Размещено на http://www.allbest.ru/

Химиопрофилактика рака молочной железы в эксперименте

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Как известно, злокачественные новообразования прочно занимают ведущее место в структуре заболеваемости и смертности населения во многих странах мира, в том числе и в России.

Наиболее частым злокачественным новообразованием у женщин является рак молочной железы, который составляет 32% всех первично выявленных случаев рака и развивается в течение жизни у 12,6% женщин (Чиссов В.И., 2006 г.). Несмотря на значительные успехи в ранней диагностике и лечении рака молочной железы, заболеваемость и смертность от этой патологии продолжают расти. В связи с этим особую актуальность приобретает разработка мероприятий по предупреждению данного заболевания.

Во второй половине ХХ века сформировалось новое профилактическое направление - химиопрофилактика злокачественных новообразований (Sporn M.B. и соавт., 1976). Оно подразумевает использование биологически активных веществ различной природы с целью направленного ингибирования процесса канцерогенеза на различных этапах его развития и предотвращения возникновения злокачественных новообразований. В научной литературе оно известно также как «лекарственная» (Лазарев Н.В., 1966), «химическая» (Wattenberg L.W., 1978), «биохимическая» (Шабад Л.М., 1979), «фармакологическая» (Джиоев Ф.К., 1980) профилактика рака. В настоящее время это направление интенсивно развивается (Беспалов В.Г., 2007). В 2005 году на 58-ой Ассамблее ВОЗ химиопрофилактика была признана одной из ключевых составляющих в комплексе мер профилактики рака молочной железы (Nieburg H.E., 2005).

Несмотря на значительное число исследований, посвященных идентификации соединений с антиканцерогенной активностью, арсенал подобных средств пока достаточно ограничен. Поиск новых химиопрофилактических средств, сочетающих высокую эффективность и безопасность при длительном применении, является одной из актуальных медико-социальных проблем. Важным представляется также выявление основных механизмов антиканцерогенного действия потенциальных профилактических средств с целью решения вопроса об их применении в качестве «универсальных» химиопрофилактических средств или средств «нацеленной» профилактики злокачественных новообразований (Александров В.А., Беспалов В.Г., 1991).

Серьезными достижениями в области химиопрофилактики следует признать внедрение в клиническую практику в 1998 г. тамоксифена по показанию - профилактика рака молочной железы, и в 2003 г. целекоксиба по показанию - профилактика рака толстой кишки. Важное значение имеют клинические исследования возможности применения ингибиторов ароматазы для профилактики рака молочной железы в группах повышенного риска, начатые в нашей стране и за рубежом (Семиглазов В.Ф. и соавт., 2006).

Основанием для разработки подходов к химиопрофилактике рака молочной железы являются имеющиеся к настоящему времени данные о патогенезе данного заболевания. Основные представления в течение многих лет базируются на «эстрогенной теории», что определяет в качестве одного из основных принципов предупреждения рака молочной железы антиэстрогенное воздействие (Jorvan V.C., 1998, Veronesi U., 2007). Среди других возможных факторов, лежащих в основе развития гормоноассоциированных опухолей, важная роль принадлежит метаболическим нарушениям и, особенно, нарушениям обмена жиров и углеводов (Дильман В.М., 1987; Берштейн Л.М., 2003). В связи с этим определенное значение в ингибировании канцерогенеза молочной железы могут иметь соединения, оказывающие нормализующее влияние на метаболические сдвиги в организме, в частности, некоторые противоатеросклеротические (фибраты, статины) (Rashid M., 2009; Shibata M.A., 2004) и противодиабетические препараты (бигуаниды, тиазолидиндионы) (Анисимов В.Н., 1982; Sato H., 2000).

Предполагается, что риск возникновения рака молочной железы можно снизить путем применения средств, ингибирующих процессы перекисного окисления липидов и снижающих количество свободных радикалов; влияющих на процессы репарации генетических структур клеток; участвующих в регуляции иммунных процессов, реакциях адаптации, то есть повышающих противоопухолевую резистентность организма. C этой целью, согласно данным ряда исследований, можно использовать микронутриенты с антиоксидантной активностью - витамины А, С, Е, селен, цинк, а также некоторые компоненты диеты - соединения фенольной структуры, содержащиеся в овощах и фруктах, пищевые волокна, сине-зеленые водоросли, щ-3 полиненасыщенные жирные кислоты и др. Одним из ключевых направлений профилактики онкологических заболеваний в последнее годы является поиск путей противодействия опухолевому неоангиогенезу. Перспективными соединениями регуляции тканевого гомеостаза являются ингибиторы металлопротеаз (антибиотик митомицин, некоторые противоопухолевые препараты), нестероидные противовоспалительные средства, а также ряд соединений растительной природы (фитиновая кислота, соевые белки).

Таким образом, представляется актуальным углубленное изучение эффективности различных подходов к химиопрофилактике рака молочной железы при помощи средств с антиэстрогенной, антиоксидантной, антиангиогенной, гиполипидемической, иммуномодулирующей активностью. Идентификация подобных средств и определение преобладающих механизмов антиканцерогенного действия позволят определить четкие дифференцированные подходы к профилактике этого грозного заболевания, как в группах повышенного риска, так и в общей популяции женщин.

Цель исследования

Комплексное сравнительное изучение химиопрофилактической активности и возможных механизмов антиканцерогенного действия ряда синтетических и природных соединений, отбор эффективных и безопасных средств, перспективных для фармакологической профилактики рака молочной железы.

Задачи исследования

1. Изучить характер нарушений гормонального, метаболического и иммунного статуса в динамике канцерогенеза на модели рака молочной железы, индуцированного у крыс N-метил-N-нитрозомочевиной (MНM).

2. Оценить антиканцерогенное действие лекарственных средств с антиэстрогенной активностью на модели канцерогенеза молочной железы, индуцированного у крыс MНM.

3. Изучить влияние лекарственных средств, корригирующих нарушения жирового и углеводного обмена, на канцерогенез молочной железы, индуцированный у крыс MНM.

4. Изучить химиопрофилактическую активность мелоксикама и каптоприла, оказывающих регулирующее влияние на клеточную пролиферацию и проницаемость сосудов, на модели канцерогенеза молочной железы, индуцированного у крыс MНM.

5. Изучить влияние ряда соединений растительного происхождения и микронутриентов на экспериментальный канцерогенез молочной железы.

6. Изучить основные механизмы химиопрофилактического действия исследуемых соединений по влиянию на нарушенные показатели гормонального статуса, липидного обмена; интенсивности процессов перекисного окисления липидов и активности системы антиоксидантной защиты; состояния иммунной системы при экспериментальном канцерогенезе молочной железы, индуцированном у крыс МНМ.

7. На основании результатов проведенных исследований отобрать наиболее эффективные и безопасные соединения, перспективные для дальнейшего изучения и внедрения в качестве средств химиопрофилактики рака молочной железы.

Научная новизна исследования.

В диссертационной работе впервые на экспериментальной модели рака молочной железы у крыс, индуцированного N-метил-N-нитрозомочевиной изучены изменения гормонально-метаболического статуса, процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты, параметров клеточного иммунитета и естественной резистентности у лабораторных животных в динамике химического канцерогенеза молочной железы. Показано, что в динамике канцерогенеза развивается комплекс выраженных взаимосвязанных нарушений функционирования основных систем организма, обеспечивающих противоопухолевую защиту организма.

В работе на экспериментальной модели рака молочной железы у крыс, индуцированного МНМ, изучена химиопрофилактическая активность ингибитора ароматазы III поколения летрозола и проведено сравнительное исследование его эффективности с первым официально зарегистрированным химиопрофилактическим средством тамоксифеном.

Впервые на модели канцерогенеза молочной железы изучена химиопрофилактическая активность: ловастатина и омеганола, как средств, регулирующих липидный обмен; агониста PPAR-г-рецепторов розиглитазона; селективного ингибитора ЦОГ-2 мелоксикама, ингибитора ангиотензинпревращающего фермента каптоприла.

Впервые проведено сравнительное изучение химиопрофилактической активности нетоксичных соединений растительного происхождения из групп полифенолов, монотерпенов и крестоцветных.

Впервые показана возможность коррекции выявленных нарушений гормонально-метаболического статуса, процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты, параметров клеточного иммунитета и естественной резистентности при помощи изученных соединений. Выявлены новые аспекты механизма действия и фармакологической активности исследуемых соединений, имеющие определенное значение в реализации их химиопрофилактической активности. Обоснован дифференцированный подход к применению химиопрофилактических средств в группах риска и в общей популяции женщин на основании преимущественных механизмов антиканцерогенного действия.

В результате проведенных исследований впервые определены средства, наиболее эффективно ингибирующие канцерогенез молочной железы, и научно обоснована необходимость их дальнейшего исследования с целью внедрения в клиническую практику в качестве средств химиопрофилактики злокачественных новообразований молочной железы.

Научно-практическая значимость

Работа включает экспериментальный материал по изучению химиопрофилактического действия ряда соединений синтетического и природного происхождения, а также их фармакологической активности в отношении основных систем, регулирующих поддержание гормонального и метаболического гомеостаза и опосредующих противоопухолевую защиту организма.

Научная значимость полученных данных состоит в углубленном изучении механизмов канцерогенеза. Показана роль и взаимосвязь нарушений функционирования эндокринной, иммунной систем, жирового обмена, процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты в канцерогенезе молочной железы. Полученные данные расширяют представления о возможных механизмах действия рассматриваемых препаратов, при помощи которых реализуется их антиканцерогенная активность.

Результаты, полученные при изучении химиопрофилактической активности средств с антиэстрогенным действием, дают основание рекомендовать их клиническое исследование в качестве средств «нацеленной» химиопрофилактики в группах риска развития рака молочной железы.

Полученные в диссертационном исследовании данные позволяют рекомендовать применение ловастатина, каптоприла, розиглитазона, мелоксикама в качестве средств первичной и вторичной профилактики рака молочной железы у женщин с соответствующей патологией (сахарный диабет 2 типа, метаболический синдром, артериальная гипертензия, ревматические заболевания и др.).

Микронутриенты и вещества растительного происхождения с антиоксидантным и иммуномодулирующим действием могут быть рекомендованы в качестве «универсальных» средств химиопрофилактики злокачественных новообразований.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в научно-исследовательскую работу и учебный процесс на кафедрах фармакологии с клинической фармакологией, патологической анатомии, патологической физиологии, госпитальной хирургии с курсом онкологии, ЦНИЛа ГОУ ВПО СОГМА Росздрава, медицинском факультете КБГУ, в НИИ ЭДиТО РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. По результатам исследований оформлены две заявки на изобретение.

Апробация работы

Результаты исследования доложены и обсуждены на Международном научном форуме “Онкология на рубеже XXI века” (Москва, 1999), III Международном конгрессе “Парентеральное и энтеральное питание” (Москва, 1999), Международном экологическом симпозиуме “Белые ночи-2000” (г. Санкт-Петербург, 2000), I-ом Всероссийском съезде диетологов и нутрициологов (Москва, 2006), XIV и XV Российских национальных конгрессах “Человек и лекарство” (Москва, 2007, 2008), VI Международной конференции “Инновационные технологии для устойчивого развития горных территорий” (г. Владикавказ, 2007), 65-й научно-практической конференции “Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины” (г. Волгоград, 2007), II Всероссийской конференции “Проблемы женского здоровья и пути их решения” (Москва, 2008), X Юбилейной научной сессии СОГМА «Актуальные вопросы теоретической и практической медицины» (Владикавказ, 2009), на расширенном заседании кафедр фармакологии с клинической фармакологией, нормальной физиологии, патологической анатомии, госпитальной хирургии с курсом онкологии, гигиены и медицинской экологии, ЛОР-болезней, ЦНИЛа ГОУ ВПО СОГМА Росздрава.

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 37 печатных работ, в том числе 10 в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 305 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материалов и методов исследования, пяти глав, включающих результаты собственных исследований, заключения, выводов и списка литературы, который включает 441 источник (84 отечественных и 357 иностранных авторов). Диссертация иллюстрирована 31 рисунком, содержит 39 таблиц.

рак молочный железа химиопрофилактика

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Нарушения гормонально-метаболического статуса - гиперэстрогенемия, гиперпролактинемия, гиперхолестринемия, гипертриглицеридемия являются важными прогностическими факторами риска развития рака молочной железы.

2. Несостоятельность антиоксидантной и иммунной защиты способствует инициации цепи событий, приводящих к злокачественной трансформации и опухолевой прогрессии.

3. Применение средств с установленной химиопрофилактической активностью оказывает защитный эффект вследствие восстановления нарушенных параметров гормонально-метаболического, антиоксидантного и иммунного статуса.

4. Наиболее эффективными ингибиторами канцерогенеза молочной железы в условиях проведенного эксперимента являются летрозол, ловастатин, мелоксикам, куркумин.

5. Высокая антиканцерогенная активность летрозола, ловастатина, мелоксикама, розиглитазона позволяет рекомендовать их дальнейшее изучение в качестве средств «нацеленной» химиопрофилактики рака молочной железы.

6. Антиканцерогенная активность куркумина, ресвератрола, щ-3 ПНЖК, микронутриентов с антиоксидантной активностью в сочетании с высокой безопасностью при длительном применении позволяют рекомендовать их дальнейшее клиническое изучение в качестве «универсальных» средств химиопрофилактики злокачественных новообразований молочной железы.

Материалы и методы исследования

Методы изучения антиканцерогенной активности в эксперименте.

Животные. Исследования проведены на 744 крысах-самках нелинейных и линии Вистар массой 100-120 г, полученных из вивария Пятигорской государственной фармацевтической академии. Животные содержались по 5-6 крыс в клетке в стандартных условиях при температуре 20-22єС и естественном световом режиме, на стандартном рационе вивария и получали питьевую воду без ограничений. Работа выполнена с соблюдением принципов Хельсинкской декларации ВМА (2000 г.).

Препараты. В качестве канцерогена использовали N-метил-N-нитрозомочевину (МНМ) (НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова М3 РФ, СПб).

В качестве модификаторов канцерогенеза:

Таблица 1

Наименование, производитель	Режим дозирования
Тамоксифен (табл. по 10 мг) “Teva Pharmaceutical Industries Ltd.”, Израиль	5мг/кг массы тела 4 раза в неделю (Джиоев Ф.К., 1989)
Летрозол (табл. по 2,5 мг) “Novartis Pharma S.A.S.”, Франция	5мг/кг массы тела 3 раза в неделю(Sinha S.,1998)
Ловастатин (табл. по 20 мг) ЗАО “Макиз-Фарма”, Россия	80 мг/кг массы тела 2 раза в неделю (Shibata M.A., 2004)
Розиглитазон (табл. по 4 мг) “GlaxoSmith Kline”, Франция	6 мг/кг массы тела 4 раза в неделю (Nunez M., 2006)
Мелоксикам (табл. по 7,5мг) ЗАО “Макиз-Фарма”, Россия	1,8 мг/кг массы тела 2 раза в неделю (Kazunori Hattori, 2006)
Каптоприл (табл. по 50 мг) “М. ДЖ. Биофарм”, Индия	50 мг/кг массы тела 2 раза в неделю(Ward W.F.,1990)
«Омеганол» (220 мг концентрата щ-3 тканевого рыбьего жира, 200 мг оливкового масла, 20 мг красного пальмового масла в 1 капс.) ООО “ВИС”, г. Санкт-Петербург	3 капсулы/кг массы тела 4 раза в неделю (Pinto J.A., 2004)
«Broccoli» (1 капс. cод. 316 мг брокколи) “Gall Pharma”, Франция	5 капсул/кг массы тела 4 раза в неделю
«Куркумин» (1 капс. содержит 284 мг Kurcuma longa) Arkopharma,Франция	0,2% c кормом 4 раза в неделю (Campbell F., 2005)
«Винирестрол» (1 капс. содержит 74 мг ресвератола) Arkopharma,Франция	0,1% с кормом 4 раза в неделю (Singletary K.W., 2001)
Соевый протеин “Vet Superior Consultant Co., Ltd”, Таиланд	200 г/кг корма 5 раза в неделю (Hawrylewicz E.J., 1995)
Лимонен (флаконы по 15 мл) “NatureSun Aroms Lab. St. Benoit”, Франция	5% с кормом 4 раза в неделю(Crowell P.L., 1997)
«Каскатол» (1 драже cод. 2,5 мг в-каротина, 25 мг аскорбиновой кислоты и 12,5 мг б-токоферола) ОАО “Холдинг “ЭДАС”, Россия	4 драже/кг массы тела 2 раза в неделю (Шеренешева Н.И., и соавт., 1992)
Витамин Е (1 капс. содержит 100 мг б-токоферола) “Slovakofarma”, Словения	100 мг/кг массы тела 4 раза в неделю (Беспалов В.Г., 2004)
Селен-актив (табл. по 0,25) ОАО “Диод”, г. Москва	400 мкг/кг массы тела 4 раза в неделю (Болиева Л.З., 2004)
Метионин (табл. по 0,25) ОАО “Озон”, г. Жигулевск	100 мг/кг массы тела 4 раза в неделю (Hawrylewicz E.J., 1995)
Свиной жир	30 г/кг массы тела 5 раз в неделю

Индукция опухолей молочной железы.

Опухоли молочной железы индуцировали по описанной методике путем пятикратного с интервалом в одну неделю подкожного введения MHM в область одной и той же молочной железы у основания левой передней лапки в дозе 2,5 мг на крысу в 0,2 мл воды для инъекций (Джиоев Ф.К., 1989).

Во всех сериях экспериментов животные контрольной группы получали только канцероген, животные опытных получали наряду с канцерогеном исследуемое вещество, начиная с 3-го дня эксперимента до его окончания.

Животных, доживших до окончания эксперимента, умерщвляли парами фторотана. Всех павших в ходе эксперимента и забитых животных подвергали полной аутопсии. После вскрытия проводили макроскопическое исследование внутренних органов на наличие метастазов. В протоколе вскрытия отмечались локализация, размеры, консистенция, границы, цвет и внешний вид опухоли на разрезе. Опухолевый материал фиксировали в 10% растворе нейтрального формалина, гистологическое исследование проводили после окраски срезов гематоксилином и эозином. При морфологическом анализе опухолей молочной железы основывались на классификации опухолей лабораторных животных, предложенной Международным агентством по изучению рака (IARC, 1973, 1990). Большинство новообразований в группах имело строение аденокарцином: альвеолярно-солидно-криброзного строения с умеренно клеточным полиморфизмом со слабо выраженной стромой высокой митотической активностью и незначительной лимфоцитарной реакцией или карцином железисто-солидного строения с высокой митотической активностью в виде очагов с лимфоцитарной реакцией по периферии очага и пролиферацией протокового эпителия.

Эффективность модифицирующего воздействия оценивали путем сравнения частоты, латентного периода возникновения, темпов роста опухолей, продолжительности жизни и выживаемости животных в контрольной и опытной группах. Для тестируемых соединений рассчитывали % ингибирования канцерогенеза по формуле (Беспалов В.Г., 2004):

И=100%- (МО/МК Ч 100%),

где МО - среднее число опухолей по отношению ко всем животным в опытной группе, МК- среднее число опухолей по отношению ко всем животным в контрольной группе.

Влияние препаратов на динамику канцерогенеза оценивали с помощью хронометрии латентного периода развития опухолей от момента введения канцерогена до выявления опухолевого узелка и расчетам индекса Айбела.

Индекс Айбела, характеризующий торможение развития индуцированных опухолей, рассчитывали по формуле:

иА=количество опухолей (%)/ средний латентный период.

Выявление опухолевых узлов определялось пальпацией, и по мере их роста каждые 2 недели производилось измерение и вычисление объема по формуле:

V = a Ч b Ч c

Для характеристики опухолевого процесса использовали следующие показатели ингибирования роста опухоли - процент торможения, индекс эффективности и коэффициент активности (Стуков А.Н., и соавт. 2001).

Процент торможения рассчитывали по формуле:

Т%= Vk-V/VkЧ100%,

где Vk-средний объем опухолей в контрольной группе; V- средний объем опухолей в опытной группе.

Индекс эффективности определяли как Vk/V.

Коэффициент активности рассчитывали по формуле:

К=1- lnF(t₁) - lnF (t₀) / ln F₁ (t₁) - ln F₁(t₀),

где t₀- время до воздействия модифицирующего фактора; t₁-время определения эффекта; F₁- показатель роста опухолей в опытной группе; F- показатель роста опухолей в контрольной группе.

Определение содержания гормонов в крови. Cодержание гормонов (эстрадиола, пролактина, фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов гипофиза) в сыворотке крови животных определяли радиоиммунологическим методом с использованием соответствующих диагностических наборов.

Исследование процессов липидного обмена в сыворотке крови.

В сыворотке крови, взятой при умерщвлении животных, определяли содержание общего холестерина (ОХС), триглицеридов (ТГ), липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) c помощью ферментативного метода на спектрофотометре 2800 UV/VIS (Россия), используя наборы реагентов “Вектор-Бест” (Россия). Уровни липопротеинов очень низкой (ЛПОНП) и низкой (ЛПНП) плотности определяли с помощью общепринятых расчетов:

ЛПОНП = ТГ/2,18; ЛПНП = ОХС-(ЛПВП+ЛПОНП) (Лившец В.М., 2001).

Исследование процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты.

Cостояние процессов ПОЛ определяли по содержанию в крови основного конечного продукта - малонового диальдегида (МДА); антиоксидантная активность системы определялась по содержанию основных ферментов антиоксидантной защиты - супероксиддисмутазы (СОД) и каталазы в период формирование опухоли (на 2 и 6 неделях от начала канцерогенного воздействия) и в конце эксперимента - на 30-36-й неделях канцерогенеза.

Материалом для определения уровня МДА служил гемолизат осадка эритроцитов. Регистрация результатов проводилась спектрофотометрически на длине волны 540 нм в цветной реакции с тиобарбитуровой кислотой. (Камышников В.С., 2003). Активность фермента супероксиддисмутазы в эритроцитах определяли спектрофотометрически при длине волны 347 нм методом, основанным на способности аутоокисления адреналина по ранее появляющимся продуктам окисления (Cирота Т.В.,1994). Активность каталазы в плазме крови определяли спектрофотометрически по методу, основанному на способности перекиси водорода образовывать с солями молибдена стойкий окрашенный комплекс на длине волны 410 нм (Королюк М.А., 1988).

Изучение иммуномодулирующей активности.

Для изучения состояния клеточного иммунитета исследовали функциональную активность Т- и В-лимфоцитов в реакции бласттрансформации (РБТЛ) с митогенами ФГА, КонА и ЛПС. Учет проводили морфологически через 72 ч инкубации в полной среде в атмосфере 5% СО₂ при 37єС. Все показатели определяли в относительных и абсолютных значениях. Для РБТЛ рассчитывали индекс стимуляции (ИС). Количество NK-клеток определяли путем подсчета больших гранулярных лимфоцитов (Андреева И.И., и соавт., 2007; Потемкина Е.Е. и соавт., 2003).

Оценка фагоцитарной активности нейтрофильных гранулоцитов (ФАН) проводилась в тесте бактериального фагоцитоза со Staphylococcus aureus по И.В. Нестеровой (1996). При этом определяли фагоцитарное число (ФЧ), фагоцитарный индекс (ФИ). Об эффективности кислородзависимой микробицидной системы НГ судили по уровню среднего цитохимического индекса (СЦИ) в спонтанном (НСТ-сп.) и в стимулированном (НСТ-ст.) НСТ-тесте с выведением коэффициента мобилизации (КМ). Для изучения апоптоза лимфоциты инкубировали в течение 24 ч в стандартных условиях: для оценки спонтанного апоптоза без добавления митогена, для исследования активационного апоптоза в культуральную среду вводили ФГА (10 мкг/мл). После окончания культивирования клетки окрашивали акридиновым оранжевым и изучали под флуоресцентным микроскопом. Определяли процент апоптотических клеток (абсолютный апоптотический индекс, ААИ) (Н.Ф. Сорока и соавт., 2007).

Статистический анализ. Результаты исследований подвергали статистической обработке с использованием принятых в медико-биологических исследованиях методов статистического анализа (Гланц С., 1999) при помощи статистического программного пакета Biostat. Достоверность полученных различий в сравниваемых группах оценивали по критериям t Стьюдента, Манна-Уитни, Уилкоксона и ч². При анализе зависимостей вычисляли коэффициент ранговой корреляции Спирмена.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Изучение гормонально-метаболических изменений, нарушений в системе перекисное окисление липидов - антиоксидантная защита и ряда параметров иммунного статуса при экспериментальном канцерогенезе молочной железы.

Проблема патогенеза предрака и рака молочной железы в течение многих лет ассоциируется с развитием «эстрогенной теории». Ведущим среди факторов, индуцирующих или модифицирующих процесс гормонального канцерогенеза, по современным представлениям, остаются эстрогены, хотя не исключено воздействие и других факторов эндокринной природы (Берштейн Л.М., 2004; Bendrik C., 2009).

Изучение содержания эстрадиола и пролактина в сыворотке крови во всех сериях опытов к концу эксперимента у животных контрольных групп выявило достоверное повышение содержания эстрадиола в 2,0-2,5 раза (р<0,001) и пролактина в 1,4-2,8 раза (р<0,01) по сравнению с соответствующими показателями у интактных животных. При этом отмечалась прямая корреляция между частотой возникновения опухолей в контрольных группах и уровнем эстрадиола (r=0,56) и пролактина (r=0,47) в сыворотке крови. Повышение уровня эстрадиола сопровождалось снижением уровня лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего (ФСГ) гормонов гипофиза. Снижение уровня данных гормонов может быть объяснено как гиперэстрогенемией, так и гиперпродукцией пролактина, который помимо модифицирующего действия на обратную связь в системе яичник-гипофиз, обладает митогенной активностью, повышает подвижность клеток и, таким образом, способность к метастазированию. Коэффициент корреляции между частотой возникновения ОМЖ и уровнем ФСГ в контрольных группах был равен -0,74, для лютеинизирующего гормона данный показатель был равен -0,61.

Важная роль в возникновении и развитии злокачественных новообразований отводится пробластомогенной роли нарушений липидного и углеводного обмена (Дильман В.М., 1987; Берштейн Л.М., 2004; 2005). Нами показано, что к концу эксперимента у животных контрольных групп, подвергшихся канцерогенному воздействию, отмечаются существенные нарушения липидного обмена, которые выражаются в достоверном относительно интактных животных повышении уровней общего холестерина в 2,3 (р<0,01), ХС ЛПНП и ХС ЛПОНП в 4,1 и 6,1 раз (р<0,001), триглицеридов в 3,7 раза (р<0,001), и снижении концентрации ХС ЛПВП в 1,7 раза (р<0,05).

Роль универсального повреждающего механизма, по современным представлениям, отводится процессам, связанным с нарушением баланса в системе перекисное окисление липидов - антиоксидантная защита (ПОЛ-АОЗ). Ее несостоятельность, по мнению многих авторов, вызывает нарушение обезвреживания свободнорадикальных и перекисных соединений и способствует инициации цепи событий, приводящих к злокачественной транс-формации (Бурлакова Е.Б., 1982, 1985; Владимиров Ю.А., 1972; Франциянц Е.М., 1995; Якубовская Р.И., 2000).

В ходе проведенного исследования установлено, что у животных контрольных групп, подвергшихся только канцерогенному воздействию, все сроки исследования, начиная с начальных этапов и до конца эксперимента, характеризуются прогрессивным увеличением уровня продукта ПОЛ - малонового диальдегида при снижении активности ферментативного звена антиоксидантной защиты. Расчет показателей в группах животных, получавших только канцероген, свидетельствует об увеличении содержания МДА на 2-й неделе эксперимента в среднем в 2,0 раза (р<0,001), на 6-й неделе в 2,4 раза (р<0,001) и к концу исследования в 2,7 раза (р<0,001) по сравнению с интактными животными. Активность СОД снижалась в эти же сроки в на 44,3 -50% (р<0,001), активность каталазы на 35-60% (р<0,01).

Важная роль при оценке факторов, способствующих возникновению рака, отводится состоянию иммунной системы организма. Проведенное нами исследование показало, что у крыс, получавших канцероген, в динамике отмечается постепенное снижение числа лейкоцитов. К концу эксперимента общее число лейкоцитов было на 40,7% ниже по сравнению с интактным контролем (p<0,001). Выявлено также повышение относительного количества нейтрофилов за счет увеличения относительного количества сегментоядерных клеток с 15,0±0,1% на 6-й неделе до 30,5±2,4% в конце эксперимента (p<0,01). Отмечалось достоверное снижение количества моноцитов (0,9±0,3%) по сравнению с соответствующими показателями у интактных крыс (1,9±0,62%, p<0,01). Изменения, наблюдаемые на фоне канцерогенного воздействия в лей-коцитарной формуле, такие как относительная лейкопения, нейтрофилез со сдвигом влево, свидетельствует об угнетении функции костного мозга в динамике химического канцерогенеза.

Результаты исследований состояния клеточного иммунитета и системы нейтрофильных гранулоцитов свидетельствуют о снижении количества лимфоцитов в крови животных, получавших канцероген, при этом минимальный показатель относительного содержания лимфоцитов отмечался к концу эксперимента (46,8±1,02% против 68,4±0,92% у интактных животных, р<0,05). При анализе особенностей клеточного иммунитета нами получены следующие данные. Показатели спонтанной и индуцированной ФГА или КонА бласттрансформации снижались, начиная с 6-й недели эксперимента, по сравнению с показателями у интактных животных. Спонтанная трансформация лимфоцитов составила на 6-й неделе 3,7±0,1%, на 12-й неделе 2,9±0,08% (р<0,05) и на 28-й неделе эксперимента 2,1±0,04% (р<0,05), что было в 1,1, 1,4 и 2,1 раза ниже, чем у интактных животных. При действии ФГА данный показатель составил на 6-й неделе 10,7±1,3%, на 12-й неделе 8,2±1,8% и на 28-й неделе 4,9±1,67% против 12.6±0,72% в группе интактных животных (р<0,05), при действии КонА - на 6-й неделе 7,3±1,2%, на 12-й неделе 5,8±0,6% (р<0,05), на 28-й неделе 4,4±0,80% (р<0,01) против 7,98±0,68%. Коэффициент ФГА/КонА, позволяющий оценить дифференцировку Т-клеток, составил к 28-й неделе 1,1±0,08 против 1,6±0,1 у интактных животных (р<0,05). Что касается стимулированной ЛПС бласттрансформации В-лимфоцитов, то значимое изменение данного показателя было отмечено нами только у животных с активным опухолевым ростом, то есть после 12-й недели эксперимента. К концу исследования бласттрансформация B-лимфоцитов, стимулированная ЛПС, составила 7,6±1,2%, что было в 1,4 раза ниже контрольного значения (10,0±0,84%) (р<0,05). Одним из наиболее важных компонентов противоопухолевой защиты являются натуральные киллеры. Нами отмечено снижение абсолютного и относительного содержания NК-клеток в динамике канцерогенеза, начиная с 6-й недели эксперимента. Этот показатель составил на 6-й неделе 4,1±0,45%, на 12-й неделе 3,6±0,2%. К окончанию эксперимента на 28-й неделе исследования число натуральных киллеров снизилось в группе, получавшей МНМ, до 2,3±0,21% (0,28±0,03х109/л) (р<0,05), что было в 2,0 раза ниже контрольного показателя.

Комплексная оценка состояния системы НГ показала, что изменения параметров кислороднезависимого фагоцитоза в динамике канцерогенеза от-мечались, начиная с 12-14-й недели от начала эксперимента, и достигали максимума к 28-й неделе. Отмечено достоверное снижение процента активно фагоцитирующих нейтрофилов до 47,7±3,08 в группе, получавшей только МНМ, против 67,2±3,01 у интактных животных (р<0,05). У животных, полу-чавших только канцероген, через 28 недель эксперимента отмечено наиболее выраженное снижение ФЧ с 5,6±0,12 в контроле до 2,4±0,05 в группе, полу-чавшей канцероген (р<0,01). Исследование активности кислородзависимой микробицидной системы нейтрофильных гранулоцитов в спонтанном НСТ-тесте показало, что при канцерогенном воздействии уровень СЦИ значимо отличался от уровня интактного контроля только на стадии прогрессии, т.е. у животных, у которых уже выявлялись опухоли молочной железы достаточно больших размеров. Так, на 6-й неделе исследования в группе крыс, получав-ших МНМ, СЦИ был равен 0,26±0,02, что соответствовало значению интакт-ного контроля (0,25 ±0,02). На 12-й неделе эксперимента, при выявлении первых новообразований, мы также не отмечали значимого изменения СЦИ, показатель составил 0,22±0,01. При проведении исследования в конце экспе-римента мы отмечали достоверное снижение СЦИ до 0,14±0,01 в группе жи-вотных, получавших канцероген, по сравнению с интактными животными. При даче дополнительной антигенной нагрузки in vitro в функциональном нагрузочном тесте (стимулированный НСТ-тест) отмечено, что у большинства животных на начальных этапах канцерогенеза сохраняются высокие адап-тационные возможности нейтрофильных гранулоцитов к мобилизации ре-зервной активности оксидазных систем. СЦИ на 6-й и 12-й неделях исследо-вания составил 0,41±0,03 и 0,37±0,03 соответственно. Данные показатели значимо не отличались от результатов, полученных в интактной группе жи-вотных (0,40±0,02 и 0,38±0,03). Однако прогрессирование канцерогенеза, со-гласно полученным нами данным, сопровождается срывом мобилизационных возможностей, что проявляется угнетением ответа оксидазных систем на до-полнительные антигенные стимулы. Такой ответ отмечался у животных через 28 недель от начала введения канцерогена. СЦИ в НСТст составил 0,17±0,02 против 0,36±0,03 у интактных крыс (р<0,05), КМ - 1,2±0,03 против 1,52±0,04 в интактном контроле (р>0,05).

Анализ данных, полученных при изучении апоптоза периферических лимфоцитов, показал, что в динамике канцерогенеза молочной железы отме-чается повышение интенсивности данного процесса. ААИ_спонт составил на 6-й неделе исследования 9,2±0,43%, на 12-й неделе 11,4±1,2% и на 28-й неделе 16,2±1,4% против 6,3±0,21% у интактных животных (р<0,05). При оценке активационного апоптоза нами получены данные о снижении активационного апоптотического потенциала лимфоцитов в динамике канцерогенеза: ААИ_актив составил на 6-й неделе исследования 9,7±0,34%, на 12-й неделе 12,2±1,1% и на 28-й неделе 15,7±1,3% против 17,4±1,08% у интактных животных (р<0,05). Зна-чения активационного апоптоза у животных, получавших канцероген, прак-тически не отличались от значений спонтанного апоптоза, что свидетельствует о нарушениях активационных механизмов лимфоцитов в динамике кан-церогенеза. Исходя из полученных данных, в динамике канцерогенеза молочной железы, индуцированного у крыс МНМ, наблюдается постепенное угнетение реакций клеточного иммунитета и нейтрофильных гранулоцитов и ко времени идентификации новообразований диагностируется состояние вторичного иммунодефицита, которое, как известно, является фактором, способствующим опухолевой прогрессии (Кузнецов В.П., 2000; Якубовская Р.И.,2000).

Таким образом, полученные нами данные свидетельствуют о важной патогенетической роли взаимосвязанных и взаимозависимых нарушений гормонального, метаболического, иммунного и окислительно-восстановительного баланса при канцерогенезе молочной железы. Из этого следует, что средство с потенциальной химиопрофилактической активностью должно обладать способностью препятствовать развитию подобных изменений или эффективно восстанавливать нарушенный баланс в системе противоопухолевой резистетности организма.

Влияние ингибитора ароматазы летрозола и блокатора эстрогеновых рецепторов тамоксифена на возникновение опухолей молочной железы, индуцированных у крыс N-метил-N-нитрозомочевиной.

Результаты эксперимента представлены в таблице 2.

В группе, получавшей тамоксифен, процент ингибирования канцерогенеза составил 61,1% (p<0,001), при применении летрозола данный показатель составил 59,8% (p<0,001).

Средний латентный период развития новообразований при применении летрозола был достоверно увеличен на 29,4% (p<0,05), в то время как в группе, получавшей тамоксифен, отмечалась лишь незначительная тенденция к увеличению данного показателя (на 10%, р>0,05).

Индекс Айбела, в группе животных, получавших тамоксифен, составил 35,7%, в группе, получавших летрозол, 30,9% от соответствующего коэффициента в контрольной группе (р<0,001).

В то же время тамоксифен более эффективно тормозил рост уже развившихся новообразований. Через два месяца после регистрации процент торможения роста опухолевых узлов при его применении составил 73,5, при применении летрозола - 63,5 (р <0,01).

Таблица 2.Влияние тамоксифена и летрозола на канцерогенез молочной железы, индуцированный у крыс МНМ

Серия опытов	Группа, воздействие	Эффективное число крыс	Число животных с ОМЖ, абс /%	Средний латентный период, сутки	Увеличение продолжительности жизни, %
I	1. Контроль, МНМ	20	18/90	127,0±7,0
	2. МНМ + тамоксифен	20	7/35***	140,0±11,9	14,2
II	1. Контроль, МНМ	24	22/91,6	128,7±7,4
	2. МНМ + летрозол	19	7/36,8***	166,0±14,0*	81**

Различия с контрольной группой достоверны: *- р<0,05; **- р<0,01; ***- р<0,001.

Летрозол в условиях нашего эксперимента достоверно снижал уровень эстрадиола на 51,5% (р<0,01). В группе, получавшей тамоксифен, уровень пролактина был достоверно снижен на 29% (р<0,01), содержание эстрадиола в крови практически не менялось. Достоверные отличия содержания гонадотропных гормонов гипофиза были выявлены только для ФСГ в группе, получавшей летрозол (5,9±1,7 МЕ/л против 3,3±0,7 в контроле, р<0,05).

В группах, получавших тамоксифен и летрозол, отмечался также определенный гиполипидемический эффект. При применении тамоксифена снижение уровня общего холестерина составило 25%; триглицеридов - 46% (р<0,05). Применение летрозола приводило к понижению содержания триглицеридов на 49% (р<0,01), общего холестерина на 12% (р>0,05). Таким образом, результаты нашего исследования не подтвердили данных о гиперлипидемическом действии летрозола, выявленном в клинических условиях (Elisaf M.S., 2001).

Достоверного влияния исследуемых препаратов на состояние системы ПОЛ-АОЗ и параметры иммунного статуса в условиях нашего эксперимента не выявлено.

Влияние средств, корригирующих жировой и углеводный обмен, на возникновение опухолей молочной железы, индуцированных у крыс N-метил-N-нитрозомочевиной.

Ловастатин снижал частоту возникновения новообразований молочной железы до 44%, процент ингибирования канцерогенеза составил 49,4% (p<0,001) (табл. 3). Средний латентный период в группе увеличился на 16% (p<0,05). Индекс Айбела был равен 0,32, что составило 43,8% от данного показателя в контроле (0,73). В условиях нашего опыта при действии ловастатина была увеличена на 75% (p<0,001) продолжительность жизни животных-опухоленосителей, снижались темпы роста новообразований.

Таблица 3. Влияние ловастатина на возникновение опухолей молочной железы, индуцированных у крыс МНМ

Группа, воздействие	Эффективное число крыс	Число животных с ОМЖ, абс /%	Средний латентный период, сутки	Увеличение продолжительности жизни, %
1. Контроль, МНМ	24	21/87,5	119,0±7,4
2. МНМ + ловастатин	25	11/44***	138,09±9,2*	75***

Различия с контрольной группой достоверны:*-р<0,05; **-р<0,01; ***-р<0,001.

При добавлении в рацион животных щ-3 ненасыщенных жирных кислот процент ингибирования канцерогенеза составил 40% (p<0,05), сроки выхода гистологически верифицированных опухолей удлинялись на 16,8% (p<0,01). Отмечалась снижение темпов роста развившихся новообразований в 2,0 раза при увеличении на 71,6% средней продолжительности жизни животных-опухоленосителей (р<0,001).

Таблица 4. Влияние щ-3 ненасыщенных жирных кислот и свиного жира на возникновение опухолей молочной железы, индуцированных у крыс МНМ.

Серия опытов	Группа, воздействие	Эффективное число крыс	Число животных с ОМЖ, абс /%	Средний латентный период, сутки	Увеличение продолжительности жизни, %
I	1. Контроль, МНМ	24	21/87,5	119,0±7,4
	2. МНМ + «Омеганол»	25	13/52*	139,4±8,3*	71,6**
II	1. Контроль, МНМ	25	21/84	158,0±7,6
	2. МНМ + свиной жир	22	22/100*	136,2±7,5*

Различия с контрольной группой достоверны: * р<0,05; ** р<0,01.

Таким образом, в условиях проведенного эксперимента ловастатин и препарат щ-3 ненасыщенных жирных кислот оказывали ингибирующее влияние на канцерогенез молочной железы, что позволяет говорить о наличии у данного лекарственного средства отчетливой химиопрофилактической активности. Диета, обогащенная свиным жиром, оказывала коканцерогенное действие, выражавшееся в достоверном увеличении частоты возникновения опухолей при укорочении сроков их обнаружения и продолжительности жизни животных данной группы по сравнению с животными других опытных групп и группы контроля.

Применение розиглитазона приводило к снижению частоты развития опухолей с 90,9% в контрольной группе до 54,2% (процент ингибирования канцерогенеза был равен 40%) (p<0,01). Латентный период возникновения опухолей в группе был увеличен на 29,3% по сравнению с контролем (p<0,01). Индекс Айбела в опытной группе был равен 0,27 против 0,59 в контрольной группе животных. Задержка выхода опухолей, определяемая по данному индексу, составляла 54,2%. Розиглитазон достоверно на 63,2% увеличивал также среднюю продолжительность жизни животных с новообразованиями (p<0,01) (табл. 5). Полученные нами данные позволяют говорить о наличии у розиглитазона ингибирующего влияния на канцерогенез молочной железы, которое проявилось в достоверном снижении частоты возникновения новообразований, удлинении латентного периода их развития, увеличении продолжительности жизни животных в опытной группе по сравнению с контролем.

Таблица 5. Влияние розиглитазона на возникновение ОМЖ, индуцированных у крыс МНМ

Группа, воздействие	Эффективное число крыс	Число животных с ОМЖ, абс /%	Средний латентный период, сутки	Увеличение продолжительности жизни, %
1. Контроль, МНМ	22	20/90,9	154,0±9,0
2. МНМ + розиглитазон	24	13/54,2**	199,2±12,9**	63,2**

Различия с контрольной группой достоверны: ** -р<0,01.

В условиях нашего эксперимента ловастатин снижал уровень общего холестерина в сыворотке крови животных опытной группы относительно контрольной группы на 54% (р<0,001), при этом содержание ХС ЛПВП повышалось на 22% (р<0,05). Препарат щ-3 жирных кислот немного уступал ему, снижая концентрацию холестерина на 37% (р<0,01), уровень триглицеридов при применении ловастатина или щ-3 жирных кислот снижался на 36% и 21% cоответственно (р<0,01).

Добавление в рацион животных агониста PPAR-г-рецепторов розиглитазона сопровождалось достоверным снижением содержания триглицеридов в крови на 47% (р<0,05) при некотором снижении общего холестерина. Содержание ХС ЛПВП в сыворотке крови достоверно повышалось в 2,0 раза (р<0,001). Факт значительного снижения концентрации триглицеридов представляется достаточно важным, так как согласно данным литературы, содержание триглицеридов косвенно отражает чувствительность тканей к действию инсулина, а рост уровня триглицеридов отмечается при инсулинорезистентности (Chang C.K, 2003). Снижение содержания липидов в группе животных, получавших ловастатин, коррелировало со снижением уровня эстрадиола, концентрация которого в опытной группе была снижена относительно концентрации данного гормона в контроле на 40% (p<0,01). Коэффициент корреляции холестерин - эстрадиол был равен 0,72. Уровни ФСГ и ЛГ на 50% превосходили соответствующие значения в контрольной группе животных (р<0,01).

Известно, что уровень эстрогенов может зависеть от характера потребляемых жирных кислот. В условиях нашего эксперимента при применении щ-3 ненасыщенных жирных кислот отмечалось снижение уровня эстрадиола на 33% (р<0,01) относительно контроля, в то время как свиной жир стимулировал продукцию эстрадиола. Уровень гормона в этой группе крыс превышал показатель в группе интактных животных в 2,8 раза (р<0,001), и был на 37% выше показателей в контрольной группе, получавшей МНМ (р<0,01).

Применение розиглитазона приводило к достоверному снижению уровня эстрадиола на 28% и пролактина на 17% (р<0,05). Эти результаты согласуются с данными литературы, свидетельствующими о способности агонистов PPARг-рецепторов уменьшать секрецию эстрогенов, вырабатываемых в жировой ткани, блокировать эффекты стимуляции эстрогенных рецепторов (Rubin G.L., 2000; Suzuki T., 2006). Исходя из полученных данных, можно сделать вывод о том, что розиглитазон оказывает химиопрофилактическое действие не только путем устранения инсулинорезистентности и гиперинсулинемии, как факторов риска развития гормонозависимых опухолей, но и путем нормализации липидного обмена и баланса половых гормонов.

Нормализация гормонально-метаболического статуса при применении указанных средств сопровождалась отчетливым защитным влиянием на процессы ПОЛ-АОЗ в динамике экспериментального канцерогенеза.

Так, в группе животных, получавших ловастатин, на 2-ой неделе канцерогенеза наблюдалось повышение содержания СОД в эритроцитах в 2,3 раза (р<0,001) и каталазы в 1,8 раз (р<0,05) по сравнению с животными контрольной группы. Это сопровождалось снижением в 1,2 раза содержания МДА по сравнению с контролем. 6-ая неделя канцерогенеза характеризовалась дальнейшим снижением уровня МДА в 1,6 раз по сравнению с контролем (р<0,01). Активность СОД у животных опытной группы превышала показатели в группе контроля в 2,0 раза, активность каталазы - в 2,3 раза (р<0,01). К концу эксперимента уровень каталазы в опытной группе оставался повышенным относительно контроля в 1,5 раза (р<0,01), показатель СОД был в 1,6 раз выше, чем в контроле (р<0,05). Уровень МДА увеличился в 1,4 раза относительно предыдущего срока оценки, оставаясь при этом в 1,4 раза ниже контрольного значения (р<0,01).

Значимая антирадикальная активность в условиях нашего эксперимента была выявлена для щ-3 ненасыщенных жирных кислот. На 2-ой неделе опыта показатели МДА в опытной группе были ниже, чем в контрольной группе животных, в 1,7 раз (р<0,01); на 6-неделе наблюдалось дальнейшее снижение данного параметра до 2,5 раз (р<0,01) и к концу эксперимента уровень основного конечного продукта ПОЛ был в 1,9 раз ниже уровня контрольной группы (р<0,01). На начальных сроках исследования в группе, получавшей щ-3 ненасыщенные жирные кислоты, активность СОД была выше контрольного значения в 2,0 раза (р<0,01), к концу опыта активность фермента увеличилась до 2,7 раза (р<0,001). Активность каталазы достоверно повышалась, начиная с 6-й недели исследования, и к концу эксперимента была в 2,5 раза выше значения в контрольной группе (р<0,01).

Применение розиглитазона приводило к повышению активности каталазы в 1,7 раз (р<0,05), начиная с 6-й недели исследования. К концу эксперимента активность фермента повышалась в 1,9 раза относительно контроля (р<0,05). При этом содержание МДА было на 20% ниже значения, полученного в контрольной группе животных (р<0,01). Значимого изменения активности СОД в динамике эксперимента выявлено не было.

При изучении иммуномодулирующей активности соединений, нормализующих жировой обмен, нами получены данные об отсутствии у ловастатина и розиглитазона значимого влияния на исследованные параметры иммунного статуса и естественной резистентности. щ-3 ненасыщенные жирные кислоты проявили определенную иммуномодулирующую активность в отношении системы нейтрофильных гранулоцитов. Показано повышение процента активно фагоцитирующих нейтрофилов до 58,2±2,04 против 47,7±3,08 у животных, получавших только канцероген (р<0,05). Более высоким было также фагоцитарное число (4,7±0,21 против 2,4±0,05 в группе, получавшей канцероген (р<0,01)). При проведении НСТ-теста выявлено, что Добавление щ-3 ненасыщенных жирные кислот предотвращало значимое снижение СЦИ как в спонтанном, так и в стимулированном НСТ-тесте (р<0,05).

Изучение влияния мелоксикама и каптоприла, как средств, регулирующих процессы клеточной пролиферации и проницаемость сосудов, на возникновение опухолей молочной железы, индуцированных N-метил-N-нитрозомочевиной у крыс.

При изучении химиопрофилактической активности избирательного ингибитора ЦОГ-2 мелоксикама показано, что в группе, получавшей исследуемый препарат, частота возникновения опухолей была достоверно ниже контрольного показателя и составила 47,8% (p<0,001), латентный период развития опухолей увеличивался на 31% (p<0,01). Индекс Айбела при применении мелоксикама был на 40,7% ниже, чем в контрольной группе животных (p<0,001). В условиях данного эксперимента нами было выявлено достоверное снижение темпов роста опухолей молочной железы в группе животных, получавших мелоксикам: средний размер опухолей в данной группе через два месяца после выявления был равен 4,54±1,02 см³, тогда в контрольной группе - 12,0±3,06 см³. Процент торможения роста опухолей составил 62,2 (p<0,05).

Таблица 6. Влияние мелоксикама на возникновение опухолей молочной железы, индуцированных у крыс МНМ

Группа, воздействие	Эффективное число крыс	Число животных с ОМЖ, абс /%	Средний латентный период, сутки	Увеличение продолжительности жизни, %
1. Контроль, МНМ ...

Подобные документы

• Рак молочной железы. Цитологическая диагностика

  Факторы риска, цитологическая диагностика рака молочной железы. Критерии злокачественности рака молочной железы. Интраоперационная цитологическая диагностика рака молочной железы. Аспекты дифференциальной цитологической диагностики рака молочной железы.
  
  реферат [27,6 K], добавлен 05.11.2010
  

• Рак молочной железы

  Этиологические факторы рака молочной железы, его разновидности и характеристика. Локализация рака молочной железы, методы самообследование и диагностики. Обзор способов лечения и профилактики заболевания. Рекомендации женщинам, перенесших мастэктомию.
  
  презентация [5,7 M], добавлен 31.05.2013
  

• Клинико-эпидемиологическая и цитологическая характеристика рака молочной железы у женщин в городе Гомеле и Гомельской области

  Патогенез и классификация рака молочной железы. Факторы риска его развития. Цитологические особенности отдельных форм рака молочной железы. Особенности, присущие протоковому раку. Заболеваемость рака молочной железы в Гомельской области и Беларуси.
  
  дипломная работа [2,8 M], добавлен 20.09.2012
  

• Рак молочной железы и беременность

  Факторы риска развития рака молочной железы, связанные с репродуктивной функцией. Первые симптомы и жалобы пациентов при раке молочной железы. Диагностика и лечение рака молочной железы на фоне беременности. Возможные метастазы в плаценту и ткани плода.
  
  презентация [6,8 M], добавлен 06.10.2016
  

• Заболевания молочной железы

  Статистика заболеваемости раком молочной железы, основные причины его развития. Типы рака молочной железы по анатомической форме роста. Клинические признаки фиброзно-кистозной мастопатии. Симптомы фиброаденомы, ее виды. Самообследование молочной железы.
  
  презентация [365,3 K], добавлен 14.07.2015
  

• Клиника, диагностика заболеваний молочной железы, самообследование

  Структура онкологической заболеваемости женского населения, факторы риска рака молочной железы. Эндокринные и метаболические факторы, связанные с сопутствующими заболеваниями. Проведение цитологической и гистологической диагностики рака молочной железы.
  
  презентация [3,6 M], добавлен 25.10.2016
  

• Профилактика рака молочной железы

  Распространенность заболевания раком молочной железы (злокачественная опухоль железистой ткани молочной железы). Структура онкологической заболеваемости у женщин. Зависимость возникновения заболевания от возраста. Первичная профилактика рака груди.
  
  презентация [2,1 M], добавлен 03.05.2015
  

• Рак молочной железы

  Факторы риска развития рака молочной железы (РМЖ). Порядок осмотра и пальпации молочных желез. Дифференциальная диагностика между доброкачественной опухолью молочной железы и РМЖ. Методы лечения данного заболевания, условия назначения лучевой терапии.
  
  презентация [6,2 M], добавлен 20.09.2016
  

• Проблемы пациентов после хирургического вмешательства по поводу рака молочной железы

  Изучение особенностей психологических реакций на наличие онкологического заболевания и способы его лечения. Определение основных проблем пациенток с раком молочной железы. Рекомендации по организации ухода за пациентками с раком молочной железы.
  
  презентация [1,1 M], добавлен 13.12.2017
  

• Рак молочной железы профилактика и ранняя диагностика

  Установление диагноза злокачественной опухоли ткани молочной железы. Структура онкологической заболеваемости у женщин. Профилактика и факторы риска рака молочной железы. Комплексное, комбинированное и хирургическое лечение заболевания. Скрининг РМЖ.
  
  презентация [1,4 M], добавлен 22.12.2014
  

• Раковые опухоли

  Клиническое описание опухоли как патологического процесса образования новой ткани организма с изменённым генетическим аппаратом клеток. Изучение классификации раковых опухолей. Этиология рака легкого, рака молочной железы и рака поджелудочной железы.
  
  презентация [5,9 M], добавлен 21.02.2015
  

• Рак молочной железы

  Злокачественная опухоль, которая образуется при развитии рака молочной железы. Этиология и факторы риска, генетические факторы развития заболевания. Диагностика рака и основные принципы лечения. Способ самостоятельного обследования молочных желёз.
  
  презентация [223,9 K], добавлен 28.09.2015
  

• Рак молочной железы

  Понятие и предпосылки развития рака молочной железы, клиническая картина и симптомы данного заболевания. Порядок и принципы постановки соответствующего диагноза. Вклад наследственных мутаций в провокацию злокачественной опухоли, меры профилактики.
  
  презентация [1,5 M], добавлен 25.12.2014
  

• Опухоли молочной железы

  Классификация мастопатий, их клинические проявления. Доброкачественные опухоли молочной железы. Истинная и ложная гиникомастия. Злокачественная опухоль у женщин, патогенетические факторы риска. Гистологическая классификация рака молочной железы.
  
  презентация [198,7 K], добавлен 10.04.2015
  

• Лучевая терапия больных раком молочной железы

  Структура онкологической заболеваемости женского населения. Особенности раковой опухоли. Современные методы диагностики РМЖ. Виды рака молочной железы, симптомы. Риск развития рецидива. Эффективность лучевой терапии рака молочных желез (менее сантиметра).
  
  реферат [20,0 K], добавлен 30.05.2013
  

• Особенности экспрессии маркера пролиферации KI-67 и мутантного гена апоптоза P-53 в тканях рака молочной железы

  Основные факторы развития рака молочной железы. Цитологическая и патологоанатомическая диагностика: техника пункции и этапы макроскопического исследования материала. Определение содержания стероидных гормонов, маркеров пролиферации, белков-супрессоров.
  
  курсовая работа [48,0 K], добавлен 26.05.2014
  

• Рак молочной железы, яичников и беременность

  Незрелая злокачественная опухоль из железистого эпителия. Факторы, которые увеличивают вероятность возникновения рака молочной железы. Эндокринные и метаболические факторы, связанные с сопутствующими заболеваниями. Рак молочной железы и беременность.
  
  презентация [23,6 M], добавлен 25.01.2015
  

• Рак молочной железы

  Клиническая картина, осложнения, лечение рака молочной железы. Факторы, снижающие риск возникновения. Важнейшие факторы риска. Преимущества и недостатки маммографии. Участие медицинской сестры в проведении реабилитационных мероприятий после мастэктомии.
  
  реферат [679,0 K], добавлен 11.04.2017
  

• Структурный гомеостаз нелактирующей молочной железы

  Морфогенез молочной железы. Особенности строения лактирующей и нелактирующей молочной железы в норме. Морфоколичественный анализ компонентов молочной железы. Оценка удельного объема структурных компонентов молочной железы с помощью сетки Автандилова.
  
  курсовая работа [722,1 K], добавлен 08.02.2011
  

• Мастопатия. Лечение и профилактика

  Профилактика мастопатии. Выбор современного метода лечения мастопатии. Рак молочной железы. Лекарства, воздействующие на процесс выработки гормонов яичниками. Развитие ткани молочной железы. Лечение мастопатии при наличии рака молочной железы в анамнезе.
  
  реферат [51,0 K], добавлен 25.03.2009
  

• главная
• рубрики
• по алфавиту
• вернуться в начало страницы
• вернуться к началу текста
• вернуться к подобным работам