Разработка системы поиска препаратов для коррекции нарушений когнитивных функций при нейродегенеративных заболеваниях в ряду лигандов глутаматных рецепторов

Рис. 12. Действие димебона (А) и мемантина (Б) на NMDA-вызванные токи в нейронах 1 группы.

Примечание: 1- контроль, 2 - при добавлении в физ.раствор 10 мкМ димебона (А) и 20 мкМ мемантина (Б), 3 - ответы после 3 минут отмывки. Калибровка: вертикальная- 200 рА, горизонтальная - 2 сек.

Изучение влияния димебона на память в поведенческих экспериментах. Тест УРАИ выполнен на животных с экспериментальной моделью БА. Животные, у которых нейротоксином AF64A были разрушены холинергические нейроны, получали димебон в дозе 1,0 мг/кг в течение 12 дней. В результате исследования установлено, что димебон существенно уменьшает латентное время перехода крыс в другую камеру, что свидетельствует о его позитивном влиянии на обучение и память экспериментальных животных (рис. 13, рис. 14).

Также изучено влияние димебона на память мышей в тесте узнавания известного объекта в новой локализации (рис. 15). В данном тесте димебон достоверно улучшает память мышей в дозах 0,01 - 0,15 мг/кг.

Рис. 13. Влияние димебона в дозе 1,0 мг/кг на латентное время перехода крыс в другую камеру после подачи условного сигнала сразу после обучения.

Рис. 14. Влияние димебона в дозе 1,0 мг/кг на латентное время перехода крыс в другую камеру после подачи условного сигнала после через 24 часа после обучения (влияние на память).

Исследование влияния димебона на функциональное состояние животных в условиях длительного хронического применения. Мыши получали димебон в дозе 1,5 мг/кг в сутки в течение 15 месяцев. Через несколько месяцев эксперимента стало понятно, что димебон не только не оказывает каких-либо токсических эффектов на стареющих животных, но наоборот, вызывает улучшение их состояния. Число волосяных фолликулов на единице площади кожного лоскута по данным морфологических измерений составляло в среднем в контрольной группе 2,19±1,47 и 3,54±1,67 (р<0,04) в экспериментальной группе. Количество животных с катарактой также было больше в контрольной группе - до 26% (р? 0,03158, начиная с возраста 26 месяцев). Чисто внешне животные опытной группе выглядели намного сохраннее, активнее, чем в контрольной группе.

Рис. 15. Влияние различных доз димебона на продолжительность обследования объекта в известной и новой локализации. Ряд 1- известная локализация, Ряд 2- новая локализация.

Двигательная активность молодых животных в возрасте 4-5 месяцев по числу пересеченных квадратов в тесте “открытое поле” составляла 59,5±6,16; старых контрольных животных - 9,17±4,27, старых животных, хронически получающих димебон - 18,83±4,34 (р<0,05). Т.е. димебон существенно сохранял двигательную активность старых животных.

Средние массы всех органов у животных экспериментальной группы были ближе к массам органов молодых животных. Они имели меньшие отклонения от среднего значения, что также характерно для молодых животных и, по-видимому, связано с меньшим количеством органных патологий, значительно изменяющих массу того или иного органа.

Димебон увеличивал среднюю и максимальную продолжительность жизни животных. Наиболее показательно это проявилось в конце эксперимента: если сравнить количество живых мышей в каждой возрастной группе: 900, 950 и 1000 дней, то мы увидим, что если в группе 900 дней количество доживших животных опытной группы превышало таковых в контрольной только на 28% (р?0,05), то в группе 950 дней уже в 2,5 раза (р<0,002), а в группе 1000 дней - в 4 раза (р<0,0001).

При микроскопическом изучении взятых в исследование органов и тканей животных обеих групп существенных изменений в их гистоструктуре не выявлено, за исключением миокарда и головного мозга. В миокарде мышей контрольной группы определяются четкие изменения со стороны ядер кардиомиоцитов по типу кариорексиса и кариолизиса. Кроме того, определяются очаги фрагментации волокон. Вышеописанные изменения со стороны миокарда мышей опытной группы почти не наблюдаются. Микроскопическая характеристика вещества больших полушарий и мозжечка головного мозга мышей обеих групп соответствует нормальному строению. Однако у большинства животных контрольной группы, по сравнению с опытной, относящихся к одной возрастной группе, выявлен выраженный перицеллюлярный отек и разрежение вещества мозга.

Таким образом, проведенный эксперимент на старых животных - мышах-самках линии С57Bl/6 - показал, что димебон при его ежедневном пожизненном применении в течение 15 месяцев оказывает выраженное нейропротекторное и цитопротекторное действие. Димебон ни по одному показателю не проявил побочных токсических эффектов, что предполагает его безопасное использования на людях в течение продолжительного времени (Bachurin et al., 2007). На основании полученных результатов была подана заявка в Росздравнадзор для получения разрешения медицинского применения димебона по новому назначению в качестве лекарственного средства для лечения болезни Альцгеймера и стимулятора когнитивных функций.

На основании разрешения Росздравнадзора в начале 2006 года начались клинические испытания димебона на 2-ой фазе в 10 центрах в России по инициативе американской компании Medivation. Испытания проводились по системе двойного слепого контроля. Терапевтическая эффективность оценивалась по шкалам ADAS-cog и CIBIC-plus по пяти параметрам, наиболее часто измеряемым при оценке больных БА. По всем показателям были получены высокие достоверные отличия от пациентов, получающих плацебо (р<0,0001) статье (Doody et al., 2007a, б; Doody et al., 2008).

Полученные результаты свидетельствуют о высоких терапевтических, нейропротекторных и когнитивно-стимулирующих свойствах димебона, что позволяет использовать его в качестве эталона при отборе новых перспективных соединений. Сравнение параметров влияния на ответы АМРА и NMDA рецепторов и когнитивно-стимулирующих свойств димебона и новых соединений-лидеров позволит нам понять связь между этими свойствами веществ и оценить их прогностическое значение при поиске новых потенциальных лекарственных средств.

Табл. 5. Соотношение концентраций и доз веществ, в которых они потенцируют АМРА рецепторы, блокируют NMDA рецепторы в электрофизиологических экспериментах и улучшают память животных в тесте узнавания новой локализации объекта (УНЛО).

Примечание- доза 0,5 мг/кг находится на границе достоверности (р=0,51).

Четыре из представленных в табл. 5 соединений потенцируют АМРА рецепторы и одновременно блокируют NMDA рецепторы: димебон, IP5051, IP9150 и IP9040; одно соединение, IP9268, только потенцирует АМРА рецепторы, и не действуют на NMDA рецепторы. И препарат сравнения - мемантин, который только блокирует NMDA рецепторы. Все 4 вещества, которые потенцируют АМРА рецепторы и одновременно блокируют NMDA рецепторы, имеют, в отличие от “чистых” потенциаторов АМРА рецепторов, более низкие действующие дозы, в которых они улучшают память животных, и более широкий диапазон эффективных доз.

Димебон блокирует, как было сказано выше, NR2B содержащие NMDA рецепторы. Таким же образом действует и соединение IP5051. Оба вещества улучшают память, начиная с низких доз, и имеют широкий диапазон эффективных доз. Вероятно, способность этих веществ блокировать NR2B содержащие NMDA рецепторы вносит важный вклад в проявление ими когнитивно-стимулирующих свойств, поскольку недавно было показано, что избирательные антагонисты NR2B содержащих NMDA рецепторов улучшают память животных (Higgins et al., 2005).

Известно, что блокада ионного канала NMDA рецептора веществом приводит к серьезным побочным поведенческим эффектам и ухудшает память животных, если осуществляется аналогично действию МК-801 (Filliat, Blanchet, 1995; Noda et al., 2001). Однако эта блокада может не иметь побочных эффектов, и даже наоборот, существенно улучшать память, если она осуществляется по механизму действия препарата мемантин (Parsons et al., 2007). Мемантин связывается с участком внутри ионного канала NMDA рецептора, но в отличие от МК-801, легко покидает его при деполяризации, если ионный канал открыт (Parsons et al., 1993; Frankiewicz et al., 1996). Приведенный выше анализ блокирующего действия соединения IP9040 показал, что оно блокирует NMDA рецепторы подобно мемантину, результатом чего может быть усиление его когнитивно-стимулирующих свойств.

Исходя из полученных результатов, можно заключить, что сочетание у одного вещества свойств потенциатора АМРА рецепторов и блокатора NMDA рецепторов по определенным механизмам является крайне важным фактором для проявления веществом высоких когнитивно-стимулирующих свойств при нейродегенеративных заболеваниях.

Заключение

Таким образом, по результатам нашего исследования установлены оптимальные критерии модуляции глутаматных АМРА и NMDA рецепторов ЦНС для веществ, являющихся потенциальными препаратами для лечения нарушений когнитивных функций при нейродегенеративных заболеваниях. Изучение влияния на АМРА и NMDA рецепторы эндогенных пептидов: CLIP и соматостатина, играющих важную роль в механизмах памяти, показало, что они потенцируют токи АМРА и блокируют токи NMDA рецепторов. В результате изучения механизма действия на АМРА и NMDA рецепторы димебона установлено, что он потенцирует токи АМРА и блокируют токи NMDA рецепторов. Параметры его влияния на эти рецепторы существенно совпадают с параметрами влияния эндогенных стимуляторов памяти CLIP и соматостатина. Изучение действия новых веществ - производных дибензиламинов, алкилизотиомочевин, N,N'-замещенных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов, пирролидинов (аналогов АМРАкина BDP), модельных соединений на АМРА и NMDA рецепторы, а также их влияния на память в различных поведенческих тестах показало, что наиболее эффективно влияют на память те соединения, которые способны одновременно потенцировать АМРА рецепторы и блокировать NMDA рецепторы. Важнейшим элементом является способность вещества блокировать NMDA рецепторы по одному из двух возможных механизмов: неконкурентная блокада ионного канала подобно действию мемантина по механизму быстрой диссоциации с рецептором, или блокада NR2B субъединиц содержащих NMDA рецепторов.

В результате изучения действия веществ на АМРА и NMDA рецепторы на клеточном уровне были отобраны соединения- лидеры: IP5051, IP9040,7 IP9150 и ХХХ-2 (рис. 16). Все эти соединения (кроме ХХХ-2) потенцируют АМРА и блокируют NMDA рецепторы. В поведенческих экспериментах эти соединения оказывают наибольшее когнитивно-стимулирующее действие.

Рис. 16. Строение соединений-лидеров и препаратов сравнения.

Принципы отбора наиболее перспективных соединений в ряду лигандов глутаматных рецепторов представлены на схеме на рисунке 17. Согласно этой схеме эффективность соединений «двойного» действия в улучшении когнитивных функций особенно при нейродегенеративных заболеваниях оказывается существенно выше, чем действие мемантина (другого антагониста NMDA рецепторов) или просто «чистого» потенциатора АМРА рецепторов.

Установлено соответствие механизма действия на АМРА- и NMDA рецепторы новых соединений-лидеров действию наиболее эффективного препарата для лечения БА димебона, и их общее соответствие действию эндогенных стимуляторов памяти CLIP и соматостатина.

Рис. 17. Соединения с «двойным» механизмом действия на глутаматные рецепторы в условиях БА или другого снижения когнитивных функций при увеличении синаптического “шума” и снижении относительной величины “полезного сигнала”.

Примечание: 1 - блокада “шума” мемантином, 2 - потенциация ответа “чистым” потенциатором АМРА рецепторов (+ потенциация “шума”), 3 - влияние IP9040, IP5051 или димебона - потенциация ответа АМРАP + блокада “шума” NMDAР. Пре - пресинаптический нейрон, Пост - постсинаптический нейрон. Глу - медиатор глутамат. АМРАР и NMDAP - соответствующие рецепторы.

Таким образом, система поиска препаратов для коррекции когнитивных нарушений при нейродегенеративных заболеваниях среди лигандов глутаматных рецепторов предполагает наличие у вещества способности потенцировать АМРА рецепторы и одновременно блокировать NMDA рецепторы по одному из двух механизмов: блокада ионного канала по механизму быстрой диссоциации с рецептором или блокада NR2B субъединицы, действуя на сайт связывания ифенпродила. Эффективность данного подхода подтверждена в поведенческих тестах и клинических испытаниях, и имеет высокую прогностическую ценность.

Выводы

1. Электрофизиологическим методом patch-clamp показано существование в коре и гиппокампе головного мозга млекопитающих четырех типов нейронов, которые содержат различные NMDA рецепторы, отличающихся по совокупности ответов на NMDA, хинолинат, глицин, АР5 и АР7.

2. Определены параметры и характер ответов АМРА и NMDA рецепторов на воздействие отдельных эндогенных пептидов, которые подтверждают участие некоторых из них (кортикотропин-подобный промежуточный лобный пептид, соматостатин) в формировании памяти и механизмах эндогенной нейропротекции.

3. Из изученных новых представителей двух классов химических соединений - ациклических производных изотиомочевины и N,N-замещенных диазабициклононанов - отобраны наиболее активные соединения (IP5051, IP9040, IP9150 и ХХХ-2), обладающие свойствами эффективных позитивных модуляторов АМРА рецепторов.

4. Установлено, что исследованные соединения, потенцирующие АМРА рецепторы, улучшают обучение и память как интактных животных, так и животных с экспериментальной моделью болезни Альцгеймера в поведенческих тестах.

5. Установлено, что неконкурентная блокада NMDA рецепторов, осуществляемая или за счет блокады ионного канала по механизму быстрой диссоциации с рецептором, или за счет блокады NR2B субъединицы, вносит существенный вклад в характер проявления соединением его когнитивно-стимулирующей активности и широты терапевтического действия.

6. Установлен механизм действия отечественного препарата димебон на АМРА и NMDA рецепторы, что явилось одним из оснований для его медицинского применения по новому назначению в качестве лекарственного средства для лечения нейродегенеративных заболеваний (в частности, болезни Альцгеймера) и стимулятора когнитивных функций.

7. Оптимальными критериями поиска препаратов для коррекции когнитивных нарушений при нейродегенеративных заболеваниях среди лигандов глутаматных рецепторов, являются их способность потенцировать АМРА рецепторы и одновременно блокировать NMDA рецепторы, что подтверждено в поведенческих тестах и клинических испытаниях, и имеет высокую прогностическую ценность.

Список опубликованных работ по теме диссертации

1. Григорьев В.В. Гипервозбуждение, вызываемое возбуждающими аминокислотами и его фармакологическая коррекция [Текст] / В.В. Григорьев, В.А. Неманова, В.А. Рагулин // Глутаматные рецепторы. Тезисы I Всесоюзного совещания. Ленинград. - 1987. - С. 37.

2. Григорьев В.В. Исследование противосудорожной активности антагонистов глутаматных рецепторов в ряду фосфорсодержащих аминокарбоновых кислот [Текст] / В.В. Григорьев, B.B. Рагулин, B.A. Неманова, E.H. Цветков // Хим.-фарм. Ж. - 1988. - № 3. - С. 275-277.

3. Grigoriev V.V. Specific and functional differences of NMDA receptors [Текст] / V.V. Grigoriev, V.A. Nemanova, S.O. Bachurin // Proc. 7-th Conference of European Neurochemichal Society. Sweden, Stockholm. - 1988. - P. 143.

4. Григорьев В.В. Гиперактивность и судороги, вызываемые возбуждающими аминокислотами, и их фармакологическая коррекция [Текст] / В.В. Григорьев, В.А. Неманова; редкол. "Бюлл. Экспер. Биол. Мед". - М., - 1988. - 5 с. - Деп. В ВИНИТИ № 3469-В88.

5. Григорьев В.В. Фармакологические и функциональные различия NMDA-рецепторов у мышей и крыс [Текст] / В.В. Григорьев, В.В. Рагулин, Е.Н. Цветков // Синтез, фармакол. и клин. аспекты нов. психотр. и серд. сосуд. вещ-в. Тезисы межреспубликанской конференции., Волгоград., - 1989. - C. 73.

6. Григорьев В.В. Фосфорсодержащие аминокислоты - новый класс противосудорожных веществ [Текст] / В.В. Григорьев, В.А. Неманова, В.В. Рагулин, Е.Н. Цветков // Материалы XIY Менделеевского съезда. Москва.- 1989. - C. 175.

7. Григорьев В.В. Видовые и функциональные различия NMDA рецепторов [Текст] / В.В. Григорьев, В.А. Неманова // Бюлл. экспер. Биол. Мед. - 1989. - № 9. - С. 299-302.

8. Grigoriev V.V. The action of glycine and competitive antagonists on NMDA-induced currents in the rat cortical neurons [Текст] / V.V. Grigoriev, V.V. Ragulin, S.O. Bachurin // Proc. of 13rd International Congress of International Society for Neurochemistry, Australia, Sydney. - 1991а. - P. 218.

9. Grigoriev V.V. Different influence of competitive antagonists (AP5 and AP7) on NMDA responses in rat and mice hippocampal neurons [Текст] / V.V. Grigoriev, V.A. Nemanova, V.V. Ragulin, S.O. Bachurin // Abstacts of 3rd International Congress of Comparative Physiology and Biochemistry, Tokyo. - 1991b. - P. 95.

10. Григорьев В.В. Видовые различия в действии конкурентных антагонистов NMDA-рецепторов в нейронах гиппокампа мышей и крыс [Текст] / В.В. Григорьев, В.А. Неманова, В.В. Рагулин // Докл. РАН. - 1992.- Т. 326, № 4.- С. 742-745.

11. Григорьев В.В. Действие NMDA и хинолиновой кислоты на нейроны коры головного мозга крыс. [Текст] / В.В. Григорьев // Докл. РАН. - 1993. - Т. 330, № 5. - С. 646-648.

12. Григорьев В.В. Общие рецепторы аспартата и хинолиновой кислоты, отличные от NMDA-рецепторов, на некоторых нейронах коры головного мозга крыс. [Текст] / В.В. Григорьев // Нейрофизиология/Neurophysiology. - 1993. - Т. 1, № 4. - С. 264-266.

13. Bachurin S.O. Directed selection of novel neuroprotectors for Alzheimer's desease treatment [Текст] / Bachurin S.O., Afanas'ev A.Z., Grigoriev V.V., Lermontova N.N., Lukoyanov N.V., Tkachenko S.E., Zefirov N.S. // J. Neurochem. - 1997. - V. 69, Suppl. P. 48B.

14. Bukatina E.E. Medicine for treatment of Alzheimer's desease [Текст] / E.E. Bukatina, A.Z. Afanasiev, S.O. Bachurin, V.V. Grigoriev, I.V. Grigorieva, S.E. Tkachenko, M.A. Yurovskaya, N. S. Zefirov // Proc. of the 4-th Congress of European Society for Clinical Neuropharmacology, Eilat, Israel. - 1997. - P. 66.

15. Bachurin, S.O. Cognition enhancing properties of antihistamine drug Dimebon. [Текст] / S.O. Bachurin, E.E. Bukatina, V.V. Grigor'ev, I.V. Grigor'eva, Yu.J. Ivanov, N.V. Lukoyanov, S.E. Tkachenko, N.S. Zefirov // Neurobiology of Aging. - 1998. - Vol. 19, № 4S. - P. 180.

16. Grigoriev V.V. Isothiouronium derivative potentiates kainate - induced currents in Purkinje neurons of rat cerebellum. [Текст] / V.V. Grigoriev, O.A. Drany, A. N. Proshin, S.E. Tkachenko, S.O. Bachurin // Proc. 9-th International Congress of the Czech and Slovak Neurochemichal Society, Martin, Slovakia. - 1998. - P. 46.

17. Григорьев В.В. Потенциация АМРА/Каинатных рецепторов как возможный механизм усиления когнитивных функций и памяти у лабораторных животных на модели хронической частичной депривации холинэргической системы ЦНС. [Текст] / В.В. Григорьев, О.А. Драный, С.О. Бачурин // Материалы 2-й Российской конференции «Болезнь Альцгеймера и старение: от нейробиологии к терапии», 18-20 Октября 1999 г., - М., 1999. - C. 141-142.

18. Bachurin S.O. Isothiouronium derivative potentiates Ampa/kainate - induced currents in rat cerebellar Purkinje neurons [Текст] / S.O. Bachurin, V.V. Grigoriev, O.A. Drany, A. N. Proshin, S.E. Tkachenko // J. Neurochem. - 1999. - Vol. 73, Suppl. S143D.

19. Bachurin S. Antihistamine agent Dimebon as novel neuroprotector and cognition enhancer [Текст] / S. Bachurin, E. Bukatina, N. Lermontova, S. Tkachenko, A. Afanasiev, V. Grigoriev, I. Grigorieva, Yu. Ivanov, S. Sablin, N. Zefirov // Abst. 5^th Int. Conference on Neuroprotective Agents, Sept. 17-21, 2000, Lake Tahoe, Calofornia, USA. - 2000. - P. 249

20. Bachurin S. Neuroprotective and cognition enhancing properties of MK-801 flexible analogs: structure-activity relationships [Текст] / S. Bachurin, S. Tkachenko, I. Baskin, N. Lermontova, L. Petrova, A. Ustinov, A. Proshin, V. Grigoriev, N. Lukoyanov, V. Palyulin, N. Zefirov // Abst. 5^th Int. Conference on Neuroprotective Agents, Sept. 17-21, 2000, Lake Tahoe, Calofornia, USA. - 2000. - P. 251

21. Bachurin S. Neuroprotective and cognition enhancing properties of MK-801 flexible analogs. Structure-activity relationships [Текст] / S. Bachurin, S. Tkachenko, I. Baskin, N. Lermontova, T. Mukhina, L. Petrova, A. Ustinov, A. Proshin, V. Grigoriev, N. Lukoyanov, V. Palyulin, N. Zefirov // Ann. N.Y Acad. Sci. - 2001. - Vol. 939. - P. 219-235.

22. Bachurin S. Antihistamine agent Dimebon as novel neuroprotector and cognition enhancer [Текст] / S. Bachurin, E. Bukatina, N. Lermontova, S. Tkachenko, A. Afanasiev, V. Grigoriev, I. Grigorieva, Yu. Ivanov, S. Sablin, N. Zefirov // Ann. N.Y Acad. Sci. - 2001. - Vol. 939. - P. 425-435.

23. Григорьев В.В. Сравнительное исследование механизма действия препаратов Димебона и Мемантина на АМРА- и NMDA-подтипы глутаматных рецепторов нейронов головного мозга крыс [Текст] / В.В. Григорьев, О.А. Драный, Е.А. Кустова, С.О. Бачурин // Болезнь Альцгеймера и старение. Материалы III Российской конф., посвященной 100-летию со дня рождения проф. Э.Я.Штернберга., 23-24 апреля 2003 г., Москва. - 2003. - С. 178-182.

24. Григорьев В.В. Сравнительное исследование механизма действия препаратов Димебона и Мемантина на АМРА- и NMDA-подтипы глутаматных рецепторов нейронов головного мозга крыс [Текст] / В.В. Григорьев, О.А. Драный, С.О. Бачурин // Бюлл. Экспер. Биол. Мед. - 2003. - Т. 136, № 11. - С. 535-538.

25. Зефиров Н.С. Направленный поиск и создание новых лекарственных средств для лечения болезни Альцгеймера на основе специфических модуляторов активности глутаматных рецепторов ЦНС [Текст] / Н.С. Зефиров, В.В. Григорьев, В.А. Палюлин, И.Г. Тихонова, И.И. Баскин, С.О. Бачурин // Тез. Конф. «Фундаментальные науки-медицине». Росс. Акад. Наук, Москва. - 2003. - C. 156-158.

26. Bachurin S. Focused Design, Synthesis and Study of Novel Neuroprotectors and Cognition-Enhancers in Series of Glutamate Receptors Ligands [Текст] /S. Bachurin, I. Baskin, V. Grigoriev, V. Palyulin, A. Proshin, I. Tikhonova, S. Tkachenko, G. Vankin, N. Zefirov // Abstr. XVII-th Int. Symposium on Medicinal Chemistry, 2004, Copenhagen, Denmark & Malmo, Sweeden, Drugs of the Future. - 2004. - V.29, Suppl. A. - Р. 296.

27. Grigoriev V.V. Effect of Delta Sleep Inducing Peptide on NMDA and GABA Evoked Ion Currents in Cortical, Cerebellar and Hippocampal Neurons [Текст] / V.V. Grigoriev, A.E. Redkozubov, E.A. Kustova, T.A. Ivanova, S.O. Bachurin // Abstr. Conference en Neurobiologie Ladislav Tauc. The World of Synapse: Molecular Basis, Pathology and Drug Discovery. 2004. Gif-sur-Yvette, France. P. 48.

28. Grigoriev V.V. Mechanism of action of new cognition-enhancing agent IP5051 on glutamate receptors [Текст] / V.V. Grigoriev, S.O. Bachurin, A.N. Proshin, V.A. Palulin, N.S. Zefirov // 7^th International Conference “Alzheimer's and Parkinson's Diseases”, 2005, Sorento, Italy, - 2005. - Р. 95.

29. Бачурин С.О. Роль глутаматных рецепторов в развитии и лечении болезни Альцгеймера [Текст] / С.О. Бачурин, В.В. Григорьев, Т.А. Иванова, Е.А. Кустова, А.Н. Прошин // Симпозиум «Современное состояние исследований, диагностики и терапии нейродегенеративных заболеваний (болезни Альцгеймера, Паркинсона и др.) 17-18 ноября 2005г, Москва.- 2005.- C. 99-104.

30. Петрова Л.Н. Влияние интерлейкина -1в на NMDA-индуцированный захват 45Са2+ в синаптосомы коры мозга крыс [Текст] / Л.Н. Петрова, В.В. Григорьев, С.О. Бачурин // Бюлл. Экспер. Биол. Мед. - 2005. - Т. 140, № 12. - С. 645-646.

31. Shevtsova E.P. Dimebon as mitoprotective and antiaging drug [Текст] / E.P. Shevtsova, V.V. Grigoriev, E.G. Kireeva, I.V. Koroleva, S.O. Bachurin // Biochimica et Biophysia Acta. - 2006. - V.14. - P. 454.

32. Григорьев В.В. Действие дельта-сон-вызывающего пептида (DSIP) на пре- и постсинаптические глутаматные и постсинаптические ГАМК рецепторы в нейронах коры, гиппокампа и мозжечка головного мозга крыс [Текст] / В.В. Григорьев, Т.А. Иванова, Е.А. Кустова, Л.Н. Петрова, Т.П. Серкова, С.О. Бачурин // Бюлл. Экспер. Биол. Мед. - 2006. - Т. 142, № 8. - С. 149-151.

33. Серков И.В. Действие производных докозогексаеновой кислоты на АМРА рецепторы в нейронах Пуркинье [Текст] / И.В. Серков, В.В. Григорьев, Т.А. Иванова, Н.М. Грецкая, В.В. Безуглов, С.О. Бачурин // Докл. РАН. - 2006. - Т. 411, № 3. - С. 1-2.

34. Гарибова Т.Л. Эффект нооглютила на поведение и память мышей линии SAM (Senescence-аccelerated mouse) с генетически детерминированным ускоренным старением [Текст] / Т.Л. Гарибова, Т.А. Воронина, С.А. Литвинова, В.В. Григорьев, С.О. Бачурин // Экспер. Клинич. Фармак. - 2007. - Т. 70, № 4. - С. 3-6.

35. Bachurin S. Anti-aging properties of dimebon. Relation to mitochondrial permeability inhibition [Текст] / S. Bachurin, V. Grigoriev, E. Shevtsova, I. Koroleva, L. Dubova, E. Kireeva // Experimental Gerontology. - 2007. - Vol. 42, N 1-2. - P. 142.

36. Гарибова Т.Л. Изучение влияния нооглютила на поведение и память мышей линии SAM(Senescence-аccelerated мouse) с генетически детерминированным ускоренным старением [Текст] / Т.Л. Гарибова, Т.А. Воронина, С.А. Литвинова, В.В. Григорьев, С.О. Бачурин // Тезисы III Съезда фармакологов, 23-27 сентября 2007 г., С-Петербург. - С-Пб., 2007. - Т. 1. - № 1654.

37. Безноско Б.К. Влияние позитивных модуляторов АМРА рецепторов на обучение и память экспериментальных животных [Текст] / Б.К. Безноско, В.В. Григорьев, Т.А. Иванова, И.В. Королева, М.И. Лавров, А.Н. Прошин, С.О. Бачурин // Тезисы III Съезда фармакологов, 23-27 сентября 2007 г., С-Петербург. - С-Пб., 2007. - Т. 1. - № 1654.

38. Григорьев В.В. Действие производных арахидоновой и докозогексаеновой кислот на АМРА рецепторы в нейронах Пуркинье [Текст] / В.В. Григорьев, И.В. Серков, Т.А. Иванова, Н.М. Грецкая, В.В. Безуглов, С.О. Бачурин // Тезисы III Съезда фармакологов, 23-27 сентября 2007 г., С-Петербург. - С-Пб., 2007. - Т. 1. - № 1654.

39. Григорьев В.В. Действие мурамиловых дипептидов на постсинаптические ГАМК-, NMDA- и AMPA-рецепторы и пресинаптические NMDA-рецепторы головного мозга крыс [Текст] / В.В. Григорьев, Л.Н. Петрова, А.В. Габрельян, Т.А. Иванова // Бюлл. экспер. биол. мед. - 2008. - № 9. - С. 247-249.

40. Григорьев В.В. Действие кортикотропин-подобного промежуточного лобного пептида на пре- и постсинаптические глутаматные и постсинаптические ГАМК-рецепторы в нейронах головного мозга крыс [Текст] / В.В. Григорьев, Л.Н. Петрова, Т.А. Иванова, А.В. Габрельян, Т.П. Серкова // Тез. Конф. Органическая химия для медицины, Черноголовка. - 2008. - С. 61.

Патенты на изобретения

1. А. с. Способ получения щ-галогеналкилфосфонатов / В.В. Рагулин, В.В. Григорьев, Е.Н. Цветков (СССР). - № 1410489 от 15.03.1988.

2. Патент РФ № 2106864 от 20.03.1998. Средство для лечения болезни Альцгеймера / Н.С. Зефиров, А.З. Афанасьев, С.В. Афанасьева, С.О. Бачурин, Е.Е. Букатина, С.Е. Ткаченко, В.В. Григорьев, И.В. Григорьева, В.П. Четвериков, М.А. Юровская.

3. Патент РФ № 2140417 от 1999. Производные гидрированных пиридо[4,3-b]индолов, способы их получения / Н.С. Зефиров, А.З. Афанасьев, С.В. Афанасьева, С.О. Бачурин, С.Е. Ткаченко, В.В. Григорьев, М.А. Юровская.

4. US Patent 6,187,785 B1; Agent for Treating Neurodegenerative Disorders. 13.02. 2001 / N.S. Zefirov, A.Z Afanas'ev, S.V. Afanas'eva, S.O. Bachurin, E.E. Bukatina, I.V. Grigor'eva, S.E. Tkachenko, V.V. Grigor'ev, M.A. Yurovskaya, V.P. Chetverikov.

5. European Patent № 0 876 818 B1 (Pub.18.12.2002, Bull.2002/51). Agent for Treating Neuro-Degenerative Disorders. N.S. Zefirov, A.Z. Afanas'ev, S.V. Afanas'eva, S.O. Bachurin, S.E. Tkachenko, V.V. Grigor'ev, M.A. Yurovskaya, V.P. Chetverikov, E.E. Bukatina, I.V. Grigor'eva.

6. Патент РФ № 2252936 от 27.05.2005. S-замещенные N-1-[(гетеро)арил]алкил-N'-[(гетеро)арил] алкилизотиомочевины, способ их получения, фармацевтическая композиция, способ изучения глутаматэргической системы, способы лечения (варианты) / С.Е. Ткаченко, А.Н. Прошин, М.Э. Дмитриев, Н.Н. Лермонтова, В.В. Григорьев, С.О. Бачурин, Н.С. Зефиров.

7. Патент РФ № 2333211 от 10.09.2008. N,N'-замещенные 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонаны, обладающие фармакологической активностью, фармацевтические композиции на их основе и способ их применения / С.О. Бачурин, В.В. Григорьев, Н.С. Зефиров, М.И. Лавров, В.Л. Лаптева, В.А. Палюлин.

8. Патент РФ № 2334514 от 27.09.2008. Средство для улучшения когнитивных функций и памяти на основе гидрированных пиридо(4,3-b)индолов (варианты), фармакологическое средство на его основе и способ его применения / С.О. Бачурин, С.И. Гаврилова, В.В. Григорьев, Б.К. Безноско, Н.С. Зефиров.

Список сокращений

АК - арахидоновая кислота

АКТГ - адренокортикотропный гормон

AMPA - б-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовая кислота

AP5 - 2-амино-5-фосфонопентановая кислота

AP7 - 2-амино-7-фосфоногептановая кислота

БА - болезнь Альцгеймера

ДГК- докозогексаеновая кислота

DSIP - дельта-сон-вызывающий пептид

IL-1в - цитокин полипептид интерлейкин-1в

КК - каиновая кислота

MDP - мурамиловые дипептиды

MCI - mild cognitive impairment (мягкое когнитивное снижение)

mРНК - матричная РНК - рибонуклеиновая кислота

NMDA - N-метил-D-аспартат

NR - субъединица NMDA рецептора

CLIP - кортикотропин-подобный промежуточный лобный пептид

CCK-4 - холецистокинин

УНЛО - тест узнавания объекта в новой локализации

УРАИ - условный рефлекс активного избегания

ЦТ - циклотиазид

Размещено на Allbest.ru