Моторные и немоторные нарушения на развернутой и поздней стадиях болезни Паркинсона

Размещено на http://www.allbest.ru/

МОТОРНЫЕ И НЕМОТОРНЫЕ НАРУШЕНИЯ НА РАЗВЕРНУТОЙ И ПОЗДНЕЙ СТАДИЯХ БОЛЕНИ ПАРКИНСОНА

14.01.11 - Нервные болезни (медицинские науки)

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

СМОЛЕНЦЕВА ИРИНА ГЕННАДЬЕВНА

Москва 2011

Работа выполнена в Институте последипломного профессионального образования Федерального медицинского биофизического центра им. А. И. Бурназяна Федерального медико-биологического агентства России

Научный консультанат: Доктор медицинских наук, профессор ЛЕВИН Олег Семенович

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор САВИН Алексей Алексеевич

Доктор медицинских наук, профессор ГОЛУБЕВ Валерий Леонидович

Доктор медицинских наук, профессор АВАКЯН Гагик Норайрович

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Российская военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» г. Санкт-Петербург

Защита диссертации состоится «__» ________ 2011г. в __ часов на заседании Диссертационного совета ДМ 208.041.04 при ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (Москва, ул. Долгоруковская, дом 4, строение 7).

Почтовый адрес: 127473, Москва, ул. Делегатская 20/1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медико-стоматологического университета (127206, Москва, ул. Вучетича, д. 10а).

Автореферат разослан_____________ 2011 год.

Ученый секретарь

диссертационного совета

кандидат медицинских наук, доцент Т.Ю.Хохлова.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Болезнь Паркинсона (БП) - хроническое прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, основными клиническими проявлениями которого служат гипокинезия, мышечная ригидность, тремор покоя и постуральные нарушения.

БП - одно из самых частых заболеваний пожилого возраста. Распространенность БП в популяции, по данным различных эпидемиологических исследований, проведенных в странах Европы и Америки, колеблется от 60 до 300 случаев на 100 000 населения (Lilienfeld D.E. и соавт., 1993; van den Eeden S.K. и соавт., 2003; von Campenhausen S. и соавт., 2005; de Lau L.M. и соавт., 2006; Alves G. и соавт., 2009). Среди лиц старше 60 лет распространенность БП достигает 1 % - 2 %. В РФ распространенность БП, по данным эпидемиологических исследований, проведенных в отдельных субъектах Российской Федерации, составляет от 40 до 140 на 100 000 населения (Левин О.С. и соавт., 2005; Байтимеров А.Р. и соавт., 2008; Маркин С.П. и соавт., 2008; Похабов Д.В. и соавт., 2008; Саютина С.Б. и соавт., 2008; Сичинава Д.К. и соавт., 2008; Страчунская Е.Я. 2008; Катунина Е.А. и соавт., 2009). По данным различных исследований показатель заболеваемости при БП колеблется от 5 до 40 случаев на 100000 населения в год (Lilienfeld D.E. и соавт., 1993; van den Eeden S.K. и соавт., 2003; von Campenhausen S. и соавт., 2005; de Lau L.M. и соавт., 2006; Alves G. и соавт., 2009). В большинстве исследований показана относительная стабильность заболеваемости и тенденция к увеличению распространенности, связанная с «постарением» населения и улучшением выживаемости пациентов с БП. Предполагают, что в различных странах указанная тенденция может привести к тому, что численность больных к 2030 году увеличится в 1,5 - 2 раза (Dorsey E.R. и соавт., 2007). Чаще всего первые проявления БП возникают на 6-7 десятилетиях жизни, но не менее чем в 10% случаев начало заболевания приходится на возраст до 45 лет (Tanner C.M. 2010).

Основные клинические проявления БП в целом хорошо изучены, однако эволюция клинической картины заболевания по мере его прогрессирования требует дальнейшего изучения. На поздней стадиях БП на первый план нередко выходят иные симптомы, чем на ранней стадии (Hely M. и соавт., 2008). Так, по мере прогрессирования заболевания в его клинической картине все более важное значение приобретают немоторные проявления, которые могут в большей степени влиять на качество жизни больных и степень их инвалидизации, чем классические моторные симптомы БП (Левин О.С. и соавт., 2007; Chaudhuri K.R. и соавт., 2006).

Современные противопаркинсонические средства позволяют в течение длительного времени поддерживать мобильность пациентов, увеличивая продолжительность их жизни, однако на поздней стадии эффективность терапии БП снижается. С одной стороны, это обусловлено изменением реакции на препараты леводопы, ведущим к развитию моторных флуктуаций. После 5 лет терапии леводопой моторные флуктуации отмечаются более чем 50 % больных с БП, а после 15 лет - у 90 % больных (AhIskog J.E. и соавт., 2001; Hely M.A. и соавт., 2005, Nutt J.G. 2007). С другой стороны, возможности дофаминергической терапии все более ограничиваются снижением порога ее побочных эффектов, прежде всего дискинезий и психотических феноменов, что препятствует дальнейшему наращиванию дозы лекарственных средства. С третьей стороны, моторные и немоторные проявления БП, возникающие и нередко доминирующие на поздних стадиях заболевания, связаны с дисфункцией недофаминергических систем и не реагируют даже на высокие дозы противопаркинсонических средств (Левин О.С. и соавт., 2002; Aarsland D. и соавт., 1999, Chaudhuri K.R. и соавт., 2010).

Таким образом, специфика лечения развернутой и поздней стадии связана с необходимостью коррекции моторных флуктуаций и дискинезий, леводопа-резистентных двигательных расстройств, немоторных проявлений заболевания, а также учета сопутствующей патологии.

В последние годы в тех случаях, когда фармакотерапия БП заходит в «тупик», все чаще прибегают к стереотаксическому нейрохирургическому вмешательству по типу двухсторонней хронической стимуляции субталамического ядра (СТЯ) (Vitek J.L. и соавт., 2010). Стимуляция СТЯ позволяет уменьшить выраженность основных проявлений паркинсонизма (тремора покоя, ригидности и гипокинезии), а также моторных флуктуаций и дискинезий, оптимизировав схему фармакотерапии (Goetz C.G. и соавт., 2005; Deuschl G. и соавт., 2006; Weaver F.M. и соавт., 2009). Кроме основных проявлений БП, стимуляция позволяет улучшить речь, почерк, ходьбу, качество сна; у большинства больных нормализуется масса тела, которая может снижаться на фоне развития заболевания (Kleiner-Fisman G. и соавт., 2006). Вместе с тем, применение данного метода показано у сравнительно небольшого числа больных на развернутой стадии БП. Требует дальнейшего изучения вопрос о влиянии стимуляции СТЯ на немоторные функции (вегетативные, психические и сенсорные).

Таким образом, дальнейшее совершенствование терапии БП на развернутой и поздней стадиях заболевания требует более глубокого изучения особенностей проявления моторных и немоторных нарушений, которые могут быть связаны с самим заболеванием, так и с осложнениями длительной лекарственной терапией, и разработка рационального дифференцированного подхода к их коррекции.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучение особенностей структуры моторных и немоторных нарушений на развернутой и поздней стадиях болезни Паркинсона с разработкой оптимального подхода к их коррекции.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучить особенности моторных нарушений на развернутой и поздней стадиях болезни Паркинсона

2. Изучить структуру моторных флуктуаций и дискинезий и определить оптимальные подходы к их коррекции у больных с развернутой и поздней стадиями болезни Паркинсона.

3. Изучить структуру немоторных симптомов у больных с развернутой и поздней стадиями болезни Паркинсона и определить подходы к их коррекции.

4. Определить частоту и клиническую значимость феномена немоторных флуктуаций у больных с развернутой и поздней стадиями болезни Паркинсона. болезнь паркинсон моторный дискинезия

5. Оценить долгосрочное влияние двухсторонней хронической стимуляции субталамического ядра на моторные и немоторные флуктуации у больных с развернутой стадией болезни Паркинсона.

6. Определить факторы, влияющие на качество жизни у больных с развернутой и поздней стадиями болезни Паркинсона.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые изучено соотношение выраженности моторных и немоторных проявлений на развернутой и поздней стадиях болезни Паркинсона, его зависимость от возраста и скорости прогрессирования заболевания, что обосновывает концепцию гетерогенности болезни Паркинсона и требует учета при планировании лечения заболевания в долгосрочной перспективе.

Анализ особенностей проявления клинических проявлений на различных стадиях болезни Паркинсона позволил охарактеризовать эволюцию двигательного дефекта, главной тенденцией которого является его аксиализация, а также широкого спектра немоторных, прежде всего психических нарушений. В частности, на основе изучения клинической структуры синдрома депрессии у больных с различными стадиями болезни Паркинсона, показано, что на более ранней стадии у больных преобладает тревожный и тоскливый аффект, а на более поздней стадии - проявления апатии. Впервые показана тесная связь галлюцинаций и других психотических нарушений у больных болезнью Паркинсона с особенностями их нейропсихологического профиля, что указывает на решающую роль нейродегенеративного процесса в их патогенезе.

Впервые показано, что наличие и выраженность немоторных нарушений могут быть предикторами эффективности противопаркинсонических средств. Сопоставление эффективности трехкомпонентного препарата леводопы (левдопа/карбидопа/энтакапон) и агонистов дофаминовых рецепторов у больных с различными типами моторных флуктуаций позволило обосновать рациональную последовательность их применения: у больных с «простыми» флуктуациями (по типу «истощения конца дозы») предпочтительнее применение трехкомпонентного препарата леводопы, включающего энтакапон, а у больных с более сложными флуктуациями (по типу феноменов «включения-выключения», непредсказуемых «выключений», отсроченного или отсутствующего «включения») и дискинезиями - предпочтительнее применение агонистов дофаминовых рецепторов.

Впервые комплексно изучены частота, структура и клиническая значимость феномена немоторных флуктуаций, особенности их проявления в зависимости от фазы действия препарата леводопы, факторы, влияющие на их выраженность, соотношение моторных и немоторных флуктуаций, разработаны рациональные подходы к их коррекции. Впервые изучены предикторы эффективности агониста дофаминовых рецепторов прамипексола у больных с развернутой и поздней стадиями болезни Паркинсона.

Впервые изучено качество жизни у больных с развернутой и поздней стадиями болезни Паркинсона и показано, что ключевое влияние на них оказывают аксиальные моторные и немоторные нарушения.

Впервые изучено влияние хронической стимуляции субталамического ядра на моторные и немоторные проявления болезни Паркинсона в долгосрочном плане и показана роль немоторных симптомов в оценке ее эффективности.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Показана важность исследования особенностей двигательного дефекта, немоторных симптомов и их соотношения, а также возраста и темпа прогрессирования заболевания при оценке тяжести состояния больных с болезнью Паркинсона и планировании лечебных мероприятий.

Показана важность сопоставления немоторных симптомов с различными фазами действия леводопы и раннего выявления немоторных флуктуаций, разработаны рекомендации по их выявлению и дифференцированной коррекции.

Разработаны рекомендации по дифференцированной терапии моторных флуктуаций с применением комбинированных препаратов леводопы, содержащих энтакапон, и агониста дофаминовых рецепторов прамипексола.

Показана важность оценки немоторных симптомов, прежде всего когнитивных и аффективных нарушений, для выбора противопаркинсонических препаратов.

Выявлены особенности эволюции когнитивных и аффективных нарушений по мере прогрессирования заболевания, что имеет важное значение для их диагностики и планирования их лечения.

Показаны способность двухсторонней хронической стимуляции субталамического ядра уменьшать выраженность немоторных флуктуаций, а также необходимость учета немоторной симптоматики в отборе больных для оперативного лечения и оценки его долгосрочного эффекта.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Прогрессирование болезни Паркинсона сопряжено с увеличением роли в клинической картине аксиальных моторных и немоторных нарушений, которые в решающей степени определяют качество жизни пациентов, но плохо поддаются традиционной дофаминергической терапии.

2. У всех больных с моторными флуктуациями и дискинезиями развиваются колебания немоторных симптомов в зависимости от фазы действия препаратов леводопы, которые в трети случаев в большей степени нарушают жизнедеятельность больных, чем моторные флуктуации.

3. В коррекции моторных и немоторных флуктуаций могут применяться трехкомпонентный препарат леводопы (леводопа/карбидопа/энтакапон), который предпочтителен при простых флукутациях, и агонист дофаминовых рецепторов прамипексол, который предпочтителен при сложных флуктуациях и дискинезиях.

4. Двухсторонняя хроническая стимуляция субталамического ядра в долгосрочном плане приводит к стойкому уменьшению выраженности двигательной симптоматики и моторных флуктуаций, тогда как ее влияние на немоторные симптомы оказывается преходящим.

АПРОБАЦИЯ

Материалы диссертации доложены и обсуждены на научной конференции отдела № 2 Федерального медицинского биофизического центра им. А.И. Бурназяна ФМБА России совместно с сотрудниками кафедры неврологии Института последипломного профессионального образования Федерального медицинского биофизического центра им. А. И. Бурназяна ФМБА России 26 января 2011 года (протокол №1). Основные положения диссертации доложены и обсуждены на: Национальном конгрессе с международным участием «Двигательные расстройства» 23-24 сентября 2008 года; научно-практических семинарах (приказ ФМБА России №94к «О внедрении и ведении Регистра болезни Паркинсона») «Актуальные вопросы диагностики и лечения болезни Паркинсона, «Регистр больных с болезнью Паркинсона» в ФГУЗ КБ №51 ФМБА России г. Железногорск (05.03.2010), в ФГУЗ ЦМСЧ №91 ФМБА России г. Лесной (11.03.2010), в ФГУЗ КБ №81 ФМБА России г. Северск (06.03.2010), в ФГУЗ КБ №50 ФМБА России г. Саров (25.02.2010), в ФГУЗ КБ №71 ФМБА России г. Озерск (12.03.2010); Международной конференции по болезни Паркинсона 23-25 июня г. Хельсинки 2010 года; Всероссийской научно-практической конференции «Нейродегенеративные заболевания XXI века» 18-19 ноября 2010 г. Санкт-Петербург; Научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения болезни Паркинсона» 25 октября 2010 ФМБЦ им. А.И. Бурназяна г. Москва.

ВНЕДРЕНИЕ

Основные положения диссертации и результаты клинического исследования внедрены в педагогический процесс кафедры неврологии ИППО ФМБЦ им. А.И. Бурназяна и освещались на конференциях. Кроме того, результаты работы используются в Центре экстрапирамидных заболеваний ФМБА России и в организованных специализированных клинико-диагностических кабинетах по экстрапирамидным заболеваниям ФМБА России (приказ ФМБА России №94к «О внедрении и ведении Регистра болезни Паркинсона»).

ЛИЧНЫЙ ВКЛАД СОИСКАТЕЛЯ

Автор лично проводила клинико-неврологическое и нейропсихологическое исследования у 300 больных с болезнью Паркинсона; выполнила работу по анализу, количественной оценке, систематизации, классификации и статической обработке материалов.

ПУБЛИКАЦИИ

Основное содержание диссертационного исследования достаточно полно отражено в автореферате и в 39 работах соискателя, в том числе 15 работ в журналах рекомендованных ВАК Минобрнауки России.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 222 страницах машинописного текста, и состоит из введения, 6 глав по материалам исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя работ (40 отечественных и 459 иностранных авторов). Содержит 60 таблиц и 14 рисунков.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Общая характеристика обследованных пациентов

Обследовано 300 больных с болезнью Паркинсона - согласно клинико-диагностическим критериям Банка головного мозга общества БП Великобритании (Gibb, Lees, 1988), в том числе 193 мужчины и 107 женщин; средний возраст составил 64,9±7,9 лет; средняя продолжительность заболевания 8,5±4,2 лет. В соответствие с классификацией Хен и Яра (Hoehn, Yahr, 1967), у 261 (87%) больных выявлена III стадия, у 29 (9,7%) больных - IV стадия, у 10 (3,3%) больных - V стадия.

Больные c IV-V стадиями были более пожилого возраста, имели более высокую длительность заболевания, в течение более длительного времени и в высоких дозах принимали препараты леводопы, чем больные с III стадией БП (таблица 1).

Таблица 1

Средний возраст, длительность заболевания, продолжительность приема и доза препаратов леводопы у больных с различными стадиями заболевания

Стадия по Хен - Яру	Средний возраст M±	Средняя длительность заболевания M±	Средняя продолжительность приема леводопы M±	Cредняя суточная доза леводопы M±
III	59,3±8,1	7,1±3,0	5,6±2,1	622,5±250,3
IV-V	70,1±5,0*	11,5±4,9**	9,3±2,7**	995,8±399,1**

*- различия статистически достоверны p<0,05, **- различия статистически достоверны p<0,005

Быстрый темп прогрессирования, при котором переход к последующей стадии происходил в течение 3 или менее лет, выявлен у 125 (41,6%) больных, умеренный темп со сменой стадии в течение 3-5 лет - у 155 (51,6%) больных, медленный темп со сменой стадии за 5 лет и более - у 20 (6,6%) больных.

У 7 (2,3%) больных диагностировалась дрожательная форма, у 98 (32,6%) больных - акинетико-ригидная форма, у 195 (65,0%) больных смешанная (акинетико-ригидно-дрожательная) форма БП. Больные с акинетико-ригидной формой заболевания в среднем имели более высокую стадию заболевания, чем больные с дрожательной формой.

Методы исследования

Клинико-неврологическое исследование с количественной оценкой двигательных нарушений по следующим шкалам: Унифицированная шкала болезни Паркинсона (Unified Parkinson's Disease Rating Scale - UPDRS), 3 версия (S.Fahn и соавт., 1987), Шкала равновесия и двигательной активности M.Tinetti (Tinetti Balance and Mobility Scale - TBMS, Tinetti и соавт., 1986).

Исследование повседневной активности: Шкала повседневной активности (Schwab&England, 1967), II часть Унифицированной шкалы болезни Паркинсона (UPDRS II, S.Fahn и соавт., 1987).

Оценка моторных и немоторных флуктуаций: Шкала оценки тяжести моторных флуктуаций и дискинезий BSF (Eichhorn T.E. и соавт., 1995), IV часть Унифицированной шкалы болезни Паркинсона (осложнения лечения) (UPDRS IV, S.Fahn и соавт., 1987), дневника больного с БП для оценки длительности и тяжести периодов «включения» и «выключения» и дискинезий (Hauser R.A. и соавт., 2000), модифицированный вариант опросника моторных и немоторных флуктуации (WOQ-32) (Stacy M., и соавт., 2005).

Исследование когнитивных функций проводилось по методу А.Р.Лурия с привлечением комплекса количественных нейропсихологических тестов: Шкалы деменции Маттиса (Dementia Rating Scale; Mattis, 1988), субтесты Весклеровской шкалы интеллекта для взрослых (Wechsler Adult Intellegence Scale - WAIS) и Векслеровской шкалы памяти (Wechsler Memory Scale - WMS), адаптированных ЛПНИ им. В.М.Бехтерева (Панасюк, 1983), Висконсинского теста сортировки карточек (Wisconsin Card Sorting - WCST, Heaton, 1981), теста «рисования часов» (Manos P., 1994).

В таблице 2 перечислены тесты, применяемые для количественной оценки отдельных когнитивных функций.

Таблица 2

Количественное исследование когнитивных функций

Когнитивные функции	Нейропсихологические тесты
Память	Тест логической памяти /WMS/
Речь	Тесты на свободные и направленные ассоциации
Зрительно-пространственные функции	Тест «построение кубиков» /WAIS/ Тест рисования часов
Внимание	Тест «кодирование» /WAIS/ Тест Шульте
Психомоторные функции	Исследование времени простой и сложной аудиомоторной и визуомоторной реакции Ритмический теппинг
Регуляторные функции	Висконсинский тест сортировки карточек /WCST/

Исследование психомоторных функций проводили с помощью измерения времени простой и сложной аудиомоторной и визуомоторной реакций, а также ритмического теппинга.

Исследование аффективных нарушений проводилось с помощью: Шкалы депрессии Бека (Beck, 1966), шкалы SCL-90 (Derogatis L. R. и соавт.. 1974), шкалы тревоги Спилбергера (Spielberger C.D. и соавт., 1970), шкалы апатии (Starkstein S.E. и соавт., 1995)

Исследование психотических расстройств (ПР) проводилось с помощью шкалы психотических расстройств (Friedberg и соавт., 1998; Левин О.С., 2003).

Исследование других немоторных нарушений проводилось с помощью: опросника немоторных симптомов NMSQuest (Chaudhuri К.R. и соавт., 2006), шкалы немоторных симптомов при болезни Паркинсона PD NMS (Chaudhuri К.R. и соавт., 2004), шкалы вегетативных симптомов SCOPA-AUT (Visser М. и соавт., 2004), шкалы нарушений сна при болезни Паркинсона PDSS (Chaudhuri К. R. и соавт., 2002), шкалы дневной сонливости Epworth (Johns M.W. и соавт., 1991), шкалы усталости (Krupp L.B., и соавт., 1989).

Исследование качества жизни проводилось с помощью опросника качества жизни больных БП (Boer и соавт., 1996), шкалы качества жизни при БП PDQ-39 (Peto V. и соавт., 1995).

Оценка эффективности коррекции моторных и немоторных нарушений у больных с развернутой и поздней стадиями БП.

1. Оценка эффективности влияния агониста дофаминовых рецепторов прамипексола на моторные и немоторные нарушения у больных с БП.

Агонист D2/D3-дофаминовых рецепторов прамипексол был назначен 69 больным с БП, имевших моторные флуктуации и дискинезии (62 больным с III стадией и 7 больным с IV стадией) как дополнение к стабильной схеме противопаркинсонической терапии, при условии, что применявшаяся ранее терапия была недостаточно эффективной.

Эффективность прамипексола оценивалась в течение 12 месяцев. Оптимальная доза препарата подбиралась путем медленного титрования. Средняя доза прамипексола составила 2,2±0,8 мг/сут в 3 приема (с колебаниями от 0,75 до 4,5 мг/сут). Количественное исследование моторных нарушений по III (двигательной) части UPDRS проводилось при включении в исследование, через 3 и 6 недель, а затем каждые 3 месяца терапии. Оценка выраженности моторных флуктуаций и дискинезий с определением длительности и тяжести периодов «включения» и «выключения» проводилась при включении в исследование, а также через 6 и 12 месяцев.

Исследование влияния прамипексола на когнитивные и аффективные нарушения, а также качеcтво жизни осуществлялось каждые 6 месяцев терапии.

2. Оценка эффективности коррекции лечения путем перехода с двухкомпонентного препарата леводопы на трехкомпонентный препарат леводопы (леводопа/карбидопа/энтакапон).

Трехкомпонентный препарат леводопы (леводопа/карбидопа/энтакапон) был назначен 40 больным БП, имевшим моторные флуктуации (32 больным с III стадией и 8 больным с IV стадией), при условии, что применявшаяся ранее терапия была недостаточно эффективной.

Трехкомпонентный препарат леводопы применялся в течение 6 месяцев. Оценка влияния комбинации леводопы, ингибитора ДОФА-декарбоксилазы карбидопы и ингибитора КОМТ энтакапона на моторные и немоторные флуктуации проводилась через 3 и 6 месяцев после перехода с двухкомпонентных препаратов леводопы на трехкомпонентный.

3. Оценка эффективности двухсторонней хронической нейростимуляции субталамического ядра (ХСТ СТЯ).

Хирургическое лечение проведено в ФГУ «Лечебно-диагностическом центре Росздрава» Федеральный центр нейрохирургии боли, ультразвуковой, лазерной нейрохирургии 12 больным с III стадией БП (4 женщины и 8 мужчин в возрасте от 52 до 70 лет с длительностью заболевания от 7 до 14 лет), в том числе 3 больным с акинетико-ригидной и 9 больным со смешанной формами заболевания. Всем пациентам осуществлялась двусторонняя хроническая нейростимуляция субталамического ядра. Срок катамнестического наблюдения составил от 6 месяцев (все 12 пациентов) до 24 месяцев (7 пациентов).

Критерии выбора кандидата для хирургического лечения БП служили: 1) наличие болезни Паркинсона, соответствующие критериям Банка головного мозга Общества БП Великобритании, 2) длительность заболевания более 5 лет, 3) наличием моторных флуктуаций и/или дискинезий, 4) хорошая реакция на препараты леводопы (уменьшение выраженности оценки по III части UPDRS на 50% и более), 6) отсутствие выраженных моторных нарушений в периоде «включения», 3 стадия заболевания.

Критерии, исключающие хирургическое лечение: 1) возраст пациентов 70 лет и старше, 2) наличие выраженных когнитивных нарушений, 3) наличие психотических расстройств, 4) наличие тяжелой депрессии, 5) отсутствие тяжелой соматической патологии, являющейся противопоказанием для оперативного вмешательства.

Исследование моторных нарушений по III части UPDRS проводилось до операции и через 1, 3, 6, 12, 24 месяца после операции в периодах «включения» и «выключения», исследование когнитивных и аффективных функций, а также качества жизни больных осуществлялось до операции и через 1, 6, 12, 24 месяцев после операции.

Эффективность ХСТ СТЯ определялась увеличением продолжительности периода «включения», снижением длительности периода «выключения», уменьшением выраженности лекарственных дискинезий и функциональных нарушений в периоде «выключения», снижением суточной дозы препаратов леводопы.

Статистическая обработка проводилась с помощью программного пакета Statistica 8 с использованием критерия Стъюдента, критерия согласия Х2, критерия U, непараметрического критерия знаков, рангового корреляционного анализа (по Спирмену).

Результаты исследования

Структура моторных и немоторных нарушений на развернутой и поздней стадиях болезни Паркинсона

Моторные нарушения

Моторные нарушения у обследованных больных проявлялись комбинацией гипокинезии и ригидности (100%) с тремором покоя (67,7%) и постуральной неустойчивостью (100%).

Гипокинезия проявлялась замедленностью движений, затруднением инициации движений, уменьшением амплитуды и скорости выполнения быстрых повторяющихся движений, гипомимией, редким миганием, гипофонией, микрографией, ахейрокинезом, шаркающей походкой, затруднением при вставании со стула и поворотах в постели. Выраженность гипокинезии, оцениваемая по III части UPDRS, коррелировала с длительностью заболевания (r=0,29; р<0,01), выраженностью постуральной неустойчивости (r=-0,7; р<0,0001).

Ригидность характеризовалась повышением мышечного тонуса по пластическому типу и выявлялась при пассивном растяжении мышцы. Ригидность была выражена в конечностях (преимущественно в дистальных отделах) и шее. Выраженность ригидности, оцениваемая по III части UPDRS, коррелировала с длительностью заболевания (r=0,25; р<0,05) и выраженностью постуральной неустойчивости (r=-0,42; р<0,001).

Тремор покоя был представлен в дистальных отделах конечностей и имел асимметричный характер. Выраженность тремора, оцениваемая по III части UPDRS, не коррелировала с выраженностью других основных симптомов паркинсонизма и длительностью заболевания.

Аксиальные моторные нарушения были представлены дизартрией, дисфагией, постуральной неустойчивостью, нарушением ходьбы. Постуральная неустойчивость проявлялась нарушением способности удерживать равновесие при активном или пассивном изменении позы. Нарушения ходьбы проявлялись у больных микробазией и шаркающей походкой. Выраженность аксиальных моторных нарушений, оцениваемая по III части UPDRS, коррелировала с длительностью заболевания (r=0,62; р<0,0001), выраженностью гипокинезии (r=-0,61; р<0,0001) и ригидности (r=-0,42; р<0,001), возрастом (r=0,35; р<0,01).

Степень различий в выраженности аксиальных двигательных симптомов между больными с III и IV-V стадиями была выше, чем степень различий в выраженности симптомов паркинсонизма в конечностях (таблица 3).

Таблица 3

Выраженность моторных нарушений у больных с развернутой и поздней стадиями БП

Оценка по III части UPDRS (баллы)	Стадии по Хен-Яру
	III стадия M±	IV-V стадии M±
Симптомы паркинсонизма в конечностях	5,2 ±2,9	7,1 ±0,1*
Аксиальные двигательные симптомы	4,2 ±1,4	8,6 ±1,1**

*- различия статистически достоверны p<0,05, **- различия статистически достоверны p<0,005

Таким образом, по мере прогрессирования заболевания отмечено опережающее нарастание выраженности аксиальных моторных нарушений, которые в решающей степени ограничивала повседневную активность и ухудшала качество жизни больных.

Ограничение повседневной активности, оцениваемой по шкале Шваба-Ингланда и ухудшение качества жизни по опроснику Boer в большей степени зависели от выраженности гипокинезии (r=-0,57, р<0,0001; r=0,57, р<0,0001) и аксиальных моторных нарушений (r=-0,67; р<0,0001), чем от ригидности (r=-0,37; р<0,001).

Немоторные нарушения

У всех 100% больных были выявлены те или иные немоторные симптомы: вегетативные, психические, диссомнические, сенсорные. Наиболее частые немоторные симптомы представлены в таблице 4.

Таблица 4

Частота основных немоторных симптомов (по данным опросника NMSQuest)

Немоторые симптомы	Частота (n=300)
Дисфункция желудочно-кишечного тракта
слюнотечение	231 (77%)
дисфагия	63 (21%)
замедление опорожнения кишечника (< 3 раз в неделю)	288 (96%)
Дисфункция сердечно-сосудистой системы
ортостатическая гипотензия	117 (39%)
Нарушения мочеиспускания
императивные позывы	192 (64%)
учащенное мочеиспускание (каждые 2 часа и чаще)	87 (29%)
никтурия	273 (91%)
Нарушение терморегуляции
ощущение жара/холода	159 (53%)
Дыхательные нарушения
Одышка	111 (37%)
дискомфорт в грудной клетке	177 (59%)
Когнитивные симптомы
замедленность мышления	186 (62%)
нарушение внимания	162 (54%)
забывчивость	180 (60%)
Аффективные нарушения
депрессия/тоскливое настроение	213 (71%)
раздражительность	213 (71%)
тревога	180 (60%)
панические атаки	132 (44%)
агрессивное поведение	48 (16%)
суицидальные мысли	18 (6%)
ангедония	78 (26%)
апатия	60 (20%)
Психотические расстройства
галлюцинации	37 (12,3%)
Нарушения сна и бодрствования
нарушения поведения в ночное время	261 (87%)
инсомния	237 (79%)
дневная сонливость	258 (86%)
синдром беспокойных ног	150 (50%)
Усталость
усталость, ограничивающая повседневную активность	288 (96%)
Сенсорные симптомы
боль в конечностях и туловище	156 (52%)
онемение в конечностях	141 (47%)
Кожные изменения
себоррея	36 (12%)
гипергидроз	243 (81%)
Другие
нарушения обоняния	108 (36%)
нарушения вкуса	3 (1%)
двоение	9 (3%)
нарушения зрения (нечеткость зрения)	147 (49%)
изменение веса	30 (10%)
сексуальная дисфункция	57 (19%)

К наиболее частым немоторным симптомам относились: усталость (96%), запоры и замедленное опорожнение кишечника (96%), никтурия (91%), нарушение поведения в ночное время (87%), гиперсомния (86%), гипергидроз (81%), инсомния (79%), слюнотечение (77%), головокружение при изменении позы (74%), депрессия (71%), раздражительность (71%), императивные позывы (64%), замедленность мышления (62%), тревога (60%), забывчивость (60%), нарушения внимания (54%), ощущение жара/холода (53%), боль (52%).

Выраженность вегетативных нарушений (особенно дисфункции желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой и мочеполовой систем) и сенсорных нарушений у пациентов с IV-V стадиями была выше, чем у пациентов с III стадией (р<0,005), в то время как существенных различий в выраженности симптомов депрессии и диссомнических нарушений не отмечено (рисунок 1).



Рисунок 1 Выраженность немоторных нарушений на развернутой и поздней стадиях БП (по шкале PD NMS)

Выраженность немоторных нарушений, оцениваемых по шкале PD NMS, коррелировала с длительностью заболевания, стадией по Хен - Яру, оценкой по III части UPDRS, выраженностью нарушений ходьбы и постуральной неустойчивости, ограничением повседневной активности по шкале Шваба-Ингланда (таблица 5).

Таблица 5

Сопоставление оценки выраженности немоторных симптомов (по шкале PD NMS) с показателями двигательных функций (коэффициент корреляции Спирмена)

Выраженность немоторных симптомов шкала NMS (баллы)	Длительность заболевания	Стадия по Хен-Яру	III (двигательная) часть) по UPDRS	Повседневная активность (шкала Шваба-Ингланда)
Вегетативные симптомы	0,53**	0,56**	-	-
Психические симптомы	-	0,51**	0,44*	-0,33*
Диссомнические симптомы	-	-	0,32*	-0,47*
Сенсорные симптомы	-	0,69**	0,41*	-0,56**

Таким образом, на развернутой и поздней стадии БП отмечается широкий спектр немоторных симптомов, выраженность которых увеличивается по мере прогрессирования заболевания параллельно с аксиальными моторными нарушениями, ограничивая повседневную активность. Большинство немоторных проявлений и аксиальные двигательные нарушения относительно резистентны к препаратам леводопы, что указывает на их связь с дисфункцией недофаминергических систем (норадренергических, серотонинергических, холинергических и др.). Более того, в значительной части случаев немоторные проявления возникают или усиливаются в связи с действием противопаркинсонических средств.

Психические расстройства

Спектр психических расстройств у больных БП включает когнитивные, аффективные и психотические нарушения.

При оценке когнитивных функций у 98 (32,6%) больных выявлены легкие когнитивные нарушения, у 109 (36,4%) умеренные когнитивные нарушения и у 93 (31,0%) больных выраженные когнитивные нарушения (деменция).

Когнитивные расстройства у большинства обследованных больных главным образом имели нейродинамический и регуляторный характер и были связаны с дисфункцией I и III структурно-функциональных блоков по Лурия. Особенностью нейропсихологического профиля у больных с выраженными когнитивными нарушениями явилось присутствие операциональных нарушений. Выраженность когнитивных нарушений зависела от возраста (r=0,61; р<0,001). С нарастанием тяжести моторных расстройств закономерно увеличивалась выраженность регуляторных когнитивных нарушений (r=0,59; р<0,005).

Больные с IV-V стадиями достоверно хуже выполняли тесты на логическую память, зрительно-пространственные функции («рисование часов») (р<0,005), Висконсинский тест сортировки карточек (у них отмечено меньше собранных категорий, большее число ошибок и персеверативных ответов) (р<0,005), тесты на свободные ассоциации (снижение речевой активности) (р<0,05), оценивающие в большей степени регуляторные функции. Между больными с III и IV-V стадиями не отмечено значительных различий в зараженности нейродинамических нарушений (таблица 6).

Таблица 6

Показатели выполнения нейропсихологических тестов у больных с развернутой и поздней стадиями БП

Нейропсихологические тесты (баллы)	Стадия по Хен-Яру
	III стадия M±	IV-V стадии M±
Внимание Кодирование Тест Шульте	25,03±6,3 46,0±14,1	23,6±5,67 48,1±14,2
Память Логическая память	111,21±3,06	99,19±2,71**
Зрительно-пространственные функции Построение кубиков Тест рисования часов	33,77±8,11 9,12±1,11	28,5±11,61 7,76±2,32**
Речевая активность Свободные ассоциации Грамматически опосредованные ассоциации Семантически опосредованные ассоциации Фонетически опосредованные ассоциации	33,9±11,2 22,5±10,37 20,25±8,66 12,77±6,48	28,5±7,35* 19,6±7,9 17,4±5,8 10,5±4,59
Висконсинский тест сортировки карточек Категории Ошибки Персеверативные ответы	6,25±2,76 36,53±17,17 22,7±10,5	3,66±3,24** 50,75±18,6** 29,58±19,48*

различия статистически достоверны между группами больных с III и IV-V стадиями заболевания p<0,05*, p<0,01**

Результаты нейропсихологических тестов, оценивающих нейродинамические и регуляторные функции, коррелировали с выраженностью постуральной неустойчивости (р<0,05) и нарушений ходьбы (р<0,05), в меньшей степени - с выраженностью гипокинезии (р<0,05), но не с выраженностью тремора и ригидности. Выявлена корреляция зрительно-пространственных расстройств с выраженностью депрессии (р<0,05). Все это указывает на роль в развитии когнитивных и аффективных расстройств не только нигростриарных но и мезокортикальных дофаминергических, а также иных нейромедиаторных систем, в частности холинергической и норадренергической, модулирующих состояние фронтостриарных кругов и лимбической системы.

Психотические расстройства

Психотические расстройства (ПР) выявлены у 37 (12,3%) больных, в том числе 25 мужчин и 12 женщин в возрасте от 49 до 77 лет. Средний возраст составил 65,2±7,9 лет, средняя длительность заболевания - 6,9±5,3 лет. У 10 (27%) больных отмечены иллюзии или «малые» (экстракампильные) галлюцинации. У 15 (40,5%) больных психотические расстройства представляли собой зрительные галлюцинации. У 9 (21,6%) больных зрительные галлюцинации сочетались с галлюцинациями других модальностей. Так, у 7 больных зрительные галлюцинации сочетались со слуховыми, у 2 больных - с тактильными. Делирий был отмечен у 4 (10,8%) больных.

У 34 из 37 больных развитие ПР провоцировалось изменением схемы приема противопаркинсонических средств, в том числе у 15 больных - добавлением или увеличением дозы агонистов дофаминовых рецепторов прамипексола, у 15 больных - приёмом холинолитика, у 3 больных - приемом амантадина и у 1 больного - приёмом селегелина. Только у 3 больных ПР развились вне связи с изменением схемы противопаркинсонической терапии, на фоне приёма стабильной дозы препаратов леводопы и других дофаминергических средств. Таким образом, ПР у больных БП часто провоцируются приёмом агонистов дофаминовых рецепторов и холинолитиков.

Вместе с тем, по данным нейропсихологического исследования, больным с ПР, по сравнению с пациентами без ПР, были свойственны более выраженные расстройства зрительно-пространственных функций, выявлявшиеся в тесте «рисование часов», что объясняется нарушением пространственного внимания, способности создавать внутренний образ задачи, т.е. преимущественно регуляторными функциями, обусловленными дисфункцией лобных долей и их связей с другими отделами коры и подкорковыми структурами. При этом, у больных с ПР получено более низкое, чем у больных без ПР, число собранных категорий и более высокое число ошибок в WCST, а также более выраженные зрительно-пространственные нарушения и снижение речевой активности (таблица 7).

Таблица 7

Сопоставление данных нейропсихологического обследования у больных БП с ПР и без них

Нейропсихологические тесты	БП с ПР М± д	БП без ПР М± д
Внимание Тест Шульте	62,0 ±17,4	57,1 ±16,9
Зрительно-пространственные функции Тест «рисование часов» Тест «построение кубиков»	5,3 ±3,6** 25,6 ±15,5	7,3±3,0 29,4±10,9
Висконсинский тест сортировки карточек (WCST) Категории Ошибки Персеверативные ответы	1,2± 1,1* 31,8 ±13,8* 16,6±11,6	2,2 ±1,5 24,1±8,7 13,0 ±7,0
Речевая активность Свободные ассоциации Грамматически опосредованные ассоциации Семантически опосредованные ассоциации Фонетически опосредованные ассоциации	22,5± 5,9 16,3± 5,7 13,6± 5,4 8,8±3,1*	24,9± 8,5 17,4±5,0 5,2 ±4,7 10,2 ±3,9

различия между группами статистически достоверны р<0,05*, р<0,01**

Таким образом, предпосылкой развития ПР у больных БП является определенный нейропсихологический профиль с преобладанием регуляторных и зрительно-пространственных нарушений, что отражает более широкое вовлечение структур мозга в патологический процесс.

Аффективные нарушения

По данным шкалы Бека легкая депрессивная симптоматика (оценка 12-20 баллов) отмечена у 111 (52%) больных, умеренная симптоматика (оценка 21-30 баллов) - у 80 (38%) больных, выраженная депрессивная симптоматика (оценка более 30 баллов) - у 22 (10%) больных. Более выраженные депрессивные нарушения отмечались у женщин (р<0,05), больных с акинетико-ригидной формой заболевания (р<0,01), а также у больных, принимающих более высокие дозы препаратов леводопы (р<0,05). Выраженность депрессивной симптоматики коррелировала со стадией...