Рисунок 5. ROC-кривые взаимоотношения чувствительности и специфичности степени митохондриальной дисфункции в оценке риска развития сердечно-сосудистых осложнений: А - у пациентов с ИМпST, В - у пациентов с ИМбпST, С - при НС.

По данным ROC-анализа степень митохондриальной дисфункции с высокой чувствительностью и специфичностью определяла прогноз развития ССС у пациентов всех трех групп (ИМпST, ИМбпST, НС).

Максимальный риск нежелательных сердечно-сосудистых событий за 12 месяцев наблюдения отмечался у пациентов с тяжелой митохондриальной дисфункцией и составлял: 24,1% в группе с ИМпST, 27,5% в группе ИМбпST и 8,8% при НС. При легкой митохондриальной дисфункции риск сердечно-сосудистых осложнений в группах был 0%, 0% и 2.2%, соответственно. Прогностическая ценность во всех группах была более 95%.

Митохондриальная дисфункция и её роль в ранней диагностике острого коронарного синдрома

Большой разброс показателей активности фермента СДГ у больных с развившимся ИМ позволяет предполагать, что средние статистические величины неадекватно отражают активность ферментов биоэнергетического обмена. В связи с этим больные 1-й и 2-й групп были разделены на две подгруппы каждая.

У больных с ОИМ с подъемом и без подъема ST было выявлено распределение активности СДГ, как ключевого фермента аэробного обмена, от очень низких показателей (подгруппа 1а, n=30, где активность СДГ составила 14,891,04 усл. ед., и подгруппа 2а, n=15, с активностью СДГ 15,310,97 усл. ед., и достоверно отличалась от аналогичного показателя во всех остальных группах), до высоких и аномально высоких значений (подгруппы 1b и 2b). Активность СДГ в подгруппе 1b (n=60) оказалась равна 23,110,69 усл. ед., а в подгруппе 2b (n=36) она составила 23,581,42 усл. ед., что было достоверно выше уровня этого фермента в контрольной группе (р=0,049, р=0,041 соответственно) и в подгруппах 1а (р<0,01) и 2а (р=0,02). Среднее значение активности СДГ в этих подгруппах было выше, чем в остальных группах (рис.6).

р ? 0,05 в сравнении с контрольной группой

Рисунок 6. Среднее значение активности фермента сукцинатдегидрогеназы у больных ОКС.

Это, по-видимому, было связано с гетерогенностью группы, в которую входили пациенты с патологически высокими показателями СДГ (у некоторых больных значения достигали 28,3 и даже 31,02 усл. ед.). Повышение активности СДГ, вероятно, служит отражением процессов значительного напряжения энергетического обмена. Повышение активности фермента СДГ у больных данных подгрупп происходило за счет появления клеток с аномально высокой активностью указанного фермента. Так, если у больных с нестабильной стенокардией распределение клеток с активностью чуть выше нормы было равномерным (80-90% от популяции изучаемых лимфоцитов), то у больных ОИМ (подгруппы 1b и 2b) на фоне общего повышения активности порядка 30% клеток имели аномально высокие величины. По-видимому, такое состояние может расцениваться как субкомпенсация и служить ранним прогностическим признаком развития крайне тяжелой степени митохондриальной дисфункции. Однако при своевременном устранении причины и назначении корригирующей энерготропной терапии, по-видимому, возможно развитие относительной компенсации процессов с переходом в более легкую степень нарушения энергообмена.

Нами было отмечено, что самый большой процент сердечно-сосудистых осложнений и летальности отмечался у больных с ОИМ с подъемом ST и низкими показателями СДГ (среднее значение 14,891,04 усл. ед), что свидетельствует о неблагоприятном исходе заболевания у этих пациентов (табл.7).

Таблица 7.Сердечно-сосудистые осложнения и летальность при остром коронарном синдроме

Примечание: подгруппа 1а - пациенты с ОИМ с подъемом сегмента ST с низкой активностью СДГ

подгруппа 1b - пациенты с ОИМ с подъемом сегмента ST с

высокой активностью СДГ

подгруппа 2а - пациенты с ОИМ без подъема сегмента ST с

низкой активностью СДГ

подгруппа 2b - пациенты с ОИМ без подъема сегмента ST с

высокой активностью СДГ

подгруппа 3 - пациенты с нестабильной стенокардией

В группе пациентов с НС процент осложнений был наименьшим, это были пациенты с минимальной степенью митохондриальной дисфункции. Летальности в данной группе зафиксировано не было.

Таблица 8. Сравнительная оценка содержания молочной и пировиноградной кислот в крови (ммоль/л) и их соотношения натощак в группах обследованных (n=202) (М±m)

Примечание: достоверные отличия с контрольной группой, р?0,05

^*1a - достоверные отличия с подгруппой 1а, р?0,05

^*2a - достоверные отличия с подгруппой 2а, р?0,05

^*1b - достоверные отличия с подгруппой 1b, р?0,05

^*2b - достоверные отличия с подгруппой 2b, р?0,05

Л/П - соотношение молочной и пировиноградной кислот в крови

Для выявления митохондриальной дисфункции нами проведено определение содержания уровней молочной и пировиноградной кислот в крови (табл. 8). Установлена взаимосвязь между степенью митохондриальной дисфункции и тяжестью нарушений перекисного окисления липидов. Это свидетельствует о развитии тканевой гипоксии у больных инфарктом миокарда с выраженной митохондриальной дисфункцией.

При сравнительном анализе содержания первичного продукта ПОЛ - диеновых конъюгатов отмечено, что средний уровень данного показателя во всех группах больных был достоверно выше, чем в контрольной группе. Анализ содержания вторичного продукта ПОЛ - малонового диальдегида в плазме крови выявил повышение его уровня, более выраженное у пациентов с ОИМ с подъемом сегмента ST, чтосвидетельствует о развитии тяжелой степени митохондриальной дисфункции у этой группы больных.

Коррекция митохондриальных нарушений клеточного энергообмена у больных с острым коронарным синдромом

Включенные в исследование больные были рандомизированы на 2 группы: в основную группу включены 142 больных с ОКС, получавших базисную терапию в соответствии с национальными рекомендациями по диагностике и лечению ОКС, а во 2-ю группу включены 94 больных ОКС, получавших дополнительно к стандартной терапии триметазидин МВ.

В качестве критериев эффективности лечения использовались: динамика частоты приступов стенокардии и потребность в нитроглицерине (в неделю), уменьшение функционального класса стенокардии, улучшение качества жизни, а также биохимические критерии (уровень молочной и пировиноградной кислот в крови, их соотношение, показатели перекисного окисления липидов), цитохимические параметры (активность ферментов СДГ, б-ГФДГ, ГДГ и ЛДГ в лимфоцитах периферической крови).

Установлено, что дополнительное назначение триметазидина МВ приводило к достоверно более выраженному антиангинальному эффекту, что выражалось в уменьшении частоты приступов стенокардии и потребности в нитроглицерине (табл. 9).

В группе пациентов, получавших базисную терапию в сочетании с триметазидином МВ, снижение ФК на одну ступень было отмечено в два раза чаще, чем без него. В то же время в группе без триметазадина МВ достоверно чаще отмечалось отсутствие динамики, и даже нарастание ФК стенокардии.

Таблица 9. Динамика функционального класса стенокардии у больных острым коронарным синдромом при терапии триметазидином МВ

а - с триметазидином МВ, б - без триметазидина МВ

Результаты оценки эффективности лечения по динамике клинических проявлений позволили установить, что применение препарата метаболического ряда у обследованных больных сопровождалось выраженным антиангинальным эффектом, улучшением общего самочувствия, повышением физической активности, снижением потребности в нитроглицерине, уменьшением функционального класса стенокардии.

Цитохимические данные также свидетельствуют о нормализующем эффекте энерготропной терапии триметазидином МВ: выявлено снижение исходно высоких и увеличение исходно низких показателей активности фермента СДГ в лимфоцитах периферической крови на фоне лечения.

После комплексного лечения с добавлением триметазидина МВ у больных 1 и 2 групп (подгруппы 1а и 2а) выявлен подъем изначально низкого уровня активности б-ГФДГ и ГДГ, в подгруппах 1b и 2b отмечена разнонаправленная динамика, свидетельствующая о нормализации этих показателей (p<0,05).

Из табл. 38 следует, что в группах пациентов как с подъемом сегмента ST так и без подъема ST после 12-месячной терапии триметазидином МВ отмечался достоверный рост СДГ, б-ГФДГ, ГДГ и ЛДГ.

В группах без энерготропной терапии некоторые показатели (б-ГФДГ, ГДГ) даже снижались.

Следует отметить, что у пациентов подгрупп 1а и 2а (выраженные изменения энергетического обмена, стадия декомпенсации) после проведенного лечения изменения со стороны показателей клеточного энергообмена были минимальными (p<0,05), эффект консервативного лечения, в том числе и динамика клинических проявлений, был также минимальным. Это позволяет сделать вывод о том, что чем выраженнее митохондриальная недостаточность, тем ниже компенсаторный потенциал миокарда и организма в целом в восстановлении функционального состояния (рис. 7).

* достоверные отличия с группой 2b до лечения, р<0,05

Рисунок 7. Среднее значение активности фермента СДГ в 1а и 1b подгруппах обследованных больных до и после лечения (в том числе с триметазидином МВ).

Как следует из данного рисунка, у пациентов, которым был проведен курс базисной терапии в сочетании с триметазидиномМВ, активность фермента СДГ в подгруппе 1а достоверно увеличилась по сравнению с изначально низкими цифрами (p<0,05), а в подгруппе 1b достоверно снизилась по отношению к изначально высоким показателям (p<0,05). У пациентов, получавших лечение без метаболической цитопротекторной терапии, показатели активности фермента СДГ либо не изменились, либо имели отрицательную динамику.

Аналогичная картина отмечена у пациентов 2а и 2b подгрупп (рис. 8). Как уже отмечалось, более выраженный эффект лекарственной коррекции был выявлен у подгрупп 1b и 2b, что подтверждено достоверным снижением показателей СДГ. Это были больные с выявленными нарушениями энергообмена второй степени (субкомпенсация).

* достоверные отличия с группами 1b и 1а до лечения, р<0,05

Рисунок 8. Среднее значение активности фермента СДГ в 2а и 2b подгруппах больных ОКС до и после лечения (с применением и без применения энерготропной терапии).

У больных нестабильной стенокардией были выявлены менее выраженные, чем у больных ИМпST и ИМбпST нарушения параметров клеточного энергообмена. При этом отмечена достоверная, по сравнению с этими группами больных, тенденция к улучшению показателя активности фермента СДГ при проведении базисной терапии в сочетании с триметазидином МВ.

Таким образом, необходимо заключить, что выявление митохондриальной дисфункции у больных острым коронарным синдромом имеет важное диагностическое и прогностическое значение для этих больных.

Использование миокардиальных цитопротекторов, в частности триметазидина МВ благоприятно влияет на клинико-функциональное состояние у больных острым коронарным синдромом, и, как следствие, улучшает прогноз этих у больных.

Выводы

1. У больных нестабильной стенокардией и острым инфарктом миокарда выявлены электронномикроскопические и биохимические признаки митохондриальной дисфункции трех степеней выраженности в виде изменения активности митохондриальных ферментов, пировиноградной и молочной кислот, а также нарушения процессов перекисного окисления липидов, тесно взаимосвязанной с тяжестью клинико-функциональных проявлений острого коронарного синдрома.

2. Тяжесть митохондриальной дисфункции у пациентов с острым коронарным синдромом коррелирует с выраженностью повышения уровня тропонинов Т и I, мозгового натрийуретического пептида и высокочувствительного С-реактивного белка. Максимальная концентрация этих биомаркеров и наиболее выраженная их негативная динамика наблюдаются у пациентов с выраженной митохондриальной дисфункцией, выявленной у больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, а минимальная - у пациентов с незначительной дисфункцией митохондрий, отмеченной у пациентов с нестабильной стенокардией.

3. У больных с инфарктом миокарда без подъема сегмента ST пороговое значение пиковой концентрации тропонина I >5 нг/мл через 6-12 часов с момента поступления в стационар и значение высокочувствительного С-реактивного белка на 14 сутки с момента поступления >3 мг/дл ассоциируется с максимальным риском развития серьезных сердечно-сосудистых событий.

4. У больных нестабильной стенокардией уровень высокочувствительного С-реактивного белка < 1мг/дл ассоциируется с минимальным риском развития серьезных сердечно-сосудистых событий.

5. У больных инфарктом миокарда без подъема и с подъёмом сегмента ST, а также с нестабильной стенокардией, тяжёлая степень митохондриальной дисфункции ассоциируется с максимальным риском развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, а лёгкая степень - с минимальным их риском.

6. Снижение активности митохондриального фермента сукцинатдегидрогеназы в лимфоцитах периферической крови является прогностическим маркером неблагоприятного течения острого коронарного синдрома. Наибольший уровень летальности и сердечно-сосудистых осложнений отмечен у больных острым инфарктом миокарда с подъемом ST и сниженными (до 14,89±1,04 усл. ед.) показателями митохондриальной сукцинатдегидрогеназы.

7. У всех пациентов с острым коронарным синдромом терапия триметазидином МВ сопровождается выраженным антиангинальным эффектом, снижением потребности в нитроглицерине, уменьшением функционального класса стенокардии, повышением качества жизни, физической работоспособности, достоверной положительной динамикой показателей цитохимической активности ферментов, отражающих наличие митохондриальной дисфункции, ультраструктуры митохондрий и улучшением биохимических показателей плазмы крови.

Практические рекомендации

1. У пациентов с острым коронарным синдромом рекомендуется определение функции митохондрий для максимально точной оценки риска возникновения неблагоприятных сердечно-сосудистых событий.

2. Добавление к базисной терапии острого коронарного синдрома миокардиального цитопротектора триметазидина МВ по 35 мг 2 раза в день позволяет провести эффективную коррекцию митохондриальной дисфункции.

3. Для диагностики острого инфаркта миокарда рекомендуется как минимум двукратное (при поступлении и через 6 часов с момента госпитализации) определение уровней тропонинов с последующей оценкой их динамики относительно референсных значений, которые для тропонина I (Abbott I-ADV) составляют 0,04 нг/мл, для тропонина Т (Roche Reader) 0,05 нг/мл.

4. У пациентов с инфарктом миокарда без подъема сегмента ST для оценки долгосрочного риска сердечно-сосудистых событий рекомендуется определять тропонин I через 6-12 часов с момента поступления или hsCPБ на 14 сутки с последующим выделением группы высокого риска на основании полученных значений тропонина I более 5 нг/мл и hsСРБ более 3 мг/дл.

5. Пациенты с инфарктом миокарда с подъёмом сегмента ST и уровнем высокочувствительного С-реактивного белка на 14 сутки госпитализации менее 3 мг/дл и пациенты с нестабильной стенокардией и уровнем высокочувствительного С-реактивного белка менее 1 мг/дл или МНП менее 80 пг/мл имеют минимальный долгосрочный риск серьезных сердечно-сосудистых событий, что позволяет проводить им менее активную комплексную медикаментозную терапию.

Работы, опубликованные по теме диссертации

1. Куликов К.Г., Васюк Ю.А., Кудряков О.Н., Крикунова О.В., Садулаева И.А. Вторичная митохондриальная дисфункция при остром коронарном синдроме: возможности коррекции миокардиальными цитопротекторами//«Клиническая фармакология и терапия» 2007 (16), № 3, с. 6-11.

2. Куликов К.Г. Возможности традиционной медицины в комплексной коррекции вторичной митохондриальной дисфункции, развившейся в результате острого коронарного синдрома. "Традиционная медицина" 2007 (8), №1 с. 27-32.

3. Куликов К.Г., Васюк Ю.А., Кудряков О.Н., Крикунова О.В., Садулаева И.А.Вторичная митохондриальная дисфункция при остром коронарном синдроме//«Рациональная фармакотерапия в кардиологии» 2007, № 1 с. 41-44.

4. Куликов К.Г. Вторичная митохондриальная дисфункция в патогенезе острого инфаркта миокарда: возможности диагностики, принципы медикаментозного воздействия. «Клиническая медицина» 2007, №7, с.16-19.

5. Куликов К.Г., Васюк Ю.А., Кудряков О.Н., Крикунова О.В. Принципы диагностики и медикаментозной коррекции вторичной митохондриальной дисфункции при остром коронарном синдроме//«Российский медицинский журнал» 2007, № 5, с. 49-51.

6. Васюк Ю.А., Крикунова О.В., Яковчук А.М., Крикунов П.В., Куликов К.Г., Кудряков О.Н., Лебедев А.В. Сердечные тропонины Т и I в диагностике острого инфаркта миокарда.//«Медицина критических состояний» 2008, №3, с. 26-30.

7. Васюк Ю.А., Хадзегова А.Б., Крикунова О.В., Крикунов П.В., Куликов К.Г., Лебедев А.В., Иванова С.В., Марченко О.М., Склез Е.А. Систолическая внутрижелудочковая асинхрония у больных острым инфарктом миокарда// «Медицина критических состояний» 2008, №3, с. 18-25.

8. Васюк Ю.А., Шальнова С.А., Школьник Е.Л., Куликов К.Г. Исследование ПРИМА: триметазидин с модифицированным высвобождением действующего вещества в лечении пациентов со стабильной стенокардией, перенесших инфаркт миокарда. Эпидемиологический и клинический этапы//"Кардиология" 2008, №12, с. 10-13.

9. Васюк Ю.А., Школьник Е.Л., Куликов К.Г., Лебедев Е.В., Шальнова С.А. Влияние терапии Предукталом МВ на течение ХСН у больных стабильной стенокардией напряжения, перенесших острый инфаркт миокарда. Результаты исследования ПРИМА.//«Сердечная недостаточность», 2009, №1, с. 12-15.

10. Васюк Ю.А., Школьник Е.Л., Кудряков О.Н., Куликов К.Г. Влияние терапии триметазидином МВ на качество жизни у больных стабильной стенокардией напряжения, перенесших острый инфаркт миокарда. Результаты исследования ПРИМА. //«Кардиология» 2010; № 4, с. 45-49.

11. Куликов К.Г. Митохондриальная дисфункция у больных с инфарктом миокарда после оперативных вмешательств на органах брюшной полости.// «Хирург» 2010, № 11, с. 51-55.

12. Васюк Ю.А., Шальнова С.А., Школьник Е.Л., Куликов К.Г. Исследование ПРИМА. Сравнение клинического эффекта триметазидина МВ у мужчин и женщин, перенесших инфаркт миокарда.// «Кардиология» 2011, № 6.- с. 11-

16.

13. Васюк Ю.А., Куликов К.Г., Крикунова О.В.,Крикунов П.В., Шабельникова Е.И. Определение мозгового натрийуретического пептида сыворотки крови и его влияние на течение и прогноз больных острым коронарным синдромом с разными типам митохондриальной дисфункции.// «Медицина критических состояний» 2011, № 5-6, с. 33-37.

14. Васюк Ю.А., Куликов К.Г., Крикунова О.В., Крикунов П.В. Высокочувствительный С-реактивный белок крови в диагностике и прогнозе острого коронарного синдрома, и его взаимосвязь с митохондриальной дисфункцией.// «Медицина критических состояний» 2011, № 3-4 (май - август ), с. 10-14.

15. Васюк Ю.А., Куликов К.Г., Крикунова О.В., Крикунов П.В. Сравнительная характеристика тропонина Т и тропонина I при остром коронарном синдроме у пациентов с различными стадиями митохондриальной дисфункции. // «Медицинский вестник МВД» 2012, № 3, с. 25-28.

Размещено на Allbest.ru