Современные диуретики

Размещено на http://www.allbest.ru/

Современные диуретики

Диуретики (от греч. дйп?сзуйт - мочеиспускание; мочегонные средства) - средства различной химической структуры, тормозящие в канальцах почек реабсорбцию воды и солей, увеличивающие их выведение с мочой; повышающие скорость образования мочи и таким образом уменьшающие содержание жидкости в тканях и серозных полостях.

Первые высокоактивные диуретические препараты появились около 80 лет назад, когда случайно было обнаружено мочегонное действие соединений ртути, применяемых для лечения сифилиса. Ввиду высокой токсичности морально устаревшие ртутные мочегонные сегодня уже не используются. Современные диуретики различных групп, создаваемые в течение последних 40 лет, относятся к числу наиболее широко применяемых в работе практического врача средств. Основной эффект мочегонных средств - усиление почечной экскреции ионов натрия, а вслед за ним и воды - прежде всего нашел применение для преодоления ретенции натрия и воды, для устранения отечного синдрома. Оказывая влияние на электролитный и водный баланс, объем циркулирующей крови и сосудистый тонус, диуретики особенно часто используются как антигипертензивные средства. Кроме того, мощные диуретики, особенно петлевые и осмотические, благодаря усилению почечной экскреции ксенобиотиков находят применение для лечения отравлений водорастворимыми веществами. Петлевые диуретики используются при острой и хронической почечной недостаточности. Наряду с хорошо известной эффективностью ацетазоламида при глаукоме и эпилепсии, гидрохлортиазида при несахарном диабете, все большее внимание привлекают к себе такие непривычные пока для фармакологов и врачей области применения экстраренальных эффектов мочегонных препаратов, как лечение синдрома бронхиальной обструкции (петлевые диуретики), муковисцидоза (амилорид), онкологических заболеваний (этакриновая кислота). Этакриновая кислота, фуросемид и гидрохлортиазид обладают выраженной противовоспалительной активностью, ацетазоламид эффективен при горной болезни, а также у пациентов с синдромом ночного апноэ, мозжечковой атаксией, психозами.

Однако ведущей сферой применения мочегонных средств остается сердечно-сосудистая патология, особенно артериальная гипертензия и недостаточность кровообращения с отечным синдромом. Следует отметить, что наряду с эффективным влиянием диуретиков на патогенетические звенья этих заболеваний имеет значение и фармакоэкономический аспект - рассматриваемые препараты дешевле многих других лекарств.

Классификация диуретиков

Существуют разнообразные классификации диуретиков.

С позиций клинической фармакологии, представляется наиболее удобной классификация, предусматривающая деление диуретиков:

1)по преимущественной локализации действия в нефроне

2)по ведущему механизму действия

3)по силе клинического эффекта

4)по скорости наступления эффекта и его продолжительности

5)по влиянию на выведение калия (К), магния (Мg), кальция (Са), мочевой кислоты и др.

6)по влиянию на КЩР

I гр. Деление диуретиков по преимущественной локализации

действия в нефроне

В области клубочка действуют:

а) сердечные гликозиды (СГ)

б) производные метилксантина.

СГ способствуя увеличению общей и почечной гемодинамики, приводят к увеличению почечного кровотока и величины клубочковой фильтрации. Производные метилксантина (теофиллин, теобромин, кофеин), расширяют сосуды почек, улучшают почечный кровоток и величину клубочковой фильтрации. С этими механизмами связано незначительное увеличение диуреза при применении указанных препаратов. Однако, в большинстве случаев только увеличение клубочковой фильтрации не приводит к заметному увеличению диуреза из-за интенсивной реабсорбции натрия в нижележащих отделах нефрона. Выраженный диурез можно получить лишь блокируя реабсорбцию натрия и воды в канальцах. Таким образом, указанные препараты не являются диуретиками в истинном их понимании, а их способность незначительно увеличивать диурез используется лишь по специальным показаниям. Например, у больных с сердечной недостаточностью диурез возрастает при назначении сердечных гликозидов и др. Монотерапия ксантиновыми производными в качестве диуретических средств в настоящее время не применяется, однако в сочетании с ингибиторами канальциевого транспорта натрия они могут способствовать мощному диуретическому эффекту.

Из современных препаратов к факультативным диуретикам гемодинамического действия могут быть отнесены антагонисты кальция, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, агонисты допамина, "Истинные" диуретические средства Диуретики, действующие на проксимальный каналец нефрона Реабсорбция натрия и воды в проксимальных отделах нефрона подавляется:

1) ингибиторами карбоангидразы

2) осмотическими диуретиками.

1)Ингибитор карбоангидразы - ацетазоламид (син. диакарб, фонурит) замедляет образование ионов водорода в канальцевом эпителии и уменьшает его секрецию в просвет канальцев и их обмен на ионы натрия. Снижение реабсорбции натрия сопровождается увеличением выведения бикарбонатов. Ингибиторы карбоангидразы являются слабыми натрийуретиками, так как значительная часть нереабсорбированного в этом отделе натрия реабсорбируется далее в петле Генле и обменивается на ионы калия в дистальном канальце. С этим связан выраженный калийурез при применении диакарба. диуретик почка реабсорбция

Диакарб также ингибирует карбоангидразу ресничного тела, вследствие чего снижается продукция водянистой влаги в передней камере глаза; снижает продукцию спинномозговой жидкости. Следует обратить внимание на несколько практически значимых положений, связанных с механизмом действия диакарба:

а) вследствии увеличения выведения бикарбонатов моча становится щелочной. Данное обстоятельство может быть использовано в клинических ситуациях, требующих ощелачивания мочи, например при лечении цистиновых камней, для ускорения выведения салицилатов при отравлении и т.д. Однако, вследствие бикарбонатурической реакции могут развиться фосфатурия и гиперкальцийурия. При щелочных значениях рН относительно нерастворимы соли кальция, что увеличивает риск образования из них почечных камней;

б) увеличение выведения бикарбонатов приводит к уменьшению его запасов в организме и ведет к гиперхлоремическому метаболическому ацидозу;

в) вследствие ацидоза, а также повышения реабсорбции натрия и хлора в других сегментах нефрона действие диакарба нивелируется при приеме в течение нескольких дней. Препарат рекомендуется назначать по 3-4дня с перерывом на 2-4 дня;

г) используется для коррекции гипохлоремического алкалоза; д) является препаратом выбора из диуретиков при лечении глаукомы. Показан при внутричерепной гипертензии (снижает продукцию ликвора). В результате вызываемого диакарбом метаболического ацидоза компенсаторно увеличивается выведение легкими СО 2, что оказывает благоприятное действие у больных с эмфиземой легких, легочно- сердечной недостаточностью. Действие усиливается если одновременно назначают калий.

Противопоказания - тяжелая дыхательная недостаточность, уремия, гипокалиемия, особенно у больных циррозом печени. Из-за развития гипокалиемии вообще нежелательно назначение диакарба при циррозе печени, т.к., может провоцировать развитие печеночной недостаточности. Подщелачивание мочи снижает выведение с мочой аммиака и способствует развитию печеночной энцефалопатии.

Осмотические диуретики

Маннитол, мочевина. Вводятся внутривенно капельно. Механизм заключается в увеличении в просвете нефрона мало- или нереабсорбируемых осмотически активных веществ. Это сопровождается задержкой воды и снижением концентрации натрия в проксимальных канальцах, что прекращает его реабсорбцию и приводит к поступлению большого объема жидкости и солей в последующие отделы нефрона.

Эффект осмодиуретиков связан также с увеличением ОЦК и объёма внеклеточной жидкости, что приводит к снижению секреции альдостерона и диуретического гормона. Необходимо обратить внимание на следующие практически значимые моменты: - вследствие значительного увеличения осмолярности (осмотического давления) крови, имеет место активное поступление в кровеносное русло жидкости из полостей и тканей мозга - эффект "промокашки", ввиду чего основными показаниями к назначению осмодиуретиков следует считать их применение в качестве дегидратирующих средств для предупреждения и уменьшения отека мозга; -вследствие наличия в их действии так называемой "гиперволемической фазы" - увеличения ОЦК и внеклеточной жидкости, осмодиуретики противопоказаны при выраженной почечной и сердечной недостаточности, отеке легких. Диуретики, действующие на всем протяжении петли Генле особенно в ее восходящем отделе - "петлевые диуретики".

· Фуросемид (син. лазикс, фурантрил, фурезикс, фусид)

· Буметанид (син. буринекс, бумекс)

· Этакриновая кислота (син. урегит, эдекрин)

· Пиретанид (син. ареликс)

· Торасемид (син. унат)

"Петлевые" диуретики поступают в просвет нефрона (в основном за счет секреции и частично клубочковой фильтрации) и с током провизорной мочи достигают восходящего отдела петли Генле, где связываются с рецепторами наружных мембран канальцевых клеток и блокируют энергетические механизмы, обеспечивающие перенос ионов хлора из просвета канальца через базальную мембрану. Первично угнетая, снижая реабсорбцию хлора, "петлевые" диуретики, вторично опосредованно уменьшают реабсорбцию натрия и воды. Препараты этой группы вызывают выраженный натрийурез, хлорурез, калийурез и диурез. При длительном применении в больших дозах возможно развитие гипохлоремии и гипохлоремического алкалоза.

Необходимо отметить, что "петлевые" диуретики могут способствовать улучшению почечной перфузии, перераспределению почечного кровотока. В отличие от других препаратов, они эффективны и при снижении клубочковой фильтрации ниже 30 мл/мин, а фуросемид сохраняет диуретическую активность при снижении ее до 10-5 и даже 2 мл/мин. Увеличение дозыфуросемида вызывает параллельное нарастание диуреза. У урегита этого действия нет: эффект наступает при увеличении дозы до 200, реже -400мг. Фуросемид помимо диуретического действия способен непосредственно понижать тонус артерий и вен, особенно при внутривенном его введении. Последнее делает его абсолютно показанным в лечении острого отека легких. Возможно развитие ототоксического действия при внутривенном введении больших доз (накапливается в кохлеарном аппарате внутреннего уха). Этому особенно способствует сочетание с аминогликозидами и цефалоспоринами (фуросемид уменьшает их элиминацию почками).

"Петлевые" диуретики вызывают увеличение экскреции Са 2+и Мg2+.Продолжительное применение может вызвать значительную гипомагнемию у некоторых больных, так как Са 2+ активно реабсорбируется в дистальном извитом канальце, "петлевые" диуретики обычно не вызывают гипокальциемию. Однако, при расстройствах, которые сопровождаются гиперкальциемией, экскреция Са 2+ может быть значительно повышена путем сочетания петлевых диуретиков с инфузией солевого раствора. Этот эффект весьма важен при лечении больных с гиперкальциемией.

Диуретики, действующие на кортикальный сегмент петли Генле, а также на начальный отрезок дистального канальца - "тиазидовые" диуретики:

· Гипотиазид (син. гидрохлортиазид, дихлотиазид, эзидрекс)

· Циклометиазид (син. навидрекс)

· Политиазид

· Хлорталидон (син. оксодолин, гигротон)

· Клопамид (син. бринальдикс)

· Индапамид (син. индап, арифон)

· Метазолон

· Тикранафен

Диуретики этой группы являются одними из наиболее широко распространенных мочегонных препаратов, а гипотиазид ряд авторов считает эталонным мочегонным средством, с действием которого сравнивают другие препараты. Основным механизмом действия этих препаратов ряд авторов считает угнетение энергетического метаболизма (угнетение Na+, -АТФ-азы), в результате чего снижается реабсорбция натрия и воды. Определенное значение в мочегонном эффекте имеет подавление карбоангидразы в проксимальном канальце, но значительно более слабое, чем у диакарба.

Угнетая реабсорбцию натрия, они приводят к выраженному повышению секреции калия. Они также повышают выведение магния, что необходимо учитывать при их применении у больных с тяжелой сердечной недостаточностью, т.к. у них обычно отмечается исходно пониженный уровень магния вследствие вторичного гиперальдостеронизма, а дальнейшее снижение магния может способствовать желудочковой аритмии.

В отличие от "петлевых" диуретиков, угнетающих реабсорбцию кальция в петле Генле, тиазиды увеличивают ее в дистальных извитых канальцах, что может привести к гиперкальцемии.

Мочегонный эффект препаратов данной группы уменьшается при снижении скорости клубочковой фильтрации и прекращается при значениях 30 мл/мин, что делает их неэффективными при тяжелой почечной и сердечной недостаточности. Выведение их почками и их эффективность уменьшается при щелочной реакции мочи. Большинство препаратов этой группы обладают гипотензивным свойством, механизм которого окончательно не установлен. Считают, что они оказывают прямое расслабляющее действие на гладкие мышцы резистивных сосудов, а также нивелируют влияние сосудосуживающих импульсов. Причем, гипотензивный эффект не параллелен натрийуретическому.

Могут вызывать парадоксальное уменьшение диуреза у больных с несахарным диабетом. "Тиазиды" показаны при идиопатической гиперкальциемии для уменьшения образования кальциевых камней.

Диуретики, действующие на дистальный каналец нефрона (его конечный отрезок и собирательные трубочк. К диуретикам, действующим на дистальный канадец, относятся ингибиторы альдостерона и блокаторы каналов проницаемости натрия через люменальную мембрану. Так как в дистальном канальце реабсорбируется сравнительно небольшое количество натрия, диуретики, действующие на этом участке нефрона, характеризуются слабым натрийуретическим действием и не могут вызывать значительный водный диурез. Эти препараты препятствуют секреции калия, снижая его экскрецию с мочой, и получили название калийсберегающих диуретиков.

1)"Конкурентные" ингибиторы альдостерона - верошпирон (син. спиронолактон, альдактон, спиро), канкреонат калия (солдактон), обладая структурным сходством с альдостероном, связывается со специфическими для альдостерона цитоплазматическими белковыми рецепторами, не позволяя ему проявить своего действия. В результате снижается реабсорбция натрия и секреция калия в этой части нефрона.

2)"Неконкурентные" ингибиторы альдостерона - триамтерен (син. дайтек, птерофен), амилорид (син. мидамор, туритрид), дихлорфенамид (син. даранид). Они, непосредственно оказывая влияние на натриевые ионные каналы апикальной мембраны, уменьшают реабсорбцию натрия и снижают секрецию калия. Выраженность калийсберегающего действия этих препаратов не зависит от содержания альдостерона в плазме крови.

Классификация диуретиков. Существуют разнообразные классификации диуретиков. С позиций клинической фармакологии, представляется наиболее удобной классификация, предусматривающая деление диуретиков:

1)по преимущественной локализации действия в нефроне

2)по ведущему механизму действия

3)по силе клинического эффекта

4)по скорости наступления эффекта и его продолжительности

5)по влиянию на выведение калия (К), магния (Мg), кальция (Са), мочевой кислоты и др.

6)по влиянию на КЩР I гр. Деление диуретиков по преимущественной локализации действия в нефроне

В области клубочка действуют:

а) сердечные гликозиды (СГ) и

б) производные метилксантина.

СГ способствуя увеличению общей и почечной гемодинамики, приводят к увеличению почечного кровотока и величины клубочковой фильтрации. Производные метилксантина (теофиллин, теобромин, кофеин), расширяют сосуды почек, улучшают почечный кровоток и величину клубочковой фильтрации. С этими механизмами связано незначительное увеличение диуреза при применении указанных препаратов. Однако, в большинстве случаев только увеличение клубочковой фильтрации не приводит к заметному увеличению диуреза из-за интенсивной реабсорбции натрия в нижележащих отделах нефрона. Выраженный диурез можно получить лишь блокируя реабсорбцию натрия и воды в канальцах. Таким образом, указанные препараты не являются диуретиками в истинном их понимании, а их способность незначительно увеличивать диурез используется лишь по специальным показаниям. Например, у больных с сердечной недостаточностью диурез возрастает при назначении сердечных гликозидов и др. Монотерапия ксантиновыми производными в качестве диуретических средств в настоящее время не применяется, однако в сочетании с ингибиторами канальциевого транспорта натрия они могут способствовать мощному диуретическому эффекту. Из современных препаратов к факультативным диуретикам гемодинамического действия могут быть отнесены антагонисты кальция, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, агонисты допамина, "Истинные" диуретические средства Диуретики, действующие на проксимальный каналец нефрона

Реабсорбция натрия и воды в проксимальных отделах нефрона подавляется: 1) ингибиторами карбоангидразы и

2) осмотическими диуретиками.

1)Ингибитор карбоангидразы - ацетазоламид (син. диакарб, фонурит) замедляет образование ионов водорода в канальцевом эпителии и уменьшает его секрецию в просвет канальцев и их обмен на ионы натрия. Снижение реабсорбции натрия сопровождается увеличением выведения бикарбонатов. Ингибиторы карбоангидразы являются слабыми натрийуретиками, так как значительная часть нереабсорбированного в этом отделе натрия реабсорбируется далее в петле Генле и обменивается на ионы калия в дистальном канальце. С этим связан выраженный калийурез при применении диакарба. Диакарб также ингибирует карбоангидразу ресничного тела, вследствие чего снижается продукция водянистой влаги в передней камере глаза; снижает продукцию спинномозговой жидкости. Следует обратить внимание на несколько практически значимых положений, связанных с механизмом действия диакарба:

а) вследствии увеличения выведения бикарбонатов моча становится щелочной. Данное обстоятельство может быть использовано в клинических ситуациях, требующих ощелачивания мочи, например при лечении цистиновых камней, для ускорения выведения салицилатов при отравлении и т.д. Однако, вследствие бикарбонатурической реакции могут развиться фосфатурия и гиперкальцийурия. При щелочных значениях рН относительно нерастворимы соли кальция, что увеличивает риск образования из них почечных камней;

б) увеличение выведения бикарбонатов приводит к уменьшению его запасов в организме и ведет к гиперхлоремическому метаболическому ацидозу;

в) вследствие ацидоза, а также повышения реабсорбции натрия и хлора в других сегментах нефрона действие диакарба нивелируется при приеме в течение нескольких дней. Препарат рекомендуется назначать по 3-4дня с перерывом на 2-4 дня;

г) используется для коррекции гипохлоремического алкалоза;

д) является препаратом выбора из диуретиков при лечении глаукомы. Показан при внутричерепной гипертензии (снижает продукцию ликвора). В результате вызываемого диакарбом метаболического ацидоза компенсаторно увеличивается выведение легкими СО 2, что оказывает благоприятное действие у больных с эмфиземой легких, легочно-сердечной недостаточностью. Действие усиливается если одновременно назначают калий. Противопоказания - тяжелая дыхательная недостаточность, уремия, гипокалиемия, особенно у больных циррозом печени. Из-за развития гипокалиемии вообще нежелательно назначение диакарба при циррозе печени, т.к., может провоцировать развитие печеночной недостаточности. Подщелачивание мочи снижает выведение с мочой аммиака и способствует развитию печеночной энцефалопатии.

Осмотические диуретики Маннитол, мочевина. Вводятся внутривенно капельно. Механизм заключается в увеличении в просвете нефрона мало- или нереабсорбируемых осмотически активных веществ. Это сопровождается задержкой воды и снижением концентрации натрия в проксимальных канальцах, что прекращает его реабсорбцию и приводит к поступлению большого объема жидкости и солей в последующие отделы нефрона. Эффект осмодиуретиков связан также с увеличением ОЦК и объёма внеклеточной жидкости, что приводит к снижению секреции альдостерона и диуретического гормона. Необходимо обратить внимание на следующие практически значимые моменты: - вследствие значительного увеличения осмолярности (осмотического давления) крови, имеет место активное поступление в кровеносное русло жидкости из полостей и тканей мозга - эффект "промокашки", ввиду чего основными показаниями к назначению осмодиуретиков следует считать их применение в качестве дегидратирующих средств для предупреждения и уменьшения отека мозга; -вследствие наличия в их действии так называемой "гиперволемической фазы" - увеличения ОЦК и внеклеточной жидкости, осмодиуретики противопоказаны при выраженной почечной и сердечной недостаточности, отеке легких. Диуретики, действующие на всем протяжении петли Генле особенно в ее восходящем отделе - "петлевые диуретики". Фуросемид (син. лазикс, фурантрил, фурезикс, фусид) Буметанид (син. буринекс, бумекс) Этакриновая кислота (син. урегит, эдекрин) Пиретанид (син. ареликс) Торасемид (син. унат) "Петлевые" диуретики поступают в просвет нефрона (в основном за счет секреции и частично клубочковой фильтрации) и с током провизорной мочи достигают восходящего отдела петли Генле, где связываются с рецепторами наружных мембран канальцевых клеток и блокируют энергетические механизмы, обеспечивающие перенос ионов хлора из просвета канальца через базальную мембрану. Первично угнетая, снижая реабсорбцию хлора, "петлевые" диуретики, вторично опосредованно уменьшают реабсорбцию натрия и воды. Препараты этой группы вызывают выраженный натрийурез, хлорурез, калийурез и диурез. При длительном применении в больших дозах возможно развитие гипохлоремии и гипохлоремического алкалоза. Необходимо отметить, что "петлевые" диуретики могут способствовать улучшению почечной перфузии, перераспределению почечного кровотока. В отличие от других препаратов, они эффективны и при снижении клубочковой фильтрации ниже 30 мл/мин, а фуросемид сохраняет диуретическую активность при снижении ее до 10-5 и даже 2 мл/мин. Увеличение дозы фуросемида вызывает параллельное нарастание диуреза. У урегита этого действия нет: эффект наступает при увеличении дозы до 200, реже - 400мг. Фуросемид помимо диуретического действия способен непосредственно понижать тонус артерий и вен, особенно при внутривенном его введении. Последнее делает его абсолютно показанным в лечении острого отека легких. Возможно развитие ототоксического действия при внутривенном введении больших доз (накапливается в кохлеарном аппарате внутреннего уха). Этому особенно способствует сочетание с аминогликозидами и цефалоспоринами (фуросемид уменьшает их элиминацию почками). "Петлевые" диуретики вызывают увеличение экскреции Са 2+ и Мg 2+. Продолжительное применение может вызвать значительную гипомагнемию у некоторых больных, так как Са 2+ активно реабсорбируется в дистальном извитом канальце, "петлевые" диуретики обычно не вызывают гипокальциемию. Однако, при расстройствах, которые сопровождаются гиперкальциемией, экскреция Са 2+ может быть значительно повышена путем сочетания петлевых диуретиков с инфузией солевого раствора. Этот эффект весьма важен при лечении больных с гиперкальциемией. Диуретики, действующие на кортикальный сегмент петли Генле, а также на начальный отрезок дистального канальца - "тиазидовые" диуретики Гипотиазид (син. гидрохлортиазид, дихлотиазид, эзидрекс) Циклометиазид (син. навидрекс) Политиазид Хлорталидон (син. оксодолин, гигротон) Клопамид (син. бринальдикс) Индапамид (син. индап, арифон) Метазолон Тикранафен Диуретики этой группы являются одними из наиболее широко распространенных мочегонных препаратов, а гипотиазид ряд авторов считает эталонным мочегонным средством, с действием которого сравнивают другие препараты. Основным механизмом действия этих препаратов ряд авторов считает угнетение энергетического метаболизма (угнетение Na+, -АТФ-азы), в результате чего снижается реабсорбция натрия и воды. Определенное значение в мочегонном эффекте имеет подавление карбоангидразы в проксимальном канальце, но значительно более слабое, чем у диакарба. Угнетая реабсорбцию натрия, они приводят к выраженному повышению секреции калия. Они также повышают выведение магния, что необходимо учитывать при их применении у больных с тяжелой сердечной недостаточностью, т.к. у них обычно отмечается исходно пониженный уровень магния вследствие вторичного гиперальдостеронизма, а дальнейшее снижение магния может способствовать желудочковой аритмии. В отличие от "петлевых" диуретиков, угнетающих реабсорбцию кальция в петле Генле, тиазиды увеличивают ее в дистальных извитых канальцах, что может привести к гиперкальцемии. Мочегонный эффект препаратов данной группы уменьшается при снижении скорости клубочковой фильтрации и прекращается при значениях 30 мл/мин, что делает их неэффективными при тяжелой почечной и сердечной недостаточности. Выведение их почками и их эффективность уменьшается при щелочной реакции мочи. Большинство препаратов этой группы обладают гипотензивным свойством, механизм которого окончательно не установлен. Считают, что они оказывают прямое расслабляющее действие на гладкие мышцы резистивных сосудов, а также нивелируют влияние сосудосуживающих импульсов. Причем, гипотензивный эффект не параллелен натрийуретическому. Могут вызывать парадоксальное уменьшение диуреза у больных с несахарным диабетом.

"Тиазиды" показаны при идиопатической гиперкальциемии для уменьшения образования кальциевых камней. Диуретики, действующие на дистальный каналец нефрона (его конечный отрезок и собирательные трубочк. К диуретикам, действующим на дистальный канадец, относятся ингибиторы альдостерона и блокаторы каналов проницаемости натрия через люменальную мембрану. Так как в дистальном канальце реабсорбируется сравнительно небольшое количество натрия, диуретики, действующие на этом участке нефрона, характеризуются слабым натрийуретическим действием и не могут вызывать значительный водный диурез. Эти препараты препятствуют секреции калия, снижая его экскрецию с мочой, и получили название калийсберегающих диуретиков.

1)"Конкурентные" ингибиторы альдостерона - верошпирон (син. спиронолактон, альдактон, спиро), канкреонат калия (солдактон), обладая структурным сходством с альдостероном, связывается со специфическими для альдостерона цитоплазматическими белковыми рецепторами, не позволяя ему проявить своего действия. В результате снижается реабсорбция натрия и секреция калия в этой части нефрона.

2)"Неконкурентные" ингибиторы альдостерона - триамтерен (син. дайтек, птерофен), амилорид (син. мидамор, туритрид), дихлорфенамид (син. даранид). Они, непосредственно оказывая влияние на натриевые ионные каналы апикальной мембраны, уменьшают реабсорбцию натрия и снижают секрецию калия. Выраженность калийсберегающего действия этих препаратов не зависит от содержания альдостерона в плазме крови.

Побочное действие диуретиков

Применение диуретиков нередко сопровождается побочными эффектами, которые прежде всего касаются водно-электролитного гомеостаза, кислотно-щелочного равновесия, обмена углеводов и липидов, фосфатов, мочевой кислоты. Имеются также специфические виды побочного действия, например, эндокринные нарушения при лечении спиронолактоном, ототоксическое - при использовании петлевых диуретиковю

1. Нарушения водного баланса.

Эти нарушения легко обратили на себя внимание сразу, как только началось широкое клиническое применение диуретиков и их использование здоровыми людьми для уменьшения массы тела. Дегидратация. Вследствие усиленной экскреции натрия мочегонные средства, особенно часто петлевые (фуросемид, этакриновая кислота, буметанид, пиретанид, торасемид) и тиазидовые (гидрохлортиазид), могут вызывать внеклеточную дегидратацию. При этом уменьшается объем циркулирующей крови. "Синдром обезвоживания и обессоливания" может развиться вследствие неправильного подбора дозы (обычно это касается "петлевых" диуретиков) или назначения больших доз, если больные получают "форсированный" диурез. "Форсированным" диурезом называется увеличение выведения мочи в 4-5 и более раз по сравнению с количеством "принятой" жидкости. Клинически это проявляется резким ухудшением состояния в виде ортостатической гипотензии, тахикардии (особенно ночью и по утрам), аритмии, диспепсических расстройств (тошнота, рвота), головной боли, дезориентацией, возможно даже развитием комы и др. Реже встречается общая дегидратация, при которой понижается тургор кожи, отмечается выраженная сухость во рту. Особенно неблагоприятно общая дегидратация влияет на больных с недостаточностью кровообращения, циррозом печени, тяжелыми заболеваниями почек, на состояние пожилых пациентов, у которых нередко развивается общая заторможенность, принимаемая за церебральные нарушения сосудистого генеза. При лабораторном исследовании - выраженная дегидратация, гипонатриемия, гипокалиемия, гипохлоремия и т.д. Для коррекции необходима отмена диуретиков и проведение инфузионной терапии, направленной на восстановление водно-электролитного баланса, а также необходимо повысить количество потребляемой воды и поваренной соли. Гипергидратация - менее типичный побочный эффект. Она возможна при использовании осмотических диуретиков (особенно маннитола), вызывающих переход жидкости из интерстиция в сосуды. Возможно развитие отека легких, особенно при сопутствующем нарушении выделительной функции почек. Меры помощи заключаются в ограничении количества воды и соли в рационе, назначении петлевого или тиазидового мочегонного препарата.

2. Нарушения электролитного баланса Гипокалиемия (уменьшение уровня калия в сыворотке крови ниже 3,5 ммоль/л). Данный побочный эффект является наиболее типичным при использовании тиазидовых диуретиков (гидрохлортиазид, циклометиазид, хлорталидон, клопамид, в меньшей степени - индапамид). Несколько реже гипокалиемия наблюдается у пациентов, получающих ингибиторы карбоангидразы (ацетазоламид) или препараты петлевого действия. Частота ее развития, обычно колеблется в пределах 5-50%, а при лечении гидрохлортиазидом - от 50 до 100%. Она прямо пропорциональна дозе диуретического препарата. Так, гипокалиемия при назначении гидрохлортиазида в суточной дозе 25 мг зарегистрирована у 19% больных, 50 мг - у 31%, а 100 мг - у 54% . При некоторой условности этих данных важно, что в случае однократного приема препарата в течение суток риск развития гипокалиемии уменьшается. Наиболее часто гипокалиемия возникает у женщин и пожилых больных. Ее развитие облегчается при гиперальдостеронизме (нефротический синдром, сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, цирроз печени), при одновременном назначении двух диуретиков, сочетании салуретиков с глюкокортикостероидными препаратами, способствующими потере калия, и при малом содержании калия в пищевом рационе. Механизм гипокалиемии в основном связан с увеличением поступления ионов натрия в дистальные канальцы, к месту Na/K обмена (петлевые диуретики, тиазиды). Аналогичным эффектом сопровождается повышенный приток бикарбонатов в дистальный отдел нефрона (ацетазоламид). Повышенная почечная экскреция хлоридов, вызываемая диуретиками, также играет роль в повышении секреции ионов калия из крови в просвет канальцев. В механизме развития гипокалиемии играет роль и уменьшение объема внеклеточной жидкости, закономерно приводящее к активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и усилению канальцевой секреции калия под влиянием альдостерона. Гипокалиемия опасна прежде всего в связи с сердечными аритмиями (тахикардия, экстрасистолия), особенно при уровне калия менее 3 ммоль/л. Она усиливает токсичность сердечных гликозидов, что требует тщательного контроля содержания калия в крови. Кроме того, гипокалиемия способствует нарушению белкового баланса организма. Для гипокалиемии характерно появление мышечной слабости, мышечные подергивания, сердцебиение, вздутие живота, запоры, анорексия. Могут наблюдаться судороги икроножных мышц, полиурия. Характерны изменения на ЭКГ - снижение сегмента SТ, снижение амплитуды или инверсия зубца Т, удлинение интервала QТ. Для предотвращения гипокалиемии необходимо стремиться к использованию минимально эффективной дозы диуретиков, средней длительности действия; ограничить потребление поваренной соли до 4-6 г/сут, увеличить потребление калия с пищей, калийсберегаюшие диуретики или препараты калия. Используют богатую калием диету, назначают препараты (панангин или аспаркам, хлорид калия и др.). Следует помнить, что запасы калия восстанавливаются только в дни, свободные от приема диуретиков. Для лучшего усвоения калия рекомендуется его вводить вместе с глюкозой (декстрозой) и расчетной дозой инсулина, назначаются нестероидные и стероидные анаболики. Коррекция гипокалиемии заключается в назначении также калийсодержащих заменителей поваренной соли, например, санасола, которые не только восполняют потери калия, но и потенцируют салуретический эффект мочегонных препаратов. Заслуживает внимания назначение комбинированных диуретических препаратов (триампур, в котором сочетаются гидрохлортиазид и триамтерен), снижающих риск развития гипокалиемии.

Гиперкалиемия (уровень калия в сыворотке крови превышает 5,5 ммоль/л) может развиться вследствие бесконтрольного применения калийсберегающих диуретиков (спиронолактон, триамтерен, амилорид). Гиперкалиемия регистрируется у 9-10% больных, получающих указанные препараты, особенно у пожилых пациентов, страдающих заболеваниями почек с ухудшением их выделительной функции (особенно при почечной недостаточности), а также сахарным диабетом. Обычно ее выраженность невелика (около 6,0-6,1 ммоль/л) и для жизни не опасна (угроза остановки сердца возникает при уровне калия 7,5 ммоль/л и выше). Облегчает развитие гиперкалиемии одновременный прием калийсберегающего диуретика и солей калия, в том числе заменителя поваренной соли санасола и аналогичных препаратов, потребление большого количества богатых калием фруктовых соков. Калийсберегающие диуретики нельзя сочетать с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, блокаторами рецепторов к ангиотензину-II, поскольку эти препараты сами способны повышать уровень калия в крови. У больных появляются дискомфорт в эпигастрии, металический вкус во рту, мышечная слабость, регидность и парестезии в pyкax и ногах. На ЭКГ регистрируются уширение интервала РQ, высокие "гигантские" зубцы Т, уширение комплекса QRS, возможна внезапная остановка сердца. Меры помощи при гиперкалиемии заключаются в исключении пищевых продуктов, содержащих много калия, назначении петлевых диуретиков (в/вено вводят фуросемид 4-6мл); внутривенном введении раствора глюконата кальция (10мл 10% раствора при выраженных изменениях на ЭКГ); в/венном введении 10% раствора глюкозы или декстрозы 300-400мл с инсулином (из расчета 1 ЕД инсулина на 3 г глюкозы или декстрозы), для перемещения ионов калия во внутриклеточное пространство; гидрокарбонат натрия в/венно по 40-160 мэкв до исчезновения ЭКГ признаков. При неэффективности указанных мероприятий - гемодиализ.

Гипомагниемия - (концентрация магния в сыворотке крови ниже 0,7 ммоль/л) может быть вызвана теми же диуретическими препаратами, что и гипокалиемия. Снижение уровня магния в крови наблюдается примерно у половины больных, получающих диуретическую терапию, особенно часто - у пожилых больных и лиц, злоупотребляющих алкоголем. Механизм развития гипомагниемии обусловлен в основном непрямым действием препаратов (уменьшение объема циркулирующей крови, альдостеронизм). Повышенная экскреция с мочой магния может привести к его дефициту и развитию аритмий, особенно при применении "петлевых" диуретиков, в меньшей степени "тиазидовых". Гипомагниемия, как и гипокалиемия, манифестируется преимущественно нарушениями сердечного ритма, повышением токсичности сердечных гликозидов. Ее коррекция требует применения солей магния в/в или внутрь, которые содержатся в уже упомянутых препаратах панангине, аспаркаме. Гипонатриемия (уровень натрия в сыворотке крови ниже 135 ммоль/л) в 25-30% случаев обусловлена бесконтрольным приемом диуретических препаратов. Наиболее часто она наблюдается при использовании тиазидовых диуретиков, реже - петлевых и калийсберегающих препаратов. Более редкое развитие гипонатриемии у больных, получающих петлевые мочегонные, объясняется тем, что последние нарушают почечные механизмы осмотического концентрирования и разведения мочи, тогда как тиазидовые диуретики, преимущественно влияющие в области кортикального разводящего сегмента восходящего колена петли Генле, блокируют лишь механизмы разведения мочи. В основе гипонатриемии и гипоосмотичности крови лежит прежде всего увеличение почечной экскреции натрия, увеличение активности РААС, усиление жажды и повышение питьевой активности, что способствует гемодилюции. Гипокалиемия, вызываемая диуретиками, тоже благоприятствует развитию гипонатриемии, так как ведет к перемещению натрия из внеклеточного пространства внутрь клеток и вызывает изменение реактивности осморецепторов, благодаря чему повышается секреция антидиуретического гормона (АДГ) и повышается реабсорбция осмотически свободной воды. Для развития гипонатриемии при фармакодинамическом взаимодействии диуретиков с другими препаратами имеет значение способность барбитуратов, трициклических антидепрессантов, нестероидных противовоспалительных средств, многих противоопухолевых препаратов повышать секрецию АДГ, а также усиление влияния АДГ на почки на фоне сахароснижающих препаратов - производных сульфонилмочевины (хлорпропамид и др.). Поэтому при сочетании диуретиков с перечисленными препаратами, а также с вазопрессином или окситоцином риск гипонатриемии возрастает.

Гипонатриемия развивается наиболее легко у больных с недостаточностью кровообращения, при быстром устранении массивных отеков, в условиях малосолевой диеты. Клинические проявления гипонатриемии: мышечная слабость, сонливость, недомогание, тошнота, психические нарушения, коматозное состояние, связанные также с вызванным гиповолемией повышением уровня АДГ, снижением способности почек к разведению и повышенной жаждой. Может обратить на себя внимание уменьшение объема мочеотделения. Для коррекции гипонатриемии необходимо прежде всего ограничить потребление воды. Отмена диуретика и повышение количества поваренной соли в рационе тоже позволяют нормализовать уровень натрия, но эти меры опасны из-за утяжеления течения основного заболевания. Поэтому можно рекомендовать следующий комплекс мер: уменьшить дозу мочегонного препарата, ограничить потребление воды и назначить соли калия. Кроме того, в последнее время появилась возможность использовать демеклоциклин, относящийся к группе так называемых акваретиков - препаратов, тормозящих действие АДГ на собирательные трубки. В случаях, когда гипонатриемия сформировалась на фоне надпочечниковой недостаточности, следует дополнительно назначить препараты глюкокортикоидов или минералокортикоидов. Гипернатриемия (уровень натрия в сыворотке крови превышает 150 ммоль/л) может изредка встречаться при длительном лечении маннитолом, когда выводится большое количество гипоосмотической мочи, преимущественно теряется вода и в меньшей степени - натрий. Она сопровождается внеклеточной гипергидратацией - жаждой, тахикардией, повышением артериального давления. Возможны психомоторное возбуждение, судороги, в наиболее тяжелых случаях - коматозное состояние. Для коррекции гипернатриемии целесообразно ограничить пищевое потребление солей натрия, применять внутрь или внутривенно изотонический раствор глюкозы (при отсутствии олигурии).

Гипокальциемия (уменьшение концентрации кальция в сыворотке крови ниже 2 ммоль/л) особенно типична для применения больших доз петлевых диуретиков и связана как с повышением почечной экскреции кальция, так и с гипомагниемией, поскольку при ней ослабляется влияние паратгормона на почки и на кости. Факторами, которые могут провоцировать гипокальциеию можно считать понижение функции паращитовидных желез, дефицит витамина Д, постгасгрорезекционный синдром. Проявляется гиперкальциемия в виде парестезий, гиперрефлексии, судорог мышц рук и ног (преимущественно тонических, реже клонических, "руки акушера", "конской" стопы; ползание мурашек во рту и в пальцах), прогрессирования кариеса зубов и катаракты, а также поперечной исчерченности ногтей, сухости кожи и ломкости волос (трофические нарушения). На ЭКГ удлиняется интервал QT. Методы обследования:

1)коагулограмма, развернутое исследование свертывающей и противосвертывающей систем крови.

2)гематокрит, ОЦК, ОЦП, общая вода тела, объем вне- и внутриклеточной жидкости и др. показатели водных сред организма. Коррекция - отмена петлевых диуретиков, назначение препаратов кальция, паратиреоидин; используют диету, содержащую большое количество солей кальция (капуста, салат, молочные продукты), витамин Д. Гиперкальциемия (уровень кальция в крови выше 3 ммоль/л) встречается нечасто. Ее развитие могут вызывать тиазидовые диуретики, которые снижают почечную экскрецию кальция и усиливают влияние паратгормона на кости. Обычно гиперкальциемии сопутствует гипофосфатемия. Клинические проявления гиперкальциемии - тошнота, жажда, боли в костях, адинамия, запоры, психическая заторможенность, язвенные поражения желудка, кальцификация мягких тканей. Кроме того, возможно поражение почечных канальцев с полиурией, дегидратацией организма, отложением фосфатных или оксалатных камней, развитием пиелонефрита. На ЭКГ укорачивается сегмент QT, зубец Т начинается у нисходящей части зубца R. Для коррекции гиперкальциемии из рациона исключаются продукты, богатые кальцием - сыр, масло, молоко, яйца. Используется введение изотонического раствора хлорида натрия, так как натрий уменьшает реабсорбцию кальция в канальцах, применяются петлевые диуретики, усиливающие почечную экскрецию кальция. Следует отметить, что свойство тиазидовых мочегонных уменьшать почечную экскрецию кальция благоприятно при остеопорозе. Дефицит цинка могут вызывать главным образом тиазидовые диуретики, особенно у пациентов с исходно низким его уровнем в организме (при циррозе печени, сахарном диабете). Клинически он проявляется в основном в виде снижения обоняния и вкусовой чувствительности, у мужчин возможна эректильная дисфункция. При подозрении на данный вид побочного действия целесообразно определить концентрацию цинка в крови, в волосах, ногтях. Для коррекции необходимо назначение препаратов, содержащих цинк.

3. Нарушение обмена фосфатов Эти побочные эффекты диуретиков проявляются повышением экскреции фосфатов с мочой и гипофосфатемией - снижением их концентрации в крови до уровня менее 0,7-0,8 ммоль/л. Наиболее характерна гипофосфатемия для ингибиторов карбоангидразы (ацетазоламид). При этом нарушается сократимость миокарда и скелетных мышц, возможны парестезии, тремор, боли в костях, патологические переломы. Для коррекции рекомендуется пища, богатая фосфатами (яйца, мясо, бобовые, молочные продукты), используются глицерофосфат кальция, витамин Д. В тяжелых случаях применяется внутривенное введение интралипида, в 1 л которого содержится 16 ммоль фосфатов.

4. Нарушение обмена мочевой кислоты Гиперурикемию (уровень мочевой кислоты в крови выше 0,42 ммоль/л у мужчин и выше 0,36 ммоль/л у женщин) могут вызывать препараты петлевого действия, реже тиазидовые диуретики - и ингибиторы карбоангидразы. Группу риска составляют пациенты с артериальной гипертензией, с исходно нарушенным пуриновым обменом. Механизм данного побочного эффекта сложен. Первичную роль играет, видимо, уменьшение объема внутрисосудистой жидкости, снижение скорости клубочковой фильтрации; на этом фоне диуретики способствуют повышению проксимальной реабсорбции уратов, что тормозит их экскрецию. Кроме того, не исключается способность фуросемида стимулировать синтез мочевой кислоты. У пациентов с гиперурикемией возможно развитие приступов подагры, но чаще боли в суставах отсутствуют. К тому же гиперурикемия является фактором риска развития ИБС. Поэтому необходим контроль уровня уратов в крови, особенно при длительной диуретической терапии. Для коррекции нарушений обмена мочевой кислоты, кроме диеты, рекомендуется применять гипоурикемические средства, например, аллопуринол. Представляют интерес и такие новые препараты, как тикринафен и индакринон. Они структурно близки к этакриновой кислоте, обладают антигипертензивным эффектом, не повышая уровень уратов в крови.

5. Нарушения липидного обмена Наиболее типичны неблагоприятные сдвиги липидного обмена для тиазидовых диуретиков, особенно при длительном применении. Они проявляется в виде гиперхолестеринемии, атерогенной дислипопротеинемии. Механизм этих нарушений связан с перераспределением холестерина между фракциями липопротеидов с накоплением его в атерогенных фракциях (низкой и очень низкой плотности), повышением синтеза холестерина в печени и торможением катаболизма липидов, отчасти связанным со снижением активности липопротеиновой липазы. Эти нарушения дозозависимы, чаще встречаются у пожилых пациентов, у женщин в менопаузе. Даже после отмены диуретиков гиперхолестеринемия, атерогенная дислипопротеинемия нередко сохраняются в течение нескольких месяцев. Рассматриваемый побочный эффект, как и гиперурикемия, может нивелировать положительное терапевтическое значение тиазидовых диуретиков как гипотензивных средств, поскольку означает повышение риска атеросклеротического поражения сосудов с развитием ИБС, цереброваскулярных нарушений. Поэтому пациентам, получающим тиазидовые мочегонные, важно придерживаться гипохолестериновой диеты. Для коррекции гиперхолестеринемии, атерогенной дислипопротеинемии можно рекомендовать препараты солей магния и калия, а при комбинированной гипотензивной терапии - блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента. От других диуретиков выгодно отличается отсутствием существенного влияния на липидный обмен - индапамид

6. Нарушения углеводного обмена Данный вид побочного действия также наиболее типичен для тиазидовых диуретиков. Не только длительное, но и кратковременное их применение способно дозозависимо вызывать нарушение толерантности к углеводам и гипергликемию. Тиазидовые препараты непосредственно влияют на островковый аппарат поджелудочной железы, нарушая выделение инсулина. Имеется определенная патогенетическая связь между гипергликемией и гипокалиемией, так как ионы калия стимулируют секрецию инсулина. Таким образом, тиазидовые мочегонные не следует назначать пациентам с сахарным диабетом, а препараты калия могут применяться для коррекции этого побочного эффекта. Как и в отношении липидного обмена, меньшим негативным влиянием на метаболизм углеводов обладает индапамид, который можно применять даже при сахарном диабете (кроме наиболее тяжелых случаев).

7. Нарушения кислотно-щелочного состояния Сдвиги кислотно-щелочного баланса встречаются при использовании различных мочегонных средств. Так, петлевые и тиазидовые диуретики могут вызывать метаболический (гипохлоремический) алкалоз, поскольку почки выводят хлориды в значительно большей мере, чем бикарбонаты. Выраженность алкалоза обычно невелика, клиническая манифестация отсутствует и специального лечения не требуется. Но при тяжелых заболеваниях сердца, дыхательной недостаточности, нефротическом синдроме, циррозе печени алкалоз требует коррекции, для которой применяется хлорид аммония или хлорид калия. Метаболический ацидоз в типичных случаях вызывает ацетазоламид и очень редко - калийсберегающие (спиронолактон) и осмотические диуретики. Механизм ацидотического действия ацетазоламида обусловлен уменьшением проксимальной реабсорбции бикарбоната вследствие ингибирования карбоангидразы, усилением в этих условиях синтеза аммиака. В случае калийсберегающих диуретиков снижение реабсорбции бикарбоната связано с гиперкалиемией. Для предупреждения этого вида побочного действия необходимо соблюдать режим назначения ацетазоламида - 1 раз в сутки, лучше с интервалами через день для восполнения потерь бикарбоната. Коррекция ацидоза достигается применением бикарбоната натрия, трисамина. Необходимо отметить, что ацидоз, вызываемый ингибиторами карбоангидразы, может привести к развитию остеопороза. Со свойством ингибиторов карбоангидразы вызывать метаболический ацидоз связано такое противопоказание, как тяжелая дыхательная недостаточность. Не следует длительно сочетать ацетазоламид с калийсберегающими мочегонными из-за риска тяжелого ацидоза.

8. Эндокринные нарушения Эти дозозависимые виды побочного действия характерны для длительного лечения спиронолактоном и объясняются его структурным сходством со стероидными гормонами. Данный препарат у 30-50% пациентов-мужчин может вызывать гинекомастию, гипертрофию предстательной железы, снижение либидо, эректильную дисфункцию. У женщин возможно нарушение менструального цикла. Для предупреждения данных побочных эффектов необходимо при назначении спиронолактона учитывать наличие соответствующей фоновой патологии у пациента. После отмены препарата происходит постепенное восстановление нарушенной функции.

9. Нарушение выделительной функции почек, азотемия Данное побочное действие возможно при длительной диуретической терапии главным образом мощными препаратами в высоких дозах. Его развитие облегчается при резком ограничении потребления поваренной соли, что способствует активации РААС, дегидратации, гиповолемии. Компенсаторное повышение реабсорбции ионов натрия в этих условиях сопровождается и усилением реабсорбции мочевины, а при дальнейшем снижении клубочковой фильтрации экскреция мочевины, креатинина продолжает уменьшаться. Для коррекции данного побочного эффекта требуется отменить диуретики, восполнить объем внутрисосудистой жидкости.

10. Ототоксическое действие Этот вид побочного действия проявляется в виде снижения слуха, вестибулярных нарушений и характерен для петлевых диуретиков, особенно для этакриновой кислоты. Механизм связан с прямым повреждающим влиянием диуретических препаратов на внутреннее ухо, нарушением ионного баланса в эндолимфе. Группу риска составляют больные со сниженной выделительной функцией почек, беременные женщины. Для предупреждения ототоксического эффекта недопустимо сочетать петлевые диуретики с аминогликозидными антибиотиками (стрептомицин, канамицин, гентамицин и др.), а внутривенное введение рассматриваемых мочегонных препаратов не должно быть быстрым.