Влияние медикаментов на зачатие, беременность, плод

Антихолинэстеразные препараты

Больные тяжелой миастенией нуждаются в тщательном наблюдении в поздние сроки беременности и во время родов. Неадекватное применение антихолинэстеразы очень опасно; передозировка может привести к развитию у новорожденного нервномышечной депрессии.

Антикоагулянты

«Варфариновая эмбриопатия», характеризующаяся гипоплазией носовых костей и костными дефектами конечностей, возможно связанная с точечными кровоизлияниями в эпифизальных областях и другими более системными дефектами, легко вызывается у животных большими дозами этого препарата. Были сообщения об отдельных случаях такой эмбриопатии, возникшей у плодов женщин, получающих варфарин в первом триместре беременности, но такие случаи очень редки. Гепарин не проникает через плаценту, и не было сообщений о взаимосвязи между его применением и развитием каких-либо врожденных аномалий.

Время от времени появляются публикации, подробно рассказывающие о высокой частоте развития выкидышей, предродовых кровотечений и кровоизлияний у плодов женщин, подвергающихся лечению антикоагулянтами во время беременности^ а также о героических хирургических вмешательствах, предпринимаемых для предотвращения использования антикоагулянтов у женщин, подверженных риску развития эмболии легочной артерии. Такое трудно себе представить; разве только допустить, что в этих случаях достигался чрезмерно высокий уровень активности антисвертывающих систем крови или же контроль за свертываемостью крови проводился нерегулярно. Подкожное введение гепарина для профилактики повсеместно используется в настоящее время; существует мнение клиницистов, что «субтерапевтические» дозы варфарина также имеют профилактическую ценность.

Кроме тех женщин, у которых установлены искусственные пластиковые сердечные клапаны и для которых адекватные терапевтические уровни антикоагулянтов можно считать жизненно важными, тщательный контроль за состоянием свертываемости крови служит лучшей защитной мерой по отношению к плоду, для остальных беременных рекомендуется следующий подход к применению антикоагулянтов. Прежде всего следует оценить действительно ли необходимо проводить введение антикоагулянтов данной беременной; такое лечение следует обязательно проводить женщинам с повторными эмболиями легких во время беременности, женщинам, у которых имеются пластиковые протезы сосудов, и женщинам, страдающим тромбозом глубоких вен. Внутривенное введение гепарина осуществляют в острых ситуациях, возникающих в первом триместре беременности, в дозах, которые определяются временем свертывания крови, а не нечувствительными гематологическими параметрами. Когда это представляется разумным, гепарин следует вводить подкожно. Во втором триместре беременности применяют варфарин с целью поддержания протромбинового времени на уровне, в 1,5--2 раза превышающем контрольное, ;~ или результата тромботеста на уровне 15--20%. Если предполагают, что скоро начнутся роды или собираются вызывать роды, то варфарин заменяют гепарином. Введение гепарина прекращают как только роды начнутся, и рекомендуется возобновить его сразу после завершения осмотрительного ведения третьей стадии родов. Если у беременной развиваются неожиданные роды, в то время когда она принимает варфарин, необходимо безотлагательно провести тромботест. Если его результат превышает 12%, то не надо предпринимать никаких мер; если он ниже 12%, то следует ввести роженице половину рекомендуемой дозы витамина К и ребенку также ввести витамин К. Руководствуясь такой тактикой, мы сталкивались лишь с единственным видом осложнений более чем у 50 матерей, заключающимся в том, что у женщин, которые сами вводили себе гепарин подкожно, возникало кровотечение, устранявшееся простым снижением дозы; лишь в одном необъяснимом случае мы столкнулись с гибелью плода от внутричерепного кровоизлияния во время родов, когда его матери проводили антикоагулянтную терапию только малыми дозами варфарина.

Противоэпилептические препараты

Нет четких доказательств того, чтобы диазепам или барбитураты, используемые по отдельности в умеренных дозах, являлись тератогенами, однако за ребенком, рожденным пользующейся этими препаратами матерью, необходимо тщательное наблюдение с целью выявления возможного развития у него синдрома отмены. С другой стороны, все сочетания нескольких лекарственных препаратов, используемые для предотвращения больших эпилептических припадков во время беременности, и в особенности те, которые содержат фенитоин, заключают в себе опасность тератогенного воздействия, оцениваемую в 6% по сравнению с аналогичной опасностью, характерной для больных эпилепсией женщин, не принимающих лекарственные препараты, оцениваемой в 1,4% . Starreveld-Zim-merman и соавт. (1974) предположили, что сочетания фенитоина с барбитуратами увеличивают эту опасность, а сочетания фенитоина с карбамазепином уменьшают ее; но другие исследования указывают на опасность любых сочетаний. Исходя из этого, казалось бы, можно предположить, что эпилепсия сама по себе является фактором риска. Против такого взгляда свидетельствует тот факт, что эти лекарственные препараты являются ингибиторами фолиевой кислоты, нарушающими абсорбцию и метаболизм. Различная природа таких нарушений делает вполне вероятным именно такой механизм. Поэтому крайне желательно проводить наблюдение за больными эпилепсией женщинами еще до зачатия, тщательно оценив нуждаются ли они в приеме лекарственных препаратов вообще и назначая им ежедневные добавки фолиевой кислоты.

Антимикробные средства

Пенициллины и цефалоспорины не представляют какой-либо опасности для плода. Аминогликозиды лучше всего избегать, поскольку существует потенциальная опасность ототоксического действия этих лекарственных препаратов на плод. В прошлом размеры этой опасности преувеличивали, и если существуют реальные показания, а альтернативные препараты менее эффективны, следует использовать стрептомицин. При этом после введения препарата необходимо регулярно определять его уровень в плазме крови беременной и в соответствии с полученными результатами изменять величину дозы препарата. В действительности были сообщения лишь об очень небольшом числе случаев глухоты у новорожденных, хотя стрептомицин широко применялся для лечения туберкулеза во время беременности. Conway и Birt (1965) обследовали 17 детей, матери которых подвергались такому лечению. Ни в одном случае не было отмечено никаких нарушений слуха в диапазоне частот, характерных для устной речи, хотя в диапазоне очень высоких частот у 4 детей были обнаружены небольшие дефекты. У 6 из обследованных детей были получены аномальные результаты калорических проб вестибулярной функции, но эти нарушения были компенсированными и бессимптомными. Трудно сказать, характерна ли такая ситуация и для гентамицина, и для других аминогликозидов. Эти лекарственные препараты при условии тщательного контроля их концентрации в плазме крови следует использовать в тех случаях, когда они действительно необходимы, но следует избегать их применения, если существуют альтернативные препараты.

Предположение о том, что тетрациклины могут служить причиной развития дисморфных врожденных аномалий, основывается на результатах экспериментов на животных, на ретроспективных исследованиях сомнительной значимости и на разных сообщениях анекдотического характера. С другой стороны, всегда существуют альтернативные антибиотики, и степень опасности нарушения развития зубов при использовании-тетрациклинов столь велика, что их применение во время беременности абсолютно противопоказано.

Утверждение о том, что растворимые сульфонамиды не следует использовать для лечения инфекций во время беременности, возникло из-за возможного нарушения связывания билирубина у новорожденного под влиянием этих препаратов, что приводит к развитию у него ядерной желтухи. В действительности растворимые сульфонамиды быстро экскретируются,. и буквально миллионы женщин получали лечение этими препаратами во время беременности, причем не было сообщений о каких-либо случаях развития ядерной желтухи. На практике растворимые сульфонамиды не должны применяться ни в тех случаях, когда предполагают развитие преждевременных родов или родов в срок, ни во время родов, поскольку при их использовании в это время существует несколько повышенная вероятность развития желтухи новорожденного. Котримоксазол и подобные ему лекарственные препараты содержат триметоприм, который является ингибитором фолиевой кислоты, а также и сульфонамидом. Эти лекарственные препараты широко применяются во время беременности без видимого вреда, но в дополнение к ним разумно назначать фолиевую кислоту. На основании сообщений анекдотического характера было высказано предположение о том. что налидиксовая кислота, используемая для лечения инфекций мочевых путей во время беременности, может вызывать гидроцефалию у плода; несостоятельность этого предположения была доказана.

Хлорамфеникол (левомицетин) редко применяют в настоящее время; он может служить причиной развития «серого синдрома» у новорожденного, но это не представляет опасности для плода во время беременности.

В течение последних 7 лет предпринимались многочисленные попытки объявить метронидазол тератогеном. Управление по надзору за пищевыми продуктами и лекарственными средствами в США не нашло это предположение доказательным,, и имеются многочисленные свидетельства безвредности метронидазола во время беременности [например, см. Morgan, 1978]. Тем не менее необоснованные неблагоприятные утверждения продолжают появляться: «...число больных, подвергнутых системному обследованию, недостаточно для того, чтобы полно стью исключить...». Поразительное заявление, если учесть, что, согласно опубликованным данным, число больных, леченных этим препаратом, достигает нескольких тысяч! Из общих соображений может быть разумно отложить лечение бессимптомного трихомоноза во время беременности до начала второго триместра, но когда имеются показания для применения метронидазола во время беременности, его следует применять.

Что касается противотуберкулезных средств, используемых в настоящее время, то Jentgens (1973) сделал вывод о том, что , рифампицин и этамбутол не обладают тератогенным действием на человека, но только 38 женщин, описанных в этом исследовании, получали эти препараты в ранние сроки беременности. Все другие противотуберкулезные препараты ассоциируют с относительно высокой частотой развития врожденных аномалий-- порядка 6%. Это может быть связано с самим заболеванием. Не было показано, чтобы изониазид являлся тератоге-,ном для человека, но известно, что этот препарат нарушает метаболизм пиридоксина, и в случае его применения должны назначаться инъекции пиридоксина.

Гризеофульвин оказывает тератогенное действие на крыс, но не было сообщений о таком же вредном его действии на людей. Во время беременности предпочтительнее применять местнодействующие лекарственные, препараты для лечения грибковых инфекций.

Спирамицин, который не проникает через плаценту, применяется у беременных женщин с положительным титром антител, против токсоплазмоза, но не имеющих признаков активной инфекции. Если этот титр антител будет возрастать или если появятся симптомы заболевания, то безусловно будет оправданным применение- котримоксазола (с одновременным введением добавок фолиевой кислоты) и дарсона, поскольку плоду угрожает опасность от самой инфекции.

Антитиреоидные препараты

Опасность развития зоба у плода или гипотиреоза новорожденного при лечении матери антитиреоидными препаратами невелика, если их применение происходит под строгим контролем. Все еще не опровергнуто предположение о том, что полезно сочетать эти препараты с небольшими количествами L-тирок-сина.

Лекарственные препараты, влияющие на плодовитость

Частота развития двуплодных беременностей при использовании кломифена составляет 6,9%, а трехплодных беременностей -- 0,5 %. Сообщалось о четырехплодных и пятиплодных беременностях, но такие случаи редки. На 2369 беременностей приходилось 58 рождений детей с дефектами, но 8 из числа, рождений таких детей приходилось на 158 матерей, которые в результате недосмотра получали курс лечения кломифеном в первые 6 нед беременности. Поэтому эту последнюю ситуацию следует рассматривать как фактор, увеличивающий опасность развития аномалий у плода.

Менотрофин, являющийся препаратом гонадотропина, создает гораздо более высокую опасность развития многоплодной беременности, степень которой зависит от того, насколько тщательно осуществляется контроль за его применением. При его использовании вероятность развития врожденных аномалий у плода не увеличивается.

Использование бромокриптина не связано с каким-либо повышенным риском развития многоплодной беременности или аномалий у плода.

Гипотензивные препараты

При выборе гипотензивных препаратов для применения вовремя беременности, необходимо иметь в виду, что как было показано: 1) гидралазин является единственным гипотензивным препаратом, который по меньшей мере способствует увеличению кровотока через миометрий; 2) метилдофа является единственным препаратом, который улучшает прогноз для плода при эссенциальной гипертонии у матери; 3) оксипренолол по меньшей мере так же эффективен, как метилдофа, главным образом при лечении тех больных, у которых гипотензивное лечение было начато в начале третьего триместра беременности. Нет сведений о том, чтобы гидралазин оказывал вредное воздействие на плод, но может развиваться непереносимость этого препарата матерью. Его можно применять в сочетании с оксипренололом. Метилдофа может вызывать появление положительной реакции Кумбса у новорожденного, но сообщения о том, что у ребенка развилась гемолитическая анемия, не появлялись. Ежедневные дозы метилдофы, превышающие 2 г, могут вызывать развитие кишечной мекониальной непроходимости у недоношенного и незрелого новорожденного.

Небольшие дозы р-адреноблокаторов, особенно, если они являются частью гипотензивного лечения матери, начатого еще-до зачатия, не причиняют вреда плоду. Применение больших доз р-адреноблокаторов в качестве единственного препарата для лечения тяжелой гипертензии во время беременности связывают с высокой перинатальной смертностью.

Ганглиоблокаторы вызывают развитие паралитической кишечной непроходимости у новорожденного. Резерпин вызывает угнетение жизнедеятельности новорожденного и заложенность носа. Опыт применения других гипотензивных препаратов слишком ограничен для того, чтобы можно было оценить их действие на плод. Поэтому их применения во время беременности лучше всего избегать.

Железо

В ретроспективном исследовании Nelson и Forfar (1971) было высказано предположение о том, что прием препаратов железа через рот в первые несколько недель беременности вызывает увеличение частоты развития аномалий у плода. Перспективные исследования, проведенные после этого, не подтвердили этого предположения, но пероральные препараты железа являются основной причиной нарушений деятельности пищеварительного тракта беременной женщины в первом триместре беременности, и лучше избегать их использования в ранние сроки беременности.

Ингибиторы простагландинсинтетазы

Любые доказательства того, что салицилаты могут причинять вред плоду, неубедительны, хотя и существует вероятность того, что их применение в поздние сроки беременности может вызвать удлинение срока беременности. Следует сделать оговорку о необходимости осмотрительного использования таких ингибиторов простагландинсинтетазы, как индометацин, для предотвращения преждевременных родов, поскольку имелись сообщения о фатальных случаях преждевременного закрытия артериального протока у плода и развитии легочной гипертензии у новорожденного.

Такие препараты, как кетопрофен, используются для лечения тяжелых ревматических атак во время беременности и до настоящего времени пока нет сообщений о развитии в связи с этим аномалий у плода. Мы предпочитаем в качестве основного лечения использовать стероиды. Известно, что при использовании этих препаратов вероятность повреждения плода по меньшей мере очень невелика.

Транквилизаторы

Все еще нет убедительных доказательств того, что разумные дозы бензодиазепинов, фенотиазинов, ингибиторов аминоксидазы или трициклических антидепрессантов были вредны для плода. Использование таких лекарственных препаратов во время беременности лучше всего избегать; если их все же применяют, то дозы их должны быть минимальными, а за новорожденным необходимо проводить тщательное наблюдение с целью выявления возможного развития у него синдрома отмены или других осложнений.

Размещено на Allbest.ru