Метаболічні порушення у вагітних з ожирінням різного ступеня, їх зв'язок з акушерськими ускладненнями та обґрунтування патогенетичної корекції

Аналіз метаболічних змін у жінок з ожирінням показав, що перебіг вагітності у них супроводжується зниженням чутливості клітин до інсуліну уже в ранні терміни гестації. Про це свідчить достовірне збільшення (в 2,2-2,4 рази) індексу НОМА-ІR у вагітних з ожирінням різного ступеня, порівняно з контрольною групою (табл. 1). В пізні терміни гестації, на відміну від контрольної групи, в якій індекс НОМА-ІR протягом вагітності підтримувався в межах норми (2,57±0,42), у вагітних з ожирінням І ступеня індекс НОМА-ІR підвищився на 64,2%, у вагітних з ожирінням ІІ ступеня - на 171,6% (р?0,05) та у вагітних з ожирінням ІІІ ступеня - на 80,2% (р?0,05) (табл. 1). Загалом індекс НОМА-ІR у жінок з ожирінням різного ступеня в пізні терміни гестації достовірно збільшився в 2 рази у порівнянні з контрольною групою (р?0,05). Індекс CARO у вагітних з ожирінням також характеризував аналогічну закономірність: в ранні терміни гестації спостерігалось зменшення індексу CARO в 2,2-2,4 рази, в пізні терміни гестації - в 1,3-2,3 рази відносно контролю (р?0,05) (табл. 1), що свідчить про зростання інсулінорезистентності у вагітних з ожирінням порівняно з контрольною групою жінок з фізіологічною масою тіла.

Таблиця 1. Показники метаболізму вуглеводів у вагітних жінок з ожирінням різного ступеня в ранні та пізні терміни гестації (М±m)

Примітка: * - відмінність достовірна відносно показника контрольної групи (р<0,05)

Максимальне зменшення індексу CARO, яке характеризує найбільш низьку чутливість клітин до інсуліну, спостерігалось у вагітних з ожирінням ІІ ступеня, порівняно з контролем (0,19±0,03 проти 0,43±0,05) (р?0,05). Це може свідчити про те, що у вагітних даної групи із-за зниження чутливості клітин до інсуліну надходження глюкози в цитозоль клітин становило лише 44,1%, порівняно з контролем, тобто виникла глікопенія, наслідком якої є недостатність енергозабезпечення клітин та порушення їх функцій. Не випадковим є пропозиція використання інсулінорезистентності у вагітних як критерію ризику розвитку прееклампсії (Abhari F.R. et al., 2014).

Отже, можна припустити, що надмірно підвищена інсулінорезистентність у вагітних з ожирінням, яка прогресує протягом вагітності у жінок з ожирінням ІІ і ІІІ ступеня, вже не виконує компенсаторної ролі, як у вагітних з фізіологічною масою тіла, так як обмежує постачання енергетичного субстрату - глюкози в клітини і призводить до розвитку енергодефіциту, тобто інсулінорезистентність набуває патологічного характеру.

Зниження чутливості клітин до інсуліну і зменшене надходження глюкози в них внаслідок прогресування інсулінорезистентності у вагітних з ожирінням ІІ та ІІІ ступеня викликає розвиток компенсаторної гіперінсулінемії із-за підвищення функціональної активності панкреатичних в-клітин (табл. 1).

Отже, наявність ожиріння ІІ та ІІІ ступеня, внаслідок прогресування інсулінорезистентності протягом вагітності, погіршує умови енергозабезпечення та значно послаблює адаптивні можливості вагітних, особливо в пізні терміни гестації.

У вагітних при тяжкому ІІІ ступені ожиріння встановлені тісні кореляційні зв'язки частоти асфіксії новонароджених з індексом САRО (ф=-0,42; p?0,05), кількістю в-клітин підшлункової залози (ф=-0,46; p?0,05), вмістом інсуліну (ф=-0,38; p?0,05) та кортизолу (ф=-0,38; p?0,05) в крові. Гіперлептинемія, яку вважають індуктором інсулінорезистентності, у жінок з ожирінням ІІІ ступеня корелює з захворюваннями дихальної системи (ф=0,76; p?0,05).

Певну роль у розвитку інсулінорезистентності у вагітних з ожирінням відіграє гіперлептинемія. Лептин вважають додатковим маркером інсулінорезистентності та показником адипоцитарної дисфункції (Коркушко О.В. і співавт., 2013). У вагітних жінок з ожирінням І, ІІ та ІІІ ступенів спостерігалось достовірне збільшення рівня лептину в сироватці крові як в ранні (на 62,7%, 88,3% (р?0,05) та 74,9%, - відповідно), так і в пізні терміни гестації (на 59,2%, 107,6% (р?0,05) та 58,8%, - відповідно) відносно контрольного рівня, прийнятого за 100%.

Гіперлептинемія у вагітних з ожирінням є проявом адипоцитарної дисфункції, яка корелює з чутливістю клітин до інсуліну, вмістом лептину у плода та програмує ожиріння і метаболічні дисфункції у нащадків (Walsh J.M. et al., 2014).

При недостатньому забезпеченні клітин глюкозою, за механізмом саморегуляції, зростає роль ліпідів в енергетичному обміні. В якості джерела енергії використовуються вільні жирні кислоти, які утворюються внаслідок підвищеного ліполізу за умов зростання інсулінорезистентності. На фоні інсулінорезистентності у вагітних з ожирінням І, ІІ та ІІІ ступенів виявлено достовірне підвищення рівня тригліцеридів в сироватці крові: в ранні терміни вагітності рівень тригліцеридів зріс на 39,6%; 56,0% та 28,4%, відповідно, порівняно з контролем (1,16±0,11 ммоль/л) (р?0,05). Вміст ЛПДНЩ в крові, які є транспортерами тригліцеридів, уже в ранні терміни гестації у вагітних з ожирінням І, ІІ та ІІІ ступеня достовірно зростав відносно контрольних величин (р?0,05) (табл. 2).

В пізні терміни гестації у вагітних з ожирінням І, ІІ та ІІІ ступенів спостерігалось подальше підвищення вмісту тригліцеридів на 65,2%, 113,9% та 93,9%, відповідно (р?0,05), тоді як в контрольній групі даний показник залишався на постійному рівні (1,15±0,08 ммоль/л). Вміст ЛПДНЩ в крові в пізні терміни гестації у жінок з ожирінням І, ІІ та ІІІ ступенів підвищувався в 1,9 рази, 2,6 та 2,4 рази, відповідно, та загалом в 2,3 рази, порівняно з показником в групі жінок з фізіологічною масою тіла (0,30±0,02 ммоль/л) (р?0,05).

Таблиця 2. Показники ліпідного обміну у вагітних з ожирінням різного ступеня та з фізіологічною масою тіла в ранні терміни гестації (М±m)

Примітка: * - відмінність достовірна відносно показника контрольної групи (р<0,05)

Зростання рівнів тригліцеридів та ЛПДНЩ в крові, без суттєвих змін вмісту інших ліпопротеїнів, дозволяє діагностувати дисліпідемію ІV типу і свідчить про наявність атерогенної ситуації у жінок з ожирінням уже в ранні терміни вагітності. З урахуванням гальмівного впливу тригліцеридів на чутливість клітин до інсуліну, гіпертригліцеридемію можна вважати важливим ланцюгом розвитку інсулінорезистентності у вагітних з ожирінням.

На підставі змін показників обміну ліпідів у вагітних з ожирінням нами запропоновані скринінгові ліпідні маркери інсулінорезистентності, які не потребують визначення імунореактивного інсуліну, а саме: 1) підвищений вміст тригліцеридів в крові; 2) підвищення співвідношення «ТГ/ЛПВЩ»; 3) зростання ліпідного індексу інсулінорезистентності - співвідношення «ЛПДНЩ/ЛПВЩЧ100». Науковим підгрунтям пошуку критеріїв серед ліпідних маркерів є регуляторна роль інсуліну в метаболізмі ліпідів та належність адипоцитів до клітин-мішеней, чутливих до дії інсуліну (Stumvoll M., 1999). Встановлено, що у вагітних з ожирінням ІІ ступеня, у яких спостерігався найвищий вміст тригліцеридів, в третьому триместрі їх рівень негативно корелював з індексом САRO (r=-0,73, р?0,05). Встановлено тісний кореляційний зв'язок між рівнем тригліцеридів та загрозою раннього викидня (R=0,58; р?0,05), а також між ЛПДНЩ і загрозою пізнього викидня (R=0,52; р?0,05).

Закономірною реакцією жирової тканини при надмірному накопиченні тригліцеридів в адипоцитах є макрофагальна інфільтрація, яка ініціює розвиток системного запалення низької інтенсивності. Про це свідчать зміни цитокінового профілю сироватки крові (ТНФ-б, ІЛ-1в, ІЛ-6) у обстежених вагітних жінок в ранні терміни гестації. При фізіологічній вагітності підвищення рівня ТНФ-б не спостерігалось. ТНФ-б є антагоністом інсуліну, так як інгібує сигнальні шляхи інсулінових рецепторів, гальмує транспорт глюкози в адипоцити та секрецію адипонектину (Korkmazer E., Solak N., 2015). В ранні терміни вагітності нами виявлена суттєва різниця вмісту цитокінів у сироватці крові вагітних з ожирінням у порівнянні з контрольною групою. При І, ІІ ступені ожиріння концентрація ТНФ-б достовірно зросла на 87,3% та 53,9%, відповідно (р?0,05) та на 17,7% у жінок з ожирінням ІІІ ступеня (р?0,05), порівняно з контролем (3,73±0,52 пг/мл). Спостерігалось також збільшення на 92,2% вмісту ІЛ-1в у жінок з ожирінням І ступеня відносно контролю (10,68±3,17 пг/мл), а також збільшення на 139,5% і 72,6% - вмісту ІЛ-6 у жінок з ожирінням І та ІІ ступенів, порівняно з показником у жінок контрольної групи вагітних (9,57±1,59 пг/мл). Отже, закономірності змін цитокінів у вагітних з ожирінням в основному підкоряються принципу послідовної імунної відповіді (Бурместр Г.Р., 2007).

За допомогою кореляційного аналізу доведено, що рівень ТНФ-б залежить від маси тіла вагітних з ожирінням І ступеня (r=0,48, р=0,017). В ранні терміни гестації встановлено позитивний кореляційний зв'язок рівня ТНФ-б в крові у вагітних з ожирінням з індексом інсулінорезистентності НОМА-ІR (r=0,39, р=0,008).

Виявлено також, що прозапальні цитокіни ІЛ-1в та ІЛ-6 в сироватці крові позитивно взаємозв'язані з показником інсулінорезистентності НОМА-ІR (r=0,77, р=0,0001 та r=0,56, р=0,0001, відповідно). Рівні ІЛ-1в та ІЛ-6 тісно корелють з рівнем інсуліну в крові (r=0,75 та r=0,56, відповідно, р=0,0001). Отримані дані можуть відображати патогенетичний зв'язок інсулінорезистентності та системного запалення у вагітних з ожирінням.

Відомо, що у відповідь на підвищення продукції прозапальних цитокінів (ТНФ-б, ІЛ-1в, ІЛ-6) зростає синтез білків гострої фази в гепатоцитах. За нашими даними, концентрація високочутливого С-реактивного протеїна в ранні терміни гестації у вагітних з ожирінням І, ІІ та ІІІ ступенів підвищилася на 38,2%; 78,1% та 77,5% відповідно, порівняно з контролем (7,78±0,92 мг/л) (р?0,05) та в пізні терміни гестації - на 34,8%, 48,8% та 57,0% відносно контролю (8,54±0,94 мг/л) (р?0,05). Спостерігається взаємозв'язок рівня вчСРП з масою тіла вагітних (r=0,49, р=0,0016) та концентрацією ТНФ-б в крові (r=0,46, р=0,023).

У вагітних з ожирінням І та ІІ ступеня встановлено тісний зв'язок рівня вчСРП з частотою вегетосудинної дистонії (r=0,63; р?0,05) та пізнього гестозу з (r=0,57; р?0,05), що підтверджує участь системного запалення у розвитку ускладнень вагітності.

Для діагностики системного запалення низької інтенсивності у вагітних з ожирінням в роботі запропоновані два інтегральні гематологічні індекси: 1) індекс співвідношення кількості лейкоцитів і швидкості осідання еритроцитів та 2) індекс співвідношення лімфоцитів і еозинофілів, які зростають паралельно з підвищенням рівня вчСРП і відображають неспецифічну імунну резистентність організму.

Таким чином, отримані дані свідчать, що системне запалення низької інтенсивності є одним із важливих ланцюгів патогенезу ожиріння у вагітних жінок.

У обстежених пацієнток вивчався стан ендотелію у зв'язку з розвитком патологічної інсулінорезистентності та системного запалення, які ініціюють у вагітних з ожирінням ендотеліальну дисфункцію. Одним із механізмів її розвитку є підсилення окиснювальної модифікації протеїнів, яка є інтегральним критерієм активації вільнорадикального окиснення та маркером окиснювального стресу (Губский Ю.И. и соавт., 2005). Встановлено, що у вагітних з ожирінням вміст ОМП в сироватці крові достовірно зростав на 35,8%, порівняно з контролем (5,99±0,34 ОД/мл проти 4,41±0,19 ОД/мл; р<0,001) та тісно корелював з частотою плацентарної дисфункції (r=0,62, р?0,05). Це може свідчити про патогенетичну роль активації вільнорадикального окиснення у розвитку ендотеліальної дисфункції у вагітних жінок з ожирінням. Даний фрагмент наших досліджень узгоджується з результатами роботи інших авторів, які відводять відповідальну роль окиснювальному стресу у розвитку ендотеліальної дисфункції та в патогенезі гестозу (Смольникова В.Ю. и соавт., 2015; Sбnchez-Aranguren L.C. et al., 2014).

Дослідники часто використовують опосередковані ознаки ушкодження ендотелію, зокрема, вміст СРП та тригліцеридів (Sбez P.J. et al., 2014). Враховуючи отримані нами дані про підвищення вмісту маркерів ушкодження ендотелію у вагітних з ожирінням - вчСРП та тригліцеридів, які залежать від ступеня тяжкості ожиріння, можна стверджувати про розвиток у таких жінок системної ендотеліальної дисфункції.

Результати вивчення морфологічного стану плацент жінок з ожирінням, показали наступне. Дослідження тканини плацент імуногістохімічним методом встановило, що у жінок з ожирінням ендотеліальна дисфункція проявляється дисбалансом продукції NO-синтаз - зниженням в 2,2 рази активності ендотеліальної NO-синтази та підвищенням в 2,6 рази активності індуцибельної NO-синтази в тканині плаценти, а також збільшенням в 5,8 раз співвідношення «іNOS/еNOS», що призводить до погіршення утворення вазодилататора оксида азоту в фетоплацентарній системі.

Згідно з метою і завданнями дослідження, ми провели морфологічну оцінку плацент жінок з ІІ ступенем ожиріння та з фізіологічною масою тіла. Аналіз співвідношення типів ворсин в препаратах плаценти показав, що у жінок з ожирінням спостерігається достовірне збільшення стовбурових і проміжних ворсин та відносне зменшення термінальних ворсин, а також наявність десквамації ендотеліоцитів судин плаценти та збільшення кількості децидуальних макрофагів, в тому числі клітин Кащенко-Гофбауэра фетального походження.

Таким чином, фетоплацентарний комплекс у вагітних з ожирінням функціонує в несприятливих умовах розвитку ендотеліальної дисфункції.

Розвитку плацентарної дисфункції у вагітних жінок з тяжким ожирінням також сприяє гормональний дисбаланс репродуктивних гормонів, про що свідчить виявлене нами зменшене в 1,5 рази співвідношення «прогестерон/естрадіол» у порівнянні з жінками контрольної групи (р?0,05).

Ожиріння відносять до факторів ризику розвитку стеатозу печінки (вміст тригліцеридів в печінці понад 5,5% маси органу) (Колеснікова О.В., Бабак О.Я., 2013). Інсулінорезистентність визнають чинником прогресування стеатозу печінки (Голубовська О.А., Пронюк Х.О., 2012). Враховуючи наші дані про підвищення інсулінорезистентності у вагітних з ожирінням, є підстави вважати її одним з відповідальних механізмів виникнення стеатозу печінки. Розвитку стеатозу сприяють виявлені в роботі гіпертригліцеридемія та підвищення вмісту ЛПДНЩ у вагітних з ожирінням, що є наслідком підсилення ендогенного синтезу тригліцеридів в гепатоцитах. Гіпертригліцеридемія, яка зростає у вагітних з ожирінням із збільшенням маси тіла, може бути віднесена до предикторів стеатозу.

В процесі дослідження встановлено, що активність ферментів АлАТ, АсАТ в крові у обстежених жінок з ожирінням І ступеня, порівняно з контрольною групою, суттєво не відрізнялась. У вагітних з ожирінням ІІ ступеня активність трансаміназ достовірно зросла. Підвищення активності АсАТ пов'язують з системною енергетикою, а АлАТ бере участь в глюконеогенезі та підтриманні глікемії. Суму трансаміназ вважають індикатором гомеостазу обміну речовин (Фокина Е., Рослий И., 2014).

Наші дані показали, що у пацієнток основної групи спостерігається позитивний кореляційний зв'язок активності АлАТ з загрозою раннього викидня серед жінок з ожирінням ІІ ступеня (R=0,64; p?0,05), а також активності АсАТ - з загрозою раннього викидня та дистресом плода під час вагітності серед жінок з ожирінням ІІІ ступеня (ф=0,51 та ф=-0,46, відповідно; p?0,05).

Таким чином, можна стверджувати, що показники стану печінки у вагітних з ожирінням - зростання інсулінорезистентності, вмісту ЛПДНЩ в сироватці крові, гіпертригліцеридемія та підвищення активності трансаміназ патогенетично взаємопов'язані з розвитком невиношування вагітності.

В процесі роботи встановлено, що загалом у вагітних з ожирінням рівень сечової кислоти в сироватці крові в ранній термін гестації достовірно був більший, чим у вагітних з фізіологічною масою тіла (262,1±7,7 проти 235,1±10,9; р?0,05), хоча не спостерігалось суттєвих міжгрупових відмінностей залежно від ступеня ожиріння. При цьому у жінок з ожирінням встановлений позитивний кореляційний зв'язок між рівнем інсуліну і сечової кислоти (ф=0,21, р=0,047).

Гіперурикемію розглядають як високочутливий тест ушкодження клітин in vivo і предиктор розвитку та складову частину метаболічного синдрому (Титов В.Н. и соавт., 2009). В зв'язку з цим, звертає на себе увагу встановлений позитивний кореляційний взаємозв'язок сироваткової сечової кислоти з концентрацією вчСРП (r=0,30, р=0,047) та рівнем ІЛ-6 (r=0,30, р=0,045) в сироватці крові. Отже, у вагітних з ожирінням в ранньому терміні гестації вміст сечової кислоти в сироватці крові позитивно корелює з гіперінсулінемією та системним запаленням.

Для з'ясування патогенетичної ролі метаболічних порушень у розвитку акушерських ускладнень у жінок з ожирінням різного ступеня ми провели множинний кореляційний аналіз зв'язків між ними. Нами встановлено, що зростання частоти невиношування вагітності у жінок з ожирінням І ступеня позитивно корелює з активністю ферменту глюконеогенезу АлАТ (R=0,41; p?0,05), що контролюється глюкокортикоїдами, може свідчити про вплив інсулінової резистентності гепатоцитів на перебіг вагітності. Не випадковими є сильні кореляційні зв'язки між вмістом кортизолу, кількістю в-клітин підшлункової залози з частотою плацентарної дисфункції (R=0,73 та R=0,62 відповідно; p?0,05), так як зазначені показники відіграють вирішальну роль у регуляції глікемії та підтриманні рівня глюкози в цитоплазмі клітин. Коефіцієнт де Рітіса негативно корелював з частотою пізнього гестозу (ф=-0,41; p?0,05) і цей взаємозв'язок відображає участь обох ферментів (АсАТ, АлАТ) в біоенергетичних процесах та підтриманні гомеостазу організму.

Збільшення індексу НОМА-IR та компенсаторна гіперінсулінемія у вагітних з ожирінням І ступеня позитивно корелюють з порушенням біоценозу пологових шляхів (R=0,72 та R=0,69, відповідно; p?0,05); індекс САRО також пов'язаний негативним зв'язком з даним ускладненням (R=-0,63; p?0,05), що загалом характеризує зниження протиінфекційного імунітету і знаходить пояснення у недостатньому забезпеченні джерелом енергії (глюкозою) фагоцитуючих клітин на тлі інсулінорезистентності.

У вагітних з ожирінням ІІ ступеня простежується позитивний кореляційний зв'язок між зростанням частоти плацентарної дисфункції і загрози раннього самовільного викидня з активністю АлАТ (ф=0,45 та R=0,64, відповідно; p?0,05). Як маркер ушкодження гепатоцитів, АлАТ зберігає своє значення як при ожирінні І, так і ІІ ступеня. У вагітних з ожирінням ІІ ступеня виявлені сильні кореляційні зв'язки коефіцієнта де Рітіса з плацентарною дисфункцією (R=-0,59; p?0,05) і порушенням біоценозу пологових шляхів (R=0,63; p?0,05), що також ілюструє залежність перебігу вагітності у жінок з ожирінням від енергетичного обміну організму.

У жінок з ожирінням ІІ ступеня зростає роль порушень обміну ліпідів у збільшенні частоти невиношування вагітності та порушенні біоценозу пологових шляхів, що відображає патогенетичний зв'язок дисліпідемії з акушерськими ускладненнями: гіпертригліцеридемія позитивно корелює з частотою загрози раннього викидня (R=0,58; p?0,05), а підвищення вмісту ЛПДНЩ - з частотою загрози пізнього викидня (R=0,52; p?0,05). Можливу роль у розвитку даних ускладнень у вагітних з ожирінням ІІ ступеня відіграє порушення NO-регулюючої системи фетоплацентарного комплексу. Дисбаланс репродуктивних гормонів пов'язаний негативним кореляційним зв'язком з частотою невиношування вагітності: рівень прогестерону - з частотою загрози раннього викидня (R=-0,63; p?0,05); рівень естрадіолу - з частотою загрози пізнього викидня (R=-0,59; p?0,05).

Тісний кореляційний зв'язок між рівнем вчCРП і частотою пізнього гестозу (R=0,57; p?0,05) відображає роль системного запалення у механізмі розвитку даного ускладнення, оскільки вчСРП є «золотим стандартом» оцінки системної запальної відповіді організму на вплив патогенних чинників та макрофагальну реакцію.

Аналіз стану дітей, народжених обстеженими жінками, показав наступне. У вагітних з ожирінням ІІІ ступеня частота асфіксії новонароджених взаємозв'язана з показниками обміну вуглеводіів: рівнем глюкози (ф=0,42; p?0,05), інсуліну (ф=-0,38; p?0,05), індексом САRО (ф=-0,42; p?0,05), перанапруженням в-клітин підшлункової залози (ф=-0,46; p?0,05), а також з вмістом кортизолу (ф=-0,38; p?0,05), що є наслідком послаблення адаптаційних можливостей матері із-за недостатнього енергетичного забезпечення організму. Це положення підтверджує також встановлений нами позитивний кореляційний зв'язок між рівнем АсАТ, частотою загрози раннього викидня (ф=0,51; p?0,05) та дистреса плоду під час вагітності (ф=0,46; p?0,05). Це можна пояснити тим, що АсАТ є головним ферментом, який взаємодіє з енергетичним циклом Кребса та забезпечує біоенергетику організму (Фокина Е., Рослый И., 2014).

Для більш всебічної характеристики патогенетичних ланок виникнення метаболічних змін у жінок з ожирінням, ми вивчали продукцію гормону лептину, що продукується адипоцитами. Встановлено тісний позитивний зв'язок між рівнем лептину, як індуктора інсулінорезистентності, та частотою гострих респіраторних захворювань (ф=0,76; p?0,05), що можна пояснити зниженням протиінфекційної резистентності організму вагітних з ожирінням.

Отримані результати свідчать, що акушерські ускладнення знаходяться в тісному патогенетичному зв'язку з порушеннями метаболізму, вираженість яких певною мірою залежить від ступеня ожиріння.

Отже, для підтримання гомеостазу вагітних з ожирінням необхідна перебудова метаболічних процесів. Складність адаптації цих вагітних полягає в тому, що «на старті» їх вагітності має місце комплекс метаболічних порушень (патологічна інсулінорезистентність, дисліпідемія), які обтяжують її перебіг. Цьому сприяє поява нового типу адипоцитарної регуляції, що виражається у комплексі ендокринних та імунних зсувів, оскільки жирова тканина є ендокринним органом, який продукує біля трьох десятків адипокінів, а також є об'єктом макрофагальної інфільтрації та розвитку системного запалення.

Грунтуючись на отриманих результатах роботи, можливо заключити, що у вагітних з ожирінням, на відміну від жінок з фізіологічною масою тіла, виникають патологічна інсулінорезистентність і компенсаторна гіперінсулінемія, які залежать від ступеня ожиріння і прогресують протягом вагітності. На тлі тяжкого ожиріння ІІІ ступеня вагітність характеризується зростанням рівня глюкози в пізні терміни вагітності, порівняно з ранніми, що можна розцінювати як початок метаболічної декомпенсації, характерної для ЦД-2.

Враховуючи зміни показників інсулінорезистентності - індексів НОМА-IR i CARO, у вагітних з ожирінням частка глюкози, яка потрапляє у цитозоль клітин через контрольовані інсуліном транспортні системи ГЛЮТ-4, зменшується в середньому вдвічі. За цих умов, при недостатності основного енергетичного субстрату - глюкози, підвищується вміст тригліцеридів і ЛПДНЩ в крові, які виконують енергетичну роль, але одночасно чинять атерогенну дію і є основою гіперліпопротеїнемії ІV типу, яка відзначається високим атерогенним потенціалом. До цього треба додати здатність вільних жирних кислот роз'єднувати процеси тканинного дихання та синтезу АТФ, тобто знижувати енергоутворення в тканинах.

Адипоцитарний гормон лептин, вміст якого зростає залежно від ступеня ожиріння, а також підвищення співвідношення «лептин/індекс CARO», як показали наші дослідження, відображають участь лептину у зниженні чутливості клітин до інсуліну у вагітних з ожирінням.

Аналіз взаємозв'язку метаболічних порушень з акушерською патологією свідчить про їх участь у збільшенні частоти невиношування вагітності, плацентарної дисфункції, порушенні біоценозу пологових шляхів у жінок з ожирінням І ступеня, підвищенні ролі гіпертригліцеридемії та гіперліпопротеїнемії ІV типу у вагітних з більш тяжким ІІ ступенем ожиріння. У жінок з морбідним ожирінням ІІІ ступеня зростання кількості взаємозв'язків порушень обміну вуглеводів та ліпідів з розвитком дистресу плоду під час вагітності та з асфіксією новонароджених знаходить пояснення в погіршенні енергетичного забезпечення їх організму.

Таким чином, метаболічні порушення у вагітних з ожирінням патогенетично пов'язані з акушерськими ускладненнями із-за прогресування енергетичної недостатності організму, ініційованої патологічною інсулінорезистентністю та дисліпідемією.

Враховуючи провідну роль етіотропних факторів - надмірного споживання висококалорійних продуктів (переїдання) та зниження фізичної активності у патогенезі ожиріння та метаболічного синдрому, нами розроблено, запропоновано і апробовано комплекс заходів, спрямованих на попередження метаболічних порушень (інсулінорезистентності, дисліпідемії) та ініційованих ними системного запалення, ендотеліальної дисфункції у жінок з ожирінням для зниження частоти виникнення патогенетично зв'язаних з ними акушерських ускладнень. Відомо, що частота аліментарно-конституційного ожиріння становить біля 95% всіх випадків цього захворювання. З огляду на це, комплекс запропонованих нами заходів включає раціональне харчування, підвищення фізичної активності вагітних з ожирінням, а також застосування омега-3 ПНЖК та L-аргініну - вазодилятатора, який знаходить широке застосування в акушерській практиці (Лубяная С.С. и соавт., 2010; Грищенко О.В. и соавт., 2011; Жабченко І.А. и співавт., 2011, 2012; Луценко Н.С. и соавт., 2013; Каминский В.В., 2014; Vadillo-Ortega F. еt al., 2012). Розробка означеного комплексу має підґрунтям результати наших досліджень, що свідчать про наявність у обстежених вагітних значних метаболічних порушень, та даних літератури, згідно яким при ожирінні спостерігається зниження активності ферментів дихального ланцюга мітохондрій в скелетних м'язах, а також ослаблення мітохондріального антиоксидантного захисту (Boyle K.E. et al., 2013).

Енергетична недостатність різного генезу супроводжується порушенням структури і функції біомембран. Найбільш вразливим компонентом ліпідного матриксу мембран є фосфоліпіди, до складу яких входять есенціальні поліненасичені жирні кислоти. При недостатності омега-3 ПНЖК, зокрема докозагексаєнової та ейкозапентаєнової кислот, порушується синтез фосфоліпідів та відновлення структури і функції біомембран. Есенціальні довголанцюгові ПНЖК володіють мембраностабілізуючою, гіполіпідемічною, антиатерогенною, антиоксидантною, імуномодулюючою, протизапальною та регуляторною дією (Титов В.Н., 2005; Нетребенко О.К., 2012; Гуніна Л.М., Чекман І.С., 2013; Segovia S.A. et al., 2014).

На підставі розкриття ролі метаболічних порушень у розвитку акушерських ускладнень у вагітних з ожирінням та з позицій фундаментальної медицини, нами обґрунтована концепція про розвиток енергетичної недостатності як метаболічної основи ускладнень вагітності, пологів та післяпологового періоду у жінок з ожирінням. Недостатність енергетичного забезпечення організму вагітних з ожирінням, на наш погляд, обумовлена: прогресуванням інсулінорезистентності протягом вагітності, яка знижує надходження глюкози в клітини (глікопенія); порушенням матково-плодової гемодинаміки; розвитком системного запалення та ендотеліальної дисфункції, що супроводжується порушенням кровопостачання тканин, а також розвитком гіпоксемії навіть у спокійному стані із-за порушення дихальної функції (Татонь Я., 1981) та переходом на використання вільних жирних кислот як джерела енергії, що підвищує кисневу ємність обміну ліпідів порівняно з вуглеводами.

На підставі отриманих в роботі даних, розроблено схему патогенезу акушерських ускладнень, обумовлених енергетичною недостатністю у вагітних жінок з ожирінням, яка узагальнює наукові відомості про роль провідного механізму патогенезу - патологічної інсулінорезистентності, що призводить до зменшення проникності глюкози в клітини та зниження енергоутворення (рис. 1).

Важливим ланцюгом патогенезу енергетичної недостатності у вагітних з ожирінням є розвиток системного запалення низької інтенсивності у відповідь на макрофагальну інфільтрацію жирової тканини. Цьому сприяє також утворення аномальних білків із-за накопичення великих ліпідних вакуолей та розвитку «стресу ендоплазматичного ретикулума» з його патогенетичним наслідком - накопиченням аномальних білків, які ініціюють підвищену продукцію прозапальних цитокінів; один із них - ТНФ-б є медіатором інсулінорезистентності, що поглиблює глікопенію.

Як показано на схемі (рис. 1), дисліпідемія у вагітних з ожирінням (як наслідок переїдання та активації ліполізу із-за розвитку інсулінорезистентності) сприяє підвищенню вмісту вільних жирних кислот в крові, які володіють детергентним впливом на біомембрани, пригнічують чутливість клітин до інсуліну та роз'єднують процеси тканинного дихання і синтезу АТФ, тобто викликають мітохондріальну дисфункцію, що поглиблює енергетичну недостатність. Надмірна концентрація вільних жирних кислот сприяє підвищеному синтезу тригліцеридів в гепатоцитах та утворенню їх транспортної форми - ЛПДНЩ, що складає основу гіперліпопротеїнемії IV типу. Порушення обміну ліпідів та розвиток системного запалення супроводжуються підсиленням вільнорадикального окиснення, окиснювальної модифікації протеїнів, які ушкоджують біомембрани, в тому числі інтегральні білки-рецептори, що підсилює прояви інсулінорезистентності.

Рис. 1. Схема патогенезу розвитку акушерських ускладнень та їх зв'язку з метаболічними порушеннями і енергетичною недостатністю у вагітних жінок з ожирінням.

Наслідком цих порушень є деструктивні зміни в біомембранах, ушкодження інсулінових рецепторів та поглиблення інсулінорезистентності.

На підставі отриманих даних щодо ендотеліальної дисфункції слід зазначити, що об'єктом регуляції інсуліну є ендотеліальні клітини. За умов інсулінорезистентності в сферу ендотеліальної дисфункції у вагітних з ожирінням включається фетоплацентарний комплекс, в якому гальмується активність ендотеліальної NO-синтази, що сприяє зниженню продукції NO. Дані зміни в системі «мати-плацента-плід» розвиваються на тлі стійких порушень метаболізму в організмі жінок з ожирінням і прогресують від ранніх до пізніх термінів вагітності. Це пояснює зростання частоти акушерських ускладнень у вагітних з ожирінням більш тяжких ступенів.

Порушення структури біомембран, в тому числі мітохондріальних, обумовлює енергетичну недостатність. Необхідно підкреслити генералізований характер цих змін і можливість їх підсилення при наявності екстрагенітальної патології у вагітних. На основі викладеної схеми патогенезу енергетичної недостатності у вагітних з ожирінням витікає висновок, що послабити ушкодження біомембран, знизити інсулінорезистентність, дисліпідемію, системне запалення і ендотеліальну дисфункцію можна шляхом модифікації способу життя (обмежене споживання тваринних жирів, легкозасвоюваних вуглеводів, збільшення фізичної активності), відновлення біомембран за рахунок есенціальних поліненасичених жирних кислот та використання їх унікальної регуляторної функції, а також покращення функції ендотеліоцитів та кровопостачання тканин за допомогою вазодилятатора оксида азоту, джерелом синтезу якого є L-аргінін. Харчування вагітних є найважливішою передумовою народження здорової дитини, так як підтримує метаболічний гомеостаз матері і плоду (Коваленко Т.М. і співав., 2011; Пирогова В.І. і співавт., 2016; Poston L. et al., 2014). Обмеження споживання тваринних жирів, які містять велику кількість насичених жирних кислот, усуває вплив даного фактору на інсулінорезистентність (Hommelberg P.P. et al., 2011), а обмеження рафінованих вуглеводів попереджає високу аліментарну гіперглікемію, яка сприяє зростанню маси тіла та виснаженню функції в-клітин підшлункової залози. Показано, що фізична активність та раціональне харчування підвищують чутливість клітин до інсуліну, знижують гіпертригліцеридемію, покращують перебіг вагітності та знижують ризик розвитку гестаційного діабету (Van Poppel M.N. et al., 2013; Artal R., 2015). В акушерській практиці доведена висока ефективність використання омега-3 ПНЖК та L-аргініну - донатора оксиду азоту для лікування прееклампсії, плацентарної дисфункції, депресії вагітних в пізні терміни гестації та в неонатології у недоношених дітей для профілактики когнітивних порушень (Бойчук А.В. і співавт., 2011; Грищенко О.В. і співавт., 2011; Жабченко И.А. и соавт., 2011; Луценко Н.С. і співавт., 2011; Каминский В.В. и соавт., 2014).

З урахуванням зазначеного ми використали природні засоби корекції порушень метаболізму та пов'язаних з ними акушерських і перинатальних ускладнень шляхом модифікації способу життя та застосування омега-3 ПНЖК та L-аргініну аспартату з метою відновлення структури і функції біомембран, корекції інсулінорезистентності, системного запалення, ендотеліальної дисфункції та нормалізації матково-плацентарного кровотоку.

В результаті проведених досліджень нами доведено, що комплексна метаболічна корекція покращує показники обміну вуглеводів та ліпідів. У вагітних з ожирінням І, ІІ та ІІІ ступенів індекс НОМА-ІR в результаті проведеної терапії зменшився на 68,8%, 116,1% (р?0,05), 70,8% (р?0,05), відповідно по відношенню до показників групи порівняння (вагітні з І, ІІ та ІІІ ступенем ожиріння без запропонованої метаболічної корекції). Індекс САRО під впливом комплексу запропонованих заходів збільшився на 43,8%, 78,9% (р?0,05), 32,3%, відносно групи порівняння (табл. 3). Це означає підвищення чутливості клітин до інсуліну та підсилення проникності глюкози в клітини під впливом запропонованих засобів, що сприяє покращенню енергетичного забезпечення тканин.

Таблиця 3. Показники метаболізму вуглеводів і ліпідів у вагітних жінок з ожирінням різного ступеня з використанням та без використання комплексної метаболічної корекції (М±m)

Примітка: # - р <0,05 при порівнянні груп вагітних жінок з ожирінням з метаболічною корекцією та без запропонованої метаболічної корекції; * - р<0,05 при порівнянні груп вагітних жінок з ожирінням з метаболічною корекцією та без запропонованої метаболічної корекції з контрольною групою жінок

Комплекс заходів, направлених на корекцію метаболічних процесів та акушерських ускладнень внаслідок зниження інсулінорезистентності, зменшив також рівень компенсаторної гіперінсулінемії. Вміст інсуліну у вагітних з ожирінням І та ІІІ ступеню досяг показників групи порівняння, а у вагітних з ожирінням ІІ ступеня був менший вдвічі порівняно з концентрацією інсуліну без корекції (зменшився з 36,22±7,85 до 16,75±1,98 мкОд/л) та наблизився до контрольного рівня (табл. 3).

У вагітних з ожирінням, які отримували комплексну метаболічну корекцію, спостерігалась нормалізація вмісту тригліцеридів та ЛПДНЩ в сироватці крові, що свідчить не тільки про послаблення атерогенної ситуації, але й про покращення стану печінки.

Застосування комплексу лікувально-профілактичних заходів призвело до покращення показників ендотеліальної функції плаценти у жінок з ожирінням, свідченням чого було збільшення активності еNOS на 97,3%, зменшення активності іNOS на 26,0% та збільшення їх співвідношення (еNOS/іNOS) в 2,4 рази (рис. 2), а також позитивний вплив на розподіл стовбурових, проміжних та термінальних судин плаценти, що доказано морфометричними дослідженнями.

Рис. 2. Активність NO-синтаз та їх співвідношення в тканині плаценти у вагітних з ожирінням ІІ ступеня із застосуванням комплексної метаболічної корекції

Виявлена ефективність патогенетично обґрунтованої комплексної метаболічної корекції перебігу вагітності у жінок з ожирінням сприяла зниженню частоти акушерських ускладнень відносно вагітних групи порівняння. Так, частота прееклампсії легкого ступеня зменшилась з 30,5% до 12,2%, прееклампсії середнього та тяжкого ступенів - з 4,5% до 2,2%; плацентарної дисфункції - з 44,7% до 31,1%; частота дистреса плоду під час вагітності - з 8,6% до 3,3% та під час пологів - з 7,9% до 4,4%, а також асфіксії новонароджених помірного і тяжкого ступенів - з 8,2% до 5,6%.

Позитивна динаміка змін метаболічних показників, пов'язаних з акушерськими ускладненнями, - індексів НОМА-ІR та САRО, рівнів інсуліну, тригліцеридів та ЛПДНЩ, проявів системного запалення та ендотеліальної дисфункції в тканинах плаценти під впливом комплексу запропонованих заходів, по-перше, обґрунтовує доцільність їх застосування у вагітних з ожирінням з метою покращення метаболічних процесів, а, по-друге, характеризує тісний зв'язок акушерських ускладнень з порушеннями метаболізму та обумовленою ними енергетичною недостатністю тканин.

Таким чином, сукупність метаболічних змін, що прогресують протягом вагітності, - патологічна інсулінорезистентність, атерогенна дисліпідемія, системне запалення, ендотеліальна дисфункція, підвищення кисневої емності при збільшеному використанні вільних жирних кислот в тканинах на фоні інсулінорезистентності, гіпоксемія внаслідок порушення дихальної функції у вагітних з ожирінням (особливо тяжкого ступеня) та гальмування активності ендотеліальної NO-синтази у судинах плаценти сприяють розвитку енергетичної недостатності, яка патогенетично взаємозв'язана з ускладненнями вагітності, пологів та післяпологового періоду і є їх метаболічною основою.

Висновки

1. Ожиріння у вагітних є однією із розповсюджених причин розвитку акушерської патології та спостерігається у третини жінок репродуктивного віку. У профілактиці та лікуванні акушерських і перинатальних ускладнень у вагітних з ожирінням недостатня увага приділяється покращенню метаболічних процесів, які обумовлюють рівень адаптації організму до нових умов життєдіяльності. Інформація з проблеми ролі метаболічних порушень у патогенезі ускладнень вагітності у жінок з ожирінням відображає лише окремі аспекти патологічних змін метаболізму. Високий рівень акушерських і перинатальних ускладнень обґрунтовує медико-соціальну значимість проблеми ожиріння у вагітних жінок. Отже, вивчення характеру метаболічних порушень протягом вагітності, їх ролі у розвитку акушерської патології та розробка нового напряму в їх комплексній корекції метаболічними засобами є актуальною проблемою сучасного акушерства.

У вагітних жінок, залежно від ступеня ожиріння, збільшується частота акушерських та перинатальних ускладнень у порівнянні з вагітними з фізіологічною масою тіла та загалом зростає: частота пізніх гестозів - в 5,0 разів, загроза раннього викидня - в 2,4 рази, дистрес плоду під час вагітності - в 2,1 рази, плацентарної дисфункції - в 1,5 рази, асфіксії новонароджених - в 2,7 рази. Частота оперативного родорозрішення підвищується залежно від ступеня ожиріння і становить 50% у жінок з ожирінням ІІІ ступеня проти 9,9% в контрольній групі.

2. Провідним механізмом метаболічних порушень у вагітних з ожирінням різного ступеня є патологічна інсулінорезистентність, що проявляється збільшенням індексу НОМА-ІR (в 2,4 рази) та зменшенням індексу CARO (в 1,9 раз) в ранні терміни гестації. Подальше зростання змін індексів НОМА-ІR та CARO в пізні терміни гестації, порівняно з відповідними показниками вагітних з фізіологічною масою тіла, характеризує зниження чутливості клітин до інсуліну, зменшення надходження глюкози в клітини (глікопенія) та становить загрозу організму матері і плоду, так як не забезпечує зростаючі потреби в джерелі енергії. Інсулінорезистентність у вагітних з ожирінням супроводжується компенсаторною гіперінсулінемією внаслідок підвищення функції в-клітин підшлункової залози.

3. У вагітних з ожирінням І, ІІ та ІІІ ступенів підвищується рівень тригліцеридів в сироватці крові на 39,6%; 56,0% та 28,4%, відповідно в ранні терміни гестації, з подальшим прогресуванням гіпертригліцеридемії на 65,2%, 113,9% та 93,9%, відповідно в пізні терміни гестації, порівняно з контролем. Аналогічна закономірність характеризує зміни вмісту транспортерів тригліцеридів - ЛПДНЩ в сироватці крові, що свідчить про розвиток найбільш атерогенної гіперліпопротеїнемії ІV типу.

4. Запропонований новий спосіб скринінгової діагностики інсулінорезистентності у вагітних з ожирінням в ранні і пізні терміни гестації на підставі підвищеного вмісту тригліцеридів (понад 1,39 ммоль/л), співвідношення «ТГ/ЛПВЩ» (понад 0,74) та «ЛПДНЩ/ЛПВЩЧ100» (понад 41%) відображає високу чутливість жирової тканини до інсуліну, розвиток дисліпідемії на фоні інсулінорезистентності.

5. Метаболічною основою акушерських ускладнень у вагітних з ожирінням різного ступеня є енергетична недостатність, ініційована прогресуванням патологічної інсулінорезистентності та її наслідків - глікопенії, дисліпідемії, ендотеліальної дисфункції та системного запалення низької інтенсивності, про що свідчать тісні кореляційні зв'язки між акушерськими ускладненнями та метаболічними порушеннями.

6. Про патогенетичну роль системного запалення низької інтенсивності у вагітних жінок з ожирінням свідчить зміна цитокінового профілю, який підкоряється принципу зворотнього зв'язку у послідовній імунній відповіді: зростанням концентрації ТНФ-б у сироватці крові вагітних жінок з ожирінням І, ІІ та ІІІ ступенів на 87,3%; 53,9% та 17,7%, відповідно; збільшенням вмісту ІЛ-1в на 92,2% у жінок з ожирінням І ступеня та ІЛ-6 - на 139,5% і 72,6% у жінок з ожирінням І та ІІ ступенів, порівняно з показниками контрольної групи вагітних. Підвищення продукції прозапальних цитокінів (ТНФ-б, ІЛ-1в, ІЛ-6), активація синтезу високочутливого С-реактивного протеїну у вагітних з ожирінням І, ІІ та ІІІ ступенів в ранні (на 38,2%; 78,1% та 77,5%, відповідно) та в пізні терміни гестації (на 34,8%, 48,8% та 57,0%, відповідно) характеризують розвиток системного запалення низької інтенсивності. Інтегральні гематологічні індекси (індекс співвідношення лейкоцитів і швидкості осідання еритроцитів та індекс співвідношення лімфоцитів і еозинофілів) є інформативними критеріями запальної відповіді низької градації у вагітних з ожирінням.

7. Про розвиток ендотеліальної дисфункції у вагітних з ожирінням, як наслідок патологічної інсулінорезистентності, системного запалення та підсилення окиснювальної модифікації протеїнів сироватки крові на 35,8% у вагітних з ожирінням порівняно з контролем, свідчить дисбаланс активності еNOS та іNOS, збільшення співвідношення «іNOS/еNOS» в тканині плаценти (в 5,8 раз), що відображає погіршення стану NO-регулюючої системи. Проявом локальної ендотеліальної дисфункції судин плаценти є збільшення стовбурових і проміжних ворсин та відносне зменшення термінальних ворсин з переважно осередковим розподілом децидуальних макрофагів та наявність десквамації ендотеліоцитів в судинах плаценти.

8. Адипоцитарна дисфункція у вагітних жінок з ожирінням І, ІІ та ІІІ ступенів характеризується гіперлептинемією: в ранньому терміні гестації рівень лептину в крові переважає контрольні дані на 62,7%, 88,3% та 74,9%, - відповідно; в пізньому терміні - на 59,2%, 107,6% та 58,8%, - відповідно. Гіперлептинемія, як індуктор інсулінорезистентності, сприяє поглибленню метаболічних порушень у вагітних з ожирінням.

9. У вагітних з ожирінням розвивається печінкова інсулінорезистентність, про що свідчать гіпертригліцеридемія, підвищення рівня ЛПДНЩ в сироватці крові, зниження їх елімінації із кровоносного русла, гіперліпопротеїнемія ІV типу та підвищення активності АсАТ (на 14,2%) і коефіцієнта де Рітіса (на 14,0%) порівняно з контролем; таким чином, підтверджується розвиток стеатозу печінки як компонента інсулінорезистентності.

10. Запропонований новий спосіб комплексної метаболічної корекції порушень обміну речовин та акушерських ускладнень у вагітних з ожирінням, який включає модифікацію способу життя (раціональне харчування, підвищення фізичної активності) у сполученні з застосуванням омега-3 ПНЖК та L-агрініну аспартату, підвищує чутливість клітин до інсуліну, про що свідчить зменшення індексу НОМА-ІR (на 68,8%, 116,1%, 70,8% відповідно), підвищення індексу САRО (на 43,8%, 78,9%, 32,3%, відповідно), а також нормалізує вміст тригліцеридів та ЛПДНЩ в сироватці крові, що свідчить про покращення метаболічних процесів.

Патогенетично обґрунтована корекція метаболічними засобами у вагітних з ожирінням зменшує частоту акушерських ускладнень: плацентарної дисфункції - з 44,7% до 31,1%; прееклампсії легкого ступеня - з 30,5% до 12,2%, прееклампсії середнього та тяжкого ступеня - з 4,5% до 2,2%; дистреса плоду під час вагітності - з 8,6% до 3,3% та під час пологів - з 7,9% до 4,4% і асфіксії новонароджених помірного і тяжкого ступенів - з 8,2% до 5,6%, відносно групи порівняння.

Практичні рекомендації

1. З метою попередження негативних наслідків наявності ожиріння та нормалізації обміну речовин і запобігання розвитку акушерських і перинатальних ускладнень рекомендується використання «Пам'ятки вагітній з надмірною масою тіла та ожирінням» та включення в програму «Школи відповідального батьківства» основ модифікації способу життя для вагітних з ожирінням.

2. В ранні терміни гестації у жінок з ожирінням різного ступеня доцільно досліджувати ліпідний профіль крові з метою оцінки скринінгових тестів інсулінорезистентності та дисліпідемії (гіперліпопротеїнемії ІV типу) - вмісту тригліцеридів (понад 1,39 ммоль/л) та співвідношення «ЛПДНЩ/ЛПВЩЧ100» (понад 41%), що дозволяє своєчасно застосовувати метаболічну корекцію.

3. Для діагностики системного запалення з уповільненим перебігом у вагітних з ожирінням доцільно використовувати інтегральні гематологічні індекси - індекс співвідношення кількості лейкоцитів і швидкості осідання еритроцитів, який збільшується понад 1,7 та індекс співвідношення лімфоцитів і еозинофілів, який нижче 20,4.

4. Діагностику дисфункції ендотелію судин плаценти у жінок з ожирінням рекомендується проводити шляхом визначення співвідношення активності іNOS та еNOS в тканині плаценти. Співвідношення, що перевищує 0,27, дозволяє ретроспективно оцінювати наявність ендотеліальної дисфункції плаценти при вирішенні суперечливих питань діагностики та лікування плацентарної дисфункції.

5. Для покращення стану метаболізму, зниження частоти акушерських ускладнень, підвищення чутливості клітин до інсуліну, відновлення структури і функції біомембран, гіполіпідемічного, протизапального, імуномодулюючого впливу та оптимізації енергетичного забезпечення тканин у вагітних жінок з ожирінням доцільно застосовувати розроблену комплексну метаболічну корекцію шляхом модифікації способу життя: раціонального харчування, підвищення фізичної активності у сполученні з призначенням довголанцюгових омега-3 ПНЖК та L-аргініну аспартату:

- есенціальні омега-3 поліненасичені жирні кислоти 1,85 г перорально 1 раз на добу;

- L-аргініну аспартату по 1,0 г перорально 4 рази на добу.

Рекомендується проводити 3 курси лікування по 14 днів в 20-22, 26-28 та 32-34 тижні вагітності.

Список опублікованих праць

1. Тарасенко К. В. Гіпертригліцеридемія як показник проатерогенних змін у вагітних з ожирінням / К. В. Тарасенко // Проблемы, достижения и перспективы развития медико-биологических наук и практического здравоохранения : труды Крымского гос. мед. ун-та им. С. И. Георгиевского.- 2009. - Т. 145, ч. ІІ. - С. 271-273.

2. Тарасенко К. В. Окислювальна модифікація протеїнів у вагітних жінок з ожирінням / К. В. Тарасенко // Таврический медико-биологический вестник. - 2010. - Т. 13, № 4 (52). - С. 182-184.

3. Тарасенко К. В. Ожиріння у вагітних - патогенетичний фактор ризику порушень гепатобіліарної системи / К. В. Тарасенко, А. М. Громова // Таврический медико-биологический вестник. - 2011. - Т. 14, № 3 (55). - С. 235-237. (Дисертант самостійно провів клінічне обстеження хворих, систематизував отримані результати, написав основні розділи статті).

4. Тарасенко К. В. Експериментальне моделювання інсулінорезистентності / К. В. Тарасенко // Світ біології та медицини. - 2011. - № 4. - С. 142-144.

5. Тарасенко К. В. Патогенетичне значення прозапальних цитокінів у розвитку ускладнень вагітності у жінок з ожирінням / К. В. Тарасенко, А. М. Громова // Педіатрія, акушерство та гінекологія. - 2012. - № 2 (450). - С. 52-55. (Дисертант провів аналіз літературних джерел, клінічне обстеження хворих, обробку та аналіз отриманих результатів).