Инсулиновая гипогликемия и метаболизм мозга

Изменения ряда показателей позволяют также высказать предположение о возможной метаболической адаптации мозга к возобновляющейся нейро-гликопении. Периодически возникающая гипогликемия в условиях высокого уровня кетоновых тел в крови способна приводить к уменьшению экспрессии генов гликолитических ферментов, увеличению экспрессии генов ферментов цикла Кребса и Na⁺, K⁺-ATPазы и к изменениям экспрессии генов транспортеров глюкозы и кетоновых тел через гематоэнцефалический барьер (Greene et al., 2003). У животных, неоднократно перенесших гипогликемию, содержание кетоновых тел и свободных жирных кислот в крови в состоянии гипогликемической комы поддерживалось на высоком уровне, в мозге уменьшалась интенсивность гликолиза и гликогенолиза и сохранялся высокий уровень гликогена, увеличивалась активность НАД-зависимой изоцитратдегидрогеназы и активность Na⁺, K⁺-ATPазы. С учетом литературных данных, такие изменения можно интерпретировать и как свидетельства увеличения окисления кетоновых тел мозгом животных, неоднократно перенесших инсулиновую гипогликемию.

Изменения метаболизма, наблюдаемые в головном мозге животных, неоднократно перенесших гипогликемию, по-видимому, являются следствием «суммирования неблагоприятных изменений», в значительной мере обусловлены повреждениями, возникшим в результате предшествующего воздействия и снижающими толерантность к последующему неблагоприятному воздействию. Гипогликемическая кома в клинике внутренних болезней часто неоднократно наблюдается у больных сахарным диабетом. В этом случае патогенное воздействие (гипогликемическая кома) развивается у пациентов, a priori имеющих нарушения метаболизма, связанные с основным заболеванием. В экспериментах, выполненных на крысах с аллоксановым диабетом, уже однократная гипогликемия приводила к уменьшению интенсивности гликолиза и гликогенолиза в мозге. При этом в стволе мозга наблюдалось уменьшение активности окислительных ферментов.

В целом изменения метаболизма, выявленные в головном мозге животных, неоднократно перенесших гипогликемию, имеют неблагоприятный характер. Основной причиной таких изменений является возобновляющаяся нейрогликопения. Совокупность их складывается в комплекс, характеризующий повреждение нервных клеток при патогенном воздействии, включающий в себя нарушения энергетического обмена, метаболизма медиаторных аминокислот и активацию процессов перекисного окисления липидов.

Выводы

1. Нарушения энергетического обмена и метаболизма нейромедиаторных аминокислот в мозге, возникающие в состоянии однократной гипогликемии имеют в целом обратимый характер. Большинство выявленных изменений нормализуется через 30 мин после купирования гипогликемической комы глюкозой. Изменений активности ферментных систем гликолиза, цикла Кребса и ГАМК-шунта в состоянии гипогликемической комы, в ранние сроки восстановительного периода и через 48 часов после купирования однократной комы глюкозой не выявлено.

2. У животных, неоднократно перенесших тяжелую гипогликемию, наблюдаются снижение интенсивности гликолиза и гликогенолиза, активности -кетоглутаратдегидрогеназы и НАДН-дегидрогеназы в больших полушариях и в стволе мозга. Выявленные изменения свидетельствуют о нарушении процессов энергопродукции в мозге крыс, перенесших серию гипогликемических ком.

3. Нарушения распада гликогена в стволовых структурах мозга у животных, многократно подвергнутых воздействию гипогликемических доз инсулина, сохраняются длительное время после купирования гипогликемической комы. Такие изменения могут быть результатом развития окислительного стресса и иметь существенное значение в механизмах возникновения и развития постгипогликемической энцефалопатии.

4. Увеличение активности аденозинмонофосфатдезаминазы в больших полушариях и в стволе мозга и уменьшение количества аспартата в больших полушариях мозга животных, неоднократно перенесших гипогликемию, свидетельствует об активации цикла пуриновых нуклеотидов, что способствует увеличению образования аммиака в нервной ткани, катаболизма пуриновых нуклеотидов и продукции активных форм кислорода, нарушает субстратное обеспечение малат-аспартатного шунта в мозге. Уменьшение активности глутаминазы указывает на снижение потенциальных возможностей глутаматергической передачи в мозге. Уменьшение активности глутаматдекарбоксилазы в больших полушариях мозга и уровня ГАМК в стволе мозга свидетельствует о нарушении ГАМК-ергических тормозных воздействий на структуры ствола мозга.

5. Многократное воздействие гипогликемических доз инсулина приводит к активации процессов перекисного окисления липидов, увеличению активности протеаз, снижению активности НАДФ-зависимых дегидрогеназ и к изменению субстратной специфичности моноаминооксидазы в мозге.

6. Нарушения энергетического обмена, метаболизма медиаторных аминокислот и активация процессов перекисного окисления липидов, вызываемые неоднократно перенесенной нейрогликопенией, более выражены в стволовых структурах мозга.

7. Общая метаболическая реакция на многократное воздействие высоких доз инсулина обусловлена активацией контринсулярного аппарата и свидетельствует об увеличении катаболизма белков и липидов и стимуляции глюконеогенеза в печени.

Список основных публикаций по теме диссертации

1. Телушкин П.К., Потапов П.П. Интенсивность гликолиза и активность ферментов энергетического обмена в мозге крыс при многократном воздействии гипогликемических доз инсулина // Пробл. эндокринологии. 1994. Т.40. №5. С. 53-54.

2. Телушкин П.К., Потапов П.П. Активность НАДФ-зависимых дегидрогеназ и уровень восстановленности пиридиновых нуклеотидов в мозге крыс при инсулиновой гипогликемии и в восстановительном периоде // Вопр. мед. химии. 1995. Т. 41. №3. С. 26-28.

3. Телушкин П.К., Шидловская Т.Е. Активность ферментов и содержание субстратов ГАМК-шунта в мозге крыс при многократном воздействии гипогликемических доз инсулина // Вопр. мед. химии. 1996. Т. 42. №4. С. 306-308.

4. Телушкин П.К. Интенсивность процессов перекисного окисления липидов, активность НАДФ-зависимых дегидрогеназ и протеаз в мозге крыс при многократном введении инсулина // Пробл. эндокринологии. 1998. Т. 44. №3. С. 35-38.

5. Телушкин П.К. Глутамат и перекисное окисление в патогенезе заболеваний ЦНС // Вопр. мед. химии. 1998. Т. 44. №6. C. 520-526.

6. Телушкин П.К., Ноздрачев А.Д. Гипогликемия и мозг: метаболизм и механизмы повреждения нейронов // Успехи физиол. наук. 1999. Т. 30. №4. С. 14-27.

7. Телушкин П.К., Ноздрачев А.Д., Потапов П.П. Активность ферментов дезаминирования в мозге крыс в восстановительном периоде после инсулиновой гипогликемии // Пробл. эндокринологии. 2001. Т. №5. С. 43-45.

8. Телушкин П.К., Ноздрачев А.Д., Потапов П.П., Лучкин А.А. Гликолиз в головном мозге крыс, подвергнутых одно- и многократной гиперинсулинизации // Вестн. С-Петербургского университета. Сер. 3. 2004. №3. С. 50-54.

9. Телушкин П.К., Ноздрачев А.Д., Потапов П.П., Медведева Н.Б., Стельмах А.Ю. Гликолиз и активность окислительных ферментов в головном мозге крыс при инсулиновой гипогликемии на фоне аллоксанового диабета // Бюл. эксперим. биол. мед. 2005. Т.140. №12. С. 647-649.

10. Телушкин П.К., Ноздрачев А.Д., Потапов П.П., Медведева Н.Б. Показатели метаболизма у крыс при многократной инсулиновой гипогликемии // Пробл. эндокринологии. 2006. Т.52. №5. С. 45-47.

11. Телушкин П.К., Ноздрачев А.Д., Потапов П.П. Изменение энергетического обмена и повреждение нервных клеток у крыс при многократном введении высоких доз инсулина // Журнал эволюционной биохимии и физиологии. 2006. Т. 42. №2. С. 125-129.

12. Потапов П.П., Стельмах А.Ю., Телушкин П.К., Медведева Н.Б. Изменения показателей энергетического обмена в сердце крыс при аллоксановом диабете и инсулиновой гипогликемии // Вопр. биол. мед. фарм. химии. 2007. №1. С. 24-26.

13. Телушкин П.К., Ноздрачев А.Д., Потапов П.П. Показатели энергетического и азотистого обмена у крыс при инсулиновой гипогликемии // Известия РАН. Серия биологическая. 2008. №3. С. 324-332.

14. Ноздрачев А.Д., Телушкин П.К. Активность глюкозо-6-фосфатазы в печени и уровень свободных жирных кислот в крови у крыс при инсулиновой гипогликемии // Доклады АН. 2008. Т. 422. №2. С. 268-269.

Размещено на Allbest.ru