Размещено на http://www.allbest.ru

На правах рукописи

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

ОСОБЕННОСТИ ДИАГНОСТИКИ, ЛЕЧЕНИЯ, ВЕДЕНИЯ ГИНЕКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ У БОЛЬНЫХ С ДИСПЛАЗИЕЙ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ

14.01.01 - Акушерство и гинекология

Ильина Ирина Юрьевна

Москва 2013

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова Минздрава России).

Научный консультант:

Доктор медицинских наук, профессор ДОБРОХОТОВА Юлия Эдуардовна

Официальные оппоненты:

Адамян Лейла Владимировна - академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор, (ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Минздрава России, заместитель директора по научной работе)

Тихомиров Александр Леонидович - доктор медицинских наук, профессор, (ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Минздрава России, профессор кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета)

Щукина Наталья Алексеевна - доктор медицинских наук, профессор, (ГБУЗ «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии», главный научный сотрудник)

Ведущее учреждение:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Первый МГМУ имени И.М. Сеченова» Минздрава России

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медико-стоматологического университета имени А.И. Евдокимова (127206, г. Москва, ул. Вучетича, д. 10а).

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

С позиции современной клинической пропедевтики и морфологии под дисплазией соединительной ткани (ДСТ) понимают любое наследственно обусловленное снижение прочности соединительной ткани вследствие аномалии ее строения (Смольнова Т.Ю., Адамян Л.В., 2005; Смольнова Т.Ю., Буянова С.Н., Савельев С.В., 2001; Нечаева Г.И., Викторова И.А.; 2007, Яковлев В.М., Глотов А.В., 2005).

Принято считать, что дисплазия может возникать вследствие неблагоприятных внешних воздействий на течение беременности или раннее эмбриональное развитие ребенка (Кадурина Т.И., Горбунова В.Н., 2009).

Многие авторы оправданно считаю, что существуют разные формы дисплазии соединительной ткани. Дифференцированные формы ДСТ, которые имеют четко очерченную клиническую картину, установленный тип наследования, хорошо изученные генный и биохимический дефекты, и недифференцированные формы, которые диагностируются тогда, когда набор фенотипических признаков не укладывается ни в одно из известных наследственных заболеваний.

Необходимо помнить, что малые недифференцированные формы дисплазии соединительной ткани составляют 68,8%, хотя возможности ее диагностики не превышают 2,4% (Смольнова Т.Ю. 1999, Гечаева Г.И., Викторова И.А. 2007). дисплазия гинекологический больной метаболизм

Известно, что структурно-функциональные изменения в различных органах и тканях, вызванные прогредиентным течением соединительнотканной дисплазии, сопровождаются выраженным нарушением иммунитета, формированием недостаточности клеточного, фагоцитарного и гуморального звеньев иммунной системы.

Кроме того, известно влияние различных гормонов на метаболизм коллагена. Однако до настоящего времени не выделена группа риска среди женщин репродуктивного периода с различными гормональными нарушениями, угрожаемых по развитию генитального пролапса. Нет алгоритма ведения данной категории женщин и схем профилактических мероприятий, направленных на уменьшение риска развития пролапса гениталий в дальнейшем.

Одним из проявлений недифференцированной дисплазии соединительной ткани является пролапс гениталий, высокая частота встречаемости которого объясняет актуальность проблемы (Краснопольский В.И., Буянова С.Н., Щукина Н.А., 2006; Смольнова Т.Ю., Адамян Л.В., 2005; Радзинский В.Е., 2006).

Так, в структуре гинекологической патологии встречаемость генитального пролапса колеблется по данным различных авторов от 1,7% до 28% больных, у женщин после 40 лет цифры достигают 34,7% (Макаров О.В., 2001). Кроме того, число женщин, страдающих заболеваниями, связанными с состоянием промежности, продолжает неуклонно увеличиваться (Радзинский В.Е. 2006, Балан В.Е. 2000).

Несмотря на современные методы обследования и лечения, не найдено оптимального алгоритма ведения больных с пролапсом гениталий в сочетании с дисплазией соединительной ткани или без нее с учетом особенностей гормонального фона, иммунологического статуса, нарушенного метаболизма коллагена с целью профилактики прогрессирования и рецидивов в послеоперационном периоде.

На сегодняшний день одной из самых частых операций в гинекологической практике является гистерэктомия, которая может быть выполнена абдоминальным (чревосечение, лапароскопия) и влагалищным доступами (Тихомиров А.Л., 2006, Дамиров М.М., 2010, Краснопольская И.В., 2004, Макаров О.В., Сметник В.П., Доброхотова Ю.Э., 2000).

В литературе имеются лишь немногочисленные данные, касающиеся частоты развития опущения стенок влагалища, выпадения купола влагалища у женщин после подобных операций. Нет алгоритма выбора доступа проведения гистерэктомии с учетом риска развития пролапса гениталий в послеоперационном периоде в зависимости от особенностей метаболизма коллагена.

Таким образом, анализ основных источников литературы, посвященных современным представлениям о диагностике и лечении больных с дисплазией соединительной ткани, позволяет сделать вывод о разнообразии данной проблемы и отсутствии четких алгоритмов лечения этой категории больных с гинекологической патологией. В первую очередь необходимо выделить наиболее значимые биохимические маркеры распада коллагена у женщин с недифференцированной дисплазией соединительной ткани с целью постановки диагноза, разработки оптимальных схем лечения и прогнозирования дальнейшего течения заболевания. Важно выделить группу риска среди женщин репродуктивного периода с различными гормональными нарушениями по развитию генитального пролапса с целью проведения профилактических мероприятий, направленных на коррекцию нарушенного метаболизма коллагена. Требуются оптимальные схемы обследования пациенток с генитальным пролапсом в сочетании с дисплазией соединительной ткани и без нее с целью назначения оптимального лечения, направленного на уменьшение прогрессирования и рецидивирования пролапса гениталий. Имеется необходимость в разработке алгоритма выбора доступа при проведении гистерэктомии с целью минимизации возможности развития опущения стенок влагалища, выпадения купола влагалища в послеоперационном периоде.

Цель исследования - совершенствование методов диагностики и результатов лечения у гинекологических больных с дисплазией соединительной ткани, учитывая особенности метаболизма коллагена.

Задачи исследования

Установить наиболее прогностически значимые клинические маркеры по развитию дисплазии соединительной ткани и биохимические показатели распада коллагена, указывающие на нарушение его метаболизма у пациенток с недифференцированной формой дисплазии соединительной ткани в разные возрастные периоды.

Изучить особенности метаболизма коллагена в различные возрастные периоды, а также возможное влияние гормонального статуса на его образование и разрушение.

Определить степень влияния генетической патологии магниевых каналов на развитие дисплазии соединительной ткани у гинекологических больных.

Уточнить особенности иммунного статуса у женщин репродуктивного, пре- и постменопаузального периодов с дисплазией соединительной ткани.

Изучить частоту развития рецидива пролапса гениталий в период после операций, направленных на коррекцию генитального пролапса и разработать алгоритм лечения пациенток в зависимости от уровня биохимических маркеров распада коллагена.

Определить риск развития пролапса тазовых органов после гистерэктомии, выполненной из различных доступов.

Разработать программу диагностики и ведения больных с дисплазией соединительной ткани, направленную на уменьшение степени распада коллагена и профилактику развития генитального пролапса.

Научная новизна

Впервые на основании оценки результатов специальных методов обследования (определение гормонального статуса пациенток, биохимических маркеров распада коллагена, в том числе определение уровня С-концевых телопептидов, оксипролина в крови и моче, гликозаминогликанов, фибронектина, ДПИД, определение уровня фактора роста фибробластов, иммунологические показатели) предложен оригинальный алгоритм диагностики степени дисплазии соединительной ткани у гинекологических больных.

Новым в работе является то, что выявлены особенности иммунологического статуса у больных с дисплазией соединительной ткани в различные возрастные периоды, также изучен гормональный статус у данных больных и определена корреляционная зависимость метаболизма коллагена от гиперандрогении различного генеза и гипоэстрогении. Выявлена группа риска среди женщин репродуктивного периода с различным гормональным статусом по развитию патологии со стороны соединительной ткани.

Впервые определены методы профилактики и лечения женщин с пролапсом гениталий различной степени выраженности с учетом патогенеза развития заболевания.

Результатом исследования является разработка нового метода пред- и послеоперационной подготовки больных с генитальным пролапсом, что улучшает результаты хирургического лечения и течения реабилитационного периода после операции.

Обоснован алгоритм выбора доступа, а также некоторые особенности хирургической техники проведения гистерэктомии у женщин при отсутствии генитального пролапса в зависимости от выраженности процессов распада коллагена для улучшения результатов послеоперационного периода.

Практическая значимость работы

Разработаны методы диагностики дисплазии соединительной ткани и иммунологических нарушений у гинекологических больных; также выработан дифференцированный подход к комплексной коррекции генитального пролапса с учетом гормональных изменений и нарушенных процессов метаболизма коллагена, что значительно улучшает результаты лечения (получен патент на изобретение № 2427369 «Способ консервативного лечения женщин перименопаузального периода с пролапсом гениталий», опубликовано 27.08.2009; получен патент на изобретение № 2455955 «Способ оперативной коррекции пролапса гениталий» 2012).

Выявлена группа риска среди женщин по возможному развитию патологии соединительной ткани, что позволяет уже в молодом возрасте проводить коррекцию нарушений коллагенообразования (получен патент на изобретение № 2427370 «Способ профилактики пролапса гениталий у женщин репродуктивного периода», опубликовано 27.08.2011).

Внедрение предложенных методов позволит добиться значительных результатов в профилактике возникновения пролапса гениталий и улучшить непосредственные и отдаленные результаты лечения и снизить количество рецидивов.

Учитывая изменения со стороны иммунного статуса, разработаны лечебно-профилактические мероприятия, улучшающие течение послеоперационного периода и уменьшающие риск развития рецидива заболевания.

Разработан алгоритм выбора метода проведения гистерэктомии у женщин без генитального пролапса при наличии патологии соединительной ткани, что позволяет значительно уменьшить риск развития опущения стенок влагалища, выпадение купола влагалища в послеоперационном периоде (получен патент на изобретение № 2461826 «Способ профилактики развития пролапса гениталий после гистерэктомии» 2012).

Основные положения, выносимые на защиту

1. Высокую прогностическую значимость имеют следующие биохимические маркеры распада коллагена у гинекологических больных с недифференцированной дисплазией соединительной ткани: С-концевые телопептиды и оксипролин в крови, ДПИД (пирилинкс Д) в моче. Определение уровня фактора роста фибробластов является неспецифичным маркером и не может служить для диагностики дисплазии соединительной ткани и степени выраженности распада коллагена. Генетической патологии магниевых каналов у гинекологических больных при недифференцированной форме ДСТ не обнаружено.

2. Сочетание дисплазии соединительной ткани с пролиферативными заболеваниями женских половых органов встречается у каждой третьей больной, а с гиперандрогенией - в 39,6% случаев. При сочетании патологии соединительной ткани и гормональных изменений отмечается более раннее начало заболевания и развитие иммунологических нарушений.

3. Тестостерон и эстрадиол обладают протективным действием на метаболизм коллагена, в то время как 17ОНпрогестерон усиливает его распад.

4. У женщин с генитальным пролапсом в сочетании с дисплазией соединительной ткани частота развития рецидива в послеоперационном периоде выше в 2,4 раза по сравнению с женщинами без патологии соединительной ткани.

5. У пациенток с дисплазией соединительной ткани после гистерэктомии выпадение стенок влагалища наблюдается в 2,1 раза чаще, чем у пациенток без патологии соединительной ткани. Наибольший риск развития пролапса стенок влагалища встречается при лапаротомическом доступе (в 2,2 раза чаще при сравнении с влагалищной гистерэктомией и в 1,5 раза чаще, чем при лапароскопическом доступе).

6. Предложенная программа ведения гинекологических больных с дисплазией соединительной ткани, включающая метаболическую, гормональную и энзимотерапию, позволяет снизить степень распада коллагена в 1,4 раза, что является профилактикой прогрессирования и развития генитального пролапса.

Внедрение в практическое здравоохранение

Разработанная схема комплексного обследования и лечения нарушений, наблюдаемых у женщин репродуктивного и перименопаузального периодов с дисплазией соединительной ткани и без нее, а также алгоритм проведения гистерэктомии в зависимости от особенностей метаболизма коллагена, применяются в работе отделения оперативной гинекологии городской клинической больницы №1 им. Н.И. Пирогова г.Москвы, в работе отделения оперативной гинекологии родильного дома № 18, в медицинском центре «Медицинская клиника «Здоровая семья», в медицинском центре «Любимый доктор». Полученные результаты работы используются на кафедре акушерства и гинекологии № 2 ГБОУ ВПО РНИМУ имени Н.И. Пирогова Минздрава России для преподавания студентам, интернам, ординаторам, аспирантам.

Апробация диссертации

Сделаны выступления на российских и регионарных конгрессах по материалам диссертации: IX Всероссийский научный форум «Мать и дитя» 2007., III международный конгресс по репродуктивной медицине 2009г., Амбулаторно-поликлиническая практика - платформа женского здоровья 2009г., Амбулаторно-поликлиническая практика: проблемы и перспективы 2011г., V регионарный научный форум «Мать и дитя» 2011г. Апробация диссертации состоялась на кафедре акушерства и гинекологии №2 лечебного факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им.Н.И.Пирогова Минздрава России 26 ноября 2012 года, протокол № 6. Материалы диссертации используются в учебной практике.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 38 печатных работ в отечественной печати, в том числе 22 в журналах, рекомендованных ВАК, 4 патента на изобретение.

Объем и структура диссертации

Диссертация представлена на 272 страницах машинописного текста, состоит из введения, 5 глав, выводов и практических рекомендаций. В работе представлены 36 рисунков и 47 таблиц с результатами исследований. Список литературы состоит из 363 источника, из них 194 отечественные, 169 - зарубежные издания.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы

Исследования были выполнены в акушерско-гинекологической клинике Российского национального исследовательского медицинского университета имени Н.И. Пирогова на базе городской клинической больницы №1 им. Н.И. Пирогова г. Москвы за период с 2000г. по 2011г. а также на базе медицинского центра «Медина» М.О. г.Раменское за период с 2004г. по 2010г.

Для реализации поставленных нами задач было проведено обследование и лечение 688 пациенток репродуктивного, пре- и постменопаузального периодов. В соответствии с целью и задачами исследования в настоящую работу были включены четыре группы больных, в каждой из которых выделяли группу с дисплазией соединительной ткани и без нее (таблица 1).

Важная роль в регуляции метаболизма коллагена принадлежит половым стероидам, которые оказывают прямое воздействие на соединительную ткань, тестостерон вызывает пролиферацию фибробластов, эстрогены повышают внутриклеточное содержание воды, а его дефицит ведет к снижению образования коллагена в соединительной ткани (Доброхотова Ю.Э. 2005, Зайдиева Я.З., 1997). Учитывая вышеперечисленный данные группы были разделены следующим образом.

Первую группу составили 212 пациенток репродуктивного периода. Возраст обследуемых пациенток составил от 21 до 44 лет (32,4±0,5).

Критерии включения: репродуктивный возраст, клинические проявления гиперандрогении, бесплодие. Из исследования исключались пациентки с эндокринными заболевания в стадии декомпенсации, диффузные заболевания соединительной ткани (системная красная волчанка, склеродермия, ревматоидный артрит и др.) злокачественные новообразования различной локализации, острые воспалительные заболевания органов малого таза; тяжелая соматическая патология пациенток.

Таблица 1

Распределение обследуемых больных по группам

Группы	подгруппа А (с ДСТ)	подгруппа В (без ДСТ)
I n -212	84 (39,6%)	128 (60,4%)
	без ГА 47 (55,95%)	с ГА 37 (44,05%)	без ГА 73 (57%)	с ГА 55 (43%)
II n- 136	51 (37,5%)	85 (62,5%)
III n- 168	49 (29,2%)	119 (70,8%)
IV n- 172	41 (23,8%)	131 (76,2%)
	ГЭ влаг.доступом 51 (29,7%)	ГЭ ЛС.доступом 48 (27,9%)	ГЭ ЛТ.доступом 73 (42,4%

ГА - гиперандрогения

ГЭ влаг.доступом - гистерэктомия, проведенная влагалищным доступом

ГЭ ЛС.доступом- гистерэктомия, проведенная лапароскопическим доступом

ГЭ ЛТ.доступом- гистерэктомия, проведенная лапаротомическим доступом

В IА группу были включены 84 (39,6%) пациентки с признаками дисплазии соединительной ткани, у 47 из них (55,95%) нарушения со стороны гормонального статуса выявлены не были, у 37 (44,05%) - была выявлена гиперандрогения различного генеза. IВ группу составили 128 женщин (60,4%) без признаков дисплазии соединительной ткани, гормональных нарушений не было у 73 (57%) больных, а у 55 (43%) пациенток была выявлена гиперандрогения различного генеза.

Во II группу вошли 136 пациентки. Возраст обследуемых больных составил от 46 до 56 лет (53,7±2,1).

Критериями включения в исследование явилось наличие генитального пролапса у пациенток пре- и постменопаузального периодов, которым по тем или иным причинам хирургическое лечение не проводилось (отказ пациентки от оперативного лечения, наличие тяжелой сопутствующей экстрагенитальной патологии, высокий анестезиолого-оперативный риск).

Критериями исключения из исследования явилось наличие диффузных заболеваний соединительной ткани (системная красная волчанка, склеродермия, ревматоидный артрит и др.) злокачественные новообразования различной локализации, острые воспалительные заболевания органов малого таза.

IIА подгруппу составили 51 (37,5%) больных с дисплазией соединительной ткани. IIВ подгруппу составили 85 пациенток (62,5%) без признаков дисплазии соединительной ткани.

III группу составили 168 пациентки. Возраст обследуемых больных составил от 46 до 66 лет (54,2±1,5).

Критериями включения в исследование явилось наличие генитального пролапса у пациенток пре- и постменопаузального периодов, которым проводилось оперативное лечение, направленное на коррекцию генитального пролапса.

Из исследования исключались пациентки с наличием диффузных заболеваний соединительной ткани (системная красная волчанка, склеродермия, ревматоидный артрит и др.) злокачественных новообразований различной локализации, острыми воспалительными заболеваниями органов малого таза.

IIIА подгруппу составили 49 (29,2%) пациентки, у которых отмечались признаки дисплазии соединительной ткани, в IIIВ подгруппу вошли 119 больных (70,8%) без патологии соединительной ткани.

IV группу составили 172 больные. Возраст обследуемых пациенток составил от 48 до 59 лет (52,8±1,4).

Критериями включения в исследование явились: пре- и постменопаузальный период, отсутствие генитального пролапса, наличие показаний для проведения гистерэктомии (миома матки, аденомиоз). Критериями исключения из исследования явилось наличие диффузных заболеваний соединительной ткани (системная красная волчанка, склеродермия, ревматоидный артрит и др.) злокачественные новообразования различной локализации, острые воспалительные заболевания органов малого таза.

В IVА группу вошли 41 (23,8%) пациентки с дисплазией соединительной ткани, в IVВ группе оказались 131 (76,2%) пациентки без признаков дисплазии соединительной ткани. Среди обследуемых больных IV группы 51 пациентке (29,7%) была проведена гистерэктомия влагалищным доступом, 48 женщинам (27,9%) была проведена лапароскопическая гистерэктомия, и 73 (42,4%) больным была проведена гистерэктомия лапаротомическим доступом.

Методы обследования

1) Клиническое обследование больных включало в себя выяснение анамнестических и катамнестических данных, клинический анализ крови и мочи, изучение биохимических параметров крови, коагулограмма, электрокардиограмма, по показаниям рентгеноскопия органов грудной клетки, ультразвуковое ангиосканирование вен нижних конечностей. Микроскопическое исследование мазка содержимого влагалища, цервикального канала и мочеиспускательного канала, цитологическое исследование соскобов с поверхности шейки матки и цервикального канала по Папаниколау. При наличии показаний осуществляли консультации больных необходимыми специалистами.

2) Методика оценки степени выраженности дисплазии соединительной ткани. Данная методика применялась у всех обследуемых больных. При оценке степени тяжести дисплазии соединительной ткани мы пользовались данными Т.Ю. Смольновой, представленными в своих работах, а также диагностическими таблицами с целью подсчета коэффициента, подтверждающего наличие дисплазии соединительной ткани у пациенток среднего и пожилого возраста (Нечаева Г.И., Викторова И.А., 2007).

3) Методика определения гинекологического статуса. При проведении гинекологического осмотра у всех обследуемых пациенток помимо стандартного осмотра наружных половых органов, осмотра при помощи зеркал, двуручного абдоминально-влагалищного исследования проводилось обязательное тщательное обследование мышц тазового дна и их тонуса. При гинекологическом осмотре использовалась методика оценки промежности, предложенная д.м.н., проф., В.Е. Радзинским (2006г). При гинекологическом осмотре степень выраженности генитального пролапса оценивали согласно классификации POP-Q (Кулаков В.И., 2007).

4) Методика оценки гормонального статуса. При исследовании гормонального статуса определяли уровни следующих гормонов в I фазу менструального цикла у пациенток репродуктивного периода и в пре- и постменопаузальном периодах: лютеинизирующий гормон (ЛГ), фолликулостимулирующий (ФСГ), пролактин, эстрадиол, 17ОН-прогестерон, свободный тестостерон, ДГЭА-S, ТТГ, Т3 свободный, Т4 свободный. Данная методика использовалась у 348 больных. Анализы проводили в ФГУН Центральный НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора, директор д.м.н., проф. В.И. Покровский.

5) Методика определения уровня биохимических маркеров распада коллагена. В ходе исследования с целью уточнения степени выраженности дисплазии соединительной ткани мы определяли следующие биохимические маркеры распада коллагена: С-концевые телопептиды, фибронектин, оксипролин в сыворотке крови, оксипролин в суточной моче, гликозаминогликаны, пирилинкс -Д - ДПИД) в утренней порции мочи.

Исследование всех биохимических маркеров распада коллагена проводилось в клинико-диагностической лаборатории «ФимедЛаб» (лицензия №77-01-000892), руководитель Денисова О.В.

Определение уровня С-концевых телопептидов, образующихся при деградации коллагена 1-го типа, проводили на иммуноферментном анализаторе Stat Fax 2100. Данный показатель определяли у всех обследуемых больных (688 пациенток).

Количество фибронектина в крови определяли у 340 больных. Определение данного показателя основано на методе твердофазного иммуноферментного анализа.

Уровень оксипролина (пироглутаминовая кислота) в крови и моче исследовали у 340 пациенток. Данный показатель определяется в комплексе органических кислот (ГХ/МС).

Гликозаминогликаны (мукополисахариды) определяются спектрофотометрически. В нашем исследовании данный показатель определяли у 340 больных.

Количественное определение дезоксипиридинолина (ДПИД) в моче производилось на анализаторах IMMULITE 2000. В основе теста IMMULITE 2000 Pyrilincs-D (Дезоксипиридинолин) лежит твердофазный хемилюминесцентный иммуноферментный анализ. Данный показатель также определяли у 340 больных.

6) Методика определения показателей иммунного статуса.

У пациентов с патологией соединительной ткани наблюдается склонность к аутоиммунным заболеваниям, поэтому нашей задачей было изучение гуморального иммунитета в соответствии с целью и задачами нашего исследования для возможного выявления группы риска по развитию заболеваний, связанных с изменениями в иммунном статусе. При исследовании иммунного статуса у пациенток определяли следующие показатели: оценка гуморального иммунитета - иммуноглобулины (Ig) A, G, M, Е, циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК), С3- и С4-компоненты комплемента (С3С, С4С). Анализы проводили в ФГУН Центральный НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора, директор д.м.н., проф. В.И. Покровский. Данную методику применяли у 348 больных.

7) Методика определения генетической патологии магниевых каналов TRPM6 (англ. «transient receptor potential cation channel 6») и TRPM7, которые являются наиболее важными в развитии магниевой недостаточности (Громова О.А., Гоголева И.В. 2007, Groenestege W. M., Hoenderop J. G., 2006, Schligmann K. P., Gudermann T. A. 2005). Патология магниевых каналов определялась методом минисеквенирования с детекцией полученных фрагментов ДНК при помощи масс-спектрометрии МАЛДИ-ТОФ на приборе Аутофлекс-III (Брукер, Германия) в фирме "ПИННИ" ("Постгеномные и нанотехнологические инновации"), генеральный директор, к.б.н. Третьяков В. Е. Данная методика использовалась у 172 пациенток.

8) Методика проведения ультрасонографического исследования органов малого таза, тазового дна. Данная методика проводилась с использованием трансвагинального (7 МГц) и абдоминального датчиков (3,5 МГц). Использовали аппараты «MyLab 15», «Picus», «Siemens», применяли промежностное и трансвагинальное сканирование с различной степенью наполнения мочевого пузыря. Ультразвуковое исследование органов малого таза проводили всем больным (688 пациентов). Ультразвуковое исследование тазового дна применяли у пациенток с генитальным пролапсом (304 женщины).

9) Комплексное уродинамическое исследование (КУДИ). Данное обследование проводилось с помощью уродинамической системы “ANDROMEDA” (Германия). Полученные данные сравнивали со стандартными показателями уродинамики здорового контингента, учитывая рекомендации ICS (International Continence Society - Международное Общество по Удержанию Мочи). КУДИ осуществлялось на базе кафедры урологии лечебного факультета РНИМУ им.Н.И. Пирогова в ГКБ №1 им. Н.И. Пирогова (зав.кафедрой д.м.н., профессор С.П.Даренков). Проводилась методика по показаниям, при наличии у больных жалоб со стороны мочеиспускания. Всего данному обследованию подверглись 120 больных.

Данные проведенных исследований обрабатывали с использованием статистических пакетов CSS версии 3.0 и SPSS версии 6.0, программы «Биостат» с соблюдением общих рекомендаций для медицинских и биологических исследований. Хранение информации проводилась с помощью электронных таблиц Microsoft Exel 7,0 для MS- Windows- ХР с использованием стандартных пакетов программ.

Для математической обработки полученных данных использовали методы описательной статистики, корреляционный анализ, при проверке гипотез для сравнения выборок применяли t - критерий Стьюдента для парных независимых выборок. Доверительные интервалы для средних значений параметров внутри групп обследуемых вычислялись с достоверностью 95%. Доверительность различия средних величин между группами также составила 95%. При анализе различий по качественным признакам использовался непараметрический критерий кси-квадрат.

Методы лечения больных

Согласно цели и задачам работы, обследуемым больным проводилось следующее лечение.

При гиперандрогении различного генеза пациенткам репродуктивного возраста, не планирующим беременность, назначали комбинированный оральный контрацептив, обладающий антиандрогенным эффектом (этинилэстрадиол 0,03 мг/диеногест 2,0 мг), по контрацептивной схеме в течение двух лет. Пациенткам, планирующим беременность, назначали дидрогестерон 10 мг 2 раза в день с 16 по 25 день менструального цикла в течение двух лет.

Пациентки с пролапсом гениталий при наличии дефицита эстрогенов получали гормональную терапию с учетом отсутствия противопоказаний для данного метода лечения: в пременопаузальном периоде - эстрадиол 2 мг/дидрогестерон 10 мг, больные в постменопаузальном периоде принимали тиболон, трансдермально эстрадиол рекомендовали больным, у которых в анамнезе была произведена операция в объеме гистерэктомии по поводу миомы матки.

Пациенткам с дисплазией соединительной ткани назначали метаболическую терапию: магниевая соль оротовой кислоты в качестве регулятора синтеза коллагена - магнерот по 1 таблетке 3 раза в день 2 месяца; аскорбиновая кислота по 0,05 г 3 раза в день 2 месяца; рибоксин по 0,2 г 3 раза в день 2 месяца. Назначали 3 - 4 курса в год с перерывами по 3-4 недели. Венотонические препараты при необходимости (при варикозном расширении вен нижних конечностей и малого таза) - детралекс по 1 таблетке 2 раза в день 3 недели; в течение года проводилось 3-4 курса. Всего лечение было назначено на 2 года.

Пациенткам репродуктивного, пре- и постменопаузального периодов в качестве системной энзимотерапии был назначен вобэнзим по 5 драже 3 раза в сутки в течение одного месяца, далее по 3 драже 3 раза в день еще 2 месяца (Мазуров В.И., Лила А.М., Столов С.В. и др., 2007). Всего 3 курса за один год.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Проведя обследование женщин репродуктивного, пре- и постменопаузального периодов с генитальным пролапсом и без него были выявлены особенности анамнеза и течения некоторых гинекологических заболеваний, течения послеоперационного периода после хирургического лечения, направленного на коррекцию пролапса гениталий, и после гистерэктомии.

Так, изучая анамнез у пациенток с генитальным пролапсом, было отмечено, что данное заболевание у больных с дисплазией соединительной ткани развивается в более молодом возрасте и на момент обращения к гинекологу имеет более длительное течение, чем у пациенток без патологии соединительной ткани.

С другой стороны, степень выраженности ДСТ у обследуемых больных с патологией соединительной ткани увеличивается с возрастом. Наиболее значимые изменения наблюдаются у пациенток пре- и постменопаузального периодов с пролапсом гениталий, когда могут присоединяться и инволютивные изменения, связанные с возрастом.

У больных при отсутствии патологии соединительной ткани развитие пролапса гениталий связано с большим количеством родов, чем у пациенток с ДСТ.

При проведении сравнительного анализа частоты развития осложнений, связанных с беременностью и родами (невынашивание беременности, истмико-цервикальная недостаточность, стремительные, затяжные роды, преждевременное излитие околоплодных вод, разрывы промежности), было отмечено, что у пациенток с дисплазией соединительной ткани развитие осложнений достоверно чаще, чем при отсутствии ДСТ. Так, в группах пациенток с генитальным пролапсом и с дисплазией соединительной ткани развитие вышеуказанных осложнений в анамнезе чаще в 1,5-2,5 раза по сравнению с больными без ДСТ. Кроме того, сроки развития пролапса гениталий у больных с ДСТ после родов намного меньше и составляют около 2 лет, в отличие от пациенток без патологии соединительной ткани, у которых опущение и выпадение матки развивается чаще всего в пре- и постменопаузальном периодах.

Отягощенная наследственность в отношении пролапса гениталий у ближайших родственников встречается от 3,5 до 5 раз чаще у пациенток с дисплазией соединительной ткани в различных группах. Данное наблюдение указывает на то, что ДСТ является генетически обусловленным заболеванием. Отсутствие пролапса гениталий у обследуемых больных с отягощенной наследственностью на момент исследования можно объяснить тем, что генитальный пролапс является только одним из проявлений ДСТ, и не обязательно будет наблюдаться у данных женщин.

Обследуя пациенток с дисплазией соединительной ткани, было обнаружено, что у данной категории женщин частота встречаемости экстрагенитальной патологии намного выше, чем у больных без патологии соединительной ткани. Так, например, намного чаще у пациенток с ДСТ встречаются заболевания, связанные с опорно-двигательной системой; почти в 2 раза чаще наблюдается варикозное расширение вен малого таза и нижних конечностей. Также в литературе имеются данные (Буянова С.Н., Смольнова Т.Ю., 2001, Кадурина Т.И., Горбунова В.Н., 2009, Николаева О.В., Ермолаев М.Н. 2008) о том, что у больных с патологией соединительной ткани высокая частота встречаемости заболеваний желудочно-кишечного тракта (хр.гастрит, хр.колит, язвенная болезнь ДПК, желудка), что подтверждается нашими результатами (в среднем в 1,2 раза чаще).

В ходе нашей работы было обнаружено, что частота встречаемости заболеваний со стороны сердечно-сосудистой системы у пациенток с дисплазией соединительной ткани в 3,1 раза выше, чем в общей популяции, что является достоверно значимым; патология органов дыхания у пациенток с ДСТ встречалась в 1,5 раза чаще у больных без патологии со стороны соединительной ткани.

Интересно отметить, что частота встречаемости таких гинекологических заболеваний как миома матки, эндометриоз, наблюдается у пациенток с патологией соединительной ткани достоверно чаще, чем у больных без ДСТ (таблица 2).

Наиболее частым проявлением ДСТ в гинекологии является генитальный пролапс, который у женщин с недифференцированными формами дисплазии соединительной ткани имеет ряд специфических черт: ранняя манифестация, быстрое формирование после 1-3лет после родов, увеличение тяжелых, манифестных форм (Смольнова Т.Ю., Адамян Л.В., 2005). Однако при отсутствии провоцирующих факторов и при наличии метаболической коррекции патологии синтеза коллагена генитальный пролапс дальше может не прогрессировать. У пациенток при отсутствии патологии соединительной ткани пролапс гениталий развивается при длительном воздействии повреждающих факторов, которые могут способствовать развитию различной степени выраженности данного заболевания.

В ходе обследования пациенток обратила на себя внимание высокая частота встречаемости пролапса гениталий первой стадии у больных с дисплазией соединительной ткани в молодом возрасте. По мере прогрессирования диспластического процесса с возрастом процент генитального пролапса растет быстрее, чем у пациенток без ДСТ.

Таблица 2

Частота и характер гинекологических заболеваний у пациенток репродуктивного возраста и у больных пре-и постменопаузального периодов с пролапсом гениталий

*р< 0,05 при сравнении с группой без ДСТ

IA - пациентки репродуктивного возраста с ДСТ; IB - пациентки репродуктивного возраста без ДСТ

IIA - пациентки с пролапсом гениталий и ДСТ, которым не проводилось оперативное лечение

IIB - пациентки с пролапсом гениталий без ДСТ; не проводилось оперативное лечение

При дальнейшем обследовании пациенток и при проведении ультразвукового исследования органов малого таза можно оценить, что встречаемость диастаза и асимметрия мышц, поднимающей задний проход, у женщин с дисплазией соединительной ткани и без нее принципиально не отличается, а зависит только от степени выраженности генитального пролапса. Исключение составляет атрофия m. levator ani у женщин с дисплазией соединительной ткани, которая встречается у женщин с ДСТ в среднем в 2,5 раз чаще.

Кроме того, у лиц с дисплазией соединительной ткани отмечается достоверно более частое расширение вен малого таза - в 1,97 раз.

Таким образом, к малым проявлениям дисплазии соединительной ткани можно относить - наследственность, более частые заболевания со стороны желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системы, а также осложненное течение беременности и родов (до 2,5 раз чаще) и более частая встречаемость миомы матки и эндометриоза (в 2,3 раза). Эти клинико-анамнестические факторы позволяют выделить группу риска по формированию дисплазии соединительной ткани.

Существенное влияние на образование и распад коллагена оказывает уровень андрогенов. По данным наших исследований более выраженное воздействие на образование коллагена оказывает тестостерон; отмечено неблагоприятное влияние 17ОНпрогестерона на метаболизм коллагена.

У пациенток с гиперандрогенией надпочечникового генеза наблюдается повышенный распад коллагена в среднем в 1,3 раза больше по сравнению с пациентками с гиперандрогенией яичникового генеза.

У пациенток репродуктивного периода на фоне гиперандрогении надпочечникового генеза выраженность прогрессирования генитального пролапса более значимая как у пациенток с дисплазией соединительной ткани, так и без нее по сравнению с больными без гормональных нарушений (таблица 3).

Таблица 3

Частота встречаемости пролапса гениталий у пациенток репродуктивного возраста с дисплазией соединительной ткани и гиперандрогенией

Стадия (Классификация POP-Q)	IА с ДСТ без ГА (n = 47)	IA с ДСТ с ГА (n = 37)	IB без ДСТ без ГА (n=73)	IВ без ДСТ с ГА (n = 55)
I стадия	2 (4,26%)	8 (21,6%)*	4(5,5%)	7 (12,7%)
II стадия	2 (4,26%)	4 (10,8%)	-	-

*р< - 0,05 при сравнении с группой без ГА

ДСТ - дисплазия соединительной ткани

ГА - гиперандрогения надпочечникового генеза

Также значительное влияние на метаболизм коллагена оказывает эстрадиол, который, как известно, снижен у пациенток пре- и постменопаузального периодов. При сравнительной характеристике уровня эстрадиола у пациенток с дисплазией соединительной ткани и без нее было выявлено, что у обследуемых больных в возрасте от 51 до 56 лет уровень эстрадиола практически одинаковый независимо от патологии соединительной ткани. У пациенток в возрасте от 46 до 50 лет имеются колебания уровня эстрадиола, что может влиять на течеие дисплазии соединительной ткани.

Известно, что в формировании нормальной структуры соединительной ткани большую роль играет магний. Нарушение гомеостаза магния является одним из этиологических факторов формирования дисплазии соединительной ткани. При определении роли генетической патологии магниевых каналов в развитии недифференцированных форм дисплазии соединительной ткани было выявлено, что данный показатель не является специфичным и не может быть рекомендован в качестве скринингового обследования у пациенток с малыми формами дисплазии соединительной ткани.

Известно, что у пациентов с патологией соединительной ткани наблюдается различные изменения в иммунном статусе, имеется склонность к аутоиммунным заболеваниям. Поэтому при проведении данного исследования мы изучали гуморальный иммунитет с целью возможного выявления группы риска по развитию заболеваний, связанных с изменениями в иммунном статусе.

При сравнительном анализе показателей иммунного статуса у пациенток с дисплазией соединительной ткани и без нее, можно сделать выводы, что результаты IgG и IgA в обеих группах практически не отличаются. Уровни IgМ незначительно выше у женщин с дисплазией соединительной ткани. Наиболее значимые отличия имеются при сравнении результатов IgЕ, ЦИК, С3- и С4-компоненты комплемента. Так, количество IgE у пациенток репродуктивного периода с патологией соединительной ткани почти в 1,5 раза больше, чем у пациенток без дисплазии соединительной ткани. У женщин пре- и постменопаузального периодов с ДСТ помимо достоверного повышения уровня IgЕ отмечается повышение количества ЦИК в 1,8 раза, снижение С3- С4-компонентов комплемента соответственно в 1,8 и 1,5 раз.

Многие авторы считают, что при незначительных изменениях в показателях иммунного статуса нет необходимости в назначении иммуномодулирующей терапии. И только при значительных изменениях и в случае ухудшения показателей иммунного статуса в ходе динамического наблюдения необходимо решать вопрос о назначении иммунных препаратов. Считается, что улучшения иммунных показателей можно достичь при назначении энзимотерапии [Мазуров В.И., Лила А.М. 2007г].

Таким образом, дополнительными клиническими признаками дисплазии соединительной ткани могут служить: гиперандрогения надпочечникового генеза, более ранее развитие эстрогендефицитного состояния и изменения показателей иммунитета (иммунодефицитное состояние, нарушение процессов опсонизации и, как результат, дефекты системы фагоцитоза).

Для уточнения степени выраженности дисплазии соединительной ткани мы определяли следующие биохимические маркеры распада коллагена: С-концевые телопептиды, фибронектин, оксипролин в сыворотке крови, оксипролин в суточной моче, гликозаминогликаны, пирилинкс - Д ДПИД) в утренней порции мочи.

Таблица 4

Биохимические показатели распада коллагена у пациенток с пролапсом гениталий с дисплазией соединительной ткани и без нее

Показатели	Референсные значения	с ДСТ (n = 49)	без ДСТ (n = 119)
С-концевые телопептиды, нг/мл	ферт.женщины < 0,573 постменопауза < 1,351	0,71±0,1*	0,43±0,07
Фибронектин, мг/мл	200,0 - 400,0	396,3±26,44	385,8±41,29
Оксипролин в крови, ммоль/л	13,0 - 161,0	162,0±8,06*	126,1±6,49
Гликозаминогликаны мг/ммоль креатинина	< 7,1	7,5±0,45*	4,98±0,3
Оксипролин в моче, ммоль/моль креатинина	42,0 - 115,0	101,3±27,82	91,0±9,9
ДПИД, нмоль ДПИД/ммоль креатинина	3,0 - 7,4	7,97±0,85*	5,26±0,48

* - р<0,05 (в сравнении с показателями у пациенток без ДСТ)

В ходе исследования было обнаружено, что уровень распада коллагена значительно выше у больных с дисплазией соединительной ткани, что связано с повышенным коллагеноразрушением у данной категории больных, причем с возрастом показатели ухудшаются. Данная тенденция прослеживается и у пациенток без патологии соединительной ткани. В таблице 4 представлены данные больных с пролапсом гениталий.

В нашем исследовании было выявлено, что частота рецидива опущения стенок влагалища в послеоперационном периоде намного чаще наблюдается у женщин с патологией соединительной ткани (в 2,4 раза чаще), что связано со структурными изменениями тканей, и нарушенными процессами колагенообразования.

Таблица 5

Частота повышения уровней биохимических показателей распада коллагена при развитии рецидива пролапса гениталий в послеоперационном периоде

Показатели	группа с ДСТ Рецидивы 63,3% (N= 31)	группа без ДСТ Рецидивы 26,9% (N = 32)
С-концевые телопептиды, нг/мл	80,6% (25)*	31,3% (10)
Фибронектин, мг/мл	48,4% (15)	21,9% (7)
Оксипролин в крови, ммоль/л	80,6% (25)*	31,3% (10)
Гликозаминогликаны, мг/ммоль креатинина	51,6% (16)	25% (8)
Оксипролин в моче, ммоль/моль креатинина	61,3% (19)*	12,5% (4)
ДПИД, нмоль ДПИД/ммоль креатинина	71,0% (22)**	65,6% (21)**

* - р<0,05 (в сравнении с показателями у пациенток без ДСТ)

** - р<0,05 (в сравнении с показателями у пациенток без рецидива пролапса гениталий в послеоперационном периоде)

Сравнивая частоту встречаемости повышенного уровня биохимических маркеров распада коллагена у пациенток с рецидивами генитального пролапса в послеоперационном периоде были получены результаты, представленные в таблице 5.

Анализируя полученные данные было выявлено, что достоверно чаще у больных с дисплазией соединительной ткани при развитии рецидива отмечается повышение уровней С-концевых телопептидов, оксипролина в крови и моче и уровня ДПИД в моче (таблица 5).

Однако иногда бывает достаточно трудно правильно поставить диагноз дисплазии соединительной ткани и провести необходимые мероприятия, направленные на профилактику осложнений. В этой связи интересно отметить, что уровень ДПИД в моче достоверно повышается не только у больных с патологией соединительной ткани, но и у пациенток при отсутствии ДСТ; и при развитии рецидива отмечается повышение ДПИД в моче в 65,6% случаев, что может явиться прогностическим признаком в отношении развития рецидива пролапса гениталий.

Таким образом, у пациенток с пролапсом гениталий даже при отсутствии признаков недифференцированной дисплазии соединительной ткани необходимо определять уровень ДПИД в моче. Полученные результаты помогут в оценке вероятности развития рецидива генитального пролапса в послеоперационном периоде, что позволит провести профилактические мероприятия, направленные на улучшение метаболизма коллагена и тем самым позволят уменьшить риск развития рецидива генитального пролапса.

У группы пациенток, которым проводилась гистерэктомия при отсутствии генитального пролапса, анализировали частоту развития пролапса стенок влагалища в послеоперационном периоде. Наиболее часто опущение стенок влагалища развивается после гистерэктомии, произведенной лапаротомическим (21,9%) доступом. В меньшей степени риск развития опущения стенок влагалища при лапароскопическом (14,6%) доступе. Влагалищная экстирпация матки характеризовалась наименьшим риском развития пролапса (9,8%).

В ходе исследования нами были получены результаты, указывающие на то, что у пациенток с дисплазией соединительной ткани, у которых развился пролапс стенок влагалища после гистерэктомии, имеется достоверное повышение уровня биохимических маркеров распада коллагена по сравнению с пациентками без патологии соединительной ткани. Исключение составили такие показатели, как С-концевые телопептиды и ДПИД: было выявлено достоверное повышение их уровня, независимо от наличия клинических признаков патологии соединительной ткани (рисунок 1).

* - р<0,05 (в сравнении с показателями у пациенток без ДСТ)

Рис.1 Частота повышения уровня биохимических показателей распада коллагена у пациенток после гистерэктомии с развившимся пролапсом стенок влагалища в послеоперационном периоде

При выявлении повышенного уровня таких показателей, как С-концевые телопептиды и ДПИД в моче у больных с дисплазией соединительной ткани и без нее, мы можем ожидать развитие генитального пролапса в послеоперационном периоде.

Следовательно, всем пациенткам, которым планируется проведение гистерэктомии, даже при отсутствии клинических признаков дисплазии соединительной ткани, мы, основываясь на данных нашего исследования, рекомендуем определять уровень С-концевых телопептидов в крови и ДПИД в моче.

При повышении показателей распада коллагена следует решать вопрос о способе оперативного лечения. Так, при наличии дисплазии соединительной ткани, оптимальным доступом для проведения гистерэктомии (оптимальным в отношении наименьшей вероятности развития опущения стенок влагалища в послеоперационном периоде) является влагалищная гистерэктомия с учетом показаний и противопоказаний. При проведении гистерэктомии лапаротомическим или лапароскопическим доступами у больных с ДСТ и несостоятельностью соединительной ткани, то есть при отсутствии клинических признаков дисплазии соединительной ткани и повышенных уровнях биохимических маркеров распада коллагена, следует дополнительно проводить фиксацию купола влагалища и связочного аппарата собственными тканями.

Пациенткам с дисплазией соединительной ткани, а также с так называемой несостоятельностью соединительной ткани, мы проводили предлагаемую нами схему оперативного лечения и профилактических консервативных мероприятий. Предлагаемую нами схему мы применили у 50 пациенток (у 18 больной была проведена влагалищная гистерэктомия, 21 пациенткам - лапароскопическая гистерэктомия, 11 - гистерэктомия лапаротомическим доступом). Развитие опущения стенок влагалища и/или выпадение культи влагалища наблюдалось у 5 пациенток (10%), что было в 1,6 раза меньше при сравнении с исследуемой группой после гистерэктомии. После влагалищного доступа пролапс стенок влагалища наблюдался у 1 больной (5,5%), после лапароскопического доступа у 2 больных (9,5%), после лапаротомического доступа - у 2 пациенток (18,2%). Период наблюдений составил до 3 лет.

ВЫВОДЫ

1. Пациентки с высоким инфекционным индексом, наличием сочетанной экстрагенитальной патологией (со стороны бронхо-легочной системы, желудочно-кишечного тракта, опорно-двигательного аппарата, варикозная болезнь), с высокой частотой пролиферативных гинекологических заболеваний (миома матки, аденомиоз, гиперпластические процессы эндометрия), неблагоприятным течением беременности (угроза прерывания беременности, истмико-цервикальная недостаточность), наличием пролапса гениталий уже в молодом возрасте различной степени выраженности обладают так называемой несостоятельностью соединительной ткани и составляют группу риска по развитию ее дисплазии. К биохимическим маркерам несостоятельности соединительной ткани относят ДПИД (пирилинкс D).

2. В репродуктивном возрасте распад коллагена у пациенток с клиническими признаками дисплазии соединительной ткани наблюдается в 1,4 раза активнее по сравнению с пациентками в пре- и постменопаузальном периодах. Надпочечниковая гиперандрогения увеличивает распад коллагена в 1,3 раза, а при наличии и клинических признаков дисплазии соединительной ткани - в 2,2 раза.

...