Рисунок 10. Влияние дофаминотропных веществ на пространственное обучение (8-ой день тестирования) в тесте Морриса у интактных самок крыс в различные фазы полового цикла. Примечание: см. как на рис. 9.

поведения (табл. 2). Кроме того, эти вещества негативно влияли на тревожность в тесте приподнятый «крестообразный» лабиринт, проявляя анксиогенный эффект у

Таблица 2 Влияние дофаминотропных веществ на тревожное поведение интактных самок крыс

Фаза цикла	Время в «открытых рукавах», сек	Время в «закрытых рукавах», сек	Количество заходов в «открытые рукава», раз	Количество заходов в «закрытые рукава», раз
ИНТАКТНЫЕ САМКИ
ДИЭСТРУС	86,4 6,2	213,6 2,4	1,8 0,2	2,1 0,4
ПРОЭСТРУС	36,4 3,4*	263,6 8,6*	0,4 0,1*	4,5 0,2*
ЭСТРУС	42,6 4,2*	257,4 2,2*	0,3 0,1*	4,0 0,6*
ИНТАКТНЫЕ САМКИ + SKF-38393
ДИЭСТРУС	36,0 2,4#	264,0 3,2#	0,6 0,2#	2,2 0,2
ПРОЭСТРУС	12,4 2,2#	287,6 2,4#	0,1 0,05#	4,0 0,2
ЭСТРУС	20,8 3,2#	279,2 2,8#	0,06 0,02#	4,1 0,2
ИНТАКТНЫЕ САМКИ + SCH-23390
ДИЭСТРУС	30,0 2,6#	270,0 4,6#	0,5 0,2#	2,4 0,2
ПРОЭСТРУС	14,0 1,2#	286,0 2,2#	0,09 0,02#	3,9 0,6
ЭСТРУС	23,0 2,2#	277,0 3,8#	0,05 0,02#	4,3 0,6
ИНТАКТНЫЕ САМКИ + КВИНПИРОЛ
ДИЭСТРУС	156,4 3,2#	143,6 4,2#	4,9 0,4#	0,7 0,2#
ПРОЭСТРУС	81,6 2,4#	218,4 5,2#	2,7 0,2#	0,8 0,2#
ЭСТРУС	92,0 3,4#	208,0 7,2#	3,8 0,2#	1,2 0,4#
ИНТАКТНЫЕ САМКИ + СУЛЬПИРИД
ДИЭСТРУС	53,4 3,2#	246,6 2,2#	0,8 0,2#	2,0 0,2
ПРОЭСТРУС	11,8 1,2#	288,2 5,6#	0,1 0,02#	4,0 0,2
ЭСТРУС	22,0 1,2#	278,0 3,6#	0,06 0,02#	4,0 0,2

Примечание: * - р<0,05 (тест Тьюки), достоверное отличие от самок в фазе диэструса; # - р<0,05 (тест Тьюки), достоверное отличие от контрольных самок в соответствующих фазах полового цикла.

самок во все фазы полового цикла (табл. 2). Однако блокада Д₁-типа дофаминовых рецепторов независимо от уровня эндогенных эстрогенов в организме оказывала антидепрессивный эффект у интактных самок [F(5,72) = 20,05, p<0,01].

Исследованиями Диаз-Велиз и соавторов (1999) продемонстрировано, что при введении как агонистов/антагонистов Д₁-типа рецепторов, так и агонистов/антагонистов Д₂-типа рецепторов в различных тестах обнаруживается однонаправленный эффект указанных выше дофаминотропных веществ на поведенческие реакции животных обоего пола.

Таким образом, влияние агонистов и антагонистов Д₁-/Д₂-типов дофаминовых рецепторов на поведенческие процессы у интактных самок противоположны, что свидетельствует об избирательном действии этих веществ на дофаминовые рецепторы. При этом, агонисты как Д₁-типа, так и Д₂-типа дофаминовых рецепторов однотипно проявляют позитивные эффекты на условнорефлекторную память, тогда как антагонисты Д₁-/Д₂-типов дофаминовых рецепторов сходным образом оказывают негативные эффекты на мнестические процессы у интактных самок в фазы проэструса и эструса.

Влияние дофаминотропных веществ на уровень тропных и периферических половых гормонов в крови, обмен биогенных аминов и экспрессию генов рецепторов нейромедиаторов и 17-эстрадиола в головном мозге у интактных самок крыс

Наши исследования по определению биохимических механизмов поведенческих эффектов дофаминотропных веществ, указывают на то, что поведенческие эффекты этих веществ также не коррелируют с данными гормонального и нейромедиаторного анализа. Кроме того, действие квинпирола и сульпирида на мнестические процессы также не коррелирует с результатами определения экспрессии генов рецепторов в структурах головного мозга, имеющих непосредственное отношению к когнитивным процессам. Однако, для SKF-38393 и SCH-23390 обнаружена четкая корреляция между их поведенческими эффектами и экспрессией генов соответствующих рецепторов в структурах мозга. Так, позитивные эффекты SKF-38393 сопровождались увеличением экспрессии генов Д₁-рецептора и 17-Е₂-рецептора в гиппокампе и миндалине, тогда как негативные эффекты SCH-23390 ассоциировались с выраженным снижением экспрессии генов этих рецепторов в структурах головного мозга (рис. 11). Можно полагать, что приведенные выше поведенческие эффекты SKF-38393 и SCH-23390 у циклирующих самок реализуются за счет их действия на экспрессию генов Д₁-рецептора и 17-Е₂-рецептора, тогда как поведенческие эффекты квинпирола и сульпирида не связаны с действием этих веществ на гормональный и нейромедиаторный статус, а также на экспрессию генов рецепторов нейромедиаторов и 17-Е₂, а могут реализовываться посредством других биохимических механизмов.

Рисунок 11. Влияние SKF-38393 и SCH-23390 на квазистационарные концентрации мРНК, кодирующую Д₁-рецептор и мРНК, кодирующую 17-E2-рецептор, у интактных самок крыс в различные фазы полового цикла. Примечание: см. как на рис. 9.

Влияние дофаминотропных веществ на высшую нервную деятельность у овариоэктомированных самок и овариоэктомированных самок, получавших 17-эстрадиол

Хроническое введение SKF-38393, квинпирола и сульпирида изолированно или в комбинации с 17-E₂ ОЭ самкам восстанавливало условнорефлекторную деятельность как на модели УРПИ, так и в водном тесте Морриса (за исключением действия SKF-38393 у ОЭ самок) (рис.12, 13, 14 и 15).

Рисунок 12. Влияние дофаминотропных веществ на воспроизведение УРПИ у ОЭ самок крыс. Примечание: * - р<0,05 (тест Тьюки), достоверное отличие от контроля от самок в фазе диэструса или эструса; ** - р<0,05 (тест Даннета), достоверное отличие от интактных самок в фазе диэструса или эструса, получавших дофаминотропные вещества; # - р<0,05 (тест Даннета), достоверное отличие от ОЭ самок.

Наряду с этим, введение SKF-38393 и квинпирола ОЭ самкам на фоне введения 17-E₂ или без него сопровождалось снижением уровня тревожности в тесте приподнятый «крестообразный» лабиринт ([F(7,36) = 2,88, p<0,05] и F(5,72) = 20,40, p<0,01] соответственно), тогда как введение сульпирида тем же группам

Рисунок 13. Влияние дофаминотропных веществ на пространственное обучение (8-ой день тестирования) в тесте Морриса у ОЭ самок крыс. Примечание: см. как на рис. 12.

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Рисунок 14. Влияние дофаминотропных веществ на воспроизведение УРПИ у ОЭ самок крыс, получавших 17-эстрадиол. Примечание: * - р<0,05 (тест Тьюки), достоверное отличие от самок в фазе диэструса или проэструса; ** - р<0,05 (тест Даннета), достоверное отличие от интактных самок в фазе диэструса или проэструса, получавших дофаминотропные вещества; # - р<0,05 (тест Даннета), достоверное отличие от ОЭ самок; $ - р<0,05 (тест Даннета), достоверное отличие от группы ОЭ крыс, получавших 17-эстрадиол.



Рисунок 15. Влияние дофаминотропных веществ на пространственное обучение у ОЭ самок крыс, получавших 17-эстрадиол. Примечание: см. как на рис. 14.

животных оказывало антидепрессивный эффект в тесте Порсолта (рис. 16 и 17). С другой стороны, изолированное или сочетанное с 17-E₂ хроническое введение SCH-23390 проявляло антиамнестический и анксиогенный эффекты у ОЭ животных. Необходимо также отметить, что эффекты 17-E₂ на поведенческий статус у ОЭ самок полностью блокировались при сочетанном введении с SCH-23390.

Рисунок 16. Влияние дофаминотропных веществ на депрессивноподобное поведение у ОЭ самок крыс. Примечание: * - р<0,05 (тест Тьюки), достоверное отличие от самок в фазе диэструса или эструса; ** - р<0,05 (тест Даннета), достоверное отличие от интактных самок в фазе диэструса или эструса, получавших дофаминотропные вещества; # - р<0,05 (тест Даннета), достоверное отличие от ОЭ самок.

Рисунок 17. Влияние дофаминотропных веществ на депрессивноподобное поведение у ОЭ самок крыс, получавших 17-эстрадиол. Примечание: * - р<0,05 (тест Тьюки), достоверное отличие от самок в фазе диэструса или проэструса; ** - р<0,05 (тест Даннета), достоверное отличие от интактных самок в фазе диэструса или проэструса, получавших дофаминотропные вещества; # - р<0,05 (тест Даннета), достоверное отличие от ОЭ самок; $ - р<0,05 (тест Даннета), достоверное отличие от группы ОЭ крыс, получавших 17-эстрадиол.

Согласно данным литературы, однократное введение SCH-23390 ОЭ самкам изолированно или в сочетании с 17-E₂ еще более ухудшает условнорефлекторную память (Daniel et al., 2006), что полностью совпадает с результатами настоящего исследования, в котором SCH-23390 вводился хронически. Вместе с тем, однократное введение SKF-38393 в дозе 2,5 мг/кг внутрибрюшинно, PPHT - агонист Д₂-рецепторов (в нашем исследовании это квинпирол) в дозе 31,3 мкг/кг подкожно или сульпирида в дозе 10,0 мг/кг нарушало процессы активного и пассивного обучения у ОЭ самок, что противоречит результатам нашего исследования. Эти противоречия можно объяснить за счет разного времени введения фармакологических веществ, видом гормонального агента, используемых доз и линий животных. Однако данные работы Diaz-Veliz и соавторов (1999) о позитивных эффектах однократного введения сульпирида и PPHT в сочетании с эстрадиолом бензоатом на поведенческий статус у ОЭ самок полностью соответствуют результатам нашего исследования, в котором сульпирид и квинпирол вводились хронически в сочетании с 17-E₂.

Таким образом, эффекты агониста и антагониста Д₁-подтипа дофаминовых рецепторов на высшую нервную деятельность у ОЭ крыс и ОЭ самок, получавших 17-Е₂, противоположны, что свидетельствует об избирательном действии этих веществ на Д₁-тип дофаминовых рецепторов.

Установлено, что многие агонисты Д₁-подтипа дофаминовых рецепторов могут выступать в качестве нестероидных лигандов, которые непосредственно связываются с ЭР (Dagger et al., 2002). В связи с этим, можно предполагать, что противоположные эффекты SKF-38393 и SCH-23390 связаны с их разнонаправленным воздействием на ЭР. Так, у ОЭ самок агонист Д₁-типа дофаминовых рецепторов, по-видимому, активирует ЭР, в результате чего реализуется частичный антиамнестический эффект. Однако полной нормализации мнестических функций в этих условиях не происходит, возможно, из-за низкой дозы данного препарата.

Влияние дофаминотропных веществ на уровень половых гормонов в крови, обмен биогенных аминов и экспрессию генов рецепторов нейромедиаторов и 17-эстрадиола в головном мозге у овариоэктомированных самок и овариоэктомированных самок, получавших 17-эстрадиол

Сопоставление данных гормонального статуса у ОЭ самок, получавших SKF-38393, квинпирол или сульпирид изолированно или в сочетании с 17-Е₂, позволяет говорить о том, что эти препараты понижали уровни ФСГ и ЛГ гормонов до значений интактных самок в фазе диэструса, однако при этом повышались в несколько раз концентрации П и Э в крови, что свидетельствует о несбалансированной коррекции нарушенного гормонального статуса у ОЭ самок (рис. 18). Кроме того, в условиях сочетанного введения данных препаратов с 17-Е₂ отмечалось потенцирование эффектов нейротропных препаратов и гормонального агента на содержание П и Э в крови у ОЭ самок. Повышение уровней периферических половых гормонов само по себе является положительным фактором по сравнению с минимальными значениями этих гормонов в крови ОЭ самок. Однако этот прирост концентраций гормонов происходит в несколько раз, и отсроченные во времени эффекты таких высоких уровней гормонов в настоящее время предсказать не представляется возможным. В связи с этим, следует принимать во внимание то обстоятельство, что хотя SKF-38393, квинпирол и сульпирид позитивно влияют на мнестические процессы, эти препараты выраженно повышают уровни периферических половых гормонов в крови.

Нейрохимический анализ обмена моноаминов в гипоталамусе и экстрагипоталамических структурах головного мозга выявил, что SKF-38393, квинпирол и сульпирид нормализуют нарушенный кругооборот НА ([F(5,72) = 14,52, p<0,01] и ([F(7,36) = 14,56, p<0,05] соответственно) и ДА ([F(5,72) = 2,88, p<0,05] и [F(7,36) = 2,88, p<0,05] соответственно) в гипоталамусе у ОЭ самок и ОЭ самок, получавших 17-Е₂.

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Рисунок 18. Влияние дофаминотропных веществ на уровень половых гормонов в крови у ОЭ самок крыс, получавших 17-эстрадиол. Примечание: см. как на рис. 17.

Наряду с этим, изолированное или комбинированное с 17-Е₂ введение квинпирола или сульпирида ОЭ самкам приводило к нормализации экспрессии генов Д₂-рецептора и 17-Е₂-рецептора в головном мозге (рис. 19). Следует также отметить, что при совместном введении данных препаратов с 17-Е₂ у ОЭ самок происходит потенцирование действия нейротропных веществ и гормонального препарата на экспрессию генов рецепторов в головном мозге. Вместе с тем, у ОЭ самок SKF-38393 только при его сочетанном введении с 17-Е₂ восстанавливал экспрессию генов Д₁-рецептора и 17-Е₂-рецептора в гипоталамусе, гиппокампе и миндалине ([F(7,36) = 11,22, p<0,01] и [F(7,36) = 9,40, p<0,01] соответственно).

Как было продемонстрировано выше, при введении ОЭ самкам агонистов Д₁- или Д₂-типов дофаминовых рецепторов или антагониста Д₂-типа дофаминовых рецепторов изолированно или совместно с 17-Е₂ происходит нормализация как

Рисунок 19. Влияние квинпирола и сульпирида на квазистационарную концентрацию мРНК, кодирующую Д₂-рецептор или 17-E2-рецептор, у ОЭ самок крыс, получавших 17-эстрадиол. Примечание: см. как на рис. 17.

мнестических процессов, так и депрессивно-тревожного поведения. Можно предполагать, что такие поведенческие эффекты данных препаратов у ОЭ самок реализуются за счет восстанавливающего действия этих веществ на гормональный и нейромедиаторный статус, а также на паттерн экспрессии генов рецепторов нейромедиаторов и 17-Е₂. С другой стороны, негативное действие SCH-23390 на условнорефлекторную память и эмоциональные формы поведения при дефиците эстрогенов коррелирует с еще большим нарушением экспрессии генов рецепторов в структурах головного мозга, имеющих непосредственное отношение к мнестическим процессам.

Вместе с тем, при введении ОЭ самкам SKF-38393 совместно с 17-Е₂ отмечается полное восстановление условнорефлекторной деятельности одновременно с нормализацией нейромедиаторного статуса и экспрессии генов рецепторов в мозге. По-видимому, эти эффекты у ОЭ самок обусловлены совместной активацией ЭР как SKF-38393, так и 17-Е₂, в результате чего происходит потенцирование действия обоих препаратов и таким образом восстанавливаются нарушенные процессы, вызванные дефицитом эстрогенов. В то же время, SCH-23390, вероятно, блокирует связывание 17-Е₂ с ЭР и последующие эффекты обусловлены только аллостерической активацией ЭР посредством SCH-23390. Данное предположение подтверждается результатами наших исследований на ОЭ самках, получавших 17-Е₂: SCH-23390 полностью блокировал эффекты 17-Е₂ на поведенческий статус и экспрессию генов рецепторов нейромедиаторов и 17-Е₂.

При анализе эффектов квинпирола и сульпирида прежде всего обращает на себя внимание их однотипность в действии на мнестические процессы, несмотря на то, что один препарат является агонистом Д₂-типа дофаминовых рецепторов, а другой - антагонистом этого типа рецептора. Данное противоречие объяснить с точки зрения биохимических процессов в настоящее время не представляется возможным. Тем не менее, существуют сведения о том, что агонисты и антагонисты одного подтипа нейромедиаторных рецепторов могут приводить к одинаковым поведенческим эффектам именно у самок крыс с дисбалансом эстрогенов; при этом, молекулярные механизмы таких эффектов до сих пор не выяснены (Diaz-Veliz et al., 1997, 1999).

Влияние холинотропных веществ на высшую нервную деятельность у интактных самок крыс

В результате проведенных исследований было обнаружено, что независимо от уровня эндогенных эстрогенов в организме самок введение ингибитора ацетилхолинэстеразы - галантамина и комбинаций веществ, стимулирующих М- или Н-холинорецепторы, оказывает позитивное влияние на расстройства процессов обучения и памяти, происходящие в течение полового цикла у самок крыс (рис. 20 и 21). Вместе с тем, введение блокаторов М- или Н-холинорецепторов для коррекции нарушений условнорефлекторной памяти при низком или высоком уровне эндогенных эстрогенов в организме циклирующих крыс являлось неэффективным.

Рисунок 20. Влияние холинотропных веществ на воспроизведение УРПИ у интактных самок крыс в различные фазы полового цикла. Примечание: * - р<0,05 (тест Тьюки), достоверное отличие от самок в фазе диэструса; # - р<0,05 (тест Тьюки), достоверное отличие от контрольных самок в соответствующих фазах полового цикла.

Рисунок 21. Влияние холинотропных веществ на пространственное обучение (8-ой день тестирования) в тесте Морриса у интактных самок крыс в различные фазы полового цикла. Примечание: см. как на рис. 20.

Влияние холинотропных веществ на уровень тропных и периферических половых гормонов в крови, обмен биогенных аминов и экспрессию генов рецепторов нейромедиаторов и 17-эстрадиола в головном мозге у интактных самок крыс

При изучении нейрохимических механизмов действия холинотропных препаратов на высшие функции мозга было установлено, что параллельно с улучшением процессов обучения и памяти в течение полового цикла у самок, получавших указанные выше препараты, происходило лишь однотипное повышение уровня Э в крови (рис. 22). В то же время, корреляцию между концентрацией других гормонов и характером мнестических процессов выявить не удалось. Данные нейромедиаторного статуса позволяют говорить о том, что галантамин, метамизил или ганглерон, введенные совместно с галантамином, однонаправленно понижали обмен НА в гипоталамусе и гиппокампе (табл. 3).

Однако, анализ экспрессии генов М- и Н-холинорецепторов в гипоталамусе и экстрагипоталамических структурах головного мозга самок крыс в фазы проэструса и эструса свидетельствует о существовании корреляции между восстановлением нарушенных мнестических функций у циклирующих самок крыс и увеличением степени экспрессии генов М- и Н-холинорецепторов в структурах головного мозга (рис. 23).

Рисунок 22. Влияние холинотропных веществ на уровень эстрадиола в крови интактных самок крыс в различные фазы полового цикла Примечание: * - р<0,05 (тест Тьюки), достоверное отличие от самок в фазе диэструса; # - р<0,05 (тест Тьюки), достоверное отличие от контрольных самок в соответствующих фазах полового цикла.

Таблица 3 Влияние холинотропных препаратов на обмен норадреналина в головном мозге в течение полового цикла у интактных самок

Фаза цикла	Структуры головного мозга
	Гипоталамус	Гиппокамп	Миндалина
	ИНТАКТНЫЕ САМКИ
	НА, пг/мг
Диэструс	2203,0 20,2	700,5 12,4	901,7 10,2
Проэструс	1100,0 10,8*	360,8 12,2*	203,2 10,2*
Эструс	1311,0 10,8*	310,2 11,2*	200,1 12,2*
3,4-МГФГ, пг/мг
Диэструс	102,3 1,2	50,2 1,2	50,9 4,6
Проэструс	40,5 1,2*	100,0 8,6*	4,1 0,8*
Эструс	51,2 1,2*	211,7 10,2*	2,0 0,2*
3,4-МГФГ/НА
Диэструс	0,05 0,01	0,07 0,01	0,06 0,01
Проэструс	0,04 0,02	0,3 0,1*	0,02 0,001*
Эструс	0,04 0,01	0,7 0,1*	0,01 0,001*
Диэструс	ИНТАКТНЫЕ САМКИ + ГАЛАНТАМИН
	НА, пг/мг
	2223,0 10,6	708,5 8,2	910,0 10,2
Проэструс	1110,5 10,2*	330,0 10,2*	199,6 10,2*
Эструс	1341,0 10,2*	320,0 8,6*	208,5 12,2*
3,4-МГФГ, пг/мг
Диэструс	100,0 8,2	706,0 10,2	52,3 6,2
Проэструс	23,5 2,2#	5,2 0,2#	4,3 0,8*
Эструс	19,0 1,2#	2,3 0,2#	2,4 0,2*
3,4-МГФГ/НА
Диэструс	0,04 0,01	0,02 0,002#	0,06 0,01
Проэструс	0,02 0,002#	0,04 0,02#	0,02 0,001*
Эструс	0,01 0,002#	0,01 0,001#	0,01 0,001*
Диэструс	ИНТАКТНЫЕ САМКИ + МЕТАМИЗИЛ
	НА, пг/мг
	2220,0 10,6	690,0 10,2	890,0 10,2
Проэструс	416,3 10,2#	122,0 10,2#	202,0 10,2*
Эструс	305,9 10,2#	162,0 8,6#	223,5 10,2*
3,4-МГФГ, пг/мг
Диэструс	103,5 10,2	56,5 5,2	50,3 4,2
Проэструс	3,5 0,2#	4,9 0,2#	4,8 0,2*
Эструс	2,4 0,2#	2,0 0,2#	2,2 0,2*
3,4-МГФГ/НА
Диэструс	0,05 0,02	0,07 0,02	0,06 0,02
Проэструс	0,008 0,002#	0,04 0,02#	0,008 0,002*
Эструс	0,007 0,002#	0,01 0,001#	0,009 0,002*
Диэструс	ИНТАКТНЫЕ САМКИ + ГАНГЛЕРОН
	НА, пг/мг
	2223,0 10,6	708,5 10,2	911,0 10,2
Проэструс	1115,3 10,2*	372,0 10,2*	192,6 10,2*
Эструс	1302,2 10,2*	316,5 8,6*	206,5 12,2*
3,4-МГФГ, пг/мг
Диэструс	100,0 8,2	56,7 5,2	52,3 6,2
Проэструс	43,6 0,2*	544,8 10,2#	324,3 10,8#
Эструс	52,4 0,2*	480,9 10,2#	367,3 10,2#
3,4-МГФГ/НА
Диэструс	0,04 0,01	0,07 0,02	0,06 0,01
Проэструс	0,04 0,002	1,5 0,2#	1,7 0,2#
Эструс	0,04 0,002	1,5 0,2#	1,8 0,2#
Диэструс	ИНТАКТНЫЕ САМКИ + МЕТАМИЗИЛ + ГАЛАНТАМИН
	НА, пг/мг
	2209,3 10,6	704,0 10,2	910,0 10,2
Проэструс	1121,6 10,2*	346,4 10,2*	198,6 10,2*
Эструс	1317,5 10,2*	307,5 8,6*	200,5 12,2*
3,4-МГФГ, пг/мг
Диэструс	2,3 0,2#	2,0 0,2#	53,2 6,2
Проэструс	3,5 0,2#	4,2 0,2#	4,0 0,8*
Эструс	2,2 0,2#	1,8 0,2#	2,4 0,2*
3,4-МГФГ/НА
Диэструс	0,001 0,0001#	0,003 0,001#	0,06 0,01
Проэструс	0,003 0,001#	0,01 0,002#	0,02 0,001*
Эструс	0,002 0,0001#	0,006 0,001#	0,01 0,001*
Диэструс	ИНТАКТНЫЕ САМКИ + ГАНГЛЕРОН + ГАЛАНТАМИН
	НА, пг/мг
	670,3 10,6#	375,4 12,2#	911,0 10,2
Проэструс	423,6 10,2#	118,4 10,2#	199,0 10,2*
Эструс	610,5 10,2#	158,5 8,6#	201,5 12,2*
3,4-МГФГ, пг/мг
Диэструс	2,9 0,2#	2,4 0,2#	54,0 6,2
Проэструс	3,7 0,2#	4,6 0,2#	4,1 0,8*
Эструс	2,0 0,2#	1,9 0,2#	2,5 0,2*
3,4-МГФГ/НА
Диэструс	0,004 0,002#	0,006 0,002#	0,06 0,01
Проэструс	0,008 0,002#	0,04 0,02#	0,02 0,001*
Эструс	0,003 0,001#	0,01 0,001#	0,01 0,001*

Примечание: * - р<0,05 (тест Тьюки), достоверное отличие от самок в фазе диэструса; # - р<0,05 (тест Тьюки), достоверное отличие от контрольных самок в соответствующих фазах полового цикла.

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Рисунок 23. Влияние холинотропных веществ на квазистационарные концентрации мРНК, кодирующие М- и Н-холинорецепторы, у интактных самок крыс в различные фазы полового цикла. Примечание: см. как на рис. 22.

Вместе с тем, следует отметить, что действие данных препаратов неизбирательно, поскольку обе комбинации веществ, стимулирующих разные типы холинотропных рецепторов, одинаково позитивно влияют на условнорефлекторную деятельность у самок крыс. Кроме того, это действие веществ не детерминировано уровнем эндогенных эстрогенов в организме самок крыс. В то же время, неэффективность действия метамизила и ганглерона в фазах проэструса и эструса у самок на процессы обучения и памяти не коррелирует с уровнем половых гормонов в крови и обменом моноаминов в структурах головного мозга. Тем не менее, отсутствие изменений в характере экспрессии генов М- и Н-холинорецепторов на фоне применения М- или Н-холиноблокаторов коррелирует с отсутствием позитивного эффекта данных веществ на мнестические процессы у самок крыс независимо от уровня эндогенных эстрогенов в течение полового цикла.

Влияние холинотропных веществ на высшую нервную деятельность у овариоэктомированных самок и овариоэктомированных самок, получавших 17-эстрадиол

При изолированном или комбинированном с 17-Е₂ введении ингибитора ацетилхолинэстеразы - галантамина, блокатора Н-холинорецепторов - ганглерона или комбинации веществ, стимулирующих М- холинорецепторы, ганглерона в комбинации с галантамином у ОЭ самок регистрировалось выраженное стимулирующее влияние этих веществ на процессы обучения и памяти на моделях пространственного и непространственного обучения (рис. 24 и 25).



Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Рисунок 24. Влияние холинотропных веществ на воспроизведение УРПИ у ОЭ самок крыс, получавших 17-эстрадиол. Примечание: * - р<0,05 (тест Тьюки), достоверное отличие от от самок в фазе диэструса или проэструса; ** - р<0,05 (тест Даннета), достоверное отличие от интактных самок в фазе диэструса или проэструса, получавших холинотропные вещества; # - р<0,05 (тест Даннета), достоверное отличие от ОЭ самок; $ - р<0,05 (тест Даннета), достоверное отличие от группы ОЭ крыс, получавших 17-эстрадиол.

С другой стороны, только комбинированное с 17-Е₂ введение блокатора М-холинорецепторов - метамизила или комбинации веществ, стимулирующих Н-холинорецепторы, - метамизил в комбинации с галантамином оказывало позитивное действие на мнестические процессы у ОЭ самок. При этом, введение указанных выше холинотропных веществ без 17-Е₂ является неэффективным. Согласно данным литературы, однократное введение оксотреморина - потенциального агониста М-холинорецепторов улучшает поведенческий статус у ОЭ самок, получавших эстрадиола бензоат, что также соответствует результатам нашего исследования (Diaz-Veliz et al., 1995). В совместных с клиницистами исследованиях, посвященных изучению эффективности использования низкой дозы 17-эстрадиола в сочетании с галантамином для фармакокоррекции расстройств высшей нервной деятельности у пациенток, перенесших экстирпацию матки с придатками, было установлено, что использование данной комбинации

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Рисунок 25. Влияние холинотропных веществ на пространственное обучение у ОЭ самок крыс, получавших 17-эстрадиол. Примечание: см. как на рис. 24.

нашего исследования (Diaz-Veliz et al., 1995). В совместных с клиницистами исследованиях, посвященных изучению эффективности использования низкой дозы 17-эстрадиола в сочетании с галантамином для фармакокоррекции расстройств высшей нервной деятельности у пациенток, перенесших экстирпацию матки с придатками, было установлено, что использование данной комбинации веществ корректирует когнитивный статус и уровень половых гормонов в крови у пациенток (Патент № 2268726). Кроме того, этот метод терапии оказался более эффективным по сравнению с применяемой стандартной заместительной гормональной терапией.

Влияние холинотропных веществ на уровень половых гормонов в крови, обмен биогенных аминов и экспрессию генов рецепторов нейромедиаторов и 17-эстрадиола в головном мозге у овариоэктомированных самок и овариоэктомированных самок, получавших 17-эстрадиол

Анализ гормонального фона у ОЭ самок, получавших галантамин, ганглерон или ганглерон в комбинации с галантамином, выявил, что эти препараты понижали уровни тропных гормонов и повышали содержание Э в крови, тем самым корректируя нарушенный гормональный статус у ОЭ самок (рис. 26). Однако, при комбинированном введении этих веществ с 17-Е₂ уровень Э в крови у ОЭ самок резко возрастает (эффект потенцирования), что следует учитывать при составлении схем терапии для пациентов. Оценка обмена нейромедиаторов и экспрессии генов рецепторов в структурах головного мозга, имеющих непосредственное



Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Рисунок 26. Влияние холинотропных веществ на гормональный статус у ОЭ самок крыс, получавших 17-эстрадиол. Примечание: см. как на рис. 24.

отношение к высшим функциям мозга, показала, что галантамин, ганглерон или ганглерон в комбинации с галантамином восстанавливают нарушенный в головном мозге обмен моноаминов ([F(7,36) = 14,56, p<0,05], [F(7,36) = 9,40, p<0,05], [F(7,36) = 15,22, p<0,05]) и экспрессию генов М- и Н-холинорецепторов, а также гена 17-Е₂-рецептора у ОЭ крыс и ОЭ самок, получавших 17-эстрадиол (рис. 27).

Можно предполагать, что поведенческие эффекты данных препаратов у ОЭ самок могут быть обусловлены позитивным и комплексным влиянием этих веществ на гормональный и нейромедиаторный статус, а также на характер

Рисунок 27. Влияние холинотропных веществ на квазистационарные концентрации мРНК, кодирующие М-холинорецептор, Н-холинорецептор или 17-E2-рецептор, у ОЭ самок крыс, получавших 17-эстрадиол. Примечание: см. как на рис. 24.

экспрессии генов рецепторов нейромедиаторов и 17-Е₂. Следует также отметить, что в условиях комбинированного с 17-Е₂ введения галантамина, ганглерона и комбинации веществ, стимулирующих М-холинорецепторы, отмечается потенцирование биохимических эффектов нейротропных веществ и гормонального агента. Наряду с этим, позитивные эффекты сочетанного введения метамизила или метамизила в комбинации с галантамином совместно с 17-Е₂ на процессы обучения и памяти у ОЭ крыс коррелируют с улучшением гормонального и нейромедиаторного статуса, и экспрессии генов рецепторов нейромедиаторов и 17-Е₂ в мозге.

Таким образом, можно говорить о том, что в нарушении высших функций мозга при овариоэктомии более значимую роль играют М-холинорецепторы, чем Н-холинорецепторы. Это предположение основывается на том, что прямая активация М-холинорецепторов при блокаде Н-холинорецепторов или опосредованная (но более выраженная) при действии ингибитора ацетилхолинэстеразы на фоне блокады Н-холинорецепторов обуславливает позитивные поведенческие эффекты у ОЭ самок, не получавших гормонального агента. В то же время, блокада М-холинорецепторов или стимуляция Н-холинорецепторов в отношении их действия на мнестические процессы является эффективной только у ОЭ самок, получавших 17-Е₂. В отношении способности холинотропных лигандов модулировать функциональную активность ЭР четких данных в литературе не встречается, однако исключать такую возможность нельзя (McEwen, Alves, 1999). В таком случае можно предполагать, что блокатор Н-холинорецепторов и стимуляторы М-холинорецепторов могут активировать ЭР подобно катехоламинергическим лигандам (Dagger et al., 2002), в результате чего происходит реализация позитивных эффектов этих веществ у ОЭ самок. Вместе с тем, могут существовать и другие механизмы действия холинотропных препаратов при дефиците эстрогенов, для выяснения которых необходимо проведение дальнейших исследований.

Заключение

При использовании стандартной заместительной гормонотерапии воздействие осуществляется в большей степени через ЭР и незначительно через рецепторы нейромедиаторов, в результате чего полной и адекватной нормализации высшей нервной деятельности не происходит. В предлагаемом нами новом подходе к терапии мнестических расстройств при дисбалансе эстрогенов сочетанное применение низких доз гормонального и нейротропного агентов обеспечивает сбалансированное и комплексное воздействие как на ЭР, так и на соответствующие рецепторы нейромедиаторов. При этом, низкая доза эстрогенов может играть триггерную роль в подготовке ЭР и рецепторов нейромедиаторов к функциональной активации, после их угнетения вследствие дефицита эстрогенов. Комбинированное применение гормонального и нейротропного агентов в низких дозах приводит к потенцированию позитивных эффектов друг друга, в результате чего происходит полное восстановление адекватной деятельности головного мозга за счет нормализации уровня гормонов, обмена моноаминов и экспрессии генов соответствующих рецепторов в структурах головного мозга, имеющих отношение к высшей нервной деятельности.

В заключение следует отметить, что полученные в настоящей работе результаты создают фундаментальную основу для внедрения в медицинскую практику новых подходов к фармакотерапии расстройств высшей нервной деятельности при дисбалансе эстрогенов в организме: изолированное или комбинированное с низкой дозой 17-Е₂ введение нейротропных веществ также в низких дозах в зависимости от характера нарушений когнитивных процессов при разном уровне эндогенных эстрогенов в организме.

Выводы

Поведенческий статус самок крыс детерминируется степенью активности гипоталамо-гипофизарно-овариальной системы. При этом, направленность и выраженность поведенческих расстройств зависит от причины (естественная или искусственная), обусловливающей функциональное состояние гипоталамо-гипофизарно-овариальной системы.

Эффективность действия нейротропных веществ в низких дозах, введенных изолированно или в комбинации с 17-эстрадиолом в низкой дозе, зависит от вида когнитивной патологии и функционального состояния гипофизарно-овариальной системы. Хроническое введение 17-эстрадиола в низкой дозе может играть триггерную роль в подготовке эстрогеновых рецепторов и рецепторов нейромедиаторов к функциональной активации, после их угнетения вследствие дефицита эстрогенов.

Фармакологические воздействия на холинергическую, дофаминергическую или серотонинергическую системы могут потенцировать или ингибировать биологические эффекты экзогенно введенного 17-эстрадиола в зависимости от стимуляции или блокирования типа нейромедиаторных рецепторов.

В механизмах когнитивных расстройств, возникающих в ключевые фазы полового цикла, М- и Н-холинорецепторы принимают участие в равной степени. С целью устранения этих расстройств возможно использовать галантамин, метамизил или ганглерон в комбинации с галантамином.

5-ГТ_1А-подтип и 5-ГТ_2В-подтип серотониновых рецепторов вовлекаются в механизмы аффективных расстройств в течение полового цикла у самок крыс. При этом, стимуляция данных подтипов рецепторов приводит к снижению выраженности депрессивноподобного поведения у самок в ключевые фазы полового цикла.

5-ГТ_2А/2C-подтипы серотониновых рецепторов играют выраженную роль в тревожных расстройствах в течение полового цикла и при дефиците эстрогенов у самок крыс. При этом, блокада данных подтипов рецепторов приводит к уменьшению проявления тревожности у самок в ключевые фазы полового цикла и на фоне овариоэктомии.

В механизмах мнестических расстройств, сопровождающихся тревожным поведением у циклирующих самок, принимает участие Д₂-тип дофаминовых рецепторов. При этом, стимуляция данного типа рецептора востанавливает оптимальный поведенческий статус у самок в течение полового цикла.

5-ГТ_1А-подтип серотониновых рецепторов и Д₁-тип дофаминовых рецепторов играют существенную роль в расстройствах высшей нервной деятельности, обусловленных дефицитом эстрогенов: стимуляция этих типов рецепторов приводит к нормализации мнестических процессов и корректирует эмоциональные формы поведения, тогда как блокада этих типов рецепторов, напротив, полностью нарушает мнестические функции у овариоэктомированных самок.

Д₂-тип дофаминовых рецепторов вовлекается в механизмы эмоциональных форм поведения при дефиците эстрогенов. При этом, стимуляция данного типа рецептора уменьшает выраженность тревожного поведения, тогда как блокада Д₂-типа дофаминовых рецепторов оказывает антидепрессивный эффект у овариоэктомированных самок.

В нарушении высших функций мозга при овариоэктомии более значимую роль играют М-холинорецепторы, чем Н-холинорецепторы. Введение галантамина, ганглерона или комбинации ганглерона с галантамином корректирует поведенческий статус при дефиците эстрогенов.

Фармакотерапия расстройств поведения при дисбалансе эстрогенов в организме заключается в изолированном или комбинированном с низкой дозой 17-эстрадиола применении нейротропных веществ в низких дозах в зависимости от типа нарушений высшей нервной деятельности.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

Патент:

1. Н.С. Сапронов, Н.А. Лосев, Ю.О. Федотова, М.Е. Комова Способ лечения нарушений мнестических функций. - Патент № 2268726 - Бюллетень изобретений. - 2006. - С. 1-6.

Статьи:

1. Н.С. Сапронов, Ю.О. Федотова, Н.П. Гончаров Половые гормоны и поведенческие реакции. - Вестник РАМН. - 2001. - № 12. - С. 29-34.

2. Н.П. Гончаров, Ю.О. Федотова, Н.С. Сапронов Влияние дегидроэпиандростерона на условное пассивное избегание у овариоэктомированных крыс-самок разного возраста. - Журн. высш. нервн. деятельности им. И. П. Павлова. - 2002. - Т. 52. - № 3. - С. 371-373.

3. Н.С. Сапронов, Ю.О. Федотова, А.А. Байрамов Влияние ДГЭА на условнорефлекторную деятельность и моноаминергический статус у овариэктомированных крыс. - Мед. акад. журнал. - 2003. - Т. 3. - № 1. - С. 41-47.

4. Ю.О. Федотова, Н.С. Сапронов Способность ципрамила корректировать условное пассивное избегание у овариоэктомированных крыс-самок. - Экспер. и клин. фармакол. - 2003. - № 1. - С. 8-11.

5. Н.С. Сапронов, Ю.О. Федотова, Е.И. Малыгина Модулирующие эффекты 8-OH-DPAT на поведенческий статус овариоэктомированных крыс-самок. - Бюлл. эксперим. биолог. мед. - 2004. - Т. 137. № 1. - С. 51-55.

6. Ю.О. Федотова Влияние агонистов серотониновых рецепторов I подтипа на поведение и уровень половых гормонов в крови интактных и овариоэктомированных крыс-самок. - Новости медико-биологических наук (News of Biomedical Sciences). - 2004. - № 1. - C. 90-98.

7. Н.С. Сапронов, Ю.О. Федотова, Е.И. Малыгина Роль 5-HT_1A рецепторов серотонина в условнорефлекторных реакциях при дефиците эстрогенов. - Мед. акад. журн. - 2004. - Т.4. - № 2. - С. 53-61.

8. J.O. Fedotova, G. Hartmann, L. Lenard, N.S. Sapronov Effects of 5-НТ_1А receptor agonist and antagonist on anxiety in intact and ovariectomized female rats. - Acta Physiologica Hung. 2004. - V. 91. - № (3-4). - P. 175-184.

9. J.O. Fedotova, G. Hartmann, L. Lenard, N.S. Sapronov Involvement of 5-HT_1A receptors in passive avoidance learning in intact and ovariectomized female rats. - Acta Physiologica Hung. - 2004. - V. 91. - № (3-4). - P. 185-196.

10. Н.С. Сапронов, Ю.О. Федотова Экспериментальные и клинические аспекты психонейроэндокринологии. - В мон.: Основы Нейроэндокринологии. - ЭЛБИ-СПб. - 2005. - С. 32-83.

11. Н.С. Сапронов, Ю.О. Федотова, Е.И. Малыгина Участие Д₁- и Д₂-подтипа дофаминовых рецепторов в модуляции поведенческих процессов при дисбалансе эстрогенов. - Мед. акад. журн. - 2005. - Т. 5. - № 3. - С. 52-58.

12. D. Consoli, J. Fedotova, V. Micale, N. Sapronov, F. Drago Stressors affect the response of male and female rats to clomipramine in a model of behavioral despair (forced swim test). - Eur. J. Pharmacol. - 2005. - V. 250. - N. 1-3. - P. 100-107.

13. Ю.О. Федотова, Н.С. Сапронов Нейрохимические механизмы антидепрессивного эффекта антагониста Д₂-подтипа дофаминовых рецепторов у овариоэктомированных крыс. - Нейрохим. - 2005. - Т. 22. - № 4. - С. 302-308.

14. Ю.О. Федотова Влияние введения агониста и антагониста Д₂-дофаминовых рецепторов на поведение интактных и овариоэктомированных крыс. - Журн. высш. нервн. деят. им. И. П. Павлова. - 2006. - Т. 56. - № 1. - С. 111-117.

15. Ю.О. Федотова Влияние 8-OH-DPAT на депрессивное поведение и обмен моноаминов в гиппокампе овариоэктомированных крыс. - Эксперим. и клинич. фармаколог. - 2006. - Т. 69. - № 1. - С. 12-17.

16. Н.А. Лосев, Ю.О. Федотова, Н.С. Сапронов Антиамнестический эффект галантамина в комбинации с эстрадиолом у овариоэктомированных крыс-самок среднего возраста. - Бюлл. эксперим. биолог. мед. -2006. - Т. 141. - № 4. - С. 411-413.

17. Н.С. Сапронов, Ю.О. Федотова, Н.А. Лосев Комбинированное введение NAN-190 с 17-эстрадиолом устраняет амнестический эффект скополамина у овариоэктомированных крыс среднего возраста. - Бюлл. эксперим. биолог. мед. - 2006. - Т. 142. - № 7. - С. 90-93.

18. Ю.О. Федотова, Н.А. Платонова, Н.С. Сапронов 8-OH-DPAT модулирует экспрессию генов 1А/2А подтипов и рецептора 17-эстрадиола у овариоэктомированных крыс в тесте Порсолта. - Эксперим. и клинич. фармаколог. - 2006. - Т. 69. - № 3. - С. 53-57.

19. J. Fedotova Effects of mild, moderate and severe stress on depression in female rats: modifications by estrous cycle, ovariectomy and estradiol treatment. - Biol. Psychiat. Psychopharmacol. - 2006. - V. 8. - № 1. - P 45-47.

20. Ю.О. Федотова, Н.С. Сапронов Эффекты эстрогенов в центральной нервной системе. - Усп. физиолог. наук. - 2007. - Т. 38. - С. 46-62.

21. Н.С. Сапронов, Ю.О. Федотова Эстрогены и психоневрологический статус женщин. - Мед. акад. журн. - 2007. - Т.7. - № 2. - С. 24-34.

22. С.В. Барабанова, Ю.О. Федотова, Н.С. Сапронов Эффекты антагонистов 1А и 2А/2С подтипов серотониновых рецепторов на депрессивное поведение и экспрессию C-FOS белка в гипоталамусе у овариоэктомированных крыс. - Эксперим. и клинич. фармаколог. - 2007. - Т. 70. - № 2. - С. 3-7.

Тезисы:

1. Б.А. Рейхардт, Ю.О. Федотова Влияние ципрамила на поведенческие процессы у овариоэктомированных крыс-самок. - Тезисы докладов VIII Росс. Нац. Конгр. «Человек и лекарство» М. - 2000. - С. 669.

2. A.A. Bairamov, J.O. Fedotova, N.P. Goncharov, N.S. Sapronov Influence of DHEA on brain biogenic monoamines in ovariectomized rats. - Regional ISPNE Congress, June 2 - 5, 2001. St.Petersburg (Russia). - Neuropsychopharmacol. & Biol. Narcol. - 2001. - № 2. - P. 133-134.

3. J.O. Fedotova The role of thyroid hormones and estrogenes in cognitive functions of the brain. - Regional ISPNE Congress, June 2 - 5, 2001. St.Petersburg (Russia). - Neuropsychopharmacol. & Biol. Narcol. - 2001. - № 2. - P. 99-100.

4. J.O. Fedotova, N.S. Sapronov DHEA and biogenic amines in female rats. - In: Abstract Book of Int. Soc. of Psychoneuroendocrinol. Ann. Meeting, August 5 - 8, 2001. Quebec, Canada. - P. 69.

5. B.I. Tkachenko, J.O. Fedotova, N.S. Sapronov The influence of estradiol and testosterone on learning and behavior in male and female rats following castration. - In: Abstract Book of Int. Soc. of Psychoneuroendocrinol. Ann. Meeting, August 5 - 8, 2001. Quebec, Canada. - P. 77.

6. Н.С. Сапронов, Ю.О. Федотова, О.М. Родионова, Е.Н. Селина, И.И. Степанов, Н.А. Лосев Антиамнестический эффект хронического введения галантамина у овариэктомированных крыс-самок. - Тезисы докладов IX Росс. Нац. Конгр. “Человек и лекарство” М. - 2002. - С. 692.

8. Ю.О. Федотова, Н.С. Сапронов Влияние гемиовариоэктомии на гормональный и нейромедиаторный статус у взрослых крыс-самок в разные фазы овариального цикла. - Психофармакол. и биол. наркол. - 2002. - Т. 2. - № 3-4. - С. 461-462.

9. N.S. Sapronov, J.O. Fedotova, N.P. Goncharov Effects of dehydroepiandrosterone on passive avoidance in the ovariectomized female rats of different age. - XXXIII Аnnual ISPNE Congress, March 20 - 23, 2003. Pisa (Italy). Abstr. Book. “The brain as a source and target of hormones and antihormones: from basic science to clinical application”. Pisa. - 2003. - P 20.

10. J.O. Fedotova, N.S. Sapronov Capability of cypramil to correct passive avoidance performance in the ovariectomized female rats. - XXXIII Аnnual ISPNE Congress, March 20 - 23, 2003. Pisa (Italy). Abstr. Book. “The brain as a source and target of hormones and antihormones: from basic science to clinical application”. Pisa. - 2003. - P 20.

11. Ю.О. Федотова, Н.С. Сапронов Сравнительная оценка эффективности серотонинергических препаратов при когнитивных нарушениях у овариоэктомированных крыс. - В сб.: “Фундамент. проблемы фармакологии” Сб. тезисов 2-го Съезда Российского научного общества фармакологов. М. - 2003. - Ч. II. - С. 252.

12. Ю.О. Федотова Поведенческие эффекты хронического введения 8-OH-DPAT или его комбинации с эстрадиолом. - Тезисы докладов. Всерос. конф. с междунар. участием “Нейроэндокринология - 2003”, Санкт-Петербург, 23 - 25 сентября 2003. - 2003. - С. 74-75.

13. Н.С. Сапронов, Ю.О. Федотова, Б.А. Рейхардт Психонейроэндокринология: прошлое, настоящее, будущее. - Тезисы докладов. Всерос. конф. с междунар. участием “Нейроэндокринология - 2003”, Санкт-Петербург, 23 - 25 сентября 2003. - 2003. - С. 59-61.

14. J.O. Fedotova, N.S. Sapronov Influence cypramil on the behavioral and hormonal status in the old ovariectomized female rats. - Environment and human Health: the Complete Works of International Ecologic Forum, June 29 - July 2, 2003. St. Petersburg, Russia (Sofronov G., Ed.), 2003. - P. 505-506.

15. Ю.О. Федотова Комбинированное введение 8-OH-DPAT или NAN-190 с эстрадиолом модулирует поведенческий и гормональный статус у овариоэктомированных крыс. - Юбилейная конференция, посвященная 50-летию со дня основания Института Физиологии НАН Беларуси (Минск, 7-8 окт. 2003), Тезисы докладов. - 2003. - С. 162-163.

16. J.O. Fedotova, N.S. Sapronov 8-OH-DPAT in combination with estradiol modulates passive avoidance performance in ovariectomized female rats. - Int. J. Neuropsychopharmacol. - 2004. - V. 7. - Suppl. 1. - P. 476.

17. J.O. Fedotova 5-HT1A receptors play a role in behavioral and hormonal responses in intact and ovariectomized rats. - Turkish Journal Endocrinol. Metab. - 2004. - Suppl. 1. - V. 8. - P. 56-57.

18. Ю.О. Федотова Участие Д₁-подтипа дофаминовых рецепторов в поведенческих процессах интактных и овариоэктомированных крыс. - Мед. акад. журн. - Прилож. 5. - 2004. Т. 4. - № 3. - С. 70-71.

19. J.O. Fedotova, N.S. Sapronov Antidepressant effect of 5-HT1 and 5-HT2 receptors agonists in rats with estrogen fluctuations. - Psychiatrie. - 2004. - V. 8. - Suppl. 4. - P. 20.

20. J.O. Fedotova, N.S. Sapronov D1-receptors involve in behavioral and hormonal responses in ovariectomized female rats. - Eur. J. Neuropsychopharmacol. - 2004. - V. 14. - Suppl. 3. - P. 357.

21. J. Fedotova, N.S. Sapronov 5-HT1A receptors modulate behavior and c-fos expression in ovariectomized rats in forced swim test. - Eur. Neuropsychopharmacol. - 2005. - V. 15. - Suppl. 2. - P. 110.

22. J. Fedotova Estrogen-serotonin interactions: implications for cognitive and affective disorders. - World J. Biol. Psychiat. - 2005. - V. 6. - Suppl. 1. - P. 110

23. J. Fedotova, N. Platonova, N. Sapronov 8-OH-DPAT modulates expression of 5-HT1A-, 5-HT2A- and 17-estradiol recept...