Состояние портально-печеночного кровотока при хронических диффузных заболеваниях печени (межорганные и гемодинамические взаимоотношения)

Внедрение. Результаты диссертационного исследования внедрены в практику работы терапевтических отделений медико-санитарной части № 33 Департамента здравоохранения города Москвы, терапевтического и гастроэнтерологического отделений ЦКБ № 2 им. Н.А. Семашко ОАО РЖД, в учебный процесс на кафедре пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии Московского государственного медико-стоматологического университета - «Руководство по пропедевтике внутренних болезней», Москва, 2006. Глава V. Обследование органов желудочно-кишечного тракта, гепатобилиарной системы и поджелудочной железы. Диагностика основных клинических синдромов при заболеваниях органов пищеварения. (Под редакцией проф. И.В.Маева), используются в лекциях, семинарах и практических занятиях со студентами, интернами, клиническими ординаторами, слушателями сертификационных курсов ФПДО МГМСУ.

1. хронический гепатит В (HBeAg+ позитиный) и (HBeAg- негативный)

2. больные хроническим алкогольным гепатитом, инфицированные вирусом гепатита В (HBeAg+)

3. больные хроническим алкогольным гепатитом, инфицированные вирусом гепатита В (HBeAg- )

4. цирроз печени на фоне гепатита В (HBeAg+, позитивный) и (HBeAg- негативный)

5. цирроз печени на фоне гепатита В (HBeAg+, позитивный) в сочетании с алкогольным поражением печени и (HBeAg-, негативный) в сочетании с алкогольным поражением печени

6. хронический гепатит С (ХГС)

7. больные хроническим алкогольным гепатитом, инфицированные вирусом гепатита С (ХГС+Ал)

8. больные циррозом печени, инфицированные вирусом гепатита С (ЦПС)

9. больные алкогольным циррозом печени, инфицированные вирусом гепатита С (ЦПС+Ал)

10. хронический алкогольный гепатит (ХАлГ)

11. алкогольный цирроз печени (АЦП)

Критериями включения больных в исследование являлись:

· доказанная вирусная (признаки репликации вируса), алкогольная или смешанная этиология заболевания;

· доказанные признаки цирроза печени на доасцитической стадии (класс А по Чайлду-Пью);

Критериями исключения являлись:

· терминальная стадия алкогольного гепатита (по индексу Маддрея более 32);

· декомпенсированный цирроз с признаками асцита;

· тяжелая сопутствующая органическая патология, конкурирующая с основным заболеванием (на основании данных анамнеза, физических методов исследования, ЭКГ в покое, холтеровского мониторирования, рентгеновского исследования, эхокардиографии, эзофагогастродуоденоскопии);

· признаки аутоиммунной, лекарственной, токсической и врожденной, генетически детерминированной патологии печени (болезнь Вильсона-Коновалова, идиопатический гемохроматоз, дефицит б1- антитрипсина), вторичного поражения печени у больных хроническими заболеваниями билиарного тракта (желчнокаменная болезнь, хронический холецистит, стенозирующий папиллит, язвенная болезнь, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит), в том числе, сопровождающиеся внепеченочной обструкцией воротной вены;

· первичный склерозирующий холангит, первичный билиарный цирроз печени, саркоидоз;

· синдром Бадда-Киари;

· миелопролиферативные заболевания;

· все случаи внепеченочной обструкции воротной вены связанные с последствиями травм, хирургических вмешательств, тромбозом воротной вены, опухолевой патологией, врожденными аномалиями развития;

В связи с малочисленностью в разработку также не включались больные вирусным гепатитом В с наличием дельта-агента.

В подавляющем большинстве случаев хронические диффузные заболевания печени регистрировались у лиц мужского пола - 92,2% (рис. 2).

Возраст пациентов колебался от 18 до 59 лет (средний возраст 39,7+1,9). Средний возраст больных хроническим гепатитом - 30,51,7 лет, циррозом печени - 37,41,6 лет.

В качестве контрольной группы (КГ) обследовано 30 здоровых лиц со средним возрастом 44,8±4,3 года, не имевших жалоб и какой-либо хронической патологии.

Рис. 2. Частота регистрации диффузных заболеваний печени у лиц мужского и женского пола (%).

Всем больным были проведены клинические и специальные методы исследования, традиционно проводимые больным ХДЗП, для оценки характера заболевания, выраженности синдромов поражения печеночной паренхимы, оценки состояния пищевода, желудка, ДПК, сердечно-сосудистой и нервной систем.

Все пациенты были обследованы по стандартному плану клинических процедур, предпринимаемых при подозрении на наличие синдрома портальной гипертензии, в который дополнительно включались лабораторные и инструментальные методы в соответствии с задачами настоящей работы:

тщательный сбор анамнеза (наличие у больного цирроза или хронического гепатита, указание на злоупотребление алкоголем) и классическое физическое исследование больного с верификацией клинических проявлений синдрома портальной гипертензии (осмотр кожных покровов, выявление желтушности, печеночных стигматов, живота, расширенной венозной сети, гепатоспленомегалии, асцита, варикозного расширения вен аноректальной области с дифференциацией от простого геморроя).

· Оценка критериев качества жизни по шкале SF-36.

Определялось психическое здоровье (ПЗ), ролевое функционирование (РФ), обусловленное эмоциональным состоянием; социальное функционирование (СФ); жизненная активность (ЖА), физическое функционирование (ФФ), ролевое функционирование (РФ), обусловленное физическим состоянием, интенсивность боли (других выраженных физических симптомов при их наличии) (ИБ), общее состояние здоровья.

· Лабораторная диагностика.

Клинические анализы: крови (расширенный), включая показатели свертывания и реологии крови; мочи;

Биохимический анализ крови и мочи по традиционной программе, дополнительно включая: анализ на сывороточное железо, церулоплазмин в сыворотке крови, б1-антитрипсин (последние два показателя у ряда больных, при необходимости), факторы TNFб; TGFЯ; IL-8; IL-10 (в периферической крови иммуноферментным методом), метаболиты оксида азота - нитриты (NO2-) и нитраты (NO3-) в моче при помощи реакции Грисса (восстановление NO3- в NO2- кадмием).

· Проведение тимол-вероналовой пробы;

· Вирусологическая диагностика.

Признаками хронического вирусного гепатита В (без дельта-агента) являлось: наличие HBsAg, anti-HBс IgM, HBcorIgG, HBV ДНК. При HBеAg-позитивном фазу репликации вируса квалифицировали по обнаружению HbsAg, HBеAg, anti-HBс IgM, anti-HBс (суммарные), HBV ДНК. При HBеAg-негативном, - по обнаружению - HbsAg, anti-HBе, anti-HBс IgM, anti-HBс (суммарные), HBV ДНК.

Признаками хронического вирусного гепатита С являлось: наличие в сыворотке крови anti-HCV и HCV РНК, обнаруживаемые в том числе в фазу репликации. Для качественного обнаружения РНК вируса гепатита С применялась тест-система для верификации РНК HCV (метод обратной транскрипции и полимеразной цепной реакции НCV). Ряду больных, методом ПЦР-диагностики определяли РНК HCV в плазме крови количественно.

Учитывая, что данное исследование учитывало анализ случаев заболевания вирусным гепатитом С 20-10 летней давности, времени когда в нашей стране, в основном, был распространен генотип вируса 1b, а его определение было недоступно, то в дальнейшее исследование (при возможности определения генотипа) включались только пациенты с указанным генотипом.

Кроме того, с целью дифференциального диагноза проводилось:*^* Применяемые нами исследования для дифференциального диагноза ХДЗ печени предложены метод. рекомендациями под ред. акад. РАМН В.Т.Ивашкина и акад. РАМН Н.Д.Ющука (2003) и утверждены МЗ и СР РФ. определение анти-HDV, HDV PHK, анти-CMV, CMV ДНК, анти-EBV, EBV-ДНК, анти-ВИЧ, реакция Вассермана, исследование антинуклеарных антител (ANA), антигладкомышечных антител (SMA), антител к микросомам печени и почек 1-го типа (анти-LKM-1), антимитохондриальных антител (АМА), антинейтрофильных цитоплазматических антител р-типа (р-ANCA); исследование нуклеиновых кислот вируса Эпштейна-Барр и цитомегаловируса (CMV), вирусов герпеса 1 и 2 типов (HSV).

Вирусологическая диагностика проводилась в лаборатории «Гемотест» г.Москва, методом ИФА диагностики второго поколения и ПЦР - диагностики.

Исключение лекарственного поражения печени проводилось с помощью алгоритма, предложенного Т.Е.Полуниной (2000), складывающегося из двух этапов: первый - анализ данных общеклинических методов исследования и лабораторно-инструментальный скрининг; второй - назначение и анализ специальных лабораторно-нструментальных методов исследования.

· Инструментальная диагностика:

· Рентгенологическое исследование брюшной и грудной полостей, КТ, МРТ (для дифференциальной диагностики состояний включенных в список исключаемых из настоящего исследования, в первую очередь заболеваний опухолевой природы, в том числе органов средостения, диссеминированного внутрисосудистого свертывания, гнойного холангита, и др.).

· ультразвуковое исследование сердца и брюшной полости, допплер-ультрасонография сосудов портальной зоны, радиоизотопное исследование печени; реографическое исследование печеночного кровотока;

Рис. 3. Визуальная картина с оптимальной позиции для исследования сосудов печени и определения скоростных показателей воротного кровотока

· биомикроскопия конъюнктивы глазного яблока с помощью щелевой лампы «ЩЛТ»

· эзофагогастродуоденоскопия (лапароскопия) с биопсией и гистологическим исследованием на морфологию слизистой оболочки пищевода, желудка и ДПК, а также на H.pylori (уреазным дыхательным тестом с мочевиной, меченной изотопами углерода 13С);

· ректосигмоскопия/колоноскопия (при необходимости);

· пункционная биопсия печени (выполнялась в сложных диагностических случаях, в том числе для выявления морфологических признаков хронического гепатита, алкогольной болезни печени и их дифференцировки, верификации цирротической трансформации печени).

Диагноз хронического гепатита ставился в соответствии с критериями ВОЗ (повышение активности аминотрансфераз не более чем в 10 раз и сохранялось в течении 6 месяцев по данным поликлиники) и с учетом комплексного клинико-лабораторного обследования, включающего в себя данные клинического осмотра в динамике, данные ультразвукового исследования, сцинтиграфии печени, биохимических показателей в динамике, маркеров вирусных гепатитов, данных морфологического исследования печени.

Цирроз печени у больных диагностировался по результатам анализа общего белка и белковых фракций (в исследование не включались пациенты с гамма-фракцией глобулинов более 25%), значений протромбиного индекса (не менее 70%), количества тромбоцитов крови (не менее 180 тыс.), результатам морфологического исследования печени.

Фазу процесса, активность определяли по комплексу клинических, биохимических маркеров (уровень маркеров мезенхимального воспаления, гепато-целлюлярной недостаточности, эндогенной токсемии) и данным морфологического исследования. По данным морфологии также оценивали степень фиброза и наличие трансформации в цирроз - расчет индекса гистологической активности (ИГА) по R. Knodell. Количественную оценку фиброза проводили по Ishak K.G. и соавт. (1995).

Морфологическая характеристика хронического гепатита В: наличие в биоптатах печени дистрофических изменений (преобладание гидропической дистрофии над баллонной), присутствие «матовостекловидных» гепатоцитов - маркеров HBsAg ( рис. 4).

Рис 4. Гистологическая картина хронического вирусного гепатита В Б-ой К. 49 л.

Выраженная лимфомакрофагальная инфильтрация портального тракта, расширение портального поля, ступенчатые некрозы. Окраска гематоксилином и эозином. Х100

Морфологическая характеристика хронического гепатита С: наличие крупнокапельной жировой дистрофии гепатоцитов, плотной лимфоидной инфильтрации в портальных трактах, иногда с образованием лимфоидных узелков, а также перипортальной зоны. Имеются признаки прогрессирующего фиброза. Ступенчатые некрозы, как правило, выражены слабо, а мостовидные некрозы регистрируются довольно редко. Кроме того, для данной формы гепатита характерно наличие негнойного холангита с лимфо-плазмоцитарной инфильтрацией стенок желчных протоков (рис. 5).

Рис 5. Гистологическая картина хронического вирусного гепатита С.

Рис 6. Гистологическая картина алкогольного поражения печени.

Б-ной Л. 42 г. Выраженная клеточная инфильтрация портальных трактов с формированием лимфоидного фолликула.

Морфологическая характеристика алкогольной болезни печени: картина «алкогольного стеатогепатита» (рис 6).

Б-ной Ф. 51 г. Жировой гепатоз. Крупновезикулярная и вакуольная дистрофия гепатоцитов. Окраска гематоксилином и эозином. Х100

Гепатоциты находятся в состоянии баллонной и жировой дистрофии, степень выраженности зависит от активности, остроты процесса. В цитоплазме гепатоцитов выявляется гиалин - тельца Мэллори (эозинофильные включения из компонентов цитоскелета). Характерна также разной степени выраженности инфильтрация печеночных долек нейтрофилами, некрозы в очагах инфильтрации, а также, перивенулярный и перисинусоидальный фиброз. Воспалительная инфильтрация и явления фиброзирования отмечаются также и в портальных трактах.

Статистическая обработка данных проводилась традиционным методом вариационной статистики с расчетом t - критерия Стьюдента и оценкой достоверности р (< 0,05). Кроме, того, проводился корреляционный анализ с использованием стандартной компьютерной программы Excel.

3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Анализ распределения больных ХДЗП показал, что на стадии ХГ процент выявления вирусных и алкогольных поражений печени, включая сочетанные формы, практически равны, составляя 49,3 и 50,7% случаев, соответственно. Обнаружено, что формирование цирроза печени при алкогольном ее поражении, включая сочетанные формы заболеваний, возникает в два раза чаще, чем при процессе вирусной этиологии. Среди лиц с хроническими вирусными гепатитами без ассоциации с алкогольным фактором количество больных с HBV больше чем в два раза превышало долю пациентов с HCV, причем в фазу цирроза печени данное соотношение менялось в противоположную сторону, выявляя преобладание среди больных вирусными циррозами пациентов с поражением печени вирусом гепатита С.

Анализ клинической картины ХДЗП, выявил в 22,7% бессимптомное или стертое течение заболеваний, причем процент бессимптомного и малосимптомного течения болезни несколько выше при хроническом гепатите, чем при циррозе печени, соответственно 35,7 и 10% случаев, а латентное течение более характерно для цирроза печени на фоне поражения органа вирусом гепатита В.

Бессимптомное течение болезни в большинстве случаев наблюдалось у пациентов с хроническим гепатитом в неассоциированных, изолированных формах. В полтора-два раза реже бессимптомное течение обнаруживалось у пациентов с вирусными гепатитами сочетанного (В+С) характера, при HBeAg-негативном типе гепатита, а также при ассоциации вирусного гепатита В, независимо от вида по наличию HBeAg, с алкогольным поражением.

Среди субъективной симптоматики, не зависимо от характера поражения печени, чаще всего (80 - 97% случаев) обнаруживались жалобы на немотивированную слабость, причем наивысший процент жалоб астено-вегетативного характера (94,5 и 94,2%), наблюдался при вирусном циррозе на фоне HCV и ЦП на фоне HCV в ассоциации с алкогольным поражением печени, соответственно. Частота выявления жалоб на диспепсический синдром была достоверно выше при ассоциации поражения печени с алкогольным фактором. Часто (86,4%) регистрировался диспепсический синдром и при сочетанном вирусном гепатите (В+С).

При хроническом гепатите В астено-вегетативный симптомокомплекс в два раза чаще наблюдался у HBeAg-негативном поражении печени (90,0 и 45,9%, соответственно) и в полтора раза чаще при HBeAg-негативном, но при ассоциации с алкоголем (46,2 и 75,0%, соответственно). При циррозе печени на фоне HBV, как без алкогольной ассоциации, так и при ее наличии процент регистрации астено-вегетативных явлений был на уровне 80-90% случаев.

Реже всего астено-вегетативная симптоматика обнаруживалась у пациентов с «чистым» хроническим алкогольным гепатитом - 22,7% случаев, а диспепсический синдром реже отмечался у больных HBV без алкогольной ассоциации.

Болевой синдром наиболее часто (59,6% случаев) локализовался в правом подреберье, носил типичный висцеральный характер и был связан с растяжением капсулы печени.

Реже всего болевой синдром наблюдался у пациентов с алкогольным циррозом печени, без ассоциации с вирусным поражением (7,6%), а также при HBV (HBeAg-позитивный, без ассоциации с алкоголем) - 8,1%. В подавляющем же большинстве случаев болевой синдром наблюдался на уровне 60-70%, локализовался в эпигастрии и носил умеренный характер.

Типичный «поздний» болевой синдром наблюдался в целом у 15,1% пациентов с ХДЗП. Очевидно, что данные болевые ощущения связаны с явлениями сопутствующего хронического гастродуоденита, эрозивно-язвенного поражения двенадцатиперстной кишки, часто наблюдаемого у пациентов с хроническими диффузными заболеваниями печени.

Таким образом, среди субъективной симптоматики ХДЗП на первый план выходят симптомы общего характера, свидетельствующие о наличии общей дезадаптации вегетативной регуляции у данных больных, а также о наличии нарушения пищеварительной функции печени.

Следует отметить, что ХДЗП в 96,2% случаев сопровождается комплексом показателей (шкала SF-36), указывающих на снижение жизненной, трудовой активности, в целом. Анализ исследования показателей качества жизни у пациентов с ХГ и ЦП выявил депрессию показателей физического и психического здоровья у больных хроническим гепатитом, в 95,3% случаев (рис. 7), а у больных циррозом печени у - 97,1% пациентов (рис. 8).

Рис. 7. Частота регистрации сниженного качества жизни у больных хроническим гепатитом (%).

Рис. 8. Частота регистрации сниженного качества жизни у больных циррозом печени (%).

Подробный анализ факторов ухудшающих качество жизни пациентов с ХДЗП, вне рамок опросника SF-36, показало, что пациенты с хроническими гепатитами и циррозом, в подавляющем большинстве вирусного происхождения, были озабочены в 45,9% случаев необходимостью материальных затрат на лечение и обследования. У 68,8% пациентов значительное снижение качества жизни связано с необходимостью диетических ограничений, 68,4% пациентов отмечали практически, постоянно плохое настроение, подавленность, депрессию и плохой сон. У 55,4% больных имела место повышенная раздражительность. Кроме того, больше чем у половины пациентов качество жизни страдало из-за явлений диспепсического характера.

Рис. 9. Анализ исследования показателей качества жизни у пациентов с хроническими диффузными заболеваниями печени (%)

Наиболее выраженным оказалось снижение качества жизни у пациентов с алкогольным циррозом печени, как в ассоциации с HCV, так и без последней, а наилучшие показатели получены у пациентов с HBV-инфекцией без ассоциации с алкогольной составляющей и при HBeAg-позитивном типе.

Анализ данных объективного статуса показал, что в целом, цирроз печени несколько реже, чем хронический гепатит (приоритет за HBV), сопровождался симптомом гепатомегалии и чаще был ассоциирован со спленомегалией, не зависимо от этиологии заболевания. Причем среди больных с циррозом печени уровень регистрации данного симптома оказался не ниже 80%, а максимум - 95,2% зарегистрирован у больных циррозом печени, инфицированных вирусом гепатита В (HBeAg-позитивный вариант). При хроническом гепатите частота выявления спленомегалии находилась в пределах 20-44% случаев.

Так называемые «печеночные знаки» в подавляющем большинстве обнаружены у пациентов циррозом печени алкогольной этиологии, в ассоциации с HBV, при обоих его типах и у больных ЦП на фоне HCV в ассоциации с алкоголем. Реже всего данные симптомы наблюдались у больных с HCV, HCV+HBV и HBV (HBeAg-позитивный вариант) в ассоциации с алкогольным фактором (соответственно 17,3, 16,2 и 17,9%).

Симптом желтухи и кожный зуд отчетливо были ассоциированы в первую очередь с алкогольным поражением печени, больше у больных циррозом.

Симптом метеоризма положительно коррелировал с явлениями диспепсии у пациентов с ЦП, инфицированных вирусом гепатита С, как без алкогольной ассоциации, так и с наличием последней, а также у пациентов с алкогольным циррозом печени (соответственно r = 0, 559, < 0,05 и r = 0,773, р< 0,01 и r = 0,845, р< 0,01 ). Одновременно выявлялась достоверная положительная корреляция между явлениями спленомегалии и выраженностью явлений метеоризма в группе больных алкогольным циррозом печени в «чистом» виде, при ассоциации с HCV, а также у пациентов с циррозом печени, ассоциированным с HCV (соответственно r =0,484, < 0,05; r =0,501, < 0,05; r =0,678, < 0,05).

По-видимому, на выраженность данного явления оказывают влияние гемодинамические расстройства при данной патологии, что подтверждается наличием достоверной корреляционной взаимосвязи между признаками косвенно свидетельствующими о перегрузке портального кровотока, наиболее рельефно выраженных у больных с признаками ЦП. По-видимому, явления метеоризма у пациентов с ХДЗП могут быть связаны и с явлениями вторичной панкреатогенной недостаточности.

По результатам показателей клинического анализа крови наличие алкогольной компоненты у больных ХДЗП, в целом, сопровождалось увеличением частоты выявления анемического гематологического синдрома по сравнению с чисто вирусными ХДЗП, причем при гепатитах и циррозах печени у больных инфицированных вирусом гепатита В частота выявления анемии была реже, чем у больных инфицированных вирусом гепатита С.

Наибольшая частота выявления симптома лейкопении отмечалась также как и анемии у больных с циррозом печени, ассоциированном с HCV и алкогольным. Подобная динамика была выявлена и по частоте выявления тромбоцитопении, с той лишь разницей, что наиболее часто (33,5%) данный симптом наблюдался у больных с «чисто» алкогольным циррозом.

Анемия и тромбоцитопения у больных с ХДЗП вирусной этиологии, по видимому, связанны с проявлениями аутоиммунной цитопении, в рамках общего цитопенического синдрома [Апросина З.Г., 1996; Крель П.Е., 1998; Арямкина О.Л. и соавт., 2003] или дисгемопоэза [Лукина Е.А. и др., 1999]. Кроме того, доказана репликация вируса гепатита В в мононуклеарах и костном мозге [Yoffe B. et al., 1990].

Лейкоцитоз в целом у больных ХДЗП выявлялся значительно реже, главным образом при наличии цирроза печени в ассоциации с алкогольным фактором и как правило был связан с вторичным вовлечением в процесс желчевыводящих путей и поджелудочной железы, особенно на фоне продолжающегося употребления алкоголя.

Ультразвуковое сканирование печени у больных ХДЗП чаще выявляло гепатомегалию у больных хроническим гепатитом (86 - 100% пациентов HCV и «чистым» алкогольным гепатитом). При циррозе печени гепатомегалия выявлялась реже. Увеличивала частоту выявления гепатомегалии у больных циррозом печени алкогольная ассоциация поражения.

Изучение сосудистой системы печени при циррозе, не зависимо от этиологии процесса, выявляло исчезновение ветвей воротной вены мелкого калибра на периферии органа, сужение и уменьшение количества ветвей воротной вены, практически исчезновение разграничения по плотности перипортальных полей и паренхимы печени. Вместе с тем потери, эхографически, сосудистой структуры печенью, «обрубленности» венозной системы, мы не выявили ни в одном проценте случаев.

«Негативный» тип вирусного гепатита В, при наличии признаков цирроза, в полтора раза чаще сопровождался характерными эхографическими признаками последнего при сопутствующем алкогольном поражении печени. В целом же, сочетанное вирусное и алкогольное поражение печени несколько чаще сопровождалось появлением ультразвуковых признаков цирротической трансформации печени при циррозе класса А по Чайлду-Пью.

Средний уровень регистрации спленомегалии был 20-30%, с некоторой тенденцией к увеличению у больных с сочетанием вирусного поражения печени с алкогольным, особенно заметное, достоверное, при поражении печени вирусом гепатита С и HCV, ассоциированным с алкогольным фактором (17,3 и 40% случаев, соответственно). Кроме того, спленомегалия у больных хроническим гепатитом В достоверно чаще регистрировалась при отсутствии HBeAg, не зависимо от алкогольной ассоциации.

При циррозе печени спленомегалия являлась, стабильным признаком с выявлением на уровне 88,8 - 98% случаев, не зависимо от этиологии поражения печени.

Анализ данных активности процесса воспаления по материалам гистологического исследования печеночной ткани показал, что при хронических гепатитах и циррозах, чаще при HBV-инфекции негативного типа по HBeAg, а также при ассоциации с алкогольным фактором, независимо от вида вирусной инфекции, наблюдается активность процесса воспаления на уровне до 11,9 балов по шкале R.Knodell. При циррозе печени активность воспаления ниже чем при хроническом гепатите, а минимальная активность регистрировалась на уровне около 5 баллов и характеризовала вирусный гепатит С, вне ассоциации с алкоголем.

При ХГ минимальный уровень фиброза регистрируется у больных с HBV-инфекцией при позитивном типе по HBeAg и вне ассоциации с алкоголем, а максимальный уровень фиброза коррелирует с алкогольным фактором.

Биохимическое исследование у больных ХДЗП определило, что сывороточный уровень общего билирубина во всех группах был достоверно выше контрольных цифр, а имеющаяся тенденция к росту билирубина, в основном за счет его прямой фракции, заметно связана с алкогольной этиологией процесса в печени, как у больных с хроническим гепатитом, так и циррозом. Различия наиболее заметны у пациентов с циррозом печени, ассоциированным с HBV- инфекцией (в 1,7 раза) и у больных хроническим гепатитом С (разница 2,1 раза). В полтора раза выше оказался уровень билирубина крови и у пациентов с микст-инфекцией (В+С), по сравнению с моно-вирусным поражением печеночной паренхимы воспалительным процессом (различия достоверны).

Обнаруженная достоверная тенденция к увеличению уровня сывороточного билирубина (общего и прямого) у всех больных с алкогольным поражением печени, согласуется с результатами, полученными О.П.Шарафеевой (2005) при исследовании больных с циррозом печени, ассоциированным с HCV инфекцией, что, по-видимому, свидетельствует об алкогольном компоненте, как о факторе риска более выраженного поражения гепатоцитов, как при хроническом гепатите, так и при циррозе печени, независимо от этиологии и характера процесса.

Анализ активности трансаминаз, наряду с подтверждением известных закономерностей о наличии преобладающего повышения АсАТ над АлАТ и соответственно повышения коэффициента Де-Ритиса у пациентов с алкогольной составляющей, не зависимо от характера вирусного поражения печени, выявил некоторые особенности. Так у пациентов с хроническим гепатитом В и алкогольной ассоциации, при позитивном типе, достоверно, отмечено преобладание уровня АлАТ над уровнем АсАТ.

При циррозе печени уровни данных ферментов достоверно не отличались, а коэффициент Де-Ритиса составил 1,0±0.08 и 0.9±0,04, соответственно при позитивном и негативном типах HBV ЦП.

В целом, частота повышения уровней АлАТ, кроме больных с «чистым» алкогольным циррозом печени, колебалась в зависимости от этиологии процесса незначительно, на уровне 60-90% случаев. При указанном алкогольном циррозе - 32,3% случаев. Средние уровни АсАТ и АлАТ во всех обследуемых группах были достоверно выше контрольных показателей, достигая максимума по АсАТ у пациентов с алкогольным циррозом («чистый») и алкогольным циррозом печени, ассоциированным с HBV негативным типом (соответственно 147,24±14,1 Е/л и 142,3±12,6 Е/л). Минимальные значения уровня аспарагиновой трансаминазы выявлены у пациентов с HBV позит. типом, без алкогольной составляющей (51,46±8,7 Е/л).

Максимальные уровни АлАТ обнаружены при ЦП на фоне HBV-инфекции, негативном типе - 132,5±13,4 Е/л и хроническом гепатите С с алкогольной составляющей (131, 41±10.6 Е/л).

Таким образом, опираясь на плазменные уровни трансаминаз при ХДЗП, можно говорить, что данные ферменты остаются специфичными маркерами вирусного гепатита (преимущественно АлАТ) и алкогольного поражения (преимущественно АсАТ), что согласуется с данными полученными Л.Б. Лазебником и соавт. (2003). В целом же, гиперферментемия как показатель активности более свойственна хроническому гепатиту, а при циррозе наблюдается в лучшем случае у половины пациентов. Уровень трансаминаз, преимущественно АлАТ, при микст-гепатите (В+С) превышает таковой при моно-процессах, в том числе и при наличии алкогольной составляющей (при HBV-инфекции) или приближаясь к уровню у больных с HCV, ассоциированного с алкогольной составляющей, что, по-видимому, свидетельствует о более активном течении микст-инфекции.

Таким образом, указанные закономерности, еще больше подтверждают, что уровень трансаминаз не только тонко отражает особенности течения в разные возрастные периоды больных, но и зависит от длительности и тяжести течения процесса в печени.

Повышение уровня щелочной фосфатазы чаще всего (на уровне 63-77% случаев) регистрировалось у пациентов с алкогольным гепатитом, в том числе в ассоциации с HCV и алкогольным циррозом печени, в том числе в ассоциации c HBV (негат. тип) и HCV. Повышение уровня гаммаглютамилтранспептидазы гГТП было наивысшим у больных в ассоциации с HCV и алкогольным циррозом печени (230,8±12,9 Е/л), с хроническим гепатитом В, негат. тип и алкогольной составляющей (227,6±2,8 Е/л) и у пациентов алкогольным циррозом печени, инфицированных вирусом гепатита В (223,4±7,1 Е/л), подтвердив таким образом имеющиеся литературные данные о том, что данный показатель является основным маркером употребления алкоголя [Шарафеева О.П., 2005].

Гипоальбуминемия также, значительно чаще наблюдалась при циррозе печени. Самый минимальный А/Г коэфф. зарегистрирован у больных алкогольным циррозом печени, инфицированных вирусом гепатита С и алкогольным циррозе печени, соответственно 0,5±0,08 и 0,6±0,09. Во всех остальных случаях А/Г коэфф. регистрировался на уровне 0,8-1,2, что согласуются с данными, полученными в последнее время, по взаимосвязи неблагоприятного течения заболеваний печени, в частности алкогольного гепатита, с нарушением белковообразовательной функции печени, проявляющейся гипоальбуминемией (Пехташев С.Г. и соавт., 2001) Обнаружение нами у обследованных пациентов альбуминов крови при алкоголь-ассоциированных ХДЗП на пограничном уровне свидетельствует о том, что данные пациенты входят в группу риска на предмет неблагоприятного исхода процесса при его дальнейшем прогрессировании без лечения.

Таким образом, уровень альбуминов крови должен всегда отслеживаться как маркер течения болезни и прогноза, особенно у больных с алкоголь-ассоциированной патологией печени.

Оксид азота вовлечен во многие регуляторные, защитные, адаптогенные процессы в организме человека, в том числе и во многие патофизиологические механизмы у больных ХДЗП. Исследование мочевой экскреции нитритов и нитратов у больных с ХДЗП обнаружило, что частота выявления повышенной экскреции у пациентов с хроническим гепатитом колебалась в диапазоне - 40,5% - 72,2%, достигая больших значений при хроническом алкогольном гепатите. Частота повышенной экскреции нитратов и нитритов с мочой при циррозе печени была также несколько более высокой при ассоциации вирусного поражения и алкогольного фактора.

По-видимому, возрастание экскреции продуктов метаболизма оксида азота при ХДЗП, особенно при циррозе печени, может быть связано с повышенным образованием оксида азота в кишечнике больного под влиянием эндотоксинов и цитокинов [Groszmann R.J., 1994]. Причем экспериментально доказано, что подавление активности NO-синтазы вызывает повышение давления в воротной вене [Pizcueta P., et al., 1992]. Не исключено, что кроме активации синтаз причиной повышенного уровня оксида азота при вирусных и прочих поражениях органа при ХДЗП, может быть и процесс некроза гепатоцитов, а также снижение функциональной активности печени. Одновременно, уровни экскреции нитратов и нитритов косвенно свидетельствуют о формировании портальной гипертензии, вначале, возможно имеющей в начале формирования компенсаторный, функциональный, обратимый характер, из-за влияния повышенных уровней вазоактивных веществ (цитокинов).

Так, уровень TNF-б в группах больных с хроническим вирусным гепатитом находился на уровне 94-109 пг/мл, что достоверно выше данных контрольной группы здоровых лиц (26,8±1,4 пг/мл), при этом различия между показателями в группах больных с различными видами гепатита, в основном, не достоверны. У пациентов с алкогольным гепатитом и циррозом печени средние величины уровня TNF-б в сыворотке крови оказались несколько меньше таковых у пациентов с вирусными ХДЗП, однако и они намного и достоверно превышали уровень группы контроля.

В целом, при циррозе печени уровни TNF-б оказались несколько ниже, чем при хронических гепатитах и только у больных циррозом печени на фоне HBV-инфекции, ассоциированной с алкоголем (негат. тип), уровень TNF-б составил 86,6±4,1 пг/мл.