Патогенетические механизмы и коррекция центральной невропатической боли (экспериментальное исследование)

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора биологических наук

14.00.16 - патологическая физиология

Патогенетические механизмы и коррекция центральной невропатической боли (экспериментальное исследование)

Игонькина Светлана Ивановна

Москва -- 2009



Работа выполнена в лаборатории общей патологии нервной системы и лаборатории патофизиологии боли УРАМН Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии Российской академии медицинских наук.

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН Георгий Николаевич Крыжановский

доктор медицинских наук, профессор Михаил Львович Кукушкин

Официальные оппоненты:

доктор биологических наук, профессор Любовь Филипповна Касаткина

доктор медицинских наук, профессор Олег Алексеевич Шевелев

доктор биологических наук Олег Николаевич Московец

Ведущее учреждение: Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова

Ученый секретарь Диссертационного совета кандидат медицинских наук Л.Н. Скуратовская



1. Общая характеристика работы

невропатический боль спинальный

Актуальность проблемы

Невропатическая боль -- это боль, возникающая вследствие прямого повреждения или заболевания соматосенсорной системы (Международная ассоциация по изучению боли, International association for the study of pain, 2008). В зависимости от локализации повреждения нервной системы невропатическая боль подразделяется на центральную и периферическую. Невропатические болевые синдромы центрального происхождения отличаются выраженными, стойкими и мучительными болями, резистентны к действию традиционных обезболивающих препаратов, значительно снижают качество жизни пациентов и часто приводят к инвалидизации пациентов трудоспособного возраста, что определяет большую медицинскую и социально-экономическую значимость данной проблемы (Крыжановский Г.Н.1980, 1997; Алексеев В.В., Яхно Н.Н, 2001, Кукушкин М.Л., Хитров Н.К., 2004; Карлов В.А., 2005; Данилов А.Б., Давыдов А.Б., 2007; Яхно Н.Н. и др., 2008; Кукушкин М.Л., Решетняк В.К., 2009; Boivie J., 1999, 2005; Bowsher D., 1996; Maarrawi J. et al., 2006).

Центральные болевые синдромы (ЦБС), к которым относятся такие синдромы, как центральная постинсультная боль, боли при рассеянном склерозе, боли вследствие травматического повреждения спинного мозга, представляют собой парадокс, который заключается в том, что клинические проявления стимулонезависимой боли в виде продолжительной спонтанной боли и стимулозависимой боли в виде гиперпатии, гипералгезии и аллодинии локализуются в области с частичным или полным дефицитом соматической чувствительности (Полушкина Я.Р., Яхно Н.Н., 1998; Алексеев В.В., Яхно Н.Н, 2001; Boivie J., 1984, 1999; Bowsher D., 1996; Maarrawi J. et al., 2006).

В последние годы наблюдается стремительный рост числа исследований в области изучения невропатической боли. Получены данные о включении в патофизиологические механизмы невропатической боли таких процессов, как периферическая и центральная сенситизации в ноцицептивной системе, спонтанная эктопическая активность, увеличение количества Na-каналов, расширение рецептивных полей нейронов, феномен взвинчивания, дефицит опиоидного, глицин- и ГАМКергического торможения, гиперактивность ноцицептивных нейронов на разных уровнях ноцицептивной системы, изменение нейрохимического фенотипа ноцицептивных нейронов, структурно-функциональная пластичность в нервной системе (Крыжановский Г.Н., 1980,1997; Решетняк В.К., 1985; Игнатов Ю.Д., 1989; Калюжный Л.В., 1991; Кукушкин М.Л., 1995; Mayer D. et al., 1971; Basbaum A.I., Fields H.L., 1984; Yamaguchi Y. et al., 1987; Campbell J.N. et al., 1988; Kingery W.S. et al., 1988; Gorecki J. et al., 1989; Devor M., Wall P.D, 1990; Lombard M.C., Besson J.M., 1990; Albe-Fessard D, Rampin O., 1991; Devor M. et al., 1991; Guilbaud G., 1991; Wolf C.J., 1991; Coderre T.J. et al., 1993; Tal M. et al., 1999; Li Y. et al., 2000; Lai J. et al., 2002; Gold M.S., 2006; Noguchi K., 2006).

Несмотря на большое количество исследований по невропатической боли, патогенез центральной невропатической боли и принципы ее терапии, по-прежнему, остаются малоизученными и до конца нерешенными. Распространенность ЦБС в клинике и их резистентность при лечении традиционными анальгетиками определяют проблему центральной невропатической боли как актуальную для фундаментальной биомедицинской науки, современной патофизиологии и практического здравоохранения, что требует дальнейшего изучения механизмов патогенеза и разработки принципов терапии центральной невропатической боли.

Цель настоящего исследования заключалась в создании моделей центральной невропатической боли, изучении на этих моделях механизмов возникновения и развития центральной боли и в разработке патогенетически обоснованных принципов ее коррекции.

Задачи исследования

Разработать экспериментальные модели центральной невропатической боли: модель центрального спинального болевого синдрома, модель центрального тригеминального болевого синдрома, модель центрального таламического болевого синдрома, модель аллодинии.

Исследовать особенности биоэлектрической активности в спинальных и супраспинальных структурах ноцицептивной системы у крыс с центральной невропатической болью.

Проанализировать характер нейрональной активности в дорсальном ядре шва - ключевой структуре антиноцицептивной системе, у крыс с ЦБС.

Изучить участие антител к возбуждающим и тормозным нейромедиаторам в патогенезе центральной невропатической боли.

Изучить влияние нейроэлектростимуляции антиноцицептивной системы на ЦБС.

Исследовать влияние блокатора кальциевых каналов - верапамила, на ЦБС.

Определить участие серотониновых 5-HT3 рецепторов в коррекции ЦБС.

Проанализировать влияние агонистов каннабиноидных рецепторов на развитие центральной невропатической боли.

Научная новизна исследования

Значительная часть результатов, приведенных в данной работе, носит приоритетный характер. Разработаны новые модели центральной невропатической боли путем нарушения тормозных процессов в центральных структурах ноцицептивной системы. На созданных моделях изучены патогенетические механизмы центральной невропатической боли.

Выявлено, что в период развития ЦБС повышается возбудимость и реактивность нейронов в структурах ноцицептивной системы, происходит дизрегуляция во взаимодействии между антиноцицептивной и ноцицептивной системами, возникает недостаточность контроля со стороны антиноцицептивной системы.

Доказано, что степень нарушения торможения в структурах ноцицептивной системы определяет клиническую характеристику ЦБС. При слабом нарушении тормозных механизмов возникает стимулозависимая боль в виде аллодинии. При выраженном нарушении торможения появляются спонтанные пароксизмы боли.

Впервые исследована роль антител к медиаторам в развитии центральной невропатической боли и получены доказательства, что антитела к возбуждающему медиатору - глутамату, обладают антиноцицептивным эффектом в отношении центральной невропатической боли, а антитела к тормозному медиатору - ГАМК, оказывают проноцицептивное влияние.

Исследования по разработке новых патогенетически обоснованных путей коррекции центральной невропатической боли показали, что электростимуляция ключевой структуры антиноцицептивной системы - дорзального ядра шва, у крыс с ЦБС вызывает подавление аллодинии и спонтанных приступов боли.

Впервые получены данные, что агонисты каннабиноидных рецепторов эффективно подавляют аллодинию и спонтанные приступы боли у животных с ЦБС, что дает возможность разрабатывать новое направление патогенетически обоснованного лечения центральной невропатической боли.

Теоретическая и практическая значимость работы

Данные, полученные в настоящем исследовании, позволили расширить представления о механизмах развития ЦБС и сформулировать теоретическое положение о том, что патогенетической основой развития центральной невропатической боли, является формирование в структурах регуляции болевой чувствительности патологической алгической системы (ПАС).

Развитие ЦБС происходит в условиях дефицита тормозных влияний со стороны антиноцицептивной системы мозга, что подтверждается подавлением клинических проявлений ЦБС при нейроэлектрической и нейрохимической активации дорсального ядра шва (ДЯШ) - ключевой структуры антиноцицептивной системы.

Локализация нарушения торможения в ноцицептивной системе влияет на соматотопическую проекцию центральной невропатической боли, а выраженность снижения тормозных процессов на характер клинической симптоматики. При минимальном нарушении торможения в ноцицептивной системе развиваются болевые реакции в виде гипералгезии и аллодинии, при более выраженном нарушении торможения появляется боль в виде спонтанных приступов.

В работе показано, что нейроиммунные механизмы принимают участие в патогенезе центральной невропатической боли, модулируя активность возбуждающих и тормозных нейромедиаторов.

Созданные экспериментальные модели центральной невропатической боли, а именно: модель центрального спинального болевого синдрома, модель центрального тригеминального болевого синдрома, модель центрального таламического болевого синдрома и модель аллодинии - перспективны для дальнейшего изучения базисных механизмов патологической боли и поиска новых средств терапии центральной невропатической боли.

Экспериментально обоснована целесообразность активации антиноцицептивной системы с целью коррекции ЦБС. В работе показано, что нейроэлектрическая и нейрохимическая активация антиноцицептивной системы оказывает тормозное влияние на активность ПАС и подавляет центральную невропатическую боль.

Показано, что агонисты каннабиноидных рецепторов и серотониновых 5HT-3 рецепторов подавляют аллодинию и спонтанные приступы боли у животных с ЦБС, что определяет практическую значимость этих данных при поиске новых анальгетических средств для терапии ЦБС, трудно поддающихся лечению традиционными анальгетиками.

Основные положения, выносимые на защиту

Патогенетической основой развития центральной невропатической боли, является формирование в структурах регуляции болевой чувствительности ПАС, характеризующейся повышением возбудимости и реактивности ноцицептивных нейронов, как в первичных, так и в вышележащих центрах, включая кору головного мозга, а также недостаточностью антиноцицептивного тормозного контроля.

Нарушение тормозных процессов в центральных структурах ноцицептивной системы является условием развития клинических симптомов центральной невропатической боли в виде аллодинии и спонтанных приступов боли. Локализация нарушения торможения в ноцицептивной системе влияет на соматотопическую проекцию центральной невропатической боли, а степень нарушения торможения определяет симптоматику центральной невропатической боли.

Патогенетически обоснованным методом коррекции центрального невропатического болевого синдрома является восстановление нарушенной регуляции во взаимодействии ноцицептивной и антиноцицептивной систем путем активации антиноцицептивной системы.

Агонисты каннабиноидных рецепторов эффективно подавляют экспериментальный ЦБС и могут быть использованы при разработке новых перспективных анальгетиков для включения в комплексную патогенетическую терапию центральной невропатической боли.

Внедрение результатов работы. Результаты настоящей работы используются при чтении курса лекций по проблеме «Хронические болевые синдромы» на кафедре общей патологии и патофизиологии Российской медицинской академии последипломного образования.

Апробация работы

Основные результаты и положения работы представлены, доложены и обсуждены на Всесоюзном симпозиуме «Нейрональные механизмы боли» (Ленинград, 1973), Всесоюзных съездах патофизиологов (Ташкент, 1976; Москва, 1982; Кишенев, 1989), Всесоюзных конференциях "Физиология и биохимия медиаторных процессов» (Москва, 1980, 1985,1990), симпозиуме "Системно-антисистемная регуляция в норме и патологии" (Киев, 1983), симпозиуме «Вазо- и нейроактивные пептиды в регуляции патофизиологических процессов» (Берлин, 1985), Всесоюзных конференциях по нейронаукам (Киев, 1988, 1990), Constituent Congress International society for Pathophysiology (Moscow, 1991), Всесоюзной конференции «Синтез, фармакология и клинические аспекты новых обезболивающих средств» (Новгород, 1991), Научно-практических конференциях Российской ассоциации по изучению боли с международным участием (Москва, 1993, Санкт-Петербург, 1995, Новосибирск, 1999, Москва, 2001, Нижний Новгород, 2003, Самара, 2005, Новосибирск, 2007, Казань, 2008), The International symposium «Physiological and biochemical basis of brain activity» (St.Petersburg, 1994), Российских конгрессах по патофизиологии с международным участием (Москва, 1996, 2000, 2004), 7th International symposium «The Pain Clinic» (Istanbul, Turkey 1996), XXXIII International Congress of Physiological Sciences (St.Petersburg, 1997), II Congress of the European Federation of IASP Chapters «Pain in Europe» (Spain, Barselona, 1997), 8th World Congress «The Pain Clinic» (Barselona, 1998), III International Congress of Pathophysiology (Finland, Lahti 1998), 6-ом Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 1999), Всероссийских конференциях «Нейроиммунопатология» (Москва, 1999, 2002, 2006, 2008), 4th International Congress of Pathophysiology (Hungary, Budapest, 2002), Международной конференции «Молекулярная медицина и биобезопасность (Москва, 2004), конференции «Нейрохимия: фундаментальные и прикладные аспекты» (Москва, 2005)), The 5th International Congress of Pathophysiology (China, Beijing, 2006), 5-th Congress of the European Federation of IASP Chapter (Turkey, Istanbul, 2006), International symposium "Interaction of the nervous and immune systems in health and disease" (St. Petersburg, Russia, 2007), Всероссийской конференции «Нейроиммунология», «Нейроимидж» и научно-практической конференции неврологов (Санкт-Петербург, 2007), 3-ем съезде фармакологов России «Фармакология практическому здравоохранению» (Санкт-Петербург, 2007), 12th Word Congress on Pain (UK, Glasgow, 2008).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 67 работ, из них 34 статьи в ведущих рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы с изложением материалов и методов, 3 глав собственных исследований, каждая из которых включает несколько разделов, обсуждения, выводов и списка литературы. Диссертация изложена на 262 страницах машинописного текста, иллюстрирована 51 рисунком и 6 таблицами. Библиография включает в себя 464 источника литературы, из них 115 - отечественных и 349 - зарубежных авторов.

2. Материалы и методы исследования

Эксперименты проведены на 785 крысах массой 200-350 г и 62 сирийских хомячках массой 120--180 г с соблюдением правил проведения работ с использованием экспериментальных животных (Guidelines for the use of animals in neuroscience research, 1992). Опыты по изучению болевой чувствительности выполнены в соответствии с этическими предписаниями Руководства по использованию животных в исследовании, принятого Международной ассоциацией по изучению боли (Guidelines for the use of animals in research, International association for the study of pain, 1980, 1983) При проведении исследований животные были распределены по сериям, состоящим из нескольких групп (Таблица 1).

Методы оценки болевой чувствительности. Для оценки болевой чувствительности у животных в условиях свободного поведения использовали как стандартные методы оценки боли (Вальдман А.В., Игнатов Ю.Д., 1976, Буреш Я. B и др., 1991, Кукушкин М.Л., 1995, Wall P.D. et al., 1979, Yaksh T.L., 1989, Le Bars D.et al., 2001), так и разработанные нами методы. Для оценки физиологической боли были использованы стандартные тесты - Tail Flick и Hot Plate, в основе которых лежит регистрация латентного периода защитной реакции животного в ответ на ноцицептивное раздражение. Болевую чувствительность у животных тестировали, используя приборы фирмы "Ugo Basil" (Италия).

Таблица 1. Распределение экспериментальных животных по сериям

Условия эксперимента и число групп в серии	Число животных
Разработка модели центрального спинального болевого синдрома на крысах путем нарушения торможения с помощью столбнячного токсина(7 групп)	121
Разработка модели центрального спинального болевого синдрома на крысах путем нарушения торможения с помощью пенициллина (5 групп)	60
Разработка модели механической аллодинии (4 группы)	40
Разработка модели центрального спинального болевого синдром на хомячках (4 группы)	32
Разработка модели центрального тригеминального болевого синдрома на крысах (6 групп)	76
Разработка модели центрального тригеминального болевого синдрома на хомячках (3 группы)	30
Разработка модели центрального таламического болевого синдрома на крысах (4 группы)	36
Регистрация ноцицептивного флексорного рефлекса (3 группы)	26
Электрофизиологические исследования на модели центрального спинального болевого синдрома (5 групп)	40
Электрофизиологические исследования на модели центрального тригеминального болевого синдрома (4 группы)	37
Электрофизиологические исследования ДЯШ (6 групп)	61
Изучение эффектов антител к нейромедиаторам (12 групп)	78
Влияние электростимуляци ДЯШ на ЦБС (4 группы)	30
Влияние верапамила на ЦБС (6 групп)	60
Влияние агониста 5HT-3 рецепторов на ЦБС (4 группы)	56
Влияние агонистов СА- рецепторов на ЦБС (11 групп)	64

Методы моделирования и оценки центральных болевых синдромов

При разработке моделей ЦБС мы руководствовались принципами теории генераторных и системных механизмов нейропатологических синдромов (Г.Н. Крыжановский, 1980, 1997). Генератор патологически усиленного возбуждения создавали в ноцицептивной системе путем нарушения тормозных механизмов с помощью конвульсантов. Использовали два вида конвульсантов: концентрированный столбнячный токсин и натриевую соль пенициллина. Генератор патологически усиленного возбуждения создавали в трех структурах соматосенсорной системы:

на уровне спинного мозга - в дорсальных рогах люмбального отдела спинного мозга (для моделирования центрального спинального болевого синдрома),

на уровне продолговатого мозга - в каудальном ядре спинального тракта тригеминального нерва (для моделирования центрального тригеминального болевого синдрома),

на уровне промежуточного мозга - в желатинозном ядре таламуса (для моделирования центрального тригеминального болевого синдрома).

Для введения конвульсантов в структуры ЦНС применяли метод агаровой пластинки с депонированным в нее конвульсантом и метод стереотаксической микроинъекции веществ по координатам соответствующих атласов мозга крыс и мозга хомячков (Pellegrino L. J., Сushmаn А.J. 1967; Paxinos G, Watson C.R.R., 1986; Knigge К.- М., 1968).

Для моделирования спинального ЦБС животным под наркозом (эфирным или гексеналовым 30мг/кг) после унилатеральной ламинэктомии проводили микроинъекцию столбнячного токсина в дорсальные рога люмбального (L4 - L6) отдела спинного мозга с помощью микропипетки на глубину 600 - 800 мкм, т.е. в область пластин IV-V по Рекседу (Rexed B., 1953), или путем аппликации агаровой пластинки с конвульсантом. Пенициллин, депонированный в агаровую пластинку в разных дозах (7000, 12500, 25000, 50000 ЕД в 1 мл), апплицировали на дорсальную поверхность спинного мозга. Столбнячный токсин вводили в дорсальные рога в дозах 0,25 - 1 ДЛМ в объеме 1 мкл 1-3 микроинъекциями.

Для моделирования тригеминального и таламиченского ЦБС столбнячный токсин в дозе 0,25-1 ДЛМ в объеме 1 мкл вводили унилатерально животным под наркозом (эфирным или гексеналовым 30мг/кг) через трепанационное отверстие в черепе с помощью микроинъектора в каудальное ядро спинального тракта тригеминального нерва или в желатинозное ядро таламуса по стереотаксическим координатам соответствующих атласов. Контрольные животные получали инактивированный столбнячный токсин или 0,9 % NaCl.

Подопытных животных помещали в специальную прозрачную камеру, оснащенную акустическими и тензометрическими датчиками, позволяющими регистрировать вокализацию (фонограмму) и двигательные реакции животного (актограмму) Наблюдение за клиническими проявлениями ЦБС проводилось экспериментатором по специальному протоколу, согласно которому по 3-х балльной шкале регистрировались следующие поведенческие реакции:

спонтанная вокализация в период приступа боли,

спонтанная общая двигательная реакция в период приступа боли,

аутотомия (реакция самоповреждения),

аллодиния (болевая реакция в ответ на неболевое механическое воздействие кисточкой),

частота спонтанных приступов боли в 1 минуту,

общая длительность спонтанных приступов боли в течение 1 минуты.

Результаты оценки интенсивности ЦБС по шести показателям графически отображались в виде векторно-круговой радиальной диаграммы. Площадь многоугольника, образуемого линиями, соединяющими значения показателей на осях, характеризовала степень развития синдрома.

Для количественной оценки спонтанных приступов боли и аллодинии у животных с центральной невропатической болью были разработаны два суммарных показателя: аккумулятивный показатель аллодинии (АПА) и аккумулятивный показатель спонтанных приступов боли (АПСП). АПА рассчитывали по формуле A=B x N, где В - выраженность аллодинии в баллах, N - число точек с аллодинической реакцией из 40 тестируемых точек в дерматомах, топографически соответствующих пораженным сегментам спинного мозга. АПСП рассчитывали по формуле A=B x T, где В - выраженность приступов в баллах, T - общая длительность приступов в фиксированном (1 мин) интервале времени.

Регистрация микроциркуляции. Биомикроскопическое изучение микроциркуляции у крыс в брыжейке и у хомячков в слизистой защечных мешков проводили с помощью установки, созданной на базе микроскопа Docuval (Германия). Морфофункциональное состояние тучных клеток оценивали после фиксации 96^о спиртом участка, расположенного на световоде, и последующей окраски 0,5% - 1% толуидиновым синим. Венулярную проницаемость для частиц коллоидного угля определяли методом «меченых сосудов». Степень выраженности стресс-реакции в организме определяли по изменению массы тимуса, селезенки, надпочечников.

Электрофизиологические методы исследования

Ноцицептивный флексорный рефлекс регистрировали в двуглавой мышце бедра крысы при помощи биполярных игольчатых электродов в ответ на ноцицептивное электрораздражение рецептивного поля n. suralis импульсами тока длительностью 1 мс и интенсивностью до 15 мА по стандартной методике (Schouenborg J., Kalliomaki J. 1990; Le Bars D. et al. 2001). Биоэлектрические сигналы поступали на вход широкополосного усилителя осциллографа VC-9 (Nihon Kohden, Япония), после чего подавались через аналого-цифровой преобразователь на персональный компьютер. Анализ биоэлектрической активности проводили на компьютеризированной системе сбора и анализа данных Microlink (Biodata Limited, Англия). Анализировали латентный период, длительность, частоту и характер разрядов раннего и позднего компонентов ноцицептивного флексорного рефлекса.

Регистрация биоэлектрической активности в дорсальных рогах спинного мозга. Для регистрации вызванных потенциалов (ВП) в дорсальных рогах люмбального отдела (L4-L6) спинного мозга у наркотизированных (уретан 1400 мг/кг) крыс использовали методику отведения ВП с помощью стеклянных микроэлектродов, заполненных 2,5М раствором NaCl. Индифферентный электрод крепили в мышцах спины. Глубина погружения микроэлектрода была 400-800 мкм от дорсальной поверхности спинного мозга, что соответствовало уровню IV-V пластин дорсального рога (Paxinos G., Watson C., 1982, 1986), где расположены нейроны, относящиеся по своим функциональным характеристикам к ноцицептивным нейронам. Животное обездвиживали миорелаксином (50 мг/кг), переводили на искусственное дыхание, температуру животного поддерживали на уровне 37^оС. ВП регистрировали в ответ на электростимуляцию седалищного нерва прямоугольными импульсами тока длительностью 0.1 мс, используя электростимулятор SEN-3015 (Nihon Kohden, Япония). Регистрация ВП велась по постоянному току, потенциалы поступали на вход микроэлектродного усилителя MZ-4 (Nihon Kohden, Япония), а затем широкополосного усилителя осциллографа VC-9 (Nihon Kohden, Япония) и записывались на магнитографе DER-3515 (Sony, Япония). Анализ ВП осуществляли после усреднения 10-15 потенциалов на компьютизированной системе сбора и анализа данных Microlink (Biodata Limited, Великобритания).

Регистрация биоэлектрической активности коры головного мозга. Электрокортикограмму (ЭКоГ) и ВП регистрировали в сенсомоторной коре головного мозга в соответствующей зоне представительства задней конечности или в зоне представительства морды в фокусе их максимальной активности у крыс под уретановым (1400 мг/кг) наркозом, обездвиженных миорелаксином (50 мг/кг), с помощью серебряного электрода диаметром 0,3 мм, заканчивающимся сферическим утолщением диаметром 0,5 мм. Индифферентный электрод крепили в костях черепа. ВП у крыс вызывали электростимуляцией прямоугольными импульсами тока длительностью 0,1 мс либо седалищного нерва, либо участков кожи в области иннервации инфраорбитальной ветви тригеминального нерва, Для электростимуляции использовали электростимулятор SEN-3015 (Nihon Kohden, Япония). ВП поступали на вход широкополосного усилителя осциллографа VC-9 (Nihon Kohden, Япония). Анализ ВП осуществляли после усреднения 10-15 потенциалов на компьютизированной системе сбора и анализа данных Microlink (Biodata Limited, Великобритания).

Регистрация биоэлектрической активности в дорсальном ядре шва. Внеклеточную импульсную активность нейронов в дорсальном ядре шва (ДЯШ) исследовали с помощью стандартной методики экстраклеточного отведения потенциалов стеклянными микроэлектродами, заполненными 2,5М раствором NaCl, с диаметром кончика 1-3 мкм (Костюк П.Г.,1960). В установке для регистрации импульсной активности нейронов были использованы следующие приборы: микроэлектродный усилитель MZ-4 (Nichon Kohden, Япония), двухлучевой осциллограф VC-9 (Nichon Kohden, Япония), анализатор ATAC (Nichon Kohden, Япония), Импульсную активность нейронов исследовали в треках ДЯШ, расположенных во фронтальных плоскостях АР= -5,8 и АР= -6,0 мм протяженностью по глубине от 5,5 до 6,5 мм и отстоящих друг от друга в медиолатеральном направлении на 0,2 мм. В каждом треке оценивали наличие или отсутствие активности в 11 точках, отстоящих друг от друга по вертикали на 0,1 мм. ВП в ответ на ноцицептивное электрическое раздражение, наносимое на кожу задней конечности через игольчатые электроды от стимулятора ЭСУ-2 (Россия), отводили нихромовыми электродами (диаметр 0,2 мм) в стеклянной изоляции, соединенными с микропипеткой для последующей инъекции препарата. Регистрируемые потенциалы фотографировали с экрана монитора двухлучевого осциллографа VC-9 (Nihon Kohden, Япония).

Иммунологические методы исследования. Антитела к глутамату и ГАМК получали путем гипериммунизации кроликов соответствующим конъюгированным антигеном (глутамат-бычий сывороточный альбумин и ГАМК - бычий сывороточный альбумин). Конъюгированные антигены получали реакцией ковалентного связывания соответствующего гаптена с диазотированным белком по стандартной методике. Полученные конъюгаты по данным спектофотометрического анализа содержали от 7 до 20 молекул нейромедиатора на одну молекулу белка, что обеспечивало максимальный иммунный ответ на гаптен. Антитела в виде гаммаглобулиновых фракций выделяли из сыворотки крови методом переосаждения сульфатом аммония, очищали путем диализа и лиофилизировали. Аналогичным образом выделяли гаммаглобулиновую фракцию у интактных, неиммунизированных кроликов, которую использовали для контрольных опытов.

Статистическая обработка экспериментальных данных производилась с помощью компьютерных программ (Microsoft Excell, Ms Office XP, Statistica 6.0). При статистической обработке данных использовали описательную статистику и непараметрические и параметрические методы статистического анализа (критерий Вилкоксона-Манна-Уитни, хи-квадрат (ч²), t-критерий Стьюдента, однофакторный дисперсионный анализа) в соответствии с материалами руководства по медико-биологической статистике (Гланц С. А., 1999). В таблицах и графиках данные представлены в виде М ± m, где М - среднее значение, m - ошибка среднего значения.

Результаты исследования и их обсуждение

Моделирование центральных болевых синдромов

Первоначальной задачей настоящего исследования явилась разработка моделей центральной невропатической боли, поскольку в настоящее время возможности экспериментального изучения патогенетических механизмов центральных невропатических болевых синдромов ограничены из-за отсутствия моделей центральной невропатической боли. Модели центральной невропатической боли создавали путем формирования в ноцицептивной системе генератора патологически усиленного возбуждения с помощью нарушения пре- постсинаптического торможения конвульсантами. Использовали два вида конвульсантов: столбнячный токсин, блокирующий выделение тормозных медиаторов (Крыжановский Г. Н. 1966, Крыжановский Г.Н. и др., 1973, 1974; Луценко В.К. и др., 1981; Curtis D. R. et al., 1973), и пенициллин, нарушающий ГАМКергическое торможение (Curtis D. R. et al., 1972; Hill R.G. et al., 1973; Futamachi K. Y., Prince D. A., 1975; MacDonald R.L., Barker J.L., 1978; Bakay R.A. et al., 1979; Harris A.B. 1981). Дефицит торможения создавали в разных структурах ноцицептивной системы: в дорсальных рогах спинного мозга, в каудальном ядре тригеминального нерва и желатинозном ядре таламуса (Рис.1. А).

А Б В

Рис. 1. Моделирование центральных болевых синдромов: 1-центрального болевого синдрома спинального происхождения, 2 -центрального болевого синдрома тригеминального происхождения, 3 - центрального болевого синдрома таламического происхождения.

А - штриховкой на схемах указаны зоны нарушенного торможения в дорсальном роге спинного мозга (1), каудальном ядре тригеминального комплекса (2), желатинозном ядре таламуса(3), Б - записи фоно- и актограммы у животных с соответствующей моделью ЦБС, В - позы животных в момент приступа боли при развитии соответствующего ЦБС



Как показали проведенные эксперименты, после нарушения тормозных процессов в структурах ноцицептивной системы у животных возникали стимулонезависимые спонтанные приступы боли в виде вокализации, вылизывания и вычесывания зон, топографически соответствующих локализации повреждения в ноцицептивной системе. После унилатерального введения конвульсантов в дорсальные рога люмбального отдела спинного мозга зоной локализации боли была поверхность задней ипсилатеральной конечности, после введения в каудальное ядро тригеминального нерва зона боли проецировалась в область иннервации инфраорбитального нерва, после введения в желатинозное ядро таламуса зоны боли мигрировали (Рис.1.В). На рис.1. представлены записи спонтанных приступов боли в виде фоно- и актограммы, регистрируемые у животных после введения конвульсанта в соответствующие структуры (Рис. 1.Б) и характерные позы животного при развитии центральной невропатической боли (Рис. 1.В). У животных с сильно выраженными спонтанными приступами боли наблюдалась аутотомия (феномен самоповреждения), которая считается проявлением невропатической боли у экспериментальных животных после повреждения нервной системы (Крыжановский Г.Н. и др. 1991, Wall P.D. et al. 1979). Другим характерным проявлением невропатической боли у животных после введения конвульсантов было наличие аллодинии (стимулозависимой боли), когда в ответ на неболевое касание кисточкой в соответствующей зоне (задняя конечность при спинальном ЦБС, триггерные точки на морде при тригеминальном ЦБС, зоны на туловище при таламическом ЦБС) возникала болевая реакция, сопровождаемая вокализацией и двигательной реакцией. Аллодиния является характерным признаком невропатической боли в клинике (Алексеев В.В., Яхно Н.Н, 2005; Кукушкин М.Л., Хитров Н.К., 2004; Данилов А.Б., Давыдов А.Б. et al., 2007; Boivie J., 1984, 1999).

Возникновение центральной невропатической боли у животных не было связано с видовыми особенностями строения структур ноцицептивной системы или с полом животного, поскольку ЦБС развивался у животных обоего пола, модель можно было создать на крысах (беспородных и линии Wistar) и на хомячках. Все модели ЦБС характеризовались аналогичными болевыми поведенческими реакциями в виде алллодинии и спонтанных приступов. В этом плане наши экспериментальные данные согласуются с клиническими исследованиями, свидетельствующими, что возникновение невропатической боли не зависит от пола и возраста пациентов (Яхно Н.Н. и др., 2008).

На моделях ЦБС были изучены показатели микроциркуляции. Проведенные исследования показали, что у крыс и хомячков с моделями ЦБС отмечаются нарушения в микроциркуляторной системе, выражающиеся в замедлении кровотока в венулах, агрегации эритроцитов, плазматизации, увеличении сократительной активности лимфатических микрососудов, повышении дегрануляции тучных клеток и усилении венулярной проницаемости (Рис. 2).

Отмеченные микроциркуляторные нарушения, выявленные на модели ЦБС, аналогичны тем, которые наблюдались другими исследователями у экспериментальных животных с невропатической болью периферического происхождения (Крыжановский Г.Н. и др., 1993). Наши результаты согласуются также и с клиническими данными, свидетельствующими о системных микроциркуляторных нарушениях при тригеминальной невралгии, болях цервикалыюго генеза (Карлов В. А. и др., 1984).



Рис. 2. Микроциркуляторные нарушения у крысы с центральным болевым синдромом.

а - агрегация эритроцитов в капиллярах в виде «монетных столбиков»,

б - крупные эритроцитарные агрегаты в венуле диаметром 60 мкм,

в - плазматизация венулы,

г - экстравазация эритроцитов около венулы,

биомикроскопия брыжейки крысы, ув. 180.

Анализируя данные по моделированию ЦБС, мы пришли к заключению, что нарушение торможения в ноцицептивной системе ЦНС является условием для возникновения центральной невропатической боли, при этом степень и локализация первичного нарушения тормозных процессов влияет на симптоматику центральной невропатической боли.

Вводя различные дозы конвульсанта, мы обнаружили, что при низкой дозе конвульсанта у животных развивалась аллодиния, с увеличением дозы у животных, кроме аллодинии, появлялись спонтанные приступы боли, т.е. возникновение отдельных симптомов центрального болевого синдрома зависело от степени нарушения торможения (Таблица 2).

Таблица 2. Симптоматика болевого синдрома в зависимости от дозы конвульсанта

	Концентрация пенициллина, апплицируемого на дорсальную поверхность спинного мозга
	7000 ЕД (n=8)	12500 ЕД (n=16)	25000 ЕД (n=8)	50000 ЕД (n=8)
Наличие и выраженность аллодинии (в баллах)	0	1.9±0.1	2.7±0.2	2.9±0.1
Наличие и выраженность спонтанных приступов боли (в баллах)	0	0	1.9±0.1	2.8±0.1

Моделирование центральной невропатической боли позволило установить, что локализация болевого синдрома у животных топографически связана с зоной нарушенного торможения. Например, при моделировании ЦБС у крыс путем унилатерального нарушения торможения в разных сегментах люмбо-сакрального отдела спинного мозга было установлено, что локализация аллодинии и спонтанных приступов боли у крыс с ЦБС четко связана с зоной нарушения торможения в соответствующем сегменте спинного мозга (Рис. 3).



Рис. 3. Соматотопическая связь между областью нарушенного торможения в дорсальных рогах люмбо-сакральных сегментов спинного мозга (верхняя схема) и зоной боли на стороне дефицита торможения (нижняя схема). Одинаковой штриховкой обозначены области нарушения торможения в спинном мозге и соответствующие нарушению зоны боли на задней конечности и хвосте.

Таким образом, в результате проведенной работы по моделированию невропатической боли центрального происхождения на крысах и хомячках были созданы новые модели центральной невропатической боли с характерными клиническими проявлениями в виде спонтанных приступов боли и аллодинии:

Модель центрального спинального болевого синдрома

Модель механической аллодинии

Модель центрального тригеминального болевого синдрома

Модель центрального таламитческого болевого синдрома

Общим для всех созданных моделей было наличие стимулозависимой боли - аллодинии и стимулонезависимой боли - спонтанных приступов. Индивидуальным для каждой модели явилась локализация боли, длительность синдрома, степень выраженности болевых поведенческих реакций. Созданные модели были использованы при изучении патогенетических механизмов центральной невропатической боли и ее коррекции.

Патогенетические механизмы центральной невропатической боли

Для понимания патогенеза центральной невропатической боли принципиально важным является изучение нейрональной активности в центральных структурах соматосенсорной системы при развитии этой боли, поэтому в электрофизиологических опытах на моделях ЦБС были исследованы характер и особенности биоэлектрической активности в ноцицептивной и антиноцицептивной системах.

Исследование особенностей биоэлектрической активности в дорсальных рогах спинного мозга у крыс с центральным болевым синдромом

Биоэлектрическая активность в дорсальных рогах люмбальных L4-L6 сегментов спинного мозга была исследована у интактных крыс (n=8), у крыс с аппликацией 0,9% NaCl (n=8), у крыс с ЦБС (n=8), а также у крыс на модели аллодинии, вызванной низкими дозами пенициллина (n=8).

У крыс до аппликации пенициллина на спинной мозг и в контрольных опытах (введение 0,9% NaCl) в ответ на электростимуляцию седалищного нерва в популяции нейронов на уровне IV-V пластин дорсального рога регистрировали принципиально одинакового вида ВП.

Комплексу ВП предшествовало низкоамплитудное позитивно-негативное колебание, обусловленное приходом разряда афферентных волокон. Первым синхронным компонентом регистрируемого ВП был выраженный негативный компонент (N1). Латентный период N1 равнялся 3,5 ± 0,1 мс, а предшествующей афферентной волны 2,2 ±0,1 (Рис. 4).



Рис. 4. Вызванные потенциалы в дорсальном роге L5 сегмента спинного мозга до (1,2) и после (3) аппликации пенициллина.

1 - стимуляция седалищного нерва током 0,06 мА (подпороговое раздражение) до введения пенициллин, 2 - стимуляция 0,15 мА до введения пенициллина, 3 - стимуляция седалищного нерва током 0,06 мА через 30 мин после аппликации на дорсальную поверхность L4-L6 сегментов спинного мозга. Моменты стимуляции отмечены точками. Калибровка 500 мкВ, 10 мс.

Возникновение синхронного ответа происходило за счет активации Ав - волокон, на это указывает скорость, с которой приходит афферентная волна, поскольку протяженность седалищного нерва от стимулирующих до регистрирующих электродов составляет 8-10 см и время прихода афферентной волны в спинной мозг равняется 2,2 ±0,1 мс, следовательно, скорость распространения сигнала соответствует диапазону скорости по Ав-волокнам (40-90 м/c). Негативный компонент N1 имел следующие амплитудно-временные характеристики: в сегменте L4 - амплитуда N1 равнялась 0,42 ± 0,02 мВ, длительность 9,0 ± .0,2 мс; в сегменте L5 соответственно - амплитуда 0,55 ± 0,03 мВ, длительность 9,4 ± 0,2 мс; в сегменте L6 - амплитуда 0,33 ± 0,03 мВ, длительность 9,6 ± .0,2 мс. Негативный компонент ВП сопровождался позитивным компонентом (P), являющимся гиперполяризационной волной длительностью 20 - 25 мс. В условиях нормы порог возникновения N1 был 0,12±0,3 мА (Таблица 3).

В период максимального развития болевого синдрома со спонтанными приступами боли ВП в сегментах L4-L6, возникающие в ответ на электростимуляцию седалищного нерва, претерпевали значительные изменения. Через 30 мин после локальной аппликации пенициллина на дорсальную поверхность сегментов L4-L6, в период максимального развития болевого синдрома у крыс, стимуляция седалищного нерва током подпороговой для нормы силы вызывала выраженный ответ в виде возросшего N1 и появления вместо компонента P длительной деполяризационной волны - компонента N2 (Рис. 4). Как правило, деполяризационная волна N2 начиналась уже на вершине N1, сливалась с этим компонентом и продолжалась длительное время, в течение десятков и сотен миллисекунд. Порог возникновения ВП в период развития синдрома достоверно снижался на 50% (Таблица 3). Существенным моментом следует считать обнаруженное увеличение амплитуды и длительности компонентов ВП в период максимального развития синдрома. У крыс с ЦБС изменения ВП регистрировались в дорсальных рогах всех трех люмбальных сегментов, на которые апплицировали пенициллин (50000 ЕД): в L4 амплитуда ВП составляла 0,83 ± .0,05 мВ, длительность > 80-90 мс; в L5 - 1,08 ± .0,04 мВ, длительность > 100 мс; в L6 - 0,71 ± 0,05 мВ, длительность > 80-90 мс. Длительность N1-N2 комплекса ВП у крыс с синдромом составляла 80-100 мс, что более чем вдвое превышало длительность (30-40 мс) N1-Р1 комплекса ВП.

Исследование ВП в дорсальных рогах спинного мозга у крыс, которым апплицировали на L4 - L6 сегменты низкую дозу пенициллина (12500 ЕД), вызывающую только аллодинию, показало, что изменения ВП, как и в случае развернутой картины ЦБС, касались порога, амплитуды, длительности и полярности компонентов. ВП в спинном мозге в случае развития аллодинии появлялся при подпороговой для нормы электростимуляции седалищного нерва, что свидетельствовало о снижении порога возбудимости в популяции нейронов с нарушенными тормозными процессами. У крыс с аллодинией в дорсальных рогах L4-L6 сегментов регистрировали ВП со следующими амплитудно-временными характеристиками: в L4 амплитуда - 0,46 ± .0, 03 мВ, длительность - 8,8 ± 0,4 мс; в L5 амплитуда - 1,00 ± 0,06 мВ, длительность > 100 мс; в L6 амплитуда - 0,38± 0,03 мВ, длительность - 10,2 ± 0,4 мс.

Таблица 3. Параметры вызванных потенциалов в дорсальных рогах спинного мозга при электростимуляции седалищного нерва у крыс с центральной болью

Условия опытов	Порог ВП (в мА)	Амплитуда ВП (мВ)	Наличие компонента N2 (% случаев)
Крысы интактные (n=8)	0.12 0.03	0,55 0,03	0
Крысы со спонтанными приступами боли (n=8)	0.06 0.02 *	1,08 .0,04 *	100*
Крысы с аллодинией (n=8)	0.06 0.02 *	1,00 _+ .0,06 *	100*

* - P?0,01 по сравнению с показателями до моделирования центральной невропатической боли

Таким образом, в результате проведенных электрофизиологических исследований установлено, что нейрональная активность в популяции нейронов IV-V пластин дорсальных рогов люмбальных отделов спинного мозга у крыс со спонтанными приступами боли и с аллодинией существенно изменена по сравнению с активностью у интактных крыс, об этом свидетельствуют снижение порога возникновения ВП, увеличение амплитуды и длительности негативного N1 компонента ВП, отсутствие компонента Р1 и появление вторичного негативного N2 компонента. Анализ данных электрофизиологических опытов указывает на вовлечение в продукцию возбуждения большого числа гиперактивных нейронов, синхронизацию их активности, способность длительно генерировать возбуждение.

Исследование особенностей биоэлектрической активности в коре головного мозга у крыс с центральным болевым синдромом

Биоэлектрическая активность в сенсомоторной коре головного мозга крыс была исследована на моделях спинального и тригеминального ЦБС. При регистрации фоновой электрической активности после аппликации на дорсальную поверхность L4-L6 сегментов спинного мозга пенициллина в высокой дозе (50000 ЕД), вызывающей выраженный ЦБС со спонтанными приступами боли, в соответствующей (контралатеральной по отношению к стороне аппликации пенициллина) сенсомоторной коре в фокусе максимальной активности седалищного нерва появлялись спонтанно возникающие разряды в виде пик _ волновых комплексов (Рис. 5.2), по 3-8 волны в группе. Пароксизмальная активность появлялась с частотой 3-5 раз в минуту. При аппликации пенициллина в низкой дозе 12500 ЕД, вызывающей у крыс лишь аллодинию, пароксизмальной активности в сенсомоторной коре отмечено не было (Рис. 5.3). У контрольных крыс пароксизмальная активность в сенсомоторной коре не регистрировалась.

У крыс с центральной невропатической болью ВП в сенсомоторной коре при стимуляции седалищного нерва регистрировались как позитивно-негативные комплексы с постразрядами. Пороги ВП при электростимуляции седалищного нерва на стороне аппликации пенициллина были снижены на 30% как у крыс с аллодинией, так и у крыс со спонтанными приступами боли (P?0.05) и возникали при подпороговой для контроля стимуляции седалищного нерва. Наиболее существенным на наш взгляд было появление в комплексе ВП постразрядов в виде групп острых волн.



Рис. 5. Фоновая электрическая активность в сенсомоторной коре головного мозга до и после аппликации на дорсальную поверхность L4-L6 сегментов спинного мозга различных доз пенициллина. 1-контроль; 2 и 3 через 40 мин после аппликации на дорсальную поверхность сегментов L4-L6 спинного мозга пенициллина в дозе 50000 ЕД и 12500 ЕД. Калибровка 100 мкВ, 1 с.

Как уже говорилось выше, одной из особенностей биоэлектрической активности в сенсомоторной коре было наличие пароксизмальной активности при развитии спонтанных приступов боли и отсутствие такой активности у крыс с аллодинией и без спонтанных приступов боли. Кроме этого, у крыс со спонтанными приступами боли была выявлена и другая характерная особенность нейрональной активности сенсомоторной коры. Ритмическая стимуляция тканей передней конечности на стороне аппликации пластины, не вызывающая у интактных крыс ответов в сенсомоторной коре в фокусе максимальной активности седалищного нерва, после аппликации пенициллина (50000 ЕД) на дорсальную поверхность L4_L6 сегментов приводила к возникновению в этой зоне коры ВП с постразрядами. Ответы появлялись на первый и последующие предъявляемые стимулы. В то же время на модели аллодинии, вызванной аппликацией низкой дозы пенициллина (12500 ЕД), ответы при стимуляции тканей передней конечности в сенсомоторной коре в фокусе максимальной активности седалищного нерва не возникали даже при значительном увеличении стимулирующего тока.

При исследовании биоэлектрической активности в сенсомоторной коре головного мозга на модели тригеминального ЦБС также были выявлены изменения нейрональной активности корковых нейронов. Через 20 мин после микроинъекции пенициллина в каудальное ядро тригеминального нерва отмечено появление в контралатеральной сенсомоторной коре пик-волновых разрядов. Через 30-40 мин разряды группировались в пачки, пачка состояла из 4-6 разрядов, ее длительность составляла 1-2 с (Рис. 6). В контрольной группе после введения животным 0,9 % NaCl в каудальное ядро описанных изменений ЭКоГ в сенсомоторной коре не наблюдали.

Рис. 6. Фоновая биоэлектрическая активность в сенсомоторной коре головного мозга крысы до и после микроинъекции пенициллина в каудальное ядро тригеминального комплекса.

I -- микроинъекция 0,9 % NaCl в ядро, II - микроиъекция пенициллина в ядро. 1-до и 2- после микроинъкций. Калибровка 100 мкВ, 1 с.



Характерной особенностью биоэлектрической активности в сенсомоторной коре у крыс с тригеминальным ЦБС, возникающим после микроинъекции пенициллина в каудальное ядро, было также появление в комплексе ВП постразрядов из нескольких позитивно-негативных колебаний (Рис. 7). У интактных животных и у животных после введения 0,9% NaCl в каудальное ядро такой формы активности после раздражения кожи морды не наблюдали.

Рис. 7. Вызванные потенциалы с длительным постразрядом в сенсомоторной коре у крысы с центральным тригеминальным болевым синдромом. ВП в правом (1) и левом (2) полушариях при стимуляции кожи морды слева в области иннервации инфраорбитального нерва. Калибровка 1 мВ, 100 мс.

При анализе биоэлектрической активности в ноцицептивных структурах у животных с разными формами центральной невропатической боли особого внимания заслуживают следующие факты (Таблица 4):

снижение порога и увеличение амплитуды ВП в спинном мозге и сенсомоторной коре при стимуляции зон, соматотопически связанных с пулом нейронов с нарушенными тормозными процессами,

появление не наблюдаемых в условиях нормы деполяризационных волн в комплексе ВП в спинном мозге и синхронных постразрядов волн в комплексе ВП в сенсомоторной коре в ответ на стимуляцию соответствующей соматотопической зоны,

развитие эпилептиформных разрядов в фоновой активности сенсомоторной коры при наличии спонтанных приступов боли,

возникновение ВП в сенсомоторной коре у крыс со спонтанными приступами боли при ритмической стимуляции удаленного источника, не связанного с зоной мозга с нарушенными тормозными процессами.

Полученные данные о сенситизации и гиперактивности ноцицептивных нейронов как в первичных, так и в вышележащих центрах ноцицептивной системы, вовлечении в продукцию возбуждения большого числа гиперактивных нейронов, синхронизации их активности, способности длительно генерировать возбуждение являются доказательством того, что в период развития центральной невропатической боли происходит формирование пулов гиперактивных нейронов с длительным самоподдерживающимся возбуждением Совокупность отмеченных изменений, согласно теории генераторных и системных механизмов нейропатологических синдромов Г.Н. Крыжановского (1980, 1997), отражает формирование генератора патологически усиленного возбуждения, способного длительно продуцировать поток импульсов, способствующих вовлечению структур ноцицептивной системы в патологическую интеграцию - патологическую алгическую системы (ПАС).

Данные электрофизиологического исследования также свидетельствуют о том, что при развитии ЦБС происходят глубокие нейрональные пластические изменения, которые заключаются в том, что нейроны, ранее не реагировавшие на предъявляемый раздражитель, по мере развития синдрома начинают отвечать разрядами.

Полученные данные о формировании при центральной боли новых патологических интеграции в ноцицептивной системе, захватывающих и высший корковый уровень, согласуются с данными о многоуровневой ПАС, являющейся патогенетической основой невропатического болевого синдрома периферического происхождения (Крыжановский Г.Н. и др., 1992, 1993).

Таблица 4. Особенности биоэлектрической активности у крыс с центральной невропатической болью

Характер изменений нейрональной активности в ноцицептивной системе	Крысы со спонтанными приступами боли (% случаев)	Крысы с аллодинией (% случаев)
особенности нарушений биоэлектрической активности в дорсальных рогах спинного мозга	снижение порога возникновения ВП	100	100
	увеличение амплитуды ВП	100	100
	появление в комплексе ВП компонентN2	100	100
	отсутствие компонента Р в комплексе ВП	100	100
особенности нарушений биоэлектрической активности в сенсомоторной коре головного мозга ...

Подобные документы

• Общая чувствительность и семиотика ее нарушения

  Синдромы двигательных нарушений. Значение нервной системы в деятельности организма. Проводники поверхностной и глубокой чувствительности. Классификация боли по продолжительности. Сенсорные феномены при невропатической боли, вегетативные расстройства.
  
  презентация [5,5 M], добавлен 29.03.2016
  

• Болевой синдром в онкологии

  Особенность формирования онкологической боли. Оценка интенсивности болевого синдрома по шкале вербальных оценок. Анализ распознавания нейропатической боли. Изучение основных принципов терапии раковой боли. Фармакотерапия боли при слабой интенсивности.
  
  презентация [4,1 M], добавлен 25.01.2022
  

• Особенности применения ненаркотических анальгетиков при болевом синдроме

  Исследование клинических проявлений, причин, механизмов возникновения боли. Изучение принципов её профилактики и лечения. Принципы оценки боли. Основные причины острого болевого синдрома. Классификация хирургических вмешательств по степени травматичности.
  
  презентация [693,0 K], добавлен 09.08.2013
  

• Анализаторы боли

  Генетическая основа чувствительности к боли. Анализаторы боли на примере головной и зубной боли. Общая характеристика, строение и функции эндорфина. Роль натриевых каналов в формировании хронической боли. Теория одонтобластического преобразования.
  
  курсовая работа [54,7 K], добавлен 14.09.2010
  

• Патофизиология нервной системы и боли

  Механизмы развития патологических процессов в нервной системе, патология нейрона. Нейрогенные механизмы расстройств чувствительности. Центральные структуры сенсорной системы. Механизмы формирования и развития боли. Антиноцицептивная система и ее роль.
  
  презентация [704,1 K], добавлен 28.11.2010
  

• Физиология боли

  Анатомо-физиологические основы учения о боли. Боль как психическое дополнение защитного рефлекса. Нейрофизиологические механизмы боли. Гипотеза о существовании специфических болевых рецепторов. Химические агенты, активирующие свободные нервные окончания.
  
  реферат [18,1 K], добавлен 02.10.2009
  

• Синдром боли в животе у детей раннего возраста

  Типы боли в клинической практике. Симптоматика висцеральной боли, ее временные промежутки. Причины развития и локализация париетальной боли. Основные признаки психогенного болевого симптома. Боль в животе при заболеваниях органов брюшной полости у детей.
  
  презентация [106,9 K], добавлен 24.02.2016
  

• Сестринский уход за больными, испытывающими боль

  Физиология, компоненты, сигналы и основные виды боли. Способы обезболивания и лечение боли. Шкала интенсивности боли. Опрос больного с помощью специальных бланков. Защитные реакции на болевые раздражители. Классификация боли в зависимости от длительности.
  
  контрольная работа [1,4 M], добавлен 11.06.2014
  

• Проблема боли в работе хирургической медсестры

  Общая характеристика боли и ее локализации. Современные теории боли. Проблема "боль в периоперативном периоде" с позиции пациента и среднего медицинского персонала. Роль и значение медицинской сестры. Инструменты оценки боли в периоперативном периоде.
  
  курсовая работа [152,1 K], добавлен 18.06.2012
  

• Боль и обезболивание

  Боль - частый симптом болезни. Зависимость лечения от выяснения ее причин, облегчающих, пусковых и усиливающих факторов. Сравнительная характеристика соматической и невропатической боли. Возникновение анестезиологии. Виды местного обезболивания.
  
  реферат [37,4 K], добавлен 05.05.2009
  

• Физиология боли

  Возникновение и ощущение боли. Реакции, вызываемые ноцицепцией. Обезболивание, фармакологические и генетические методы. Понятие уровня (порога) переносимости фантомной боли. Основные факторы, вызывающие травматический шок. Ноцирецепторы и ноцицепторы.
  
  презентация [204,6 K], добавлен 15.01.2014
  

• Головные боли. Боли в брюшной полости. Искривление позвоночника

  Полный анамнез заболевания. Жалобы пациента на боли в животе, головные боли и искривление позвоночника. Наследственная предрасположенность пациента, перенесенные в прошлом болезни. Особенности питания, эпидемиологический и гинекологический анамнез.
  
  история болезни [18,5 K], добавлен 18.02.2011
  

• Сестринские процессы при боли

  Виды боли - неприятного ощущения (иногда нестерпимое ощущение), возникающего преимущественно при сильных раздражающих или разрушительных воздействиях на организм человека. Методы проведения оценки боли. Планирование ухода за пациентом при болях.
  
  презентация [574,0 K], добавлен 19.10.2015
  

• Роль наследственности и конституции в патологии. Патофизиология нервной системы. Патофизиология боли

  Мутация, ее виды, причины и последствия. Молекулярно-генетические и хромосомные наследственные болезни. Пути поступления патогенных агентов в нервную систему. Нейрогенные механизмы расстройств чувствительности. Механизмы формирования и развития боли.
  
  презентация [734,9 K], добавлен 05.02.2014
  

• Боль, её влияние на живой организм

  Изучение основных причин возникновения и классификации боли: обусловленной внешними воздействиями; связанной с внутренними патологическими процессами; явившейся следствием повреждения нервной системы. Анализ внешних проявлений боли и методов ее снятия.
  
  реферат [19,9 K], добавлен 25.12.2010
  

• Закономерности формирования хронической головной боли

  Изучение закономерностей формирования хронической головной боли с учетом роли клинико-психофизиологических и социальных факторов. Критерии прогнозирования хронификации головной боли, пути повышения эффективности профилактики и лечения этой патологии.
  
  автореферат [993,2 K], добавлен 20.05.2009
  

• Болевой синдром в практике ВОП

  Общее понятие боли с точки зрения разных ученых. Классификация проявлений хронической боли (по Ю.Ф. Каменеву). Клинические проявления боли. Методы воздействия на боль с лечебной целью. Особенности применения фармакологических препаратов (анальгетиков).
  
  презентация [238,1 K], добавлен 27.10.2015
  

• Рецепция боли

  Кора и ноцицепция. Адаптация рецепторов боли. Нейронная опиатная система. Организация поведения в реальных условиях жизни (ВНД-высшая нервная деятельность). Афферентный синтез и принятие решения. Структурная основа инстинктов. Виды боли и поведение.
  
  презентация [1002,4 K], добавлен 29.08.2013
  

• Синдром боли в груди, одышка, отеки

  Происхождение разнообразных болевых проявлений боли в груди. Оценка наличия клинических признаков, свидетельствующих о "нестабильности" состояния больного. Появление эпизодов стенокардии de novo. Характер сердечной боли при врожденном пороке сердца.
  
  презентация [2,1 M], добавлен 27.09.2016
  

• Фармацевтическая опека при боли в мышцах, при травме, гематомах, ушибах. Боль в спине

  Причины развития боли в результате травмы. Угрожающие симптомы, требующие обращения к врачу. Лечение острой и хронической боли в спине. Лечение гематом лекарственными средствами с антитромботическим и противовоспалительным действием в форме мазей.
  
  презентация [101,9 K], добавлен 19.09.2016
  

• главная
• рубрики
• по алфавиту
• вернуться в начало страницы
• вернуться к началу текста
• вернуться к подобным работам