Влияние медикаментов на зачатие, беременность, плод

Размещено на http://www.allbest.ru//

Размещено на http://www.allbest.ru//

Введение

Беременность -- специфическое состояние женщины, которое требует повышенной осторожности при назначении лекарственных препаратов. Соотношение степени риска с потенциальной пользой от назначения лекарства является основной проблемой фармакотерапии при беременности. Клинико-фармакологический подход к этой проблеме, базирующийся на обширных фармакоэпидемиологических исследованиях, позволяет осуществить эффективную профилактику отрицательного действия лекарств на мать и плод в условиях постоянно меняющихся процессов в организме женщины.

По данным статистики, в США более половины беременных женщин употребляют различные лекарственные препараты. Часто их прием происходит либо до того, как женщина узнает о своей беременности, либо без консультации врача. В связи с этим, у 3--5% новорожденных обнаруживаются пороки развития, которые обусловлены действием лекарств на плод.

Физиологические изменения, приводящие к изменению концентрации лекарственных препаратов в крови, по сравнению с уровнем достигаемой концентрации у небеременных следующие:

Увеличение внутрисосудистого объема;

Увеличение скорости клубочковой фильтрации;

Снижение уровня белков плазмы крови, что приводит к снижению связи препарата с белками крови и увеличению клиренса препарата;

Истончение мембраны, отделяющей плод от матери, что приводит к увеличению трансплацентарной диффузионной способности, в результате чего повышается способность проникновения лекарств через плаценту;

Снижение двигательной активности желудочно-кишечного тракта, что сопровождается задержкой всасывания лекарств при приеме их внутрь;

Ускорение разрушения препаратов в печени.

Лекарственные вещества могут быть разделены на три группы:

1. Лекарственные средства, не проникающие через плаценту, и поэтому н причиняющие непосредственного вреда плоду;

2. Лекарственные средства, проникающие через плаценту, но не оказывай: щие вредного воздействия на плод;

3. Лекарственные средства, проникающие через плаценту и накапливающие ся в тканях плода, при этом существует опасность повреждения плода.

Большинство препаратов проникают через плаценту за счет диффузи и/или активного транспорта. Эффективность проникновения зависит с размера лекарственных частиц (вещества с низким молекулярным весо проникают быстрее), от растворимости в липидах, степени ионизации связывания с белком, а также от толщины плацентарной мембраны и скорс сти кровотока в плаценте. В целом, при увеличении срока беременност прохождение лекарств через плаценту в кровоток плода и амниотическу] жидкость увеличивается.

Категории безопасности FDA

Во всем мире широко пользуются следующими категориями риска применения лекарств при беременности, разработанными Американской администрацие по контролю за лекарствами и пищевыми продуктами -- FDA (Food and Dru Administration):

A -- лекарства, которые были приняты большим количеством беременных женщинами детородного возраста без каких-либо доказательств их влияния н частоту развития врожденных аномалий или повреждающего действия на пло/:

В -- лекарства, которые принимались ограниченным количеством беременны и женщин детородного возраста без каких-либо доказательств их влияния н частоту врожденных аномалий или повреждающего действия на плод. Пр этом в исследованиях на животных не выявлено увеличения частоты повре» дений плода или такие результаты получены, но доказанной зависимости пол) ченных результатов с применением препарата не выявлено.

С -- лекарства, которые в исследованиях на животных продемонстрировали терг тогенное или эмбриотоксическое действие. Имеются подозрения, что они могут вь звать обратимое повреждающее воздействие на плод или новорожденны (обусловленное фармакологическими свойствами), но не вызывающее развито врожденных аномалий. Контролируемые исследования на людях не проводились.

D -- лекарства, вызывающие или подозреваемые в том, что они могут вызват врожденные аномалии или необратимые повреждения плода. Следует соотно сить риск для плода с потенциальной пользой от применения лекарственной препарата.

X -- лекарства с высоким риском развития врожденных аномалий или стойки: повреждений плода, поскольку имеются доказательства их тератогенного ил эмбриотоксического действия как у животных, так и у человека. Не следует применять во время беременности.

Перенос/абсорбция

Лекарственные препараты способны проникать в плод в течение всего периода беременности, хотя скорость и уровень их переноса могут изменяться в различные периоды развития плода. Большинство процессов переноса веществ к плоду основаны главным образом на пассивной диффузии, но возможны и более сложные формы транспорта веществ. Например, не имеющие электрического заряда липофильные лекарственные препараты с молекулярной массой до 1000 способны проникать в эмбрион и плод или в обратном направлении -- в материнский организм -- с довольно значительной скоростью и без больших потерь. Между эмбрионом и плодом существуют только количественные различия в отношении плацентарного переноса ксено-биотиков. С увеличением срока беременности возможности абсорбции расширяются за счет параплацентарного обмена. После повторного введения лекарственных препаратов их концентрация в органах плода может достигнуть уровней содержания в сыворотке крови матери или даже превысить эти уровни.

Информация относительно периода раннего эмбрионального развития (зигота и бластоциста) у человека весьма скудна. Почти все предположения и гипотезы об особенностях этого периода основаны на результатах экспериментов, выполненных на животных [например, Lutwak-Mann, 1973; Fabro, 1973].

Химические вещества могут проникать в бластоцисту через эндометрий. Определенные лекарственные препараты, например барбитал и толбутамид, накапливаются в предимплантированной бластоцисте кролика благодаря более высокому рН жидкости, содержащейся в бластоцисте. На втором и третьем месяцах беременности скорость поступления лекарственного препарата в эмбрион может значительно возрасти. Например, тиопентал обнаруживали в тканях человеческого эмбриона через несколько минут после введения его матери. Его концентрация в тканях эмбриона составляла 30--40% от его концентрации в сыворотке крови матери. Для большинства лекарственных препаратов характерна меньшая их концентрация в тканях эмбриона, чем в крови матери. Обзор абсорбции лекарственных препаратов в этот период был дан Nishimura (1973).

Во время фетального периода, т. е. между 60-м днем беременности и родами, происходят многочисленные изменения в морфологических и функциональных процессах. В отношении эффектов лекарственных препаратов в этот период последствия диагностических и терапевтических мероприятий известны более точно, чем в эмбриональный период. Обмен ксенобиотиками между матерью и плодом происходит главным образом через плаценту. Кроме того, лекарственные препараты абсорбируются через кожу плода или через пищеварительный тракт из проглоченной околоплодной жидкости.

Sagawa и соавт. (1980) показали увеличение скорости кишечной абсорбции D-глюкозы и L-аланина у плода человека между 15-й и 24-й неделями беременности (рис. 37). Они предположили, что это, вероятно, вызвано увеличением общей концентрации носителя и (или) дальнейшими мембранными процессами, а не связано с изменением химического сродства носителя. Благодаря повторным процессам абсорбции/экскреции циркуляция лекарственного препарата между плодом и околоплодной жидкостью может возрастать.

Перинатальная стадия начинается с начала родов и заканчивается после окончания 1-го месяца жизни ребенка. В отличие от обычно используемых определений этой стадии более поздняя верхняя ее граница была выбрана для того, чтобы более полно охватить процессы созревания. Вообще в этой стадии процессы обмена между матерью и плодом подобны таким процессам, протекающим в более ранние периоды развития, но во время изгнания плода обмен определенно снижается. В противоположность периоду беременности лекарственные препараты часто вводят непосредственно новорожденному. В неонатальном периоде абсорбция проглоченных лекарственных препаратов несколько отличается от абсорбции этих веществ у взрослых

людей; основными факторами здесь являются гипохлоргидрия желудочного сока, свойственная новорожденному до 10-го дня его жизни, и замедленное прохождение лекарственного препарата через пищеварительный тракт.

По сравнению с детьми более старшего возраста в этой стадии развития может быть изменена абсорбция в кишечнике. Биоусвояемость некоторых пенициллинов повышается, а биоусвояемость ри-фампицина и фенобарбитала уменьшается. Однако дигоксин, некоторые суль-фонамиды и триметоприм абсорбируются примерно с такой же скоростью, как и у детей более старшего возраста. Поглощение лекарственных препаратов из грудного молока невелико по сравнению с их обычной терапевтической дозой, но возможностью сенсибилизации таким путем нельзя пренебрегать. Высокие концентрации лекарственных препаратов могут быть обнаружены в ранней фазе лактации (молозиво). Абсорбция через кожу может быть повышенной, особенно у новорожденных и недоношенных детей.

Распределение

Процессы распределения лекарственных препаратов в общем коррелируют с характеристиками пространств распределения в течение периода развития плода и со свойствами конкретного лекарственного препарата. Обычно в ранней стадии беременности распределение лекарственного препарата имеет тенденцию к большей равномерности, чем в более поздние стадии. Лекарственные препараты, обладающие специфическим сродством с органами-мишенями, показывают такие же характерные картины распределения, как и у взрослых людей. Например, антитиреоидные средства накапливаются в щитовидной железе; некоторые фенотиазины -- в тканях, содержащих меланин , прогестерон -- в коре надпочечников, гипофизе, семенниках, щитовидной железе и в вилочковой железе; тетрациклины -- в скелете. В соответствии с высоким содержанием внеклеточной жидкости в тканях эмбриона бензилпенициллин, например, обнаруживают у эмбрионов мышей исключительно в этом пространстве. Сходство в картине распределения некоторых лекарственных препаратов у эмбриона и в организме матери было подтверждено в экспериментах на животных. В противоположность тому, что наблюдается у взрослых людей, лекарственные препараты не накапливаются в экскреторных путях плода -- таких, как почки, мочевой пузырь, желчный проток и кишечник.

Коррелируя с изменяющимися пространствами распределения и механизмами транспорта веществ, картины распределения лекарственных препаратов могут изменяться в различных стадиях фетального периода.

Например, маточно-плацентарный кровоток увеличивается в 10 раз с 3-го по 9-й месяцы беременности. Кроме того, во время этого периода структура тела плода претерпевает большие изменения. Например, содержание воды уменьшается с 93% на 20-й неделе беременности до 72% на 40-й неделе; содержание липидов возрастает с 0,3% до 1%, а содержание белка возрастает с 0,4% до 9% за тот же самый период времени.

В течение всего фетального периода транспорт белков в сыворотке крови возрастает с 1--2 г% до приблизительно 5 г%. Однако связывающая способность белков плазмы плода для определенных лекарственных препаратов, по-видимому, значительно ниже, чем у белков плазмы матери.

Во время перинатального периода распределение лекарственных препаратов сходно у плода и у новорожденного.

По сравнению с детьми более старшего возраста общее содержание воды в тканях тела в этот период выше, а содержание липидов ниже. Поэтому объем распределения для жирорастворимых лекарственных препаратов (например, для наркотиков) снижен, в то время как этот объем для водорастворимых препаратов (например, салицилатов, атропина) увеличен.

Например, относительный объем распределения ампициллина у новорожденного составляет 0,59 мл/г по сравнению с 0,28 мл/г у взрослых людей. У новорожденного, как и у плода, процессы активного транспорта замедлены, способность белка к связыванию низка и (или) ограничена физиологическими веществами (билирубин, жирные кислоты) и определенные мембраны еще не достигли полной зрелости.

Способность к накоплению возрастает, особенно для липофильных веществ. Обычно высокий уровень накопления лекарственных препаратов наблюдается в печени плода.В системе кровообращения плода 60--85% крови из пупочной вены попадает в печень через воротную вену и приблизительно 15--40% крови притекает непосредственно в печень через венозный проток. В соответствии с упомянутыми выше изменениями в составе тканей и развитием кровообращения плода возрастает поглощение лекарственных препаратов некоторыми органами, особенно печенью. Концентрация этих веществ в печени плода может превышать их концентрацию в крови матери, но лишь в редких случаях она достигает величины их концентрации в печени матери. Печень плода человека способна накапливать различные металлы: Ag, Си, Zn, Мп, Сг и Со. По мере увеличения срока беременности, начиная с 20-й недели, концентрация Си и Zn у плода выше, чем у взрослых людей. Таким образом, печень является основным местом накопления экзогенных веществ у плода и она выполняет определенную защитную функцию по отношению к другим органам. Однако еще не ясно, влечет ли за собой функция накопления дальнейшую метаболизацию этих веществ. Были опубликованы прекрасные исследования, описывающие картины распределения некоторых важных лекарственных препаратов у животных, например распределение дифенилхидантоина, но подобные исследования у людей выполнялись лишь в очень редких случаях. Mirkin (1971) обнаружил, что картина распределения дифенилхидантоина у людей подобна его распределению у грызунов.

Коррелируя с процессами дифференциации и созревания органов плода, картины распределения претерпевают дальнейшие изменения по мере увеличения сроков внутриутробного развития плода. Bengtsson и соавт. (1964) обнаружили, что общая картина распределения лекарственного препарата в тканях плода человека со сроком внутриутробного развития 6 мес после внутримышечной инъекции радиоактивного прогестерона была такой же, как и после перфузии через пупочную вену. Полагают, что это бусловлено повышенным поглощением данного препарата тка нями плода, в основе которого лежит специфическое химическое сродствометаболизма. При исследовании распределения 14С-диазепама у плодов со сроком внутриутробного развития 12--16 нед Idanpaan-Heikkila и соавт. (1971) установили, что пик концентрации этого вещества во всех тканях плода регистрируется через 1 ч после введения его матери. В это время концентрация диазепама в пищеварительном тракте плода была выше, чем в его крови. Проникновение препарата в головной мозг было отсрочено, но через 6 ч его концентрация и в этом органе была выше, чем в крови плода.

Картины распределения лекарственных препаратов могут изменяться под влиянием изменения метаболизма плода, зависящего от срока его развития. Sereni (1973) обнаружил у плода человека со сроком внутриутробного развития, равным 31 нед, более высокие концентрации N-диметилдиазепама в некоторых органах по сравнению с концентрациями диазепама. Кроме системы кровообращения плода, на картину распределения лекарственных препаратов влияют и различия в степени проницаемости мембран в разные периоды развития плода. Ввиду того что многие лекарственные препараты оказывают влияние на ЦНС, часто выполнялись исследования гематоэнцефалического барьера у плода и при этом были получены следующие основные результаты:

-- высокая проницаемость барьера кровь/цереброспинальная жидкость;

-- различные механизмы активного транспорта веществ;

-- изменения плотности капилляров, кровотока и соотношения объемов цереброспинальной жидкости, содержащейся в желудочках мозга, и головного мозга.

Гематоэнцефалический барьер у плода развит не полностью и поэтому концентрация лекарственного препарата в цереброспинальной жидкости и в головном мозге может достигать во время беременности таких же значений, как и концентрация этого препарата в плазме крови. По данным Brocklehurst (1969), обмен между внутренней и наружной цереброспинальной жидкостью у плода человека происходит в период между 7-й и 8-й неделями беременности. Таким образом, кроме проникновения экзогенных веществ из капилляров головного мозга во внеклеточную жидкость, существует также дополнительный перенос веществ через сосудистую оболочку глаз, эпендиму и пиаглиаль-ные мембраны. В дополнение к этому обмен веществ происходит и через твердую мозговую оболочку, которая имеет хорошо развитую сосудистую сеть. Было установлено, что распределение противотубрекулезного препарата р-аминосалициловой кислоты зависит от срока беременности. В ранние сроки беременности этот препарат локализовался в стенке нервной трубки, но в поздние сроки беременности он не определялся в ЦНС [Hanngren, 1959]. Снижение скорости проникновения салициловой кислоты в головной мозг плода наблюдалось в период между 10-й и 20-й неделями беременности (рис. 39).

Метаболизм

У высших животных и людей лекарственные препараты и другие химические вещества метаболизируются главным образом в печени. Внепеченочная способность к метаболизированию экзогенных веществ обычно имеет менее важное значение, за исключением такой способности плаценты во время беременности. Основные этапы развития печени имеют место в эмбриональном и в ранней стадии фетального периода, но зрелость ферментов, метаболизирующих лекарственные препараты, достигается не раньше наступления постнатального периода. Обзоры развития метаболической активности у животных, а также и у человека были опубликованы, например, Klinger (1973) и Waddel и Marlowe (1976). Полученные ими результаты показывают широкое разнообразие активности метаболизма, выраженной через ферменты, субстраты и стадии развития. Реалистическая экстраполяция этих результатов на условия, существующие in vivo у человека, возможна лишь в небольшом числе случаев, потому что исследования развития всей совокупности ферментных систем очень редки.

У плода человека микросомальные ферменты, обладающие способностью метаболизировать лекарственные препараты, обнаруживаются, начиная с 6 нед беременности, а полностью морфологически зрелые гепатоциты существуют у плода, начиная с 12 нед и далее. Кроме того, существуют убедительные доказательства того, что в отличие от лабораторных животных у плода человека даже в ранние сроки беременности существует сравнительно высокая метаболическая активность в отношении окисления химических веществ, включая лекарственные препараты. Гидроксилирование 3,4-бензопирена и анилина в организме плода было обнаружено при сроке беременности 8 нед с быстрым увеличением активности этого процесса в период между 8-й и 12-й неделями, за которым следовал период относительно стабильной активности.

Кроме того, в отличие от результатов, полученных Juchau и Pederson (1973), а также Kamataki и соавт. (1974), данные, полученные Sereni (1973), Ivankovic и соавт. (1974) и Ackermann, Richter (1977), доказывают существование аналогичного характера развития процес сов N-деметилирования у плода человека. На рис. 40 показано развитие способности к N-деметилированию в ранние сроки беременности. Способность снижать содержание лекарственных препаратов была обнаружена в печени плода в ранние сроки беременности -- 7--8 нед Juchau (1971), Juchau и Pederson (J973), Pelkonen (1973). При использовании в качестве субстрата р-нитробензойной кислоты ферментативная активность несколько возрастала к 10 нед беременности и затем оставалась довольно постоянной вплоть до 21-й недели.

Среди реакций 1 фазы наиболее четкая корреляция между метаболической способностью и стадиями развития наблюдалась при гидролизе. Активность эстераз в первом триместре беременности можно было продемонстрировать с помощью нескольких субстратов. Корреляции между активностью ферментов и сроком беременности были установлены также при гидролизе ацетилсалициловой кислоты (АСК)

Гидролиз АСК можно наблюдать, начиная с 6-й недели беременности и далее.

Можно предполагать, что для реакций II фазы тоже существуют подобные зависимости между активностью ферментов и сроком внутриутробного развития плода, однако систематических исследований этих реакций проведено очень мало. Возможно, этот вид биотрансформации играет небольшую роль в метаболизме лекарственных препаратов в организме плода. Существует большая степень изменчивости во взаимосвязи сроков внутриутробного развития плода и изменения субстрата с уровнем активности глюкуро-нилтрансферазы. Вообще уровень глкжуронидазной активности печени плода невелик. При рождении уровень активности, характерный для печени взрослого человека, еще не достигается. Была обнаружена низкая активность печени плода в отношении связывания о- и р-аминофенола в период между 3-м и 7-м месяцами внутриутробного развития. В отличие от данных, полученных на лабораторных животных, оказалось, что плод человека обладает способностью связывать глицин, что наблюдалось в отношении различных субстратов в разных органах .

Связывание сульфата в печени плода и надпочечниках было установлено Diszfalusy и соавт. (1961) и Pulkkinen (1966).

В перинатальном периоде активность некоторых ферментов., метаболизирующих лекарственные препараты, ниже, чем у взрослых людей. Не во всех случаях это обусловливается относительной или абсолютной ферментной недостаточностью.

Время полувыведения некоторых лекарственных препаратов, претерпевших реакции II фазы, может быть продлено у новорожденного, особенно для таких веществ, которые подвергаются N-деметилированию, как, например, пстидин, амидопирин, диазепам. Способность к гидроксилированию становится достаточной через короткое время после рождения. Это было продемонстрировано для дифепилхидантоина и карбамазепина. Среди ферментов, локализованных вне микросом, также наблюдаются процессы созревания в перинатальном периоде: метаболизм этанола, например, возрастает за время от фетального периода до постнатального

Этот процесс может коррелировать с различными стадиями развития изоферментов алкоголь-дегидрогеназы.

Гидролиз в сыворотке крови с салицилатом в качестве субстрата не показал значительных различий между новорожденными и их матерями.

У людей так же, как и у некоторых лабораторных животных, некоторые ферменты, метаболизирующие лекарственные препараты, особенно те из них, которые участвуют в реакциях II фазы, достигают своей полной зрелости в постнатальном периоде. Время, необходимое для достижения полной зрелости, варьирует очень широко у разных ферментов. Среди реакций II фазы наиболее обширным исследованиям подвергались реакции глюкуронидации, происходящие при желтухе новорожденного. Для некоторых субстратов способность печени новорожденного к глюкуронидации остается все еще недостаточной, но она достигает полной зрелости через несколько недель или месяцев после -рождения [Dutton, 1974].

Исследование другой важной реакции -- связывания с глютатионом показало, что уровень ее активности определяется сроком внутриутробного развития плода или постнатальным возрастом. При использовании в качестве субстрата бромсуль-фталеина максимальная способность печени к этой реакции достигалась в 6-месячном возрасте. Пониженное связывание сали-цилата с глицином в постнатальном периоде было обнаружено Levy и соавт. (1974).

Экскреция

Низкая степень функциональной зрелости почек в фетальном и постнатальном периодах, особенно в отношении активных почечных процессов, приводит к их отличиям в эти периоды от функции почек взрослых людей в отношении экскреции большинства лекарственных препаратов. Функционирование почек плода можно обнаружить, начиная с 3-го мес беременности. Функции почек достигают своей полной зрелости в разные сроки. Вследствие значительно сниженного почечного кровотока у плода скорость фильтрации и активная канальцевая секреция невелики. Лищь постепенно повышая свою функциональную активность, почки плода становятся способными элиминировать ксенобиотики и их метаболиты. В отличие от постнатального периода в фетальном периоде следует принимать во внимание и экстраренальные механизмы экскреции инородных веществ. Предполагают, что существует активная экскреция ксенобиотиков через легкие плода («зернистые пневмоциты»). Биологическое значение этой параплацентарной экскрецииу плода пока еще не до конца выяснено. Можно предположить,что у плода существует внутренняя плодно-амниональная циркуляция, которая может оказывать длительное воздействие на организм плода благодаря повторному проникновению инородных веществ в результате повторного проглатывания плодомоколоплодной жидкости.

Были получены многочисленные сведения в отношении развития экскреторных функций почек в постнатальном периоде.

Фармакодинамические эффекты

Переход от фармакодинамических эффектов к токсическим происходит постепенно, и в этот сложный процесс вовлечено множество факторов. Вообще токсические эффекты тем более выражены, чем меньше срок внутриутробного развития плода и чем больше активность лекарственного препарата. Во многих публикациях и обзорах, посвященных исследованию токсичности лекарственных препаратов и их тератогенному действию, показано, что картина вызываемого повреждения зависит от срока беременности. Лекарственные препараты следует вводить с большой осторожностью особенно в первые недели беременности и в перинатальном периоде; при этом необходимо по возможности точнее оценить соотношение между риском осложнений и положительным воздействием лекарственного препарата. Между динамическими и токсическими воздействиями лекарственных препаратов на последующее развитие организма невозможно провести надежного разграничения.

Места расположения рецепторов можно установить, начиная с ранних стадий развития. Типичное взаимодействие лекарственного препарата с рецепторами может происходить сразу после завершения органогенеза, однако сила ответной реакции может возрастать с увеличением срока внутриутробного развития и с развитием эффекторной системы. Холинергические функции вегетативной нервной системы можно наблюдать у плода человека, начиная с 8-й недели беременности. Результаты многочисленных исследований, проведенных с различными видами животных, заставляют предположить, что вещества-медиаторы нервной системы (адренергические медиаторы, холинергические медиаторы) могут существовать уже в ранней эмбриональной стадии. Однако их реактивность и функциональная активность определенно меньше, чем в более поздние стадии развития. Ввиду их важного значения в качестве участников реакции, индуцируемой лекарственными препаратами, следовало бы исследовать эти вещества более подробно. Ферментные системы также могут действовать как рецепторы лекарственных препаратов или подвергаться косвенному воздействию лекарственных препаратов. Показательными в этом отношении являются результаты исследований активности гликолитических ферментов в различные стадии развития.

Во время фетального периода необходимо различать два вида воздействий:

-- непосредственные воздействия или побочные воздействия на организм плода;

-- косвенные воздействия на плод главным образом посредством изменений в материнско-плацентарном взаимодействии.

Действие лекарственных препаратов на организм плода связано с функциональной зрелостью органа-мишени (т. е. функций почек, функций легких, активностью ЦНС). Таким образом, в организме плода лекарственные препараты могут оказывать такое действие, которое очень резко отличается от их действия в организме взрослых людей. Например, у плода атропин оказывает более выраженное действие на сердце, чем на ЦНС, а пиридостигмин даже в низких концентрациях вызывает развитие миастении новорожденных.

Неблагоприятное влияние лекарств на эмбриогенез

Различают три варианта воздействия ксенобиотика на плод: эмбриотоксичность, тератогенность и фетотоксичность. Названные варианты нежелательного действия лекарств и/или их метаболитов являются следствием прямого токсического влияния на плод или результатом нарушений гемодинамики в фетоплацентарной системе, гормонального, витаминного, углеводного, минерального балансов в организме беременной женщины и ее плода.

Эмбриотоксичность возникает в случае воздействия ксенобиотика на плод в первые 2-3 недели беременности от момента возникновения эмбриона до его имплантации и начала эмбриогенеза.

Лекарственные средства и/или их метаболиты попадают к эмбриону с маточным секретом, из которого эмбрион до момента имплантации получает необходимые питательные вещества. Во время беременности попадание веществ в этот секрет может возрастать в связи с увеличением кровоснабжения матки. Из маточного секрета ксенобиотики проникают в эмбрион преимущественно в виде липидорастворимых молекул путем пассивной диффузии, но отчасти и путем ак тивной секреции экзокринными железами эндометрия. В тканях плода они могут подвергнуться диссоциации в связи с разницей в величине рН маточного секрета (7,6) и жидкости бластоцисты (9,0). Кроме того, лекарства, попавшие в бластоцисту, подвергаются воздействию ферментов ее монооксигеназной системы (вначале преимущественно в желточном мешке). Образующиеся полярные метаболиты утрачивают липи-дорастворимость и способность возвращаться в маточный секрет, а потому накапливаются в тканях эмбриона.

Сказанное относится к препаратам, являющимся слабыми кислотами, например к барбитуратам, нитритам, нитратам, бутамиду, сульфаниламидным препаратам, салицилатам и пр. Их концентрация в жидкости бластоцисты может быть в 2-3 раза выше, чем в маточном секрете. В итоге могут возникнуть тяжелые нарушения в метаболизме эмбриона, приводящие к его гибели или к появлению тяжелых пороков развития.

Помимо названных средств, эмбриотоксичными свойствами обладают гормоны (эстрогены, прогестагены, соматотропный гормон, дезоксикортикостерона ацетат), противоопухолевые средства (алкилирующие препараты, антагонисты фолиевой кислоты и др.), фтор-содержащие вещества, никотин и др.

Эмбриотоксичными могут быть и лекарственные вещества, нарушающие состав маточного секрета: гипогликемизирующие средства, мочегонные (гипотиа-зид, фуросемид, диакарб и др.), приводящие к ионному дисбалансу.

Нарушение эмбриогенеза может быть следствием попадания лекарственных препаратов в организм женщины и задолго до возникновения беременности. Например, при приеме антифолиевых препаратов (в частности, метотрексата), концентрированных препаратов витамина А (особенно синтетических ретиноидов), тетрациклинов, пероральных контрацептивных средств создаются неблагоприятные условия для развития эм бриона. Причем названные препараты задерживаются в организме на несколько месяцев. Поэтому после окончания приема названных препаратов планировать беременность необходимо не раньше, чем через 6 месяцев.

Неблагоприятное влияние лекарств на тератогенез

Тератотоксичпость возникает в случае воздействия ксенобиотика на плод с 3 по 8-10 недели беременности, когда происходит дифференцировка тканей и органов. Следует подчеркнуть, что вид пороков в основном зависит от срока беременности и в меньшей степени от качества вещества.

По степени опасности для человеческого плода лекарственные средства можно условно разделить на три группы.

К первой группе следует отнести наиболее опасные вещества, вызывающие тератогенный эффект у значительного процента эмбрионов, подвергшихся их воздействию. Талидомид,антиметаболиты фолиевой кислоты (метотрексат и др.) триметоприм входящий в состав бактрима (бисептола) и других комбинированных сульфанила-мидных средств. Только что названные препараты нарушают деление клеток. По имеющимся данным, прием метотрексата сопровождается задержкой роста плода, аномалиями оссификации черепа, гидроцефалией, расщелинами неба, нарушениями развития нижней челюсти, пальцев и пр.

Андрогены и даже стероидные анаболизанты могут вызвать вирилизацию женского плода со сращением половых губ, гипертрофией клитора; у мужских плодов от этих препаратов может быть нарушение развития черепа, незаращение верхней губы и неба. Похожие результаты могут быть от приема некоторых гестагенов (медроксипрогестерона ацетат, норэтистерона и др.), содержащихся в пероральных противозачаточных средствах.ю

Радиоактивный иод накапливается в щитовидной железе плода и может вызвать зоб и кретинизм у новорожденного. Нельзя назначать и другие радиоактивные вещества беременной женщине.

Не следует применять во время беременности тетрациклины. Нет таких инфекционных заболеваний, которые нельзя было бы лечить антибактериальными препаратами других классов. Тетрациклины оказывают исключительно неблагоприятное действие на костный мозг плода, печень матери, повышают число врожденных аномалий сердца и других органов.

Ко второй группе надо отнести лекарственные вещества с несколько меньшей тератогенной опасностью для человеческого плода: противоэпилептические, антидиабетические и некоторые другие.

Многочисленными исследованиями показано, что длительный прием фенобарбитала, дифенина (фенитоина -- производного гидантоина), триметина (триметадиона), вальпроата натрия (конвулекса) сопровождается повышенным риском появления аномалий развития у плода.

К третьей группе можно отнести препараты сравнительно мало опасные для человеческого плода. Однако препараты этой группы достаточно широко применяют в медицине, и велика вероятность, что их могут принять и беременные женщины. Относительно препаратов III группы нет сведений о проценте поврежденных плодов, чаще описаны отдельные случаи. И все же в связи с их частым применением они представляют опасность, и нередко именно они являются причиной рождения детей с аномалиями развития.

К этой группе относят транквилизаторы: мепротан (мепробамат), производные бензодиазепинов -- хлозе-пид (элениум, хлордиазепоксид), сибазон (диазепам, седуксен). Они нарушают физическое и психическое развитие ребенка, увеличивают частоту врожденных пороков сердца, сосудов.

Неблагоприятное влияние лекарств на фетогенез

Фетотоксичность возникает в случае воздействия ксенобиотика на зрелый или заканчивающий созревание плод (III триместр беременности, во время родов).

Применение лекарственных средств в III триместре может быть связано:

-- с патологией беременности;

-- с заболеваниями, предшествовавшими беременности или возникшими в ее процессе;

-- с патологией плода;

-- с необходимостью прерывания беременности.

Зрелый плод реагирует на лекарственные средства в соответствии с их механизмом действия. При этом качество реакции плода чаще практически не отличается от реакции взрослого человека и может быть причиной тяжелой патологии или /1«же гибели плода и новорожденного. Иногда воздействия лекарств на плод могут быть чрезмерными:

-- из-за особой чувствительности рецепторов и ферментов, являющихся объектами воздействия;

-- повышенной проницаемости гематоэнцефаличес-кого барьера;

-- недостаточной элиминации экзогенных веществ как самим плодом, так и его матерью.

Назначая лекарство, надо учесть действительную его необходимость для беременной женщины и безопасность для нее, ее плода и новорожденного.

Нежелательные эффекты, возникновение которых не связано с величиной концентрации лекарства в плазме крови

Это группа так называемых биологических вторичных нежелательных эффектов, к которой относят:

-- дисбактериоз (дисбиоценоз) -- качественное и количественное нарушение естественной флоры кишечника и его крайнее выражение -- суперинфекция;

-- гиповитаминоз;

-- угнетение иммунитета и снижение реактивности макроорганизма к инфекции и т. п.

Особое место среди нежелательных эффектов лекарственных препаратов занимает синдром отмены, возникающий при быстрой отмене препарата после длительного назначения. Этот синдром является следствием особого механизма действия лекарства (например, клофелин сдерживает освобождение, но не синтез но-

радреналнпа в пресинаптических окончаниях, поэтому при резкой отмене препарата происходит более интенсивное освобождение медиатора и, как следствие этого, резкий подъем артериального давления) или результатом нарушения субстрат-ферментных отношений (например, при введении гепарина в организме увеличивается синтез гепариназы, его разрушающей, поэтому при быстрой отмене экзогенного гепарина произойдет более мощное и полное разрушение эндогенного гепарина и, как следствие этого, образование тромбов).

Лекарственные препараты и другие вещества, вызывающие развитие привыкания

Rernentaria и Lotonkhum (1977), Tuchmann-Duplesiss (1977) и Bolton (1982) описали некоторые потенциальные опасности для плодов, матери которых употребляют лекарственные препараты и другие вещества, вызывающие развитие привыкания.

беременность лекарство неблагоприятный курение

Алкоголь

Нет надежных доказательств того, что употребление алкоголя во время беременности в умеренных количествах (менее 30 мл этилового спирта в день) причиняет какой-либо вред плоду. На самом деле некоторые беременные могут чувствовать себя лучше, принимая алкоголь, чем используя синтетические транквилизаторы. Беременных следует по заведенному порядку предупреждать о вреде чрезмерного употребления алкоголя, но они обычно так или иначе сами уменьшают употребление алкоголя во время беременности. В одном исследовании показано, что 25% женщин полностью прекратили употребление алкоголя во время беременности в дополнение к 15% тех женщин, которые не употребляли алкоголя и до беременности.

При употреблении этилового спирта в количестве 30--60 мл в день приблизительно у 10% детей происходит замедление внутриутробного роста и наблюдается небольшое число незначительных врожденных аномалий. Если ежедневное употребление этилового спирта превышает 60 мл, то такая беременная может быть с полным основанием отнесена к категории алкоголичек. В таких случаях существует определенный риск развития аномалий у плода, выражающихся главным образом в снижении массы тела ребенка при рождении и постнатальной задержке физического и умственного развития. Однако большинство детей, рожденных алкоголичками, являются нормальными.

Полный алкогольный синдром у плода был описан Lemoine и соавт. (1968) во Франции и Jones и соавт. (1973) в США. У таких детей наблюдается замедление внутриутробного роста; характерные черты лица с широкой, низкой переносицей, наличием эпикантусов, узкими глазными щелями и (часто) гирсутизмом лица; аномальные неврологические симптомы и раздражительность. Умственное и физическое развитие таких детей замедлено. Этот синдром редко наблюдается в Великобритании, где обнаружено менее 10 таких случаев.

Причина развития алкогольного синдрома у плода может быть связана с образованием ацетальдегида в процессе метаболизма, с дефицитом витамина В, с недостаточностью питания и с общей предрасположенностью к инфекционным заболеваниям. Ведение беременных алкоголичек должно сопровождаться назначением специальных пищевых добавок к их диете, особенно фолиевой кислоты, витаминов группы В и белка.

Курение

Курение табака во время беременности может быть связано с незначительным увеличением частоты самопроизвольных абортов и дефектов нервной трубки, но эта взаимосвязь не полностью доказана. По мере увеличения срока беременности у курящих в этот период женщин происходит снижение перфузии плаценты, что приводит к гистологическим изменениям и пониженному переносу кислорода к плоду. Результатом этого являются: увеличение тенденции к развитию преждевременных родов, повышенная вероятность замедления внутриутробного роста плода и небольшое увеличение перинатальной смертности, хотя степень риска того, что эти отклонения от нормы возникнут, невелика. Незначительно возрастает частота кровоизлияний в предродовом периоде.

Многие исследователи обнаружили снижение частоты развития преэклампсии у курящих женщин. Некоторые исследователи считают, что постнатальное развитие детей, рожденных женщинами, курящими во время беременности, не отличается от развития детей, рожденных некурящими женщинами; другие считают, что дети куривших во время беременности женщин отстают в умственном и физическом развитии от детей не куривших во время беременности женщин на 3--4 мес.

Механизм действия курения беременной на плод может быть связан с развитием определенной степени карбоксигемоглобинемии, воздействием самого никотина или его метаболитов -- Цианида и тиоцианата.

Многие женщины уменьшают число выкуриваемых ими сигарет в первом триместре беременности, и это связывают с улучшением статистического прогноза для развития ребенка.

Однако существует сомнение в том, повлияет или нет в лучшую сторону на прогноз относительно развития ребенка такая ситуация, когда женщину усиленно уговаривают снизить во время беременности число выкуриваемых сигарет.

Кофеин

Не существует доказательств того, что кофеин и родственные ему вещества, содержащиеся в чае или кофе, оказывают какое-либо повреждающее действие на развивающийся человеческий плод.

Наркотики

Прежде привыкание только к героину было самой распространенной формой наркомании. Впоследствии такие факторы, как непрерывно возрастающая стоимость и изменчивые качества героина, привели к тому, что наркоманы стали употреблять несколько различных наркотиков, включая морфий, кокаин, метадон, кодеин, диэтиламид лизергиновой кислоты (ЛСД), каннабис (марихуана) и животный клей. Кроме того, употребление алкоголя наркоманами находится на уровне, превышающем средний. Беременные наркоманки часто получают недостаточный уход в антенатальном периоде, в их диете имеется недостаток калорийности, белков и витаминов и они часто болеют вирусными и другими инфекциями. Вследствие этого трудно выделить изолированное влияние на беременность одного лишь привыкания к наркотикам.

Общий обзор имеющейся по этой теме литературы показывает, что частота возникновения врожденных аномалий у детей наркоманок составляет 2,5--3%, что является верхней границей нормального уровня этого показателя. Отмечается повышенная частота замедления внутриутробного роста плода, которую нельзя полностью объяснить лишь пониженным питанием матери. Коэффициент мертворождаемости у наркоманок выше среднего уровня в тех случаях, когда беременная продолжает употреблять наркотики во время беременности или же пытается полностью прекратить их употребление; однако он не превышает средний уровень в тех случаях, когда наркоманка находится под наблюдением врача и ей проводят поддерживающую терапию метадоном. Основной опасностью является смерть новорожденного, связанная с полным прекращением употребления наркотиков, и дети матерей-наркоманок нуждаются в интенсивной терапии и ведении с применением диазепама.

Галлюциногены

Нет твердых доказательств того, что ЛСД является терато-реном для человека, поскольку ситуация затемняется одновременным использованием других наркотиков. У детей употребляв ших ЛСД женщин при рождении отмечалось большое число случаев небольших хромосомных нарушений, но эти нарушения уже не определялись при достижении детьми везраста 3--6 мес. Существует недоказанное подозрение, что ЛСД может вызывать предрасположенность к образованию дефектов нервной трубки (заращение срединной линии) и конечностей.

Нет свидетельств того, чтобы каннабис (марихуана) вызывал развитие врожденных аномалий у людей.

Было сообщение об одном случае рождения дисморфного ребенка с неврологическими изменениями, связанными с употреблением матерью фенциклидина («порошка ангелов»).Хотя это и единичный случай, но аналогичные аномалии наблюдались и в экспериментах с этим веществом, проведенных на животных.

Амфетамины

Не наблюдается увеличения общей частоты случаев рождения детей с дисморфными врожденными аномалиями у женщин, употребляющих амфетамины во время беременности, хотя сообщалось об относительном увеличении числа случаев расщелины губы, атрезий желчных протоков и врожденных пороков сердца. Сообщение о том, что употребление амфетамина во время беременности связано с повышением частоты недоношенности, низкой величины массы тела плода при рождении и развития преэклампсии, по-видимому, согласуется с известным влиянием этого препарата на сердечно-сосудистую систему.

Большинство врачей не одобряют использования амфетаминов в качестве средства для уменьшения массы тела. Существуют данные о том, что такое средство для снижения аппетита, как фенфлурамин, не причиняет вреда при приеме его в ранние сроки беременности; кроме того, по результатам экспериментов, выполненных на животных и в нескольких случаях в исследованиях на людях, нет оснований полагать, что на плод оказывает повреждающее действие мазиндол. Использование ингибиторов аппетита в первом триместре беременности является серьезной проблемой, требующей дальнейшего исследования, поскольку похудевшие женщины становятся более привлекательными и у них больше шансов забеременеть.

Барбитураты и бензодиазепины

Насколько нам известно, использование седативных доз барбитуратов при беременности не представляет какой-либо опасности для плода, хотя принимающие их женщины могут быть немного более предрасположены к рождению детей с небольшими аномалиями. Использование больших доз барбитуратов в качестве составной части курса противоэпилептического лечения связано с повышением частоты возникновения врожденных аномалий. Не совсем ясно, могут ли одни лишь барбитураты, принимаемые постоянно, вызвать рождение дисморфных детей, но существует явная опасность развития у таких детей синдрома отмены, характеризуемого чрезмерной возбудимостью. Возникновение синдрома отмены было описано у детей, матери которых употребляют бензодиазепины, а за детьми, рожденными матерями, принимающими значительные дозы этих препаратов, необходимо вести тщательное наблюдение из-за возможности развития у них гипотонии, гипотермии и приступов остановки дыхания.

Лекарственные препараты, используемые при лечении заболеваний

Значительная часть этого обзора была посвящена причинам возникновения тератогенеза у человека, связанным не с лекарственными препаратами, назначаемыми врачами, а совсем с иными факторами. Это было сделано преднамеренно; роль ятро-генных факторов в тератогенезе у человека в последние годы чрезмерно выпячивалась. Тератогенный потенциал терапевтических средств для людей подробно рассмотрен в обзорах Lewis (1974), Hawkins (1976, 1981, 1982) и Tuchmann-Duplesiss (1977). Использование кортикостероидов при беременности рассмотрено Sidhu и Hawkins (1981), а применение половых гормонов при беременности рассмотрели Darling и Hawkins (1981); влияние лекарственных препаратов, принимаемых во время беременности, на возникновение желтухи новорожденных рассмотрел La-mont (1982). Использование некоторых других препаратов во время беременности рассматривается в других разделах этой книги. Здесь будут кратко рассмотрены только несколько избранных групп лекарственных препаратов.

Анестезирующие средства

Местная анестезия во время беременности обычно не создает каких-либо проблем для плода. Имелись сообщения о развитии брадикардии у плода в результате выполнения парацерви-кальной блокады. Это могло быть связано с воздействием на тазовые нервные сплетения, регулирующие приток крови к матке, или со случайным введением анестетика непосредственно в кожу головы плода. Использование парацервикальной блокады было вообще прекращено. Сообщалось, что прилокаин, используемый для непрерывной эпидуральной анестезии, вызывал развитие метгемоглобинемии у плода. Использование других лекарственных препаратов, таких, как бупивакаин, для эпидуральной анестезии представляет опасность для ребенка только в том слу чае, если не будут предприняты меры профилактики против развития тяжелой и длительной гипотензии.

При проведении общего обезболивания во время беременности вредные воздействия на плод могут произойти только в том случае, если будет допущено развитие гипоксии. При достаточной компетентности анестезиолога выполнение оксигенации перед наркозом, осуществление сдавления перстневидного хряща гортани во время интубации и тщательный контроль дыхания во время наркоза никаких трудностей не вызывают. При проведенном недавно контрольном инспектировании хирургических вмешательств, выполнявшихся под общим обезболиванием во время беременности, отмечалось небольшое увеличение частоты возникновения выкидышей, но не было отмечено какого-либо увеличения частоты врожденных аномалий. Небольшой риск развития выкидыша, о котором было сообщено, вполне мог быть отнесен на счет самого факта хирургического вмешательства и состояний, которые потребовали такого вмешательства.

Одним из аспектов, связанных с этой проблемой, вызывающим наибольший интерес в настоящее время, является возможное влияние загрязнения воздуха в операционной газовыми смесями, используемыми для выполнения наркоза, на беременных сотрудниц операционного блока. Обстоятельные сведения, связанные с этой проблемой, исходят из трех источников: экспериментов на животных с длительным воздействием на беременных самок газовыми смесями с высоким содержанием анестезирующих веществ; эпидемиологических обследований анестезиологов и ретроспективных исследований, заставляющих предположить, что контакт женщин с промышленными органическими растворителями во время беременности может увеличивать частоту возникновения врожденных аномалий. В большинстве посвященных данной проблеме эпидемиологических обследований имеются крупные недостатки, но из проведенных контролируемых исследований можно сделать вывод, что беременные сотрудницы операционного блока подвергаются повышенной опасности возникновения у них самопроизвольного аборта. Однако нет серьезных доказательств какого-либо увеличения у детей этих сотрудниц частоты врожденных аномалий.

Данная проблема может быть связана с физическими и физиологическими нагрузками, которым подвергаются эти сотрудницы, но существуют некоторые свидетельства того, что женщины-анестезиологи составляют группу женщин с высоким риском развития выкидышей и врожденных аномалий, даже если они не работают в операционной во время беременности. Будет разумным посоветовать им сменить профессию на такую, которая связана с меньшей стрессовой нагрузкой, если они планируют завести ребенка. Системы очистки воздуха для снижения его загрязненности анестезирующими газами должны устанавливаться в операционных в обязательном порядке и для этого не требуется привлечения доказательств вредности данных загрязнений.

Антацидные средства

Ретроспективные исследования заставили предположить, что в случае применения антацидных и сходных с ними лекарственных препаратов в первые несколько недель беременности можно ожидать увеличения частоты возникновения аномалий развития у плода. Это подозрение не было, подтверждено дальнейшими исследованиями, и в частности метоклопрамид, по-видимому, не оказывает повреждающего действия. Тем не менее предпочтительнее использовать диетические ограничения и простые смеси с трисиликатом магния, которые широко применялись в течение многих лет.

...