По-видимому, обнаруженные изменения сывороточных уровней TNF-б у больных с хроническим гепатитом отражают выраженность виремии и активность патологического процесса воспаления, свидетельствуют о важной роли данного цитокина в развитии системного воспалительного ответа при ХДЗП.

Более низкие значения данного фактора у пациентов с циррозом печени, особенно при алкогольном его генезе, возможно, связан с функциональной активностью печени, а не с активностью процесса воспаления. Подобные закономерности обнаружены и исследованиями А.В.Астахина и соавт. (2004).

Средние уровни IL-1в и IL-8 у пациентов с HBV-инфекцией без алкогольной ассоциации, не зависимо от типа, достоверно ниже, чем у больных с сопутствующим алкогольным поражением печени и уровня данных интерлейкинов при «чистом» алкогольном гепатите. Вместе с тем, самые высокие средние цифры уровней данных цитокинов были зарегистрированы у пациентов с хроническим гепатитом С (превышение в 10 и более раз показателей контрольной группы). Причем алкогольная ассоциация вызывала дальнейшее увеличение средних значений данных интерлейкинов. Характерно, что и микст-инфекция (В+С) сопровождалась средними значениями идентичными значениям IL-1в при гепатите С. При циррозе печени на фоне HBV-инфекции, особенно при ассоциации с алкогольным фактором, также отмечалось достоверное увеличение средних уровней данных интерлейкинов в сравнении с алкогольным циррозом без вирусной составляющей и между собой. Однако средние значения уровней интерлейкинов у описываемых больных намного уступали таковым при HCV-инфекции.

По-видимому, увеличение синтеза данных цитокинов при ХДЗП, особенно при HCV-инфекции, потенцируемое алкогольным фактором при хроническом гепатите и циррозе, более выраженное при HBV-инфекции, является ответом организма на действие патогенных факторов, в первую очередь вирусной природы. Провоспалительные цитокины вызывают сосудистую реакцию, нарушения микроциркуляции, полнокровие, отек, стимулируют развитие лейкоцитарного инфильтрата, некробиотических реакций, а в дальнейшем, при персистировании инфекции, прогрессирование фиброзных процессов. Плазменные же уровни циркулирующих цитокинов отражают системную реакцию организма на локальные процессы в пораженном органе, в данном случае - печени.

Потенцирование алкоголем нарастания уровней циркулирующих цитокинов свидетельствует о том, что выявленная цитокиновая реакция является неспецифической и может вызываться различными повреждающими факторами, действие которых может суммироваться.

Исследование уровней циркулирующего противовоспалительного цитокина (IL-10) у больных ХДЗП обнаружило, что наибольшая частота регистрации повышенного уровня данного цитокина была зарегистрирована у пациентов циррозом печени, инфицированных вирусом гепатита В (негат. тип по HBeAg), и составила 88,8%. В остальных случаях частота выявления увеличенных уровней циркуляции противовоспалительного цитокина была в пределах 52-72% случаев.

Полученные нами данные свидетельствуют об активации в организме больного не только провоспалительной, но и противовоспалительной реакции.

Достоверное увеличение уровней циркулирующего IL-10, по некоторым данным (И.Я.Шапиро, Сек Ок Сунн, 2001), коррелируют с развитием портальной гипертензии и цирроза, что может в какой-то степени объяснить обнаруженные нами высокие уровни данного цитокина у больных алкогольным циррозом и циррозом на фоне HCV-инфекции, как наиболее активно протекающих.

Частота выявления фактора TGFЯ у обследованных нами больных также была несколько большей у пациентов с циррозом печени, главным образом на фоне HBV-инфекции и HCV-цирроза, ассоциированного с алкоголем, а также при алкогольном гепатите в «чистом» виде. Анализ средних величин циркулирующего фактора TGFЯ в целом также как и в случае с остальными цитокинами, показал достоверное увеличение во всех группах обследованных больных. Отмечено достоверное увеличение уровней данного цитокина при присоединении алкогольного фактора у больных с хроническим гепатитом и циррозом печени на фоне HBV-инфекции, негативной по отношению к HBeAg. Кроме того, вызывала достоверное увеличение уровня циркулирующего фактора TGFЯ и присоединение к HCV-инфекции алкогольного фактора, как при хроническом гепатите, так и при циррозе. Причем при последнем, отмечены наибольшие средние величины изучаемого цитокина - 697,6±65,2 пг/мл. При алкогольном «чистом» циррозе величина циркулирующего фактора TGFЯ была в полтора раза меньше, чем в последнем случае. Микст-инфекция лишь ненамного увеличивала уровень циркуляции данного цитокина.

Известно, что уровень циркулирующего противовоспалительного фактора TGFЯ отражает активность воспаления и фиброза в ткани печени [Мамаев С.Н., 2001; Абдурахманов Д.Т. и соавт., 2003]. В данном случае алкоголь выступает как дополнительный повреждающий, хронизирующий и стимулирующий развитие фиброза фактор, особенно у больных продолжающих употребление алкоголя.

Одним из отяжеляющих течение ХДЗП факторов является развитие синдрома печеночной энцефалопатии (ПЭ), возникающей чаще всего на фоне прогрессирования портальной гипертензии с развитием шунтирующего сброса портальной крови в обход печени - портосистемного шунтирования крови. ПЭ длительно протекает скрыто, латентно. Результаты наших исследований обнаружили, что у больных ХДЗП, особенно отягощенных алкогольной составляющей, имеются достоверные признаки наличия печеночной энцефалопатии на уровне - латентная - 1стадия ПЭ. ПЭ при хроническом гепатите в ассоциации с алкогольным фактором существует только в латентной форме, а при цирроз печени на уровне 7-11% случаев имеют место явления ПЭ 1 степени.

Таким образом, ассоциация ХДЗП с алкогольной составляющей, практически не зависимо от характера вирусного поражения, увеличивала количество пациентов с поражением ЦНС.

По-видимому, присоединение алкогольного фактора, а также микст-инфекция являются теми агентами, которые потенцируют развитие поражения ЦНС, позволяя психометрическим тестам их выявить. При циррозе печени решающее значение имеют уже не сколько временные токсические воздействия, сколько структурные, вызывающие гемодинамические нарушения, в частности порто-системное шунтирование кровотока.

Патологический процесс в печени при ХДЗП не течет изолированно от всего организма и сопровождается в первую очередь изменениями в смежных органах, в первую очередь пищеводе, желудке и ДПК. Патологические изменения в пищеводе при ХДЗП проявляются воспалительно-деструктивными изменениями со стороны слизистой оболочки (эзофагит) и варикозным расширением вен пищевод (ВРВП).

По данным наших исследований ВРВП до 2 мм в небольшом проценте случаев наблюдается уже при хронических вирусных гепатитах, причем наибольший процент случаев (21,6%) регистрируется при микст-инфекции (В+С). Наибольший процент ВРВП, в том числе и обнаружение IV степени варикоза, регистрировался у больных циррозом печени. Так, наибольший процент ВРВП IV ст. (27,2% случаев) обнаружен у больных ЦП на фоне HBV-инфекции в ассоциации с алкогольным поражением у негативных, по отношению к HBeAg, пациентов.

Таким образом, варикозное расширение вен пищевода наблюдается не только у больных с циррозом печени, но и у больных хроническим гепатитом, чаще при HCV-инфекции, микст-инфекции (В+С) и при алкогольном поражении печени. Имеется общая, для вирусных поражений печени, тенденция к увеличению частоты регистрации ВРВП при присоединении к вирусному поражению алкогольного фактора.

У больных ХДЗП, не зависимо от этиологии, кроме ВРВП, с большей или меньшей частотой, часто имеют место и явления эзофагита. Несколько чаще, особенно у больных с циррозом печени встречался катаральный эзофагит (от 9 до 22% случаев). Эрозивный эзофагит регистртровался чаще всего (16,7% случаев) у больных хроническим алкогольным гепатитом в ассоциации с HBV-инфекцией. В остальных случаях эрозивное поражение слизистой оболочки пищевода колебалось на уровне - 5,4% -19,8 случаев.

Анализ данных 24-часовой рН-метрии пищевода у пациентов с ХДЗП выявил довольно большой (до 55,5% у больных циррозом печени на фоне HBV-инфекции) процент патологических кислотных рефлюксов и до 18,1 % случаев изолированного, щелочного (желчного) рефлюкса (у пациентов с алкогольным циррозом печени на фоне ее алкогольного поражения). Вместе с тем, несмотря на подавляющее большинство соответствий высоких процентов по частоте рефлюкса частотам выявления эзофагита, в ряде случаев такое соответствие было не выраженным. По-видимому, это свидетельствует о том, что в поражении пищевода при ХДЗП кислотный фактор является важным, но не всегда ведущим. Очевидно, большое значение в повреждении пищевода играет и гемодинамический фактор.

Анализ состояния желудка и ДПК у обследованных нами пациентов с ХДЗП выявил значительное преобладание гастропатии легкой степени, наблюдающееся с разной частотой у всех категорий обследованных нами больных. Причем у пациентов с хроническим гепатитом, частота гастропатии легкой степени была небольшой, достигая максимума в 25% у пациентов с хроническим алкогольным гепатитом на фоне HBV-инфекции (негат. тип по отношению к HBeAg). Во всех остальных случаях частота выявления гастропатии была на уровне 7-18%. Гастропатия тяжелой степени у пациентов с хроническим гепатитом нами не зарегистрирована ни в одном проценте случаев.

Следует отметить, что эрозивное поражение желудка наиболее часто отмечалось у пациентов с алкогольным циррозом печени (24,6% пациентов) наблюдаясь у всех пациентов с гастропатией тяжелой степени.

Процент выявления признаков дуоденита, нередко эрозивного, колебался при хроническом гепатите и циррозе на уровне до 57%, особенно в сочетании с алкогольным фактором. Причем в двенадцатиперстной кишке простые эрозии значительно преобладали над полными (соответственно 82,9 и 17,1% случаев). печеночный энцефалопатия гепатит гипертензия

Исследование на инфицированность H.pylori показало, что у больных с хроническим гепатитом В, кроме пациентов с ассоциацией вирусного поражения с алкогольной составляющей и негат. типом по отношению к HBeAg, при котором обнаружена минимальная инфицированность пилорическим хеликобактером - 8,3%, частота выявления хеликобактериоза была полностью идентична регистрации эрозивного дуоденита. Инфицированность H.pylori зарегистрирована более чем у одной трети больных циррозом печени, коррелируя с алкогольным фактором ее поражения, дуоденитом и гиперацидностью.

Гипоацидность наблюдалась значительно реже и была обнаружена в основном у больных циррозом печени, с наибольшей частотой при алкогольном ее поражении без ассоциации с вирусной составляющей (36,9% случаев), а также при алкогольном хроническом гепатите в 18,1% случаев.

В целом, при циррозе печени нормацидность регистрировалась реже, чем при хроническом гепатите.

Таким образом, у пациентов с ХДЗП выявляется целый комплекс сопутствующих поражений пищевода (эзофагит, ВРВП), желудка (гастропатия) и двенадцатиперстной кишки (дуоденит), ассоциированного в большом проценте случаев с H.pylori, эрозивным (простые эрозии) поражением слизистой желудка и ДПК, гиперацидностью и патологическими кислотными забросами в пищевод.

Хроническое течение воспалительно-фиброзных процессов при хронических диффузных заболеваниях печени, сопровождается изменениями в ее сосудистом русле, связанными с различными причинами, как динамическими, в основном при хроническом гепатите, особенно при обострении процесса, так и возникающими вследствие нарушения архитектоники печени и образовании узлов-регенератов при циррозе печени.

Ультразвуковое доплеровское исследование печеночного кровотока показало, что у всех больных с хроническим гепатитом, не зависимо от этиологии процесса, имеется достоверная тенденция к увеличению просвета воротной, селезеночной и верхней брыжеечной вен, по сравнению с диаметрами сосудов соответствующих абдоминальных вен в контрольной группе здоровых лиц. Параллельно изменялся диаметр селезеночной и верхней брыжеечной вен, обнаруживалось лоцирование вены пупочного канатика (ВПК), в норме облитерированной. Одновременно с максимальной линейной скоростью кровотока в воротной вене изменялся и показатель объемной скорости кровотока - Q. О снижении интенсивности печеночного кровотока у большинства больных хроническим гепатитом свидетельствовала и величина показателя относительной амплитуды дыхательных колебаний объемного кровотока, полученного реографически (d%). Увеличение его лабильности на фоне дыхания, характерно для формирования синдрома портальной гипертензии у больных хроническими гепатитами. Выше всего, достоверно, данный показатель достиг своих значений у пациентов с хроническим гепатитом С при ассоциации с алкогольной составляющей.

У больных хроническим гепатитом, прослеживалась закономерность, что при наиболее благоприятных вариантах течения заболевания (HBV-инфекция вне ассоциации с алкоголем, особенно при позитивном типе по отношению к HBeAg), в меньшей степени при HCV-инфекции без алкогольной составляющей, наблюдается некоторая компенсаторная гемодинамическая реакция портальной гемодинамики, выражающаяся в ускорении максимальной линейной и объемной скоростях кровотока в воротной вене, при меньших показателях интенсивности формирования синдрома портальной гипертензии у данных больных.

Наиболее значимое нарушение портального кровообращения с выраженной тенденцией к формированию синдрома портальной гипертензии обнаруживается у пациентов с HCV-инфекцией в ассоциации с алкогольным фактором и у больных микст-формами хронического гепатита (В+С).

Проведенный корреляционный анализ выявил прямую зависимость между показателем d% и значениями АЛТ у пациентов с HCV-инфекцией в ассоциации с алкогольным фактором (r=0,483, p< 0,05), ACT у той же категории больных (r= 0,409, p< 0,05) и щелочной фосфазой, также у пациентов с HCV-инфекцией в ассоциации с алкогольным фактором (r= 0,539, p< 0,01), указывая на достоверно выраженную зависимость нарушений печеночной гемодинамики от выраженности цитологического и холестатического синдромов, наиболее выраженных у данной категории больных хроническим гепатитом.

Анализ корреляционной связи между сывороточными концентрациями цитокинов (TNFб и IL1в) и показателем d%, обнаруживший, также высокую степень достоверности параллельных изменений данных показателей (соответственно r= 0,765, p< 0,01 и r= 0,611 p< 0,01) подтверждают наличие тесной взаимосвязи между явлениями воспаления печеночной паренхимы и нарушениями гемодинамики.

Достаточно тесная корреляционная связь также была установлена также между значениями d%, диаметрами воротной (r= 0,518, p<0,01) и верхней брыжеечной вен - r= 0,502, p< 0,05, что является доказательством взаимозависимости состояния портального и внутрипеченочного кровотока, указывая на достоверное расширение просвета абдоминальных вен по мере уплотнения печеночной паренхимы и прогрессирования нарушений внутрипеченочной гемодинамики.

Причиной возникновения портальной гипертензии при хроническом гепатите может быть как динамический компонент, связанный с воспалением, отеком, а также сокращением сократительных белков эндотелиальных клеток синусоидов и клеток Ито, так и развитие фиброзных процессов - коллагенизация пространства Диссе [Blendis L.M., Orrego H., et. al., 1982; Bhathal P.S., Grossman H.J., 1985; Шерлок Ш. Дули Д., 1999].

Проведенный нами корреляционный анализ между величинами TNFб и показателем d%, свидетельствующих о развитии фиброзных процессов в печеночной паренхиме, у пациентов с HCV-инфекцией в ассоциации с алкогольным фактором, обнаружил высокую степень прямой зависимости (r= 0,776, p<0,01), подтверждающей, что развитие портальной гипертензии у больных хроническим гепатитом связано, по-видимому, и с явлениями фибротизации печеночной ткани.

Очевидно, что у пациентов с ЦП уже в стадию А по Чайлду-Пью имеются достоверно худшие показатели порто-печеночного кровотока, чем у пациентов с хроническим гепатитом в самых неблагоприятных по течению группах (больные с HCV-инфекцией в ассоциации с алкогольным фактором и пациенты с микст-гепатитом В+С). Это особенно заметно при анализе показателя d%, а также по увеличении диаметра абдоминальных вен, что является прямыми признаками наличия синдрома портальной гипертензии у больных циррозом печени в стадию А по Чайлду-Пью.

Корреляционный анализ ряда исследуемых показателей также подтвердил наличие прямой достоверной связи между показателем d% и TGFЯ у больных с наивысшими средними значениями данного цитокина, ассоциированного с процессами фиброза в печеночной паренхиме. Достоверной оказалось и прямая корреляционная взаимосвязь (r=0,478, p<0,05) между показателем d% и уровнями нитритов и нитратов в моче больных циррозом печени, рассчитанной по максимальным средним, что также указывает на то, что уже на стадии цирроза печени А по Чайлду-Пью формируется, с одной стороны выраженный фиброзный процесс, с другой выраженная вазодилататорная реакция, которая, по-видимому, на ранних стадиях, что было видно у больных с хроническим гепатитом, носит компенсаторную направленность, через формирование гиперкинетической реакции общей гемодинамики и печеночного кровотока.

Анализ типов печеночной гемодинамики у больных ХДЗП показал, что у больных хроническим гепатитом в большинстве случаев (на уровне 79-83%) выявлен нормокинетический тип печеночной гемодинамики. Второй (гиперкинетический) тип портальной гемодинамики характеризующийся, главным образом, преимущественным увеличением линейной скорости кровотока в воротной вене наблюдался нами несколько чаще (на уровне 22-33% случаев) у больных хроническим алкогольным гепатитом и гепатитом на фоне HBV-инфекции ассоциированной с алкогольной составляющей (негативный тип). При циррозе данный тип печеночной гемодинамики регистрировался чаще (на уровне 22-28%) у больных с циррозом печени на фоне HBV-инфекции и при алкогольном циррозе печени. Третий (также гиперкинетический) тип портальной гемодинамики с преимуществнным увеличением диаметра воротной, селезеночной и верхней брыжеечной вены чаще всего (38-63% случаев) регистрировался у больных циррозом печени алкогольного генеза или на фоне HBV-инфекции. Четвертый (гипокинетический) тип печеночной гемодинамики регистртровлся, главным образом у пациентов с циррозом печени, до 45% случаев при HBV-инфекции на фоне алкогольного процесса поражения при негативном типе и до 28,6% случаев у больных с HCV-алкогольным циррозом печени. Пятый, «псевдонормокинетический» тип печеночной гемодинамики зафиксирован только в 8,6% случаев у больных алкогольным циррозом печени на фоне HCV-инфекции.

В последних двух группах зарегистрировано значительное снижение линейной скорости кровотока в воротной вене при значительном увеличении ее диаметра и ИАП. К этой группе относились наиболее тяжелые больные с явными признаками цирроза и портальной гипертензии (печеночные знаки, гапато- и спленомегалия, метеоризм, ВРВП 2,3 и 4 мм).

Проведенные данные свидетельствуют о стадийном течении синдрома ПГ, который у пациентов с хроническим гепатитом имеет признаки компенсации, а гипокинетический тип печеночной гемодинамики - признак надвигающейся декомпенсации.

У больных ХДЗП были выявлены также взаимосвязанные и взаимообусловленные нарушения центральной гемодинамики, портально-печеночного кровотока и микрогемоциркуляции. Формирование преобладающего гиперкинетического типа гемодинамики у больных ХДЗП, по-видимому, зависит как от выраженности цитолитического и холестатического синдромов, так и от нарушений портально-печеночного кровотока и микрогемоциркуляции. Замедление кровотока на периферии, расширение емкостных сосудов, компенсаторно, требуют увеличения сердечного выброса.

Таким образом, у больных ХДЗП наблюдаются нарушения центральной гемодинамики в виде развития миокардиодистрофии и формирования гиперкинетического типа гемодинамики, выраженность которых зависит от степени поражения печени. При хронических гепатитах и циррозах печени, не зависимо от этиологии поражения, но при потенцирующем действии ряда факторов (алкогольная ассоциация и микст-вирусная инфекция) наблюдается снижение интенсивности и повышение амплитуды дыхательных колебаний объемного печеночного кровотока (d%), которое зависит от выраженности воспаления, цитолитического синдромов и нарушений микрогемоциркуляиии.

У всех больных ХДЗП отмечаются нарушения периферической микрогемоциркуляции в виде генерализованной дилатации венул, извитости микрососудов, наличия функционирующих артериоловенулярных шунтов, прямо пропорционально выраженности синдрома портальной гипертензии. Наибольшей выраженности данные изменения достигают у больных хроническим гепатитом и циррозом на фоне HCV-инфекции с алкогольной ассоциацией и при микст-гепатитах (В + С).

Среди наиболее перспективных вариантов патогенетической терапии больных ХДЗП, учитывая наличие у больных хроническим гепатитом и циррозом печени взаимосвязанных нарушений портально-печеночного кровотока, центральной гемодинамики, микрогемоциркуляции, нарушений функции и структуры печени, является коррекция расстройств портопеченочного кровотока на ранней стадии их развития.

Нами была проведена сравнительная клинико-функциональная оценка эффективности коррекции перечисленных нарушений различными медикаментозными средствами и их комбинациями с целью подбора наиболее оптимального метода лечения больных ХДЗП с начальными проявлениями ПГ.

У двух основных групп пациентов с ХДЗП (хронический гепатит и цирроз печени) со сходными клинико-функциональными и гемодинамическими показателями, не зависимо от этиологического фактора, под контролем плацебо и на основе идентичной во всех группах базисной терапии, проанализированы результаты 4-х вариантов терапии (рис. 10), включающих средства медикаментозной коррекции портальной гипертензии.

В состав базисной терапии входили: эссенциале Н, лактулоза (дюфалак), полиферментные препараты (Креон 10 000). В случае обнаружения явлений эзофагита (как катарального, так и эрозивного), гастро- и дуоденопатии больным также назначался ингибитор протонной помпы (рабепразол) в дозе 20мг утром и 20 мг вечером в течение всего стационарного курса лечения. При обнаружении H.pylori больным проводилась стандартная эрадикационная терапия первой линии в течение 7 дней.

Эффективность предпринятого лечения больных ХДЗП оценивали по клиническому, биохимическому и гемодинамическому ответу, продолжительность курса терапии составила 28 дней. Кроме того, для оценки эффективности лекарственной терапии гемодинамических нарушений у больных ХДЗП вирусной этиологии, нами были также проанализированы

результаты применения средств, корригирующих портально-печеночный кровоток у пациентов с хроническими вирусными гепатитами В (23 больных),

Рис. 10. Распределение больных ХДЗП по группам предпринятых видов лечения (чел.)

С (15 больных) и В+С (17 больных) без алкогольной составляющей. Оценка эффективности коррекции показателей ПГ проводилась как на основе анализа результатов острых лекарственных проб с лекарственными препаратами, корригирующими портально-печеночный кровоток, так и эффективности курсовой терапии.

Отдельно была проанализирована эффективность применения средств медикаментозной коррекции ПГ у лиц с ЦП вирусного генеза (48 бол), ЦП вирусного генеза, ассоциированного с приемом алкоголя (32 бол.), и при ЦП вирусного генеза, в сочетании с алкогольным фактором (57 бол.). Оценивалась эффективность курсовой терапии в дозировках, идентичных указанным для пациентов с ХГ.

Анализ эффективности клинического ответа, обнаружил, что при ХГ сроки купирования клинической симптоматики на фоне приема препаратов, корригирующих гемодинамические расстройства, оказались достоверно меньше, чем при приеме базисной терапии и соответствующего плацебо. У больных ЦП получены идентичные результаты при несколько большем (на 3-4 дня) периоде купирования симптомов. Наибольший достоверный эффект достигнут при применениии пропроналола и лозартана, на третьем месте - эналаприл. Прием курса терапии указанными лекарственными средствами в составе базисной терапии при ХГ и ЦП вызвал уменьшение выраженности гепатомегалии, достоверное снижение активности ферментемии.

Так, у больных ХГ после приема пропроналола и лозартана, биохимический ответ (по динамике аланин- аминотрансферазы) наступал к концу 4 недели и был более выраженный, чем в других группах, приближаясь к значениям контрольной группы здоровых лиц (31,54±2,7 Е/л), составив 39,9±2,2 Е/л и 39,7±2,2 Е/л, соответственно. Достоверная положительная динамика наблюдалась и при ЦП, причем наилучшие показатели по клинико-биохимическому ответу получены у больных с алкогольным циррозом печени (в учет принимались только больные, соблюдающие полную абстиненцию и поддерживающие комплайнс). На втором месте оказались пациенты с комбинированным поражением печени, а на последнем месте, по эффекту от предпринимаемого лечения, оказались больные с ЦП вирусного происхождения без алкогольной составляющей. Причем, характер вирусного поражения (HBV или HCV, включая тип HBV-инфекции) не оказывал достоверного влияния на частоту наступления клинико-биохимического ответа. Большее значение имел вид терапии.

Характерно, что во всех случаях, лидирующее положение по проценту достижения клинико-биохимического ответа, обнаруживалось после применения пропранолола, достигая максимума в группе больных изолированным алкогольным циррозом печени - 87,5%. На фоне лечения снизились значения общего билирубина, щелочной фосфатазы, гаммаглютамилтранспептидазы. Снизилась выраженность гипоальбуминемии, понизились уровни сывороточного железа и нитросоединений. Вместе с тем, несмотря на, в целом, позитивную тенденцию к улучшению состояния печеночной паренхимы при ХДЗП на фоне применяемого курсового патогенетического лечения синдрома ПГ, нормализации биохимического профиля нами не достигнуто ни в одном случае, как у больных с ЦП, так и ХГ, что, безусловно, связано с отсутствием прямого этиотропного лечения у больных с ХДЗП вирусного происхождения, а также, по-видимому, с недостаточным сроком лечения.

Анализ экспрессии цитокинов у больных ХДЗП на фоне предпринятых методов лечения синдрома ПГ показал наличие общей тенденции к снижению сывороточных концентраций всех изучаемых нами цитокинов, однако к концу третей недели лечения уровни всех без исключения цитокинов достоверно превышали значения группы контроля (здоровые), причем наименьший процент снижения отмечен по уровню TGFв у пациентов с циррозом печени и, в частности после применения нитросорбида - 26,2%, а наилучшие (68,1% и 66,3%) у больных ХГ получавших на фоне базисной терапии, соответственно пропранолол и лозартан. По-видимому, для более существенных сдвигов в сторону нормализации необходима длительная поддерживающая терапия.

Анализ результатов исследования состояния портально-печеночного кровотока у больных ХДЗП на фоне предпринимаемых видов терапии, показал существенные достоверные сдвиги в сторону нормализации печеночного кровотока. Так, по показателю объемной скорости кровотока (Q), при применении пропранолола и лозартана данный гемодинамический критерий составил, соответственно - 890,7+20,4 мм/мин и 934,9934,9+20,4 мм/мин мм/мин, против 1012,7+22,3 мм/мин после приема плацебо (в контроле 889,3±24,1 мм/мин). У лиц с ЦП сдвиги в сторону нормализации кровотока были менее выражены, однако и здесь наблюдались достоверные сдвиги р<0,05 в сторону улучшения показателей печеночного кровотока.

Анализируя структурно-функциональный показатель, напрямую свидетельствующий о степени фибротизации и перестройки печеночной ткани (d%) обнаружили, что у больных хроническим гепатитом после терапии пропранололом и лозартаном, данный показатель стал меньше, чем в 2 раза превышать уровень показателя в контрольной группе (12,5+1,1%), В исходе показатель d% превышал контрольный у здоровых лиц в 3,5-4 раза.

У лиц с ЦП достоверная динамика, хотя и не такая выраженная как у больных с ХГ, в сторону улучшения печеночного кровотока, также получена на фоне приема традиционной терапии в комбинации с пропранололом и лозартаном. У больных ХГ данные ультразвуковой ангиометрии и допплегографии, в целом, оказались идентичны таковым, полученным с помощью реогепатографии. Причем обнаружено, что прием пропроналола и лозартана приводит к нормализации размеров селезеночной вены. Разница между ними недостоверна р>0,1 (5,2+0,1мм и 5,3+0,1мм соответственно, в группе контроля - 5,2+0,09). Приблизилась к размеру здоровых лиц и воротная вена (11,3+0,6 мм и 11,3+0,4 мм соответственно при приеме пропроналола и лозартана, а в контрольной группе - 10,4+0,1 мм).

У больных циррозом печени наилучшие результаты также были получены после приема пропранолола. При этом, нормализации размеров сосудов системы воротной вены не обнаружено, но достоверные сдвиги к уменьшению их диаметра (р<0,05) получены как при приеме пропранолола так и лозартана. Анализ показателя линейной скорости кровотока обнаружил достоверное р<0,05 улучшение по данному показателю у лиц, получавших пропроналол и лозартан, как у больных ХГ, так и у пациентов с ЦП, наиболее рельефно у больных ХГ.

Таким образом, терапия, направленная не только на коррекцию нарушения биохимических и функциональных расстройств паренхимы печени у лиц с хроническим гепатитом и циррозом печени, но и на восстановление кровообращения в пораженном органе создает существенные предпосылки для того, чтобы говорить о хотя бы частичной реституции не только у больных ХГ, но в какой-то степени у пациентов с ЦП.

Анализируя состояние системного кровообращения у больных ХГ и ЦП после примененных нами вариантов медикаментозной терапии обнаружено что у пациентов, получавших пропранолол представленность гиперкинетического типа уменьшилось на 49,4% для больных ХГ и на 35,2% для пациентов с ЦП. Одновременно, на соответствующий процент увеличилась доля эукинетического варианта центральной гемодинамики. Прием лозартана в 3 раза уменьшал представительство гиперкинетического типа кровообращения у больных ХГ и ЦП. Применение плацебо существенных изменений в гемодинамику не привнесло.

В целом, положительные изменения портально-печеночного кровотока и центральной гемодинамики после острых лекарственных проб и курсового лечения нитросорбидом были более выражены у пациентов с HBV- и HCV-инфекцией, чем при микст-инфекции (В+С). При острых лекарственных пробах и при курсовом применении коринфара для коррекции нарушений центральной гемодинамики и изменений портально-печеночного кровотока также как и при приеме нитросорбида, отмечалась тенденция к уменьшению объема левого желудочка. В то же время, изменений показателей глобальной систолической функции левого желудочка сердца выявлено не было.

В целом, анализ центральной гемодинамики обнаружил положительную тенденцию к восстановлению адекватного системного кровообращения на фоне приема вазоактивных препаратов, особенно группы в-блокаторов (пропранолол), что объясняется значительным влиянием последнего на частоту сердечных сокращений и величину сердечного выброса, а также на общее периферическое сосудистое сопротивление, что связано с особенностями фармакодинамики в-блокаторов при их длительном применении.

Проведенное ультразвуковое исследование правых отделов сердца и сосудов малого круга кровообращения обнаружено достоверное улучшение морфометрических показателей правых отделов сердца после курсового лечения всеми видами терапии, что, безусловно, связанно с положительным влиянием вазоактивных средств как в целом на кровообращение, так и на состояние сердечной мышцы, в частности в-блокаторов, блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов и ингибиторов АПФ.

Полученные данные подтверждаются и достоверной прямой корреляционной зависимостью между морфометрическими показателями правых отделов сердца и величиной СрДЛА.

Таким образом, применение у больных ХГ и ЦП средств, корригирующих нарушения органного и системного кровообращения наряду с достоверным улучшением печеночного кровотока приводит к сдвигам гемодинамики и на организменном уровне в сторону нормализации распределения типов гемодинамики, а также уменьшая патологическое влияние гиперволемии, особенно при циррозе печени, на состояние малого круга кровообращения и правые отделы сердца. Это не может не сказаться в положительную сторону на течение патологического процесса в пораженном органе.

Рассматривая микроциркуляторную картину у пациентов с ХГ и ЦП на фоне анализируемых видов консервативной терапии с включением средств, корригирующих портально-печеночный кровоток обнаружено, что наиболее выраженный сдвиг состояния терминального кровотока оказался у лиц с ХГ, пролеченных комплексно, по схеме, в состав которой входил пропроналол - 29,6+0,9 и 22,7+1,1 балл, соответственно до и после лечения (р<0,01). Анализ составляющих общего показателя микроциркуляции показал, что изменения коснулись, как собственно сосудистого компонента, так и его реологической составляющей (КИМ внутрисосудистый). Причем наибольшей динамики был подвержен сосудистый индекс у лиц при приеме пропранолола, а наименьший - у больных, получавших нитросорбид. На втором месте оказались больные, которым был назначен лозартан, у которых КИМ сосудистый после лечения составил 17,8+0,5 балла.

Одновременно следует обратить внимание, что нормализации показателей микрогемоциркуляции у пациентов с ХГ не происходило ни в одном проценте случаев. Показатели оставались на высоком уровне, превышая контрольные в 1,5 и 2 раза.

У больных циррозом печени динамика микроциркуляторных сдвигов была идентична таковой у пациентов с ХГ, с той лишь разницей, что уровни остаточных нарушений даже при приеме пропроналола и лозартана - лидеров эффективности коррекции кровообращения у обследованных нами больных, оставались достоверно (р<0,01) высокими (в 2-2,5 раза превышая таковые у здоровых лиц контрольной группы.

Анализ состояния слизистой оболочки пищевода, желудка и ДПК у больных ХДЗП на фоне предпринимаемых нами вариантов медикаментозной коррекции синдрома портальной гипертензии показал в целом наличие положительной динамики со стороны состояния указанных органов в процессе стационарного лечения, коррелирующей со степенью регресса портально-печеночной гемодинамической перегрузки и реверсии гиперкинетического варианта центральной гемодинамики в эукинетический тип.

Наибольший процент больных с положительной динамикой эндоскопической картины пищевода - 98,1 и 96,7% улучшения по коррекции явлений катарального эзофагита, зарегистрирован у больных ХГ, принимавших в составе комплексной терапии, соответственно пропранолол или лозартан. Параллельно регрессии явлений эзофагита отмечена подобная положительная картина и со стороны желудка и ДПК. У больных циррозом печени также отмечена положительная динамика явлений портальной гастропатии, однако процент улучшения оказался значительно ниже, чем у больных с ХГ. Так, наибольший процент обратного развития гастропатии отмечен на фоне приема лозартана - 70,2%, а наименьший показатель эффективности восстановления слизистой был у больных, принимавших нитросорбид - 43,6% случаев. Что же касается динамики хронического дуоденита, то здесь его регрессия на фоне предпринимаемых видов лечения у больных с ХГ и ЦП была практически идентичной, со средним уровнем 75±5%.

Положительные результаты по коррекции изменений со стороны слизистой оболочки пищевода, желудка и ДПК у больных ХДЗП на фоне комплексной терапии, включающей, помимо средств корригирующих печеночную гемодинамику, ИПП рабепразол, безусловно связаны с его выраженным антисекреторным эффектом. В целом, применение ИПП современного поколения, в частности рабепразола, минимально нагружающего печень при своем метаболизме, у пациентов с ХДЗП, ассоциированных с явлениями гиперхлогидрии и патологическим закислением пищевода и ДПК, является, безусловно, показанным. Применение рабепразола у данных больных не сопровождалось какими-либо побочными эффектами, случаев непереносимости нами не отмечено, к отмене препарата прибегать не приходилось ни в одном случае.

Что же касается пациентов, у которых хронический диффузный воспалительный процесс в печени сочетался с хеликобактер-ассоциированной патологией желудка и ДПК, то нами получены удовлетворительные результаты проведения эрадикации у пациентов с ХГ - на уровне до 83,5% и до 66,5% у больных с ЦП класса А по Чайлду-Пью.

Анализ динамики показателей качества жизни у больных ХДЗП на фоне комбинированной терапии, включающей средства медикаментозной коррекции синдрома портальной гипертензии показал наличие достоверного улучшения как по показателю самооценки физического, так и психического здоровья пациентов у больных с ХГ, больше, на фоне применения пропранолола, лозартана и эналаприла. Причем по показателю самооценки психического здоровья лозартан и эналаприл практически одинаково достоверно улучшали качество жизни при их применении.

У больных циррозом печени сдвиги в сторону нормализации самоощущений как физического так и психического здоровья были идентичны таковым у больных с ХГ. Наряду с показателями физического здоровья параллельно восстановлению жизненного тонуса, больные отмечали исчезновение астено-вегетативных реакций. У 88,9% пациентов с ХГ и 74% пациентов с ЦП отмечалось повышение настроения, исчезла подавленность, явления депрессии, улучшился сон, нормализовались реакции на окружающие раздражающие факторы. Наибольшее положительное влияние на проявления неврозоподобного и депрессивного синдромов, связанных с печеночной энцефалопатией у больных с ХДЗП, оказывали комбинированное лечение, включавшее гепатопротектор, средство нормализации уровня аммиака (лактулоза) и корректор выраженности нарушений гемодинамики (пропранолол). При этом показатели всех когнитивных функций улучшились у 68,8% больных. Эффект от монотерапии эссенциале Н значительно уступал комбинированной терапии. Неврологические симптомы в виде парестезии в конечностях и тремора пальцев вытянутых рук исчезли у 75% пациентов после 2 нед. лечения и еще у 12,5% -- после 4 нед. терапии. Тремор пальцев рук полностью исчез у 70,9% пациентов, из них у 58% после 2 нед. лечения. У 25,8% пациентов тремор сохранялся в течение всего курса лечения. Нарушения чувствительности в зонах Захарьина--Геда для печени редуцировались у 77,7% больных, у 72,2% после парентерального приема препарата остались без изменения.

Суммируя полученные данные, можно сделать вывод о том, что наиболее эффективным средством лечения ПЭ является комплексная комбинированная в данном случае, предпринятая нами «тройная» терапия, включающая как гепатопротектор (эссенциале Н), средство снижения уровня аммиака в крови (лактулоза - дюфалак) и эффективный гемодинамический корректор явлений портальной гипертензии - пропранолол. Данный комплекс лечения хорошо переносился больными, улучшал когнитивные функции, способствовал уменьшению выраженности депрессивного, неврозоподобного синдромов, а также общемозговую симптоматику.

Нами показано, что данная комплексная терапия, включающая средство коррекции гемодинамической перегрузки печени, наиболее достоверно уменьшает степень выраженности ПЭ, в том числе депрессивного синдрома. Из применяемых нами видов терапии лишь комплекс «тройной» терапии давал выраженный и быстрый антидепрессивный эффект у больных ПЭ, улучшал настроение и мышление у 2/3 пациентов и восстанавливал сон у 80% больных ПЭ. Аналогичные клинические эффекты отмечены и при применении других гепатопротекторов, в частности гептрала [Логинов А.С., и соавт.,1996; Mato J.M., 1997].

Как показали наши исследования, применяемая нами «тройная» терапия способна не только уменьшать клинические проявления ПЭ, но и снижать биохимические показатели маркеров внутрипеченочного цитолиза и холестаза вне зависимости от их степени выраженности. Эти обстоятельства свидетельствуют о способности данного комплекса препаратов предотвращать разрушение гепатоцитов, способствовать улучшению их функции в условиях сохранения этиологического фактора (алкоголизм, персистенция вируса), то есть оказывать выраженное гепатопротекторное действие.

По окончании курса стационарного лечения 216 больным ХДЗП (48 больных вирусными гепатитами (HCV, HBV-, HbeAg+), вне ассоциации с алкоголем; 54 больных вирусными гепатитами (HCV, HBV-HBeAg+), в ассоциации с алкоголем; 10 больных вирусным гепатитом HBV-HBeAg-, вне ассоциации с алкоголем; 11 больных вирусным гепатитом HBV-HBeAg-в ассоциации с алкоголем; 52 больных циррозом печени изолированного алкогольного генеза; 41 больной циррозом печени смешанного генеза (вирус + алкогольный фактор) была рекомендована длительная поддерживающая терапия в составе определенном нами, как наиболее эффективного комплекса медикаментозного лечения больных ХДЗП с начальными явлениями портальной гипертензии и латентной печеночной энцефалопатией - эссенциале Н (по 6 капсул в сутки, - по 2 капсулы утром, днем и вечером); лактулоза (дюфалак), с учетом изменений характера стула, в среднем, 3 раза в день по 30 - 50 мл сиропа per os; и пропранолол, в дозе 10 мг в сутки, в три приема, при противопоказаниях к приему пропранолола назначался лозартан 50 мг в сутки, утром, или эналаприл в суточной дозе 10 мг. Курс поддерживающей терапии составил 6 месяцев лечения.

Соблюдение схемы рекомендуемого лечения в амбулаторных условиях было выполнено у 93 (группы А), из исходных 216 пациентов. Оставшиеся 123 пациента с ХДЗП (группы Б) показали низкий комплайнс.

В результате проведения поддерживающей терапии у пациентов в группах А к концу первого месяца лечения остаточные явления клинической симптоматики были купированы, соответственно в 93,5 %, 84,2%, 66,7%, 60,0%, 88,9%, 85,7% (соответственно разделению групп по указанному выше нозологическому признаку).

У больных, не выполнявших рекомендаций врача, особенно у пациентов с циррозом печени и вирусно-алкогольном поражении печени по типу хронического гепатита (HBeAg-), клиническая симптоматика, наблюдаемая у данных пациентов на период поступления в стационар, вернулась в полном объеме, свидетельствуя о том, что выбранная нами поддерживающая патогенетическая терапия ХДЗП с явлениями портальной гипертензии высокоэффективна.

Длительная поддерживающая патогенетическая терапия показана не только с целью поддержания функций пораженного органа и профилактики осложнений, вызванных прогрессированием синдрома портальной гипертензии, но с целью замедления прогрессирования развития соединительной ткани в паренхиме печени, в том числе и у больных с циррозом печени на стадии А по Чайлду-Пью.

На фоне длительной поддерживающей патогенетической терапии, включающей эффективное средство коррекции портально-печеночных гемодинамических нарушений (пропранолол, лозартан или эналаприл), гепатопротектор (эссенциале Н) и препарат, купирующий явления ПЭ - дюфалак, у больных ХДЗП происходит достоверное уменьшение частоты рецидивирования клинических симптомов, улучшение биохимических показателей, стабилизация явлений воспаления и фиброза, стабилизация печеночной гемодинамики, уменьшение прогрессирования явлений печеночной энцефалопатии.

Напротив, в группах пациентов, показавших низкий комплайнс, отмечено значительное прогрессирование поражения печеночной паренхимы, частое рецидивирование клинических проявлений, ухудшение биохимических показателей, печеночной гемодинамики, прогрессирование фибротизации органа, что потребовало в ряде случаев повторной госпитализации.

Полученные результаты свидетельствуют о возможности достижения стабилизации основных констант состояния печени у больных ХДЗП на фоне традиционной патогенетической терапии в длительном поддерживающем режиме, при выполнении рекомендаций врача и полной абстиненции, в случае алкоголь-ассоциированной патологии печени, а показатели печеночной гемодинамики позволяют достоверно прогнозировать течение болезни, указывать на стабилизацию или вероятность рецидива заболевания. Результаты исследования показывают, что мониторинг основных показателей печеночной гемодинамики, в частности показатель d%, является высоко чувствительным тестом состояния печеночной паренхимы, особенно на ранних этапах формирования синдрома печеночной гипертензии.

ВЫВОДЫ

1. При практически одинаковой частоте выявления хронического поражения печени вирусной и алкогольной природы на стадии хронического гепатита, в цирроз трансформируются в 2,1 раза чаще случаи хронического гепатита ассоциированного с алкогольной болезнью печени.

2. У больных с хроническими диффузными заболеваниями печени, в 22,7% случаев, чаще при хронических гепатитах, не зависимо от их вида, может наблюдаться латентное течение болезни, причем цирроз печени значительно реже течет бессимптомно, а латентное его течение более характерно для цирроза печени на фоне поражения органа вирусом гепатита В.

3. Хронические диффузные заболевания печени в 95-97% случаев сопровождаются достоверным снижением показателей качества жизни. Меньше всего качество жизни страдает у пациентов с HBV-инфекцией без ассоциации с алкоголем.

4. Среди субъективной симптоматики у больных с хроническими диффузными заболеваниями печени, не зависимо от характера поражения печени, чаще всего (80 - 97% случаев) обнаруживаются жалобы астено-вегетативного характера. Жалобы на диспепсический синдром более характерны для больных циррозом печени, ассоциированных с алкогольным фактором. Явления метеоризма у больных хроническими диффузными заболеваниями печени положительно коррелируют с симптомами гепатоспленомегалии и выраженностью портальной гипертензии.

5. Гиперферментемия, повышенный уровень сывороточного железа, про- и противовоспалительных цитокинов, как показатели активности хронических диффузных заболеваний печени, коррелируют между собой и с маркерами портальной гипертензии, более характерны для хронических гепатитов, особенно, при ассоциации с алкоголем. Циррозы печени сопровождаются более низким уровнем ферментемии, сывороточного железа и провоспалительных цитокинов, при одновременном возрастании экскреции продуктов метаболизма оксида азота, фактора TGFЯ, более выраженых при процессах ассоциированных с алкоголем, и коррелирующих с нарушением портопеченочного кровотока.

6. В большинстве случаев при хронических микст-гепатитах (НВsАg+anti-НСV) имеет место только репликация НСV. Инфицирование НСV больных НВV более чем в половине случаев приводит к элиминации одного из вирусов (чаще НВV). Микст-гепатиты проявляются: редкостью стертых и латентных форм течения, при высокой биохимической и гистологической активности, прямо коррелирующей со степенью развития явлений портальной гипертензии.

7. Варикозное расширение вен пищевода до 2 мм в небольшом проценте случаев наблюдается уже при хронических вирусных гепатитах, причем при микст-инфекции (В+С) варикозное расширение вен пищевода регистрировалось чаще всего (21,6%). В целом, наибольший процент варикозного расширения вен пищевода регистрировался у больных циррозами печени.

8. У пациентов с хроническими диффузными заболеваниями печени выявляется целый комплекс сопутствующих поражений пищевода (эзофагит), желудка (гастропатия), поджелудочной железы (хронический панкреатит), двенадцатиперстной кишки (дуоденит), ассоциированных в большом проценте случаев с H. pylori, гиперацидностью и ГЭРБ.

9. У пациентов с циррозами печени, уже в стадию А по Чайлду-Пью имеются достоверно худшие показатели портопеченочного кровотока, чем у пациентов с хроническими гепатитами, в самых неблагоприятных по течению группах (больные с HCV-инфекцией в ассоциации с алкогольным фактором и пациенты с микст-гепатитом В+С). Это особенно заметно при анализе показателя d%, а также по увеличению диаметра абдоминальных вен, что является прямыми признаками наличия синдрома портальной гипертензии у больных циррозами печени.