Эпидемиология и молекулярно-генетические основы наследственных заболеваний нервной системы в Республике Башкортостан

Размещено на http://www.allbest.ru/

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ НАУК УФИМСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР ИНСТИТУТ БИОХИМИИ И ГЕНЕТИКИ

На правах рукописи

03.00.15. - генетика

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора биологических наук

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ И МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ НАСЛЕДСТВЕННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ В РЕСПУБЛИКЕ БАШКОРТОСТАН

ХИДИЯТОВА И.М.

Уфа- 2008

Работа выполнена в Институте биохимии и генетики Уфимского научного центра РАН

Научный консультант:

доктор биологических наук, профессор Хуснутдинова Эльза Камилевна

Официальные оппоненты:

доктор биологических наук, профессор Мустафина Ольга Евгеньевна

Институт биохимии и генетики УНЦ РАН доктор биологических наук Голденкова Ирина Васильевна

Институт общей генетики им. Н.И. Вавилова РАН доктор медицинских наук, профессор Петрин Александр Николаевич

Медико-стоматологический московский государственный университет МЗ РФ

Ведущее учреждение:

ГУ Медико-генетический научный центр РАМН

Защита состоится 25 декабря 2008г. в __14.00____час. на заседании Диссертационного совета ДМ 002.133.01 по адресу:

г.Уфа, 450054, Проспект Октября, 71

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Уфимского научного центра РАН

Автореферат разослан «____»______________2008г.

Ученый секретарь Диссертационного совета кандидат биологических наук С.М.Бикбулатова

1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы Изучение молекулярно-генетической природы наследственных и наследственно предрасположенных заболеваний является основой для познания их патогенеза, разработки высокоточных методов ДНК-диагностики, методов профилактики и лечения. В структуре моногенных заболеваний (МЗ) значительную часть составляют наследственные болезни нервной системы (НБНС), более для 300 из которых полностью расшифрованы молекулярные дефекты или установлена хромосомная локализация мутантных генов. Большинство НБНС носит тяжелый прогрессирующий характер, часто приводит к ранней инвалидизации, а иногда и смерти больного, но эффективное лечение в настоящее время возможно лишь для некоторых из этих заболеваний. Поэтому разработка наиболее эффективных методов медико-генетического консультирования (МГК), включающих ДНК-диагностику, в том числе пренатальную и пресимптоматическую, направленная на профилактику МЗ, имеет большое социально-экономическое значение.

Многие НБНС являются клинически и генетически гетерогенными, что значительно затрудняет их дифференциальную диагностику и, соответственно, медико-генетическое консультирование. Для большинства МЗ существуют популяционные различия, как по распространенности, так и по спектру и частоте мутаций в генах, детерминирующих их развитие. Поэтому для обеспечения наиболее эффективного МГК необходимо изучение распространенности и молекулярно-генетических основ наследственных заболеваний (НЗ) в отдельных регионах и этнических группах. Причины распространения в регионе тех или иных НЗ могут быть связаны как со структурными особенностями ответственных генов, так и с генетической структурой популяций, формирование которых происходит под воздействием различных факторов микроэволюции, среди которых в настоящее время наиболее значимыми могут являться дрейф генов и миграции. Изучение процессов изоляции и миграции возможно на основе анализа брачно-миграционной структуры популяций [Гинтер Е.К., Зинченко Р.А., 2006].

Актуальность популяционно-генетического исследования моногенной патологии, в частности, НБНС, в Республике Башкортостан (РБ) определялась значительным своеобразием генофонда ее населения, формирование которого имеет длительную и сложную историю. Территория Южного Урала, где располагается РБ, как и всего Волго-Уральского региона, находясь на границе двух частей света - Европы и Азии, - с древнейших времен была ареной постоянных генетических контактов между сибирскими, индоевропейскими, среднеазиатскими и другими этническими образованиями. Сегодня РБ имеет многонациональный состав населения с общей с численностью 4104336 человек. Коренное население республики - башкиры, численность которых, по данным переписи 2002г., составляет 1.2 млн. человек (29.8%); наиболее многочисленными представителями других национальностей являются русские (36.3%) и татары (24.1 %). На основании полученных нами ранее данных по изучению полиморфизма ядерной и митохондриальной ДНК в популяциях Волго-Уральского региона, в том числе в четырех этногеографических группах башкир, было установлено своеобразие генетической структуры народов этого региона, определен вклад европеоидного и монголоидного компонентов в их генофонд и показана их генетическая подразделенность [Хуснутдинова Э.К., Хидиятова И.М., Викторова Т.В. и др., 1991, 1993, 1994, 1998, 1999]. Эти и многие другие исследования по изучению разнообразия генома человека в популяциях, проведенные в рамках международных и национальных программ «Геном человека» в 90-х годах ХХ столетия, послужили основой для разработки нового направления в молекулярной генетике человека - этногеномики, - и определили основные перспективы его развития, среди которых важнейшее место занимает исследование молекулярной структуры наследственной патологии в различных популяциях.

Частыми наследственными заболеваниями условно принято считать такие, распространенность которых составляет > 1: 50000 населения [Гинтер Е.К., Зинченко Р.А., 2006]. К ним относятся такие НБНС, как миотоническая дистрофия, хорея Гентингтона, миодистрофия Дюшенна/Беккера, моторно-сенсорные нейропатии, неравномерная распространенность которых в РБ была показана еще в 80-х годах проф. Магжановым Р.В. и сотрудниками кафедры неврологии БГМУ. С развитием методов молекулярной генетики появилась возможность изучения молекулярных основ этих заболеваний, выявления популяционного разнообразия их генетических форм и генетических механизмов распространения в популяциях.

Особый интерес для современной медицинской генетики представляют популяционные и молекулярно-генетические исследования болезни Паркинсона (БП) - одного из наиболее частых заболеваний нервной системы, чаще всего имеющего многофакторную природу со значительным вкладом генетического компонента. Актуальность этих исследований определяется нерешенностью проблемы генетической основы патогенеза БП, существованием многочисленных моногенных форм заболевания, отсутствием информации о распространенности семейных и спорадических форм заболеваний в различных регионах и этнических группах.

В целом, выявление этно-территориальных особенностей распространенности и генетической природы наследственных и наследственно предрасположенных заболеваний является основой для создания эффективной системы их мониторинга и разработки методов диагностики и профилактики, оптимальных для конкретного региона.

Цель и задачи исследования

Целью работы является изучение молекулярно-генетических основ, популяционно-демографических и генетических механизмов распространения ряда частых наследственных заболеваний нервной системы в Республике Башкортостан и разработка оптимальных для региона подходов их ДНК-диагностики. генетический дистрофия нейропатия паркинсон

Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:

1. Провести анализ брачно-миграционной структуры в шести районах РБ и охарактеризовать основные демографические факторы формирования генетической структуры населения республики.

2. Изучить распространенность и популяционно-генетические факторы распространения в РБ частых НБНС - миотонической дистрофии, хореи Гентингтона, моторно-сенсорных нейропатий, семейных и спорадических форм болезни Паркинсона.

3. В генах DMPK и HD (IT-15), ответственных за развитие болезней «экспансии» - миотонической дистрофии Россолимо-Куршмана-Штейнерта-Баттена и хореи Гентингтона, соответственно, - исследовать полиморфизм числа тринуклеотидных повторов (ТНП) и ряда вариабельных внутригенных локусов у больных из РБ и в популяциях Волго-Уральского региона; определить закономерности экспансии ТНП, ее происхождение и механизмы распространения.

4. Определить характерные для РБ спектры и частоты мутаций в генах НБНС: при мышечной дистрофии Дюшенна/Беккера - в гене дистрофина (DMD), при моторно-сенсорных нейропатиях - в генах периферического белка миелина (PMP22), структурного белка миелина (MPZ), коннексина 32 (GJB1), EGR2 (early growth response gene-2); провести анализ полиморфизма ряда вариабельных локусов исследованных генов.

5. Провести поиск мутаций в генах б-синуклеина (PARK1), паркина (PARK2) и дардарина (LRRK2) у больных с наследственными и спорадическими формами болезни Паркинсона.

6. Провести поиск маркеров генетической предрасположенности к спорадической форме болезни Паркинсона на основе анализа ассоциации заболевания с полиморфными вариантами генов ядерного генома и исследования структурных особенностей митохондриальной ДНК.

7. Разработать оптимальные для РБ подходы ДНК- диагностики исследованных неврологических заболеваний.

Научная новизна и практическая значимость исследования

Впервые проведено комплексное популяционно-молекулярно-генетическое исследование ряда частых наследственных заболеваний нервной системы (миотонической дистрофии, хореи Гентингтона, мышечной дистрофии Дюшенна/Беккера, наследственных моторно-сенсорных нейропатий) и многофакторного, наследственно предрасположенного заболевания - болезни Паркинсона в РБ, население которой характеризуется этнической подразделенностью. Использование такого подхода позволило получить наиболее адекватные оценки распространенности заболеваний, выявить популяционно-демографические факторы формирования генетической структуры популяций, влияющие на распространение наследственной патологии, и провести углубленный анализ молекулярно-генетических основ исследуемых заболеваний.

Впервые проведенный анализ брачно-миграционной структуры населения шести районов РБ выявил преобладание в них моноэтнических браков, положительную этническую брачную ассортативность башкир и татар, и высокий уровень эндогамности, что способствует территориальной и этнической неравномерности распространения наследственной патологии.

Молекулярно-генетическое исследование болезней динамических мутаций - миотонической дистрофии и хореи Гентингтона, - позволило идентифицировать экспансию тринуклеотидных повторов в соответствующих генах практически у всех обследованных пациентов и во многих случаях выявить ее у родственников больных, не имеющих на момент обследования клинических признаков заболеваний. Впервые у больных из РБ определены гаплотипы, сцепленные с мутациями - экспансией тринуклеотидных повторов, - в генах DMPK и HD, что позволило установить единое происхождение миотонической дистрофии на территории РБ, ее распространение в результате эффекта основателя и дрейфа генов, и, как минимум, три источника происхождения хореи Гентингтона. Выявлены генетические факторы нестабильности тринуклеотидных повторов: в гене DMPK нестабильными являются аллели с числом CTG повторов >19; в гене HD установлена роль числа (CCG)n повторов как цис-активного фактора, модифицирующего стабильность (CAG)n повторов. Впервые определены генетические и эпигенетические факторы, модифицирующие возраст манифестации хореи Гентингтона.

У больных миодистрофией Дюшенна/Беккера из РБ впервые определены спектр и частота делеций в гене дистрофина, выявлены две новые мутации - p.Thr134ThrfsX7 и p.Lys2210ArgfsX11.

Впервые для РБ установлены региональные и этнические особенности распространенности наследственных моторно-сенсорных нейропатий, спектра и частоты мутаций в генах периферического белка миелина (PMP22), структурного белка миелина (MPZ), коннексина 32 (GJB1) и EGR2 (early growth response gene-2). Определен вклад типов НМСН 1А и НМСН 1Х в структуру НМСН в исследуемом регионе. Установлена высокая частота НМСН 1Х типа среди башкир, обусловленная мутацией p.Pro87Ala, распространившейся в популяции в результате эффекта основателя. В гене GJB1 выявлена ранее не описанная мутация p.Thr86Ile.

Впервые получены данные по распространенности болезни Паркинсона в РБ, показана этническая и территориальная неравномерность распространения заболевания. Проведено изучение генетических факторов риска развития БП с учетом этнической принадлежности. Впервые в качестве гена-кандидата исследован Alu-инсерционный полиморфизм гена калиевого канала KCNJ6 и обнаружена ассоциация Alu-инсерции с БП во всех исследованных этнических группах. Выявлена ассоциация с БП полиморфного варианта гена катехол-орто-метилтрансферазы, детерминирующего активную форму фермента. Впервые проведено углубленное исследование роли мтДНК в развитии БП, в результате которого обнаружена ассоциация гаплогруппы Н мтДНК с БП у татар, выявлен гаплотип, протективный для развития заболевания. Впервые проведено полное секвенирование мтДНК у 4-х пациентов с БП, у двух из них обнаружены две точковые мутации, которые, предположительно, могут являться факторами развития заболевания у этих больных.

На основе полученных результатов разработаны оптимальные для населения РБ подходы ДНК-диагностики исследованных заболеваний. Выявление этиологической основы заболевания у больных, а также носителей мутантного гена способствует проведению ранних лечебно-профилактических мероприятий, позволяющих отсрочить клиническую манифестацию заболевания или замедлить темпы его прогрессирования. Кроме того, оно является необходимым условием для проведения пренатальной диагностики с целью профилактики повторных случаев заболевания в семьях. Полученные данные легли в основу созданных в РБ национальных автоматизированных регистров по всем исследованным заболеваниям, обеспечивающих их эпидемиологический мониторинг и оптимизацию лечебно-диагностической и диспансерной работы врачей (неврологов, генетиков).

Положения, выносимые на защиту

1. Этническая подразделенность населения, преобладание моноэтнических браков и высокий уровень эндогамности в районах РБ способствуют сохранению имеющегося генетического разнообразия, территориальной и этнической неравномерности распространения наследственной патологии.

2. Распространение миотонической дистрофии Россолимо-Куршмана-Штейнерта-Баттена в РБ связано с эффектом основателя и дрейфом генов. Локальное накопление заболевания среди башкир в отдельных районах Зауралья обусловлено доминантным типом его наследования, моноэтнической структурой населения и высоким уровнем эндогамности этих районов. В локусе (CTG)n гена DMPK нестабильными являются аллели с числом тринуклеотидных повторов >19.

3. Распространенность хореи Гентингтона в Башкортостане сопоставима с таковой в европейских популяциях. Распространение ХГ на территории республики связано, как минимум, с тремя источниками происхождения заболевания, о чем свидетельствуют три различных гаплотипа в гене HD на мутантных хромосомах у больных из РБ. (CCG)n -тракт, сцепленный с (CAG)n повторами в гене HD, является цис - активным фактором, модифицирующим стабильность (CAG)n -повторов. Генетические и эпигенетические факторы, влияющие на возраст манифестации ХГ.

4. Высокий уровень гетерозиготности локусов (CTG)n гена DMPK и (CAG)n гена HD, неоднородный характер распределения частот их аллелей в популяциях Волго-Уральского региона, в том числе на уровне этногеографических групп одного этноса, свидетельствуют о возможности использования данных высокополиморфных ДНК - локусов в качестве генетических маркеров популяций.

5. Спектр и частота делеций и делеционных точек разрыва в гене дистрофина (DMD), две новые точковые мутации у больных мышечной дистрофией Дюшенна/Беккера из РБ.

6. Неравномерное территориально-этническое распространение наследственных моторно-сенсорных нейропатий (НМСН) в РБ. Региональные и этнические особенности спектра и частоты мутаций в генах периферического белка миелина (PMP22), структурного белка миелина (MPZ), коннексина 32 (GJB1) и EGR2 (early growth response gene-2). Вклад типов НМСН 1А и НМСН 1Х в структуру НМСН в РБ. Среди башкир наиболее частой формой НМСН 1 типа является НМСН 1Х, обусловленная мутацией p.Pro87Ala, распространившейся в популяции в результате эффекта основателя. Новая мутация p.Thr86Ile в гене GJB1.

7. Неравномерное территориально-этническое распределение болезни Паркинсона в РБ с эпидемиологическими характеристиками, сопоставимыми с современными показателями в мире. Ассоциация спорадической формы БП с мутациями в генах паркина (PARK2) и дардарина (LRRK2, PARK8), а также с полиморфными вариантами ряда генов-кандидатов ядерного и митохондриального геномов. Генетические факторы риска развития и характера течения спорадической БП в этнически подразделенных группах населения РБ.

8. Разработка оптимальных для региона подходов ДНК-диагностики исследованных заболеваний.

Апробация работы

Материалы исследования докладывались и обсуждались на Российских и международных совещаниях, конференциях и симпозиумах, таких как II (IV) и V съезд Российского общества медицинских генетиков (Курск, 2000; Уфа, 2005); II и III съезд Российского общества генетиков и селекционенров им. Вавилова (Санкт-Петербург, 2000; Москва, 2004); 19-е Международное совещание по болезни Гентингтона (Копенгаген, 2001); 5-й и 7-й Балканский конгресс по генетике человека (София, 2002; Скопье, 2006); конференции Европейского общества генетиков человека (Лиссабон, 1998; Женева, 1999; Амстердам, 2000; Страсбург, 2002; Мюнхен, 2004; Прага, 2005; Амстердам, 2006; Ницца, 2007; Барселона, 2008); Международный конгресс по геному человека (Эдинбург, 2001; Берлин, 2004; Монреаль, 2007); IХ Всероссийском съезде неврологов (Ярославль, 2006); Международной научно-практической конференции «Актуальные проблемы диагностики и лечения наследственных нервно-мышечных заболеваний. Нейроортопедические аспекты» (Москва, 2008).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 39 статей в рецензируемых научных журналах, получен 1 патент на изобретение.

Объем и структура диссертации

Работа изложена на 340 стр. машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов и обсуждения, выводов, заключения, списка литературы, приложения. Диссертация иллюстрирована 63 таблицами и 35 рисунками, список литературы состоит из 508 источников (92 отечественных и 416 зарубежных).

Благодарности Автор выражает глубокую благодарность заведующему кафедрой неврологии с курсами нейрохирургии и медицинской генетики Башкирского государственного медицинского университета д.м.н., профессору Магжанову Р.В. за консультативную помощь и организацию забора материала.

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В работе использованы как материалы комплексного сплошного медико- и популяционно-генетического исследования населениия семи районов РБ, проведенного в период с 2005 по 2008 гг. совместно с Медико-генетическим научным центром РАМН (г. Москва), так и сведения о всех известных больных с исследуемыми патологиями, проживающими на территории РБ, полученные из базы данных Медико-генетической консультации РБ и из материалов ежегодных отчетов неврологов всех городов и районов республики, собираемых на кафедре неврологии с курсами нейрохирургии и медицинской генетики Башкирского государственного медицинского университета (БГМУ). Полученные таким образом сведения дополнительно уточнялись на момент исследования как путем целенаправленного запроса в центральные городские и районные больницы, так и в процессе экспедиционных выездов 1994-2004гг, проводимых нами совместно с сотрудниками кафедры неврологии БГМУ с целью дополнительного клинического осмотра больных и членов их семей, и забора крови для ДНК-анализа. Для клинико-эпидемиологического исследования были собраны данные о каждом пациенте, проживавшем на территории РБ за исследуемый период времени с 1 января 1994 по 1 января 2006 года.

Для сплошного популяционно-генетического исследования были выбраны 7 районов РБ: Абзелиловский, Баймакский, Бурзянский, - расположенные в юго-восточном Зауралье, - где почти 90% населения составляют башкиры; Архангельский, Салаватский, Аскинский и Балтаческий - это центральный, северо- восточный и северные районы, население которых полиэтнично. Исследование охватывало все население районов (201619 человек) независимо от национальности.

Исследование брачно-миграционной структуры населения, основанное на анализе брачных записей, проведено в шести районах Республики Башкортостан (Абзелиловском, Бурзянском, Баймакском, Салаватском, Архангельском и Балтачевском) с общей численностью населения 177691 человек. Брачные записи изучены за 4 временных периода: 1) начало 60-х годов ХХ века, 2) начало 80-х годов ХХ века, 3) конец 90-х годов ХХ века, 4) начало XXI века. Всего проанализировано 16135 брачных записей.

Сведения о численности больных, обследованных молекулярно-генетическими методами, приведены в таблице 1.

Выборка здоровых доноров представлена коренными жителями Волго-Уральского- региона: башкирами Архангельского (50 чел), Абзелиловского (166 чел.), Баймакского (100 чел.), Бурзянского (100 чел.), Салаватского (100 чел.), Аскинского (100 чел.), Илишевского (59 чел.) и Стерлибашевского (48 чел.) районов РБ, относящихся к разным исторически сложившимся этногеографическим группам: северо-восточной, юго-восточной, северо-западной и юго-западной; коми-зырянами Сысольского района Коми (70 чел.); татарами Елабужского района Татарстана (46 чел.); удмуртами Мало-Пургинского района Удмуртии (64 чел.); мордвой-мокшей Старошайгинского района Мордовии (45 чел); чувашами Моргаушского района Чувашии (56 чел.); луговыми мари Звениговского района Марий Эл (47 чел.) и русскими из различных районов РБ (31 чел.).

Забор крови производили после медицинского осмотра и получения информированного согласия у взрослых жителей, принадлежащих к разным семьям, что позволяет рассматривать выборки случайными для популяций.

Таблица 1. Численность больных (абс.) с наследственными и наследственно предрасположенными заболеваниями из Башкортостана, обследованных молекулярно-генетическими методами

Заболевание	Число больных/число неродств. семей	Число клинически здоровых родственников	Контроль
Миотоническая дистрофия	92/50 (72/36)*	84 (54)*	-
Хорея Гентингтона	59/46	127	91
Миодистофия Дюшенна/Беккера	64/61	87	-
Наследственные моторно-сенсорные нейропатии	173/131	120	150
Болезнь Паркинсона: Спорадическая форма Семейная форма	341 8	- 10	360

Примечание:*- идентификация экспансии (CTG)n - повторов в гене DMPK проведена методом блот-гибридизации по Саузерну.

Для анализа частоты мутирования локуса CTG повторов в гене DMPK исследована передача аллелей данного локуса от родителей к детям в 300 семьях здоровых доноров (900 чел.) из Башкортостана различной этнической принадлежности.

Для оценки параметров, отражающих отдельные факторы популяционной динамики - этнической брачной ассортативности, индекса эндогамии, локального инбридинга, - использованы стандартные методы популяционно-генетического анализа [Crow J.F., 1958; 1965; Cavalli-Sforza L.L., Bodmer W.F., 1971; Morton N.E., 1977].

Молекулярно-генетические исследования проведены с использованием стандартных методов: выделения ДНК; полимеразной цепной реакции синтеза ДНК (ПЦР); полиморфизма длины амплифицированных фрагментов (ПДАФ), полиморфизма длины рестрикционных фрагментов (ПДРФ), блот-гибридизации по Саузерну; конформационного полиморфизма однонитевой ДНК (SSCP) и секвенирования .

Определение размера экспансии (CTG)n повторов в гене DMPK у больных миотонической дистрофией методом геномной блот-гибридизации с олигонуклеотидным зондом (CTG)9, а также идентификация делеций экзонов в гене PARK2 методом анализа дозы гена у пациентов с болезнью Паркинсона было проведено на базе Института молекулярной генетики РАН (г.Москва) (зав. Отделом - д.б.н., проф. С.А. Лимборская).

Статистический анализ полученных данных проведен с использованием стандартных для популяционно-генетических и медицинских исследований методов и соответствующего программного обеспечения (Statistica 5.5, SPSS 9.0, GenePop 3.3, Fstat 2.9.3.1, Cervus 2.0, Genetic Data Analysis 1.0).

3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

ИССЛЕДОВАНИЕ ФАКТОРОВ ПОПУЛЯЦИОННОЙ ДИНАМИКИ, ВЛИЯЮЩИХ НА РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ НАСЛЕДСТВЕННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ В РЕСПУБЛИКЕ БАШКОРТОСТАН

Анализ этнической брачной ассортативности и ее временной динамики

Под этнической брачной ассортативностью понимают предпочтение заключения брака внутри своей национальности. Этническая ассортативность обусловливает изолированность популяций по национальному признаку, влияя таким образом на формирование их генетической структуры. Установлено, что этническая ассортативность в исследованных районах РБ меняется в зависимости от представительства определенного этноса в районе (табл.2). Так, в Бурзянском районе, 95.3% населения которого составляют башкиры, их этническая ассортативность составляет 1.02, что характерно для моноэтнической популяции, а в Балтачевском районе, где численность башкир значительно ниже,

Таблица 2. Этническая ассортативность (Н) в 6 районах Башкортостана (начало XXI века)

Район РБ	башкиры	русские	татары
Абзелиловский	1.11	5.81	-
Бурзянский	1.02	-	-
Баймакский	1.09	7.50	4.4
Балтачевский	2.71	-	1.30
Архангельский	1.93	2.14	5.99
Салаватский	1.15	5.09	2.47

ассортативность возрастает до 2.71. В том же Балтачевском районе этническая ассортативность татар составляет 1.30, а в других районах, где татар меньше, их этническая ассортативность выше. Для русских характерна та же тенденция - наиболее низкая этническая ассортативность русских в Архангельском районе (2.14), где их более 38%, наиболее высокая - в Баймакском (7.50), где они составляют 8.4% населения района.

Временная динамика этнической ассортативности (рис.1) рассчитывалась не для районов, а в совокупности для всей выборки, а процентное соотношение русских и татар - в целом для РБ. На протяжении последнего полувека этническая ассортативность башкир возрастает (от 8.97 в 60-е годы до 13.6 в 90-е годы XX в.), резко падая в начале XXI века (7.23). Этническая ассортативность русских является отрицательной на рубеже веков (0.50), практически не меняясь за четверть века. При этом, для межэтнических русско-татарских и русско-башкирских браков выявлено резкое превышение ожидаемого их числа над наблюдаемым, так что отрицательная ассортативность русских обеспечивается за счет браков с украинцами, белорусами, латышами, марийцами, чувашами, удмуртами и др., а не с башкирами и татарами, традиционно населяющими Башкортостан. Брачная этническая ассортативность татар невысока, но положительна (1.67 на начало XXI века).



Рисунок 1. Временная динамика этнической ассортативности

Число башкиро-татарских браков превышает в общем числе зарегистрированных браков 10%-уровень; в течение второй половины ХХ века наблюдается устойчивый рост метисации башкир и русских - от 0.85% до 4.15%. Основная доля браков (~80%) в исследованных районах РБ является моноэтнической. Исследования брачной этнической ассортативности были проведены ранее и в некоторых других республиках Волго-Уральского региона (Чувашия, Удмуртия), в которых так же прослеживается тенденция роста метисации коренного населения с русскими [Ельчинова Г.И. с соавт., 2003, 2006].

Анализ эндогамии и изоляции расстоянием

Индекс эндогамии, рассчитанный для трех этнических групп, оказался достаточно высоким во всех исследованных районах: на начало XXI века для башкир - 0.58- в Салаватском, 0.60 - в Архангельском, 0.71 - в Баймакском, 0.86 - в Бурзянском, 0.79 - в Абзелиловском, 0.97 - в Балтачевском районах. Для татар индекс эндогамии оказалось возможным рассчитать только по Балтачевскому району, где он составил 0,9, а для русских - по Архангельскому району - 0.68 на начало XXI века. Устойчивое снижение индекса эндогамии зафиксировано только в Баймакском (0,80, 0.76, 0.71) и в Салаватском (0.77, 0.72, 0.63, 0.58) районах. Согласно нашим исследованиям, брачные миграции башкир практически не выходят за пределы Республики. Исключение составляют части Челябинской и Оренбургской областей, примыкающие к Башкортостану, где традиционно проживают башкиры. Таким образом, Республика Башкортостан является популяцией высшего иерархического уровня для своего автохтонного населения. Аналогичная картина эндогамности характерна и для других республик Волго-Уральского региона, где проводились подобные исследования - Марий Эл [Гинтер Е.К., 2002], Чувашии [Гинтер Е.К., Зинченко Р.А.; 2006] и Удмуртии [Ельчинова Г.И. с соавт., 2006]. Подобная структура эндогамности, обусловленная реальной миграционной ситуацией, может приводить к территориальной неоднородности распространения наследственной патологии (НП).

Инбридинг

Параметры изоляции расстоянием, рассчитанные для шести исследуемых районов РБ, отражены в таблице 3. В качестве обследуемой единицы выступает район. Из таблицы видно, что в трех районах Зауралья основные параметры изоляции с течением времени меняются незначительно. Наименьшие изменения локального инбридинга а в Баймакском районе (от 0.00015 до 0.00012), чуть сильнее а падает в Абзелиловском (от 0.00025 до 0.00017) и Бурзянском (от 0.00049 до 0.00041) районах. Локальный инбридинг а невысок во всех этих трех районах (0.0001-0.0004), что, видимо, в значительной степени обусловлено брачными традициями населения. В Бурзянском районе а (0.0004) несколько выше, чем в двух других, что обусловлено наименьшим эффективным размером популяции (5.5 тыс. чел), при этом в Бурзянском районе оказывается наиболее низкой степень изоляции расстоянием (0.009). В Балтачевском районе существенные изменения зафиксированы у показателя Ne. По-видимому, деление на татар и башкир в этом районе достаточно условно, уровень метисации составляет 21-26% за указанные периоды, поэтому мы рассчитали параметры изоляции для совокупной выборки башкир и татар, и даже в этом случае изменение параметров изоляции расстоянием во времени оказывается более существенным, чем в зауральских районах. В Салаватском районе обнаружено незначительное снижение локального инбридинга во времени для башкир (с 0.0004 до 0.0003), а его увеличение вдвое для татар мы относим к разряду артефактов, обусловленных малым числом браков (n=62), зарегистрированных между татарами в начале XXI века и вошедшими в анализ. В Архангельском районе, так же, как и в Салаватском, установлено

Таблица 3. Параметры изоляции расстоянием Малеко (Ne -эффективный объем популяции; у - средняя квадратичная миграция; а- локальный инбридинг, b - степень изоляции расстоянием)

Район	Временной интервал	Ne	у	a	b
Баймакский (башкиры)	80-е годы ХХ века	14189	67.7	0.000151	0.011444
	90-е годы ХХ века	15528	63.7	0.000152	0.010819
	начало XXI века	16937	75.2	0.000118	0.010804
Абзелиловский (башкиры)	80-е годы ХХ века	10979	55.4	0.000253	0.012789
	1995-2004 гг	12687	62.8	0.000170	0.012048
Бурзянский (башкиры)	80-е годы ХХ века	4508	73.3	0.000489	0.008947
	1995-2004 гг	5509	65.8	0.000405	0.009207
Балтачевский (башкиры)	80-е годы ХХ века	7931	31.4	0.001051	0.014886
	90-е годы ХХ века	1833	16.4	0.002274	0.031522
	начало XXI века	5766	6.7	0.000737	0.046674
Балтачевский (татары)	80-е годы ХХ века	647	54.6	0.004056	0.021492
	90-е годы ХХ века	4909	28.1	0.000824	0.025236
	начало XXI века	1212	40.3	0.002909	0.020785
Балтачевский (башкиры и татары)	80-е годы ХХ века	8458	59.5	0.000335	0.017989
	90-е годы ХХ века	6743	27.0	0.000570	0.025274
	начало XXI века	6978	35.2	0.000446	0.026095
Архангельский (русские)	80-е годы ХХ века	3595	82.0	0.000701	0.006416
	90-е годы ХХ века	2751	77.2	0.001258	0.006003
	начало XXI века	2570	69.9	0.000956	0.012862
Архангельский (башкиры)	80-е годы ХХ века	3174	65.7	0.000838	0.007843
	90-е годы ХХ века	2836	42.9	0.000831	0.014307
	начало XXI века	3092	77.2	0.000694	0.008729
Салаватский (башкиры)	80-е годы ХХ века	5181	73.9	0.000439	0.011388
	90-е годы ХХ века	5178	91.9	0.000369	0.009490
	начало XXI века	6364	83.0	0.000293	0.011011
Салаватский (татары)	80-е годы ХХ века	2820	85.9	0.000925	0.009257
	90-е годы ХХ века	2545	144.1	0.000872	0.004916
	начало XXI века	2102	106.1	0.001700	0.003849

Примечание: учтены брачные миграции до 500 км незначительное снижение локального инбридинга для башкир (с 0.0004 до 0.0003) и незначительное увеличение этого показателя для русских (с 0.0007 до 0.0009). Значения локального инбридинга сходны с таковыми для чувашей в Республике Чувашия (0.0002-0.0005) [Гинтер Е.К., Зинченко Р.А.; 2006], Для марийцев в Республике Марий Эл (0.0002-0.0006) [Гинтер Е.К., 2002], для удмуртов Республики Удмуртия (0.0003-0.0006) [Ельчинова Г.И. с соавт., 2006] и для русских Костромской области (0.0001-0.0002 при учете миграций до 500 км) [Ельчинова Г.И., 2004]. Видимо, такой порядок локального инбридинга характерен для российского сельского населения, а небольшие различия обусловлены различиями эффективного размера популяции.

Средняя квадратичная миграция у в исследованных районах варьирует достаточно сильно - от 6.7км для башкир Балтачевского района до 106 км для татар Салаватского района. Малые миграционные расстояния для башкир в Балтачевском районе согласуются с наибольшим индексом эндогамии для башкир в этом районе (0.97), но, учитывая высокую степень метисации здесь башкир и татар, более адекватным для данного района следует считать показатель дальности миграций, рассчитанный для совокупной выборки башкир и татар, равный 35.2 км. Во всех других исследованных районах средняя квадратичная миграция для башкир различается незначительно - от 62.8 км в Абзелиловском районе до 83.0 в Салаватском.

Степень изоляции расстоянием b для башкир во всех исследуемых районах, кроме Балтачевского, различается очень незначительно (0.009-0.012). В Балтачевском районе как для башкир, так и для совокупной выборки башкир и татар, этот показатель имеет более высокие значения - 0,047 и 0,026, соответственно. Степень изоляции расстоянием b в других популяциях Волго-Уральского региона имеет схожие значения [Гинтер Е.К., 2002; Гинтер Е.К., Зинченко Р.А.; 2006; Ельчинова Г.И. с соавт., 2006].

Таким образом, для исследованных популяций башкир характерны высокий уровень эндогамности при невысоком локальном инбридинге, существенного изменения основных параметров брачно-миграционной структуры за четверть века не зафиксировано. Наибольшее сходство по эндогамности и локальному инбридингу наблюдается для зауральских башкир. Моноэтнический характер браков и высокий уровень эндогамности населения отдельных районов РБ являются популяционно-демографическими факторами генетической изоляции и могут приводить к территориальной неоднородности распространения наследственной патологии.

4. МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Миотоническая дистрофия

Миотоническая дистрофия (МД) - аутосомно-доминантное мультисистемное заболевание, характеризующееся исключительной вариабельностью клинических проявлений, среди которых - миотония, прогрессирующая мышечная слабость, поражения сердца, катаракта, эндокринные нарушения. Частота МД варьирует в разных популяциях и составляет 2.2 - 5.5 : 100000 населения в Западной Европе [Harper P., 1989], 5.5:100000 - в Японии [Davies J. et al., 1992], реже заболевание встречается в странах Южной Азии и практически отсутствует в Южной и Центральной Африке [Ascizawa T., Epstein H., 1991]. В Башкортостане частота МД крайне неоднородна среди отдельных этнических групп: для русских она составляет 1.94: 100000, для татар - 3.21: 100000, для башкир - 5.21: 100000, в среднем - 3.01: 100000 населения [Ахмадеева Л.Р., 2001]. Более трети семей с МД происходят из предгорной и горной зон Южного Урала [Магжанов Р.В., 1989]. По нашим данным, в Баймакском и Абзелиловском районах РБ распространенность ее составляет, соответственно, 40 и 30 на 1000000 населения.

Молекулярной причиной подавляющего большинства случаев МД является увеличение числа (CTG)n-повтора в 3'-нетранслируемой области гена DM (DMPK), локализованного на хромосоме 19 (q13.2-13.3) [Mahadevan M. et al., 1992, Shelbourne P. et al., 1992]. У здоровых людей число CTG-триплетов (n) в гене DM варьирует от 5 до 30 - 35, тогда как у больных оно составляет от 50 - 100 до 1000 при классическом течении, с дебютом во взрослом возрасте, и может достигать нескольких тысяч при врожденных формах заболевания [Harris S. et al., 1996]. Ген DM кодирует белок миотонин-протеинкиназу (Mt-PK), имеющий серин-треонин-киназную ферментативную активность [Вrook J. et al., 1992; Dunne P. et al., 1994].

Нами была исследована экспансия (CTG)n- повторов у 72 больных МД и 54 членов их семей, проживающих в РБ, методом блот-гибридизации по Саузерну. Экспансия обнаружена у 67 (93% ) больных. Минимальный размер аллеля с экспансией составил 400 п.н. (около 130 единиц повтора), максимальный - 5000 п.н. (около 1500-1600 триплетных единиц). Большинство (60) больных имели классическую взрослую форму МД, 8 - классическую юношескую, 3 - раннюю детскую, 1 - врожденную. Максимальное число (CTG)n-повторов - свыше 1000 копий,- обнаружено у 22 больных МД, в том числе у всех пациентов с ранней детской и врожденной формами заболевания. В этой группе наблюдалось резкое уменьшение возраста дебюта заболевания (в среднем 14.8 года), некоторое утяжеление церебральных (р=0.081) и достоверное усиление экстраневральных (р=0.0139) проявлений, парезов (р=0.0168), по сравнению с группами больных, содержащих в мутантных хромосомах менее 1000 копий CTG-триплетов. В целом, полученные данные подтвердили известные факты о прямой зависимости от размера экспансии тяжести заболевания и об обратной зависимости - возраста его манифестации, но корреляция генотипа и фенотипа при МД не являлась абсолютной, поскольку на развитие и течение заболевания, по-видимому, оказывают влияние и другие генетические и эпигенетические факторы.

Сравнительный анализ экспансии (CTG)n -повторов при передаче из поколения в поколение в 17 семьях выявил как случаи увеличения экспансии, (70.6%), так и ее сохранения на исходном уровне (11.8%) или снижения (17.6%). В 10 случаях больной являлась мать, а в 7 случаях - отец. Оказалось неожиданным, что все случаи уменьшения размера экспансии обнаружены при передаче мутации по материнской линии (в этом случае они составляют 30%), тогда как при передаче по линии отца только в одном случае зафиксировано сохранение числа повторов на исходном уровне. Проведенный простой и множественный регрессионный анализ влияния на величину экспансии пола родителя и размера передающегося аллеля, как в отдельности, так и в сумме этих факторов, отчетливых закономерностей не выявил (табл.4).

Таблица 4. Зависимость между величиной мутации и размером исходного (CTG)n аллеля у мужчин и женщин

Передача по линии	R	R2	p
материнской	0.439	0.193	0.205
отцовской	0.011	0.001	0.981
В целом	0.181	0.033	0.487

В результате сравнения числа (CTG)n повторов, возраста начала и формы заболевания в 15 парах сибсов, страдающих МД, не установлено зависимости уровня экспансии (CTG)n -повторов гена DMPK от порядкового номера потомка в семье.

Таким образом, полученные нами результаты анализа наследования экспансии (CTG)n -повторов гена DMPK в семьях больных не соответствуют аналогичным данным, полученным другими авторами. Возможно, это связано с недостаточно большим количеством наблюдений, поэтому, пока не делая обобщающих выводов, мы предлагаем рассматривать данный факт только как отдельное наблюдение.

При изучении причин и механизмов экспансии (CTG)n-повтора в гене DMPK, закономерными становились вопросы о разнообразии и частоте нормальных аллелей данного генного локуса, о характере их нестабильности, а также о происхождении и распространении миотонической дистрофии. В связи с этим полиморфизм (CTG)n- локуса в гене DMPK был исследован во многих популяциях мира, а также проведен анализ неравновесного сцепления МД с другими полиморфными внутригенными и фланкирующими ген DMPK локусами [Иващенко Т.Э. и др., 1997; Сломинский П.А., 2000; Davies J. et al., 1992; Goldman A.et al., 1995; Deka R. et al., 1996; Yamagata H. et al., 1998; Tishkoff S.et al., 1998; Pan H. et al., 2001; Segel R. et al., 2003]. По распределению частот аллелей локуса (СTG)n-повторов в гене DMPK выявлена значительная популяционная неоднородность. Кроме того, было сделано предположение, что аллели с числом CTG-повтора 5 и >19 являются более нестабильными, предрасполагающими к DM-мутации, по сравнению с группой более стабильных аллелей с числом повторов 11-17.

В популяциях Волго-Уральского региона нами обнаружено 28 аллелей, соответствующих повторам с 4--34 тринуклеотидами; отмечается два пика частот (рис. 2). По распределению частот всех аллелей области (CTG)n- повторов в гене DMPK между некоторыми исследованными популяциями, в том числе между отдельными этногеографическими группами башкир выявлена достоверная неоднородность. Установлено, что в целом по распределению частот аллелей CTG- повтора в гене DMPK, Волго-Уральский регион занимает промежуточное положение между популяциями Европы и Азии, тяготея в большей степени в сторону последних.

С целью изучения закономерностей нестабильности локуса (CTG)n- повторов мы провели ряд исследований. Так, наши данные позволили проверить гипотезу о нестабильности аллелей с числом CTG повторов >19 и взаимосвязи между частотой таких аллелей и распространенностью МД в популяциях на примере трех субпопуляций зауральских башкир - Абзелиловского, Баймакского и Бурзянского районов, для каждой из которых методами популяционной демографии нами была показана значительная обособленность. В Абзелиловском и Баймакском районах РБ установлена наибольшая распространенность МД - (30 - 40 на 100000), тогда как в Бурзянском районе не выявлено ни одного случая заболевания. Однако по распределению частот аллелей (CTG)n- локуса эти три группы башкир являются однородными, а аллели с высоким числом (>30) повторов обнаружены как в Абзелиловском, так и в Бурзянском районах. В популяциях Волго-Уральского региона частота аллелей (CTG)>19 варьировала от 6% среди удмуртов, чувашей и мордвы, до 15% среди татар. В популяциях башкир в целом она составила 9%, являясь наиболее низкой среди абзелиловских, баймакских и бурзянских башкир (~6%). Таким образом, данное исследование не выявило корреляции частоты нормальных аллелей с высоким числом CTG- повторов в гене DMPK с частотой МД в популяции.

С целью дальнейшего изучения вопроса о причинах распространения МД в Башкортостане был проведен анализ сцепления мутации с определенными гаплотипами, установленными по двум полиморфным внутригенным локусам, сцепленным с геном DMPK (intron 5, nt pos 6043 -Hha1 и intron 9, nt pos10693 - Hinf1 рестрикционные полиморфизмы). В 24 из 37 семей с МД (64.8%) у больных на мутантной хромосоме выявлен одинаковый гаплотип: Hha1(-) - Hinf1(+), характерный для больных МД из большинства исследованных популяций мира. В этих 24 семьях гаплотип был установлен на основе семейного анализа или гомозиготного состояния исследуемых локусов у отдельных больных. В оставшихся 13 семьях данный гаплотип не исключен, т.к. больные имели гетерозиготное состояние по обоим локусам, а данные для семейного анализа отсутствовали. Таким образом, мы предполагаем, что все больные МД из Башкортостана имеют одинаковый гаплотип на мутантной хромосоме, что указывает на распространение заболевания в регионе в результате эффекта основателя.



Рисунок 2. Распределение частот аллелей локуса (CTG)n гена DMPK в популяциях Волго-Уральского региона.

Далее, также с целью исследования нестабильности (CTG)n - повторов гена DM мы провели анализ их наследования в 300 здоровых семьях, из трех человек каждая. Из них в трех семьях (1 % или 0.5% от числа переданных хромосом) было выявлено изменение числа CTG-повторов при передаче как от матери к ребенку (два случая), так и от отца к ребенку (один случай). В одном случае нестабильным оказался аллель CTG22, он перешел в CTG26; в другом случае аллель CTG19 изменился до CTG22, в третьем случае - аллель CTG32 изменился до CTG20. Во всех трех случаях кровное родство родителей и детей было подтверждено анализом ряда высокополиморфных ДНК-маркеров. Эти данные подтверждают гипотезу о нестабильности аллелей гена DM с числом CTG повторов > 19, а частота их мутаций составляет 5х10-3, что в значительной степени соответствует известным данным о скорости мутаций в микросателлитных районах, равной 2х10-3 [Горбунова В.Н., Баранов В.С., 1997].

Таким образом, наше исследование показало, что в гене DMPK «нормальные» аллели с числом CTG повторов >19, действительно, являются наиболее нестабильными, подверженными к изменению числа триплетных повторов, причем, как в сторону увеличения, так и в сторону уменьшения. Вероятно, что именно такие аллели и являются определенным резервом в популяциях, на основе которого, скорее всего, могут возникнуть новые случаи экспансии (CTG)n повторов, а следовательно, и миотонической дистрофии. Но при этом, в реальности, корреляции между частотой «нормальных» аллелей с большим числом триплетов и распространенностью заболевания в популяциях не наблюдается. В РБ миотоническая дистрофия распространилась в результате эффекта основателя и дрейфа генов. Очевидно, что такой же путь распространения является причиной накопления заболевания и в других популяциях. В связи с этим, с точки зрения практической медицины, остается актуальным мониторинг заболевания в конкретных регионах и своевременное генетическое консультирование семей, включающее проведение ДНК-диагностики, в том числе пренатальной, направленной на предотвращение рождения больных детей. В ходе данного исследования, проводившегося более 10 лет, была получена информация практически о всех семьях с МД, проживающих в Республике Башкортостан, большинству больных и членов их семей проведена ДНК-диагностика; на основе этих данных создан автоматизированный генетический регистр [Ахмадеева Л.Р., 1998], оптимизирующий диспансерную работу врачей.

Хорея Гентингтона

Хорея Гентингтона (ХГ) - тяжелое прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, наследуемое по аутосомно-доминантному типу. Заболевание характеризуется распространенными гиперкинезами, прогрессирующим снижением интеллекта, вплоть до развития глубокой деменции, и нарушениями в эмоционально-волевой сфере [Hayden M., 1981]. ХГ имеет крайне неравномерное распространение в различных регионах мира. Наибольшая частота ее отмечается в североевропейских популяциях (4-10 : 100000), наиболее низкая - в странах Азии и Африки (0,4 -1 : 100000) [Simpson S. et al., 1989; Pavoni M. et al., 1990; James C. et al., 1994; Adachi Y., Nakashima K. et al., 1999]. По нашим данным, в РБ этот показатель на сегодняшний день составляет 2,57 :100000 населения.

Молекулярной основой развития ХГ является экспансия (CAG)n-повторов в первом экзоне гена HD (IT15), локализованного на коротком плече 4-й хромосомы в области 4p16.3 [Gusella J. et al., 1983; HDCRG, 1993]. Соответственно, кодируемый геном белок гентингтин содержит длинный полиглютаминовый тракт. Нормальные аллели гена HD содержат от 9 до 35 CAG-повторов, а мутантные - от 36 до 180 [Kremer B.et al., 1994].

При консультировании семей с ХГ решающее значение имеет прямая ДНК-диагностика, основанная на определении числа (CAG)n- повторов в гене IT15. При этом до сих пор актуальной остается проблема поиска и других генетических факторов, действующих в комплексе с основной мутацией и влияющих на развитие и течение заболевания.

В состав гена HD входит ряд полиморфных участков, сцепленных с (CAG)n-повторами. К таким участкам относятся (CCG)n-повторы, почти непосредственно прилежащие к (СAG)n-тракту в первом экзоне гена. В экзоне 58 на расстоянии 150 т.п.н. от полиморфного (СAG)n-участка в ряде случаев обнаруживается нейтральная делеция одного из четырех GAG-кодонов, кодирующих пролин, - del2642. Исследование распределения частот аллелей локуса, содержащего (CAG)n-повторы, и сцепленных с ним других полиморфных маркеров, в различных популяциях может способствовать выяснению условий возникновения, распространения и сохранения мутантных аллелей и, в целом, способствовать оценке риска развития патологии на популяционном уровне.

С целью определения закономерностей экспансии (СAG)n-повторов в гене HD и происхождения ее у больных хореей Гентингтона в РБ, мы проанализировали полиморфизм (СAG)n-, (CCG)n-повторов и делеции del2642 гена HD в 11 популяциях Волго-Уральского региона, а также в 46 семьях с ХГ из Башкортостана, включающих 59 больных и 127 их близких родственников.

В популяциях Волго-Уральского региона было выявлено 26 аллельных вариантов СAG - локуса с числом триплетов от 9 до 36 (рис.3). Распределение частот аллелей соответствует нормальному одномодальному, с пиком в (CAG)17, что согласуется с данными других исследователей [Rubinsztein D. et al., 1994; Kremer B. et al., 1994; Watkins W. et al., 1995].

Рисунок 3. Распределение частот аллелей локуса (CAG)n повторов гена HD в популяциях Волго-Уральского региона. По оси абсцисс - число (CAG)n повторов, по оси ординат - частоты аллелей.

“Переходные” аллели, содержащие более 29 триплетов CAG, составляющие резерв для развития из них мутации, с частотой <1% обнаружены в популяциях русских, чувашей, мордвы и удмуртов. Среди башкир, татар, марийцев и коми не найдены аллели (CAG)29-35. Проведенный нами анализ распространенности хореи Гентингтона в Башкортостане показал, что наименьший ее показатель имеют башкиры - 0.89 на 100000 жителей, в то время как среди русских и татар степень распространенности достигает 4.02 и 5.14 на 100000 жителей, соответственно. Однако в популяции башкир Илишевского района у человека 65 лет без клинических проявлений хореи Гентингтона, и в семье которого не было случаев ХГ, обнаружен аллель с 36 CAG-повторами, т.е. экспансия триплетного повтора, что встречается исключительно редко. Возраст проявления заболевания у таких пациентов приходится, как правило, на 6-7 декаду жизни. Следует отметить, что по данным Медико-генетического центра г. Уфы, за 26 лет не было ни одного случая хореи в Илишевском районе Башкортостана. Таким образом, обнаруженная нами экспансия повтора - это, фактически, новый случай хореи.

...