоту стимуляции с появлением точки Венкебаха - 180 и 130 имп/мин. Для дифференциации органической и функциональной патологии СУ использовали тест полной вегетативной денервации с внутривенным введением атропина и обзидана [Сулимов В.А. и соавт. 2001]. Наличие органического синдрома слабости СУ (СССУ) определяли при сохранении измененных показателей ВВФСУ и КВВФСУ после данной пробы. Провокацию предсердных пароксизмальных аритмий осуществляли с помощью частой и сверхчастой чреспищеводной электрокардиостимуляции (ЧПЭС). Индуцированный пароксизм считали устойчивым, если его длительность превышала 30 секунд.

Суточное мониторирование АД проводилось с помощью комплекса «Shiller BP-102» на фоне полной отмены гипотензивных препаратов за сутки до исследования. Учитывая, что лица с АГ в лечении использовали в-адреноблокаторы, более длительную их отмену считали нецелесообразным, учитывая возникновение на этом фоне тахикардии, которая способна существенно изменять получаемые инструментальные данные. Вычисляли среднее систолическое, диастолическое, пульсовое и среднее АД (САД, ДАД, ПАД, АДср). Оценивали вариабельность САД и ДАД за сутки, день и ночь по величине стандартного отклонения (СО). Кроме этого определяли индекс нагрузки давлением для САД и ДАД как долю их измерений, превышавших допустимый временной предел, выражающийся в процентах от числа проведенных измерений АД. Анализ значений АД для САД и ДАД проводили раздельно по их абсолютным средним величинам (сутки, день, ночь), а так же по индексам нагрузки давлением для САД и ДАД за указанные временные периоды.

Суточный профиль АД изучали по разнице среднего АД в дневные и ночные часы, принимая за нормальный профиль (dipper) превышение средних дневных показателей АД над средними ночными на 10-20%. Недостаточным (non-dipper) считали показатель ниже 10%, чрезмерным (over-dipper) - выше 20%. Процедуру СМАД проводили и оценивали согласно рекомендациям IV Международной конференции по амбулаторному мониторирования АД [Kotsis V. et al. 2006].

Всем пациентам проводилась симптом-лимитированная велоэргометрия (ВЭМ) методом непрерывно - возрастающих нагрузок. Критерием прекращения считали достижение субмаксимального для данного возраста и пола ЧСС, развитие типичного приступа стенокардии, а так же появление выраженной усталости или одышки, не позволявших продолжить исследование [Аронов Д.М. и соавт. 2006]. Одновременно с этим оценивали уровень хронотропного резерва (ХР) учитывая его индекс (ИХР). Последний рассчитывали по формуле:

ЧСС нагрузка - ЧСС исходно/220 - ЧСС должное

[Nishime E.O. et al. 2000]. За снижение ХР принимали невозможность достижения 80% должной ЧСС [Wilkoff B.L. et al. 1996]. Параллельно изучался характер восстановления ЧСС в первую минуту отдыха после прекращения ВЭМ. Нарушенным считали его снижение за этот период менее чем на 12 уд/мин [Cole C.R.. et al. 1999].

Биохимический анализ крови с определением сахара, общего холестерина, липопротеидов высокой, промежуточной и низкой плотности, аполипопротеида А и В, триглицеридов, индекса атерогенности проводили на базе сети лабораторий «Ситилаб» г. Твери и в лаборатории медицинского центра при Спецстрое РФ (г. Москва). Изучение воспалительных процессов осуществляли определяя концентрацию в крови высокочувствительного с-реактивного белка. Для анализа фибропластических процессов в межклеточном пространстве, патогенетической роли интерстициального фиброза при ремоделировании миокарда определяли уровень в плазме крови неактивной (проформы) матриксной металлопротеиназы-1 (проММП-1) и С-концевого телопетида проколлагена I типа (СТП-I) как маркера деградации коллагена I типа. Все анализы проводились с помощью оригинальных наборов для иммуноферментного анализа фирмы “TBS” (Великобритания), а СТП-I - фирмы “Nordic Bioscience Diagnostics” (Дания).

Все включенные в исследование пациенты проходили первичное углубленное обследование, по результатам которого решался вопрос о способах лечения, определялся вид, дозировка и способ применения лекарственного препарата. Одновременно с этим выявлялись традиционные сердечно-сосудистые факторы риска и решался вопрос о мерах их профилактики и коррекции.

Наряду с констатацией наличия факторов риска ССЗ, по полученным в исследовании данным, рассчитывали суммарный 10-летний риск ССЗ используя шкалу SCORE в которой объединялись следующие факторы риска: возраст, статус курения, САД, уровень общего холестерина. Критерии риска оценивали согласно Российским рекомендациям по диагностике и коррекции нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза (2010). Абсолютный 10-летний риск развития ИМ рассчитывали по методике PROCAM с учетом возраста, фактора курения, содержания в крови ХС ЛПНП, ХС ЛПВП, ТГ, САД, наличия сахарного диабета и наследственной отягощенности по ССЗ.

Период наблюдения за пациентами составил в среднем 18,6 ± 3,4 месяца. Среди наблюдавшихся 304 больных, случайным образом выделены 2 группы. В первой (110; 36,2%) наблюдение за лечением осуществляли активно, путем регулярных консультаций по телефону с периодическими (1 раз в 3-6 мес.) контрольными обследованиями с привлечением потенциала «Центров Здоровья». Вторую группу (194; 63,8%) составили больные, тактика наблюдения у которых была традиционной, и они посещали врача по мере необходимости, в связи с изменениями у них клинической симптоматики.

У всех включенных в исследование пациентов, анализировался факт достижения ими конечной комбинированной точки. В это понятие включали развитие любых кардиоваскулярных осложнений в проспективном наблюдении, требовавших госпитализации по поводу нестабильной стенокардии, острой сердечно-сосудистой недостаточности или декомпенсации ее хронического варианта, тромбоэмболий легочной артерии, появление рефрактерности к применяемым препаратам.

Анализ данных проводился с помощью пакета прикладных программ "Statistica 6.1". Полученные цифровые данные выражались в единицах международной системы измерений (СИ). Определялись следующие показатели описательные статистики: среднее (М), минимум, максимум, ошибка средней арифметической (м), среднее квадратичное отклонение (SD). В зависимости от характера данных и вида их распределения применялись параметрические (парный и непарный t-критерий Стъюдента для зависимых и независимых выборок, коэффициент линейной корреляции Пирсона) и непараметрические (критерий Фишера, U-критерий Вилконсона-Манна-Уитни, ² с поправкой Йетса). Анализ частот дискретных параметров проводился с применением таблиц сопряженности, ² - Пирсона и ² - Макнемара. Обобщение результатов проводили путем анализа четырехпольных таблиц сопряженности на основе соответствующих статистических показателей. Для оценки качественных признаков применяли точный критерий Фишера или ² в зависимости от количества наблюдений в каждой ячейке таблицы сопряженности. Для сравнения показателей в исходном и проспективном исследованиях использовали T - критерий парных сравнений Вилкоксона. Достоверность различий между группами определялась при уровне безошибочного прогноза 95% (p < 0,05).

Результаты исследования и их обсуждение

Нарушения дыхания во время сна - весьма распространенное состояние, сопровождающее большинство ССЗ. Наиболее частой формой при этом считается его обструктивный вариант. Проблема диагностики, лечения и профилактики СОАС при ССЗ считается важной в современной кардиологии. По нашим данным, не претендующим на репрезентативность выборки, среди пациентов, наблюдаемых в амбулаторных условиях, в 45,3% случаев при анализе анкетных данных имеются указания на наличие остановок дыхания во время сна, что в большинстве случаев удалось подтвердить результатами кардио-респираторного мониторирования, а отсутствие при этом СОАС, имело место только в 9,7% случаях.

Примечательно, что анализ анамнестических данных, включенных в настоящее исследование пациентов, показал, что знали о наличии СОАС только 11,8% больных. Следовательно, у большинства из них обструктивные эпизоды остановок дыхания во сне ранее не диагностировались и эти пациенты не проходили необходимого лечения. Среди субъективных диагностических методов выявления нарушений дыхания во время сна, наиболее часто применяются различные анкетные опросники, преимущественно его Берлинский вариант, а так же оценивается наличие дневной сонливости согласно методике Epworth с расчетом индекса ESS score.

При использовании Берлинского анкетного опросника субъективные признаки остановок дыхания во время сна нами удалось выявить у 45,3% включенных в исследование больных. При этом, даже в отсутствии объективных признаков (группа сравнения), положительный результат ответов на вопросы Берлинской анкеты, оказался сопоставимым по наличию и степенью тяжести АГ и хронической ИБС, которые осложнялись СОАС. В то же время эти осложнения при ССЗ в основной группе и группе сравнения регистрировались с одинаковой частотой. Данный факт позволяет считать оправданным использование Берлинского анкетного опросника для первичного (скринирующего) обследования кардиологических больных в амбулаторных условиях. Тем более, что ответы на вопросы, поставленные в нем, имели значимые корреляционные связи с традиционными сердечно-сосудистыми ФР, что, вероятно, более полно отражает сочетанное влияние нарушений дыхания во время сна и ФР на характер сердечно-сосудистой патологии.

Напротив, анализ дневной сонливости, согласно расчету ESS score, показал низкую чувствительность и специфичность, которые не удалось улучшить даже при одновременном учете известных сердечно-сосудистых ФР.

Среди обследованных нами больных, имевших СОАС, преобладали лица среднего возраста (68,8%). Примечательно, что он обнаруживался у 75,2% мужчин моложе 60 лет. При этом у мужчин чаще встречалась его средняя степень тяжести, тогда как у женщин превалировали легкие формы СОАС. Анализ влияющих на подобное распределение СОАС при ССЗ выявил особенности только по уровню АД, которое оказалось существенно выше у женщин, чем у мужчин с ССЗ и СОАС. В свою очередь ИМТ не имел гендерных и возрастных особенностей, а увеличивал только степень выраженности СОАС, оцениваемой по уровню ИАГ. Все это указывает, что проблема ожирения у данной категории больных с ССЗ не столь существенна, как считалась ранее и на первый план выступает АГ как значимый фактор, влияющий на возникновение СОАС.

Влияние АД наиболее отчетливо прослеживается у больных при сочетании АГ и СОАС. При этом значение имеют показатели как офисного, так и амбулаторного АД, получаемые с помощью СМАД. Примечательно, что у 12,2% больных, не имевших повышения АД в спокойном состоянии, выявлена гипертензивная реакция на нагрузку, что может характеризовать возможность скрытого течения АГ у этой категории больных. Выявленные нами положительные корреляции ИАГ и ДАД, а так же его вариабельность, может характеризовать большую значимость уровня диастолического АД в плане неблагоприятных сердечнососудистых событий у больных с АГ и СОАС. Одновременно с этим следует указать на роль увеличение утреннего подъема ДАД, которое отражается лучше показателем прироста его абсолютной величины, но не скорости.

Примечательно, что присоединение к АГ и СОАС увеличения ИМТ, ассоциируется с увеличением числа больных с чрезмерным ночным снижением АД (с 13,3 до 42,1%), тогда как в отсутствии СОАС при АГ, увеличение ИМТ чаще имела связь с недостаточным ночным снижением АД. Возможно, что суточный профиль АД «over-dipper» при СОАС и АГ является более неблагоприятным у пациентов только с избыточной массой тела. Одновременно с этим нами выявлено у этих пациентов и более существенное увеличение утреннего подъема САД, что может характеризовать этот временной отрезок как наиболее уязвимый в плане развития сердечнососудистых осложнений.

Наряду с увеличением уровня АД, демонстрирующим повышение нагрузки на сердце, больные с АГ и СОАС характеризуются сниженной переносимостью физических нагрузок, которая еще более ухудшается при избыточной массе тела. При этом пациенты с АГ и СОАС имеют по сравнению с больными с АГ без СОАС более высокие уровни двойного произведения при ВЭМ как исходно, так и на высоте нагрузочной пробы, особенно при увеличении ИМТ. Данный факт может свидетельствовать о более выраженной гемодинамической нагрузке на сердечнососудистую систему, что способствует повышению потребности миокарда в кислороде и может явиться одной из причин возникновения ишемии. Кроме этого, отсутствие различий в величинах САД в ответ на нагрузку может свидетельствовать о едином механизме его повышения. Выявленные особенности позволяют предположить, что эта реакция определяется не столько наличием и тяжестью АГ, сколько другими факторами, в частности - наличием СОАС или увеличением ИМТ.

При проведении проб с физической нагрузкой у обследованных больных нами проведен детальный анализ не только периода нагрузки, но и восстановления. При этом в отсутствии АГ выявлено параллельное снижение ЧСС и САД, а при присоединении СОАС, особенно при увеличении ИМТ, восстановление САД начинает запаздывать по отношению к ЧСС. Можно полагать, что восстановление САД, так же как и снижение ЧСС после нагрузки, находится под контролем ВНС, а ее дисфункция является одним из механизмов нарушений гомеостаза у больных с АГ и СОАС. Вероятно, что степень этой дисфункции нарастает по мере присоединения к СОАС и избыточной массы тела.

Выявленные нами особенности позволяют отнести больных с АГ и СОАС с повышенным ИМТ в группу высокого риска развития сердечно-сосудистых осложнений.

Еще одним патофизиологическим механизмом негативного влияния СОАС на функциональный статус у больных с ССЗ большинство авторов считает наличие у них эндотелиальной дисфункции. При проведении проб с реактивной гиперемией патологические реакции со стороны плечевой артерии мы наблюдали у 23,1% пациентов. При этом она чаще имела место при сочетании АГ с СОАС, чем в отсутствии ночных обструктивных нарушений дыхания (соответственно у 38 и 13% обследованных) и крайне редко наблюдалась у больных с ССЗ не имевших АГ (4,9%). Анализ использованных показателей указанной пробы выявил межгрупповые различия у больных АГ в зависимости от наличия СОАС только по степени изменений линейной и конечной диастолической скоростей кровотока, что, на наш взгляд, имеет значение при использовании показателей при проведении проб с реактивной гиперемией, обследуя больных с АГ в амбулаторных условиях.

Обращает на себя внимание и тот факт, что имеющаяся у больных с АГ и СОАС эндотелиальная дисфункция, существенно нарастает по мере увеличения тяжести СОАС и при тяжелой степени процент увеличения диаметра плечевой артерии оказывается в 1,5 раза меньше, чем у лиц с АГ и легкой формой СОАС.

Одним из неблагоприятных факторов, существующих при АГ, считается наличие патологического ремоделирования ЛЖ, протекающего в форме как эксцентрического, так и концентрического вариантов. При этом наличие концентрической ГЛЖ ассоциировалось у больных с АГ и СОАС с более высокими значениями ИММЛЖ, а так же офисного уровня САД и ПАД, имея достоверные корреляционные связи, характеризуемые r = 0,28 -0,29. сердечный ишемический гипертензия апноэ

Одновременно с этим, наличие ГЛЖ оказалось связанным с эндотелиальной дисфункцией. Примечательным можно считать тот факт, что как эксцентрический, так и концентрический варианты ремоделирования у больных с АГ и СОАС оказались в одинаковой степени связанными с наличием дисфункции эндотелия, что демонстрирует одинаковое неблагоприятное патофизиологическое значение обоих вариантов изменений геометрии ЛЖ у больных с СОАС при АГ.