Оценка эффективности клинико-иммунологических и иммуно-генетических критериев прогноза клинического полиморфизма и терапии ревматоидного артрита

p

IL-4,пкг/мл

6,2±2,7

0,1±0,06

0,009

IL-5,пкг/мл

4,5±1,7

1,6±0,7

0,048

IL-12,пкг/мл

44±23,1

2,5±1,1

0,020

INF-г,пкг/мл

918,5±460,9

25,6±15,8

0,009

TNF-б,пкг/мл

160,8±68,8

7,2±4,3

0,004

DAS28

6,1±0,26

4,7±0,34

0,002

CОЭ, мм/ч

35,7±3,5

23,6±2,9

0,003

Примечание. Cтатистический анализ проведен методом Wilcoxon.

Пациенты с отсутствием эффекта на терапию имели первично неблагоприятный вариант течения РА в дебюте с низкой лабораторной активностью. Повышение концентрации провоспалительных цитокинов IFN-г (1046,2±530,2), TNF-б (214,6±115,5), GM-CSF (733,9±400,3) в сыворотке крови на фоне проводимой болезньмодифицирующей терапии у больных РА в состоянии клинической и лабораторной стабильности проявило себя как ранний и чувствительный параметр формирования резистентности и предшествовало обострению.

Таким образом, определение концентрации цитокинов в крови до начала лечения позволяет объективизировать выбор адекватных подходов и повысить качество терапевтического воздействия.

На основании полученных данных об ассоциациях отдельных клинических, лабораторных, иммунологических и генетических параметров с формированием РА, неблагоприятного прогноза его развития и исходов терапии нами предложена модель диагностики с использованием комплекса признаков. Проведена количественная оценка диагностической значимости отдельных показателей. В выборках пациентов с дебютом суставного синдрома и исходом в РА или НАП выделены группы специфичных признаков, существенно различающихся по частоте. В диагностический комплекс были включены следующие параметры: возраст дебюта суставного синдрома, пол пациента, уровень СОЭ, СРП, фибриногена, уровень боли по VAS, число болезненных суставов, индекс DAS28, наличие РФ и аССР, тромбоцитоза, наличие внутриклеточных и вирусных видов инфекции, показатели системы гемостаза, иммунного статуса, уровней про- и противовоспалительных цитокинов, их генотипы, HLA-антигены.

Для всех выделенных показателей на основании квантильного анализа были определены диапазоны признаков. Для каждого диапазона проанализирована частота встречаемости отдельного признака в группах больных с дебютом РА и НАП. Для оценки прогностической значимости признаков вычислялись специфичность, чувствительность, информативность по К. Шеннону J (Sh) каждого диапазона по соотношению двух вероятностей, диагностический коэффициент (DK). DK расценивался как отрицательное значение в случае преобладания вероятности состояния в группе сравнения (НАП). Положительное значение DK отмечалось в случае преобладания вероятности формирования РА. Достоверность различий частот определялась точным методом Фишера. Для прогноза использовались информативные признаки при достоверных различиях в прогнозируемых группах.

На основании выбранного принципа с включением диагностических коэффициентов, соответствующих определенным значениям информативности, разработаны прогностические таблицы с ранжированием всех отобранных предшествующим исследованием маркеров. Непосредственная диагностика с использованием предлагаемых таблиц осуществляется путем суммирования диагностических коэффициентов всех присутствующих у конкретного индивида позитивных и негативных маркеров заболевания (табл.10). Формула принятия решения приобретала вид следующего неравенства:

DK пороговое (НАП) < DK < DK пороговое (РА).

При величине сумм DK = ± 19,9 вероятность развития РА или НАП составила 99%.

В диагностический поиск разработанные прогностические таблицы включаются при наличии нечеткого симптомокомплекса, не соответствующего критериям дифференцируемых патологических состояний.

Последовательный анализ Вальда, выполненный с целью прогнозирования развития РА, на дополнительной выборке пациентов дал правильный ответ в 76% случаев, в 18% случаев не удалось принять диагностическое решение (неопределенный ответ). Отсутствие прогноза РА при сформированном заболевании составило 3%, гипердиагностика -3%. Таким образом, представляемый прогностический алгоритм позволяет у 76% больных с дебютом суставного синдрома достоверно прогнозировать развитие ревматоидного артрита по клиническим и лабораторным признакам.

Таблица 10Диагностическая таблица для выявления групп риска и ранней диагностики ревматоидного артрита

Диагностический критерий	ОR	DK
Женский пол	3,70	2,1
Мужской пол	0,27	-3,6
Возраст 41-60 лет	3,08	2,9
Число болезненных суставов ?4	10,44	8,1
VAS (боль) ?45 мм	2,55	1,4
VAS (боль) <45 мм	0,39	-1,4
СОЭ ?25 мм/ч	1,54	1,6
?40 мм/ч	4,0	5,1
СОЭ <25 мм/ч	0,65	-1,6
СРП?15мг/л	13,72	8,5
Фибриноген ?4,5г/л	4,00	3,6
А-ССР, ед/мл	15,13	10,7
РФ положительный	8,90	7,0
Тромбоциты >300х109 /л	1,54	1,6
Нerpes 1,2	9,06	8,3
Epstein-Barr	5,29	6,7
Лимфоциты <1,5х1012 кл/л	12,0	5,7
IgG (г/л)>11,5	9,42	9,1
ЦИК (у.е.)?25у.е.	6,01	6,7
TNF-б863 -CC	1,5	0,6
-CA	0,61	-1,5
TNF-б 308 -GG	0,59	-0,5
TNF-б 308 -GG, возраст пациента в момент дебюта РА < 45 лет	2,59	1,3
TNF-б 308 -GA	1,74	1,9
TNF-б-308 -GA, возраст пациента в момент дебюта РА? 45 лет	2,59	2,8
TNF-б 308 -GG, СОЭ<25 мм/час	2,33	0,32
TNF-б 308 -GA, СОЭ?25 мм/час	2,33	2,7
-GA, СОЭ<25 мм/час	0,43	-2,7
Уровень в сыворотке крови TNF-б 308 -GG ?3,3 пкг/мл	2,63	1,2
Уровень в сыворотке крови TNF-б 308 -GA <3,3 пкг/мл	0,38	-3,0
Уровень в сыворотке крови IL-4 590 -CC < 0,11 пкг/мл	1,65	1,1
Уровень в сыворотке крови IL-4 590 -CТ ? 0,11 пкг/мл	0,55	-1,4
IL-10 592 -CC	0,63	-0,8
IL-10 592 -СC, СОЭ?25 мм/ч	2,13	1,5
IL-10 592 -АC, СОЭ?25 мм/ч	2,59	2,4
IL-10 592 - AC, СОЭ<25 мм/ч	0,50	-2,4
IL-10 592 -AA	3,39	5,1
-АА, лабораторные признаки тромбинемии	9,83	9,4
IL-1в 31 -TT	1,65	1,1
-DR1	1,44	1,2
-DR4	2,72	3,1
-DR5, ВА+	0,44	-2,72
-DR6	0,35	-4,5
-DR7	0,61	-1,7
-DR2/DR4	3,17	4,6
-DR2/DR4, РФ+	4,40	5,84
-A2/A10, фибриноген >4,0 г/л	9,95	9,41
-A3/B35, лабораторные признаки тромбинемии	0,11	-9,11
-A1/DR3, АтIII< 80%	8,00	7,88
-A2/DR4	2,46	2,45
-A2/DR5, ВА+	0,14	-7,74
-A2/DR7, тромбоциты >300х109\л	15,14	10,80
-A3/DR4	2,18	3,1
-A10/DR4	2,19	3,2
-B8/DR3, АтIII< 80%	8,00	7,88
-B8/DR4	2,34	3,6
-B12/DR5	0,45	-3,2
-B35/DR2, антитела DNA+	0,12	-8,39
-B35/DR2, лабораторные признаки тромбинемии	0,07	-10,70
-B35/DR2, фибриноген >4,0 г/л	0,25	-5,44
-B35/DR2, АтIII>120%	0,16	-7,09
-B35/DR4	2,63	4,0

На следующем этапе построения дифференциально-диагностической модели прогнозирования формирования РА на стадии ранних клинических проявлений была предпринята попытка создания процедуры прогноза, позволяющая оценить риск развития прогрессирующих неблагоприятных вариантов течения заболевания и эффективности планируемой к назначению терапии (табл.11).

Таблица 11Прогностическая таблица для выявления больных ревматоидным артритом с различной эффективностью болезньмодифицирующей терапии

Диагностический критерий	ОR	ДK
Эффективность терапии метотрексатом и сульфасалазином
Наличие эффекта (удовлетворительный и хороший результат по DAS28):
концентрация IL-4 в сыворотке крови >3,5 пкг/мл	18,10	10,9
концентрация IL-5 в сыворотке крови >2,5 пкг/мл	3,75	4,5
концентрация IL-12 в сыворотке крови >22,9 пкг/мл	14,86	10,2
концентрация IFN-г в сыворотке крови >447,6 пкг/мл	18,10	10,9
концентрация TNF-б в сыворотке крови >92,0 пкг/мл	22,04	11,4
IL-4 592 -CТ	4,76	3,9
HLA-DR4	4,84	4,92
-A1	0,42	-2,8
B8/B15	13,41	10,90
A1/DR1	0,06	-11,16
A9/DR4	8,00	8,51
A10/DR4	12,96	10,30
B17/DR4	18,16	12,00
B35/DR1	0,09	-9,84
Отсутствие эффекта:
концентрация IL-4 в сыворотке крови >3,5 пкг/мл	0,06	-10,9
концентрация IL-5 в сыворотке крови >2,5 пкг/мл	0,27	-4,5
концентрация IL-12 в сыворотке крови >22,9 пкг/мл	0,07	-10,2
концентрация IFN-г в сыворотке крови >447,6 пкг/мл	0,06	-10,9
концентрация TNF-б в сыворотке крови >92,0 пкг/мл	0,05	-11,4
IL-4 590 -CC	3,85	2,8
IL-10 592-A/ IL-4 590-C	2,37	2,4
IL-10 592-C/ IL-4 590-C	2,24	2,2
TNF-б 308-A/ IL-1в 31-T	6,00	4,3
HLA-DR4	0,21	-4,92
-A1	2,41	2,8
Эффективность терапии препаратом Инфликсимаб
Наличие эффекта (удовлетворительный и хороший результат по DAS28):
IL-10 592 -CC	16,25	5,5
Отсутствие эффекта:
IL-10 592 -AC,-AA	16,25	6,6

Нежелательные реакции на фоне использования иммуносупрессивных препаратов затрудняют дальнейшее ведение пациента в связи с резким ограничением выбора лекарственного средства и включения в схему лечения дополнительных методов терапии, непосредственно направленных на купирование осложнений.

В табл. 12 представлены результаты анализа распределения генотипов про- и противовоспалительных цитокинов в группах больных с отсутствием и формированием осложнений терапии иммуносупрессивными препаратами, требующими отмены проводимой терапии. Среди осложнений представлены лейкопения, тромбоцитопения и развитие генерализованной грибковой инфекции.

Присутствие гетерозиготных генотипов с включением аллелей генов, определяющих высокую и низкую продукцию цитокинов IL-10, TNF-б, способствует формированию нежелательных реакций. С высокой достоверностью побочные реакции формируются у пациентов с агрессивным РА, обусловленным высокой продукцией TNF-б и низкой IL-10.

Таблица 12.Прогностическая таблица для выявления больных ревматоидным артритом с различной переносимостью болезньмодифицирующей терапии

Диагностический критерий	ОR	ДK
Отсутствие побочных эффектов:
TNF-б 308-GG	1,99	0,8
Формирование побочных эффектов в процессе терапии:
TNF-б 308-GА	1,99	2,2
IL-10 592 -AC	1,44	0,8
TNF-б 863 А/ IL-1в 31-C	3,02	2,7

Примечание. ОR- относительный риск; ДK- диагностический коэффициент. Приведены только достоверные данные.

Не менее важным является принятие решения о возможности назначения глюкокортикоидной терапии больным РА [Чичасова Н.В. и др., 2007]. Формирование осложнений глюкокортикоидной терапии, среди которых наиболее существенным является усугубление системного остеопороза, послужило основой анализа генетических параметров с риском формирования снижения минеральной плотности костной ткани. Риск развития системного остеопороза увеличивается у пациентов с высокой лабораторной активностью в дебюте заболевания (OR=2,57), выраженным дефицитом фибринолиза (OR=2,55).

Выявление клинических и лабораторных изменений, обладающих высокой специфичностью для отдельных вариантов течения болезни, позволяет характеризовать их как факторы риска или защиты формирования побочных эффектов используемой болезньмодифицирующей терапии, а также ее эффективности. Применение прогностического поиска с использованием расчетных таблиц дает возможность выбирать метод лечения с учетом расчета эффективности планируемой к назначению терапии.

ВЫВОДЫ

1. Комплексная оценка клинической характеристики суставного синдрома, лабораторного исследования про- и противовоспалительных цитокинов в сыворотке крови, аллельных вариантов генов цитокинов, типирования иммуногенетических признаков, показателей выраженности васкулопатии позволяет повысить качество ранней диагностики ревматоидного артрита и вариантов его течения, оптимизировать терапевтическую тактику и улучшить прогноз качества жизни пациента на основании целенаправленного назначения индивидуализированных схем терапии.

2. Клиническая картина раннего ревматоидного артрита у жителей Сибирского региона характеризуется клиническим полиморфизмом суставного синдрома в дебюте. Типичный симметричный полиартрит с преимущественным вовлечением суставов кистей и стоп развивается у трети пациентов, которым в течение первого полугода болезни устанавливается диагноз и назначается адекватная терапия. Лица с нетипичным суставным синдромом имеют продолжительный анамнез неуточненного диагноза, что приводит к позднему назначению болезньмодифицирующей терапии, отсроченной в среднем на 1,5 года.

3. В период дифференцирования суставного синдрома, на ранних стадиях его развития, урогенитальная внутриклеточная и вирусная инфекции определяются у основной части пациентов. Выявлению УГИ при впервые возникшем суставном синдроме соответствует наличие воспалительных заболеваний органов малого таза в виде стертых асимптомных форм или изолированное лабораторное выявление инфекции.

4. Преимущественными патогенами в группе пациентов с впервые верифицированным диагнозом РА были возбудители внутриклеточных инфекций в сочетании с вирусами семейства Herpes, которые способствовали активации гемокоагуляции и формированию деструктивных вариантов заболевания в динамике наблюдения.

5. Воспаление при активном суставном синдроме в дебюте характеризуется повышением агрегационных свойств тромбоцитов, гиперкоагуляцией, тромбинемией и снижением резервов фибринолитической системы. Процесс сопутствующего воспалению микротромбоваскулита при серонегативных состояниях отличает минимальный синтез межклеточных агрегатов, нормальное количество сывороточного фибриногена и высокий потенциал ингибирования тромбина, в отличие от ревматоидного артрита, характеризующегося агрессивным тромбоваскулитом.

6. Наиболее прогностически важным лабораторным признаком, ассоциированным с выраженностью воспаления при ревматоидном артрите, является тромбинемия, которая стимулируется высокими концентрациями TNF-б в сыворотке крови. С продолжительностью анамнеза, выраженностью клинической и лабораторной активности прогрессирует дефицит фибринолиза, снижение уровня физиологических антикоагулянтов, поддержание тромбоваскулита, чему способствует тромбоцитоз и высокий уровень СРП.

7. Снижение фибринолитической функции не позволяет эффективно ингибировать гиперкоагуляцию, отражает злокачественность течения ревматоидного артрита и рентгенологического прогрессирования. В противоположность низкий уровень коагуляции может служить протективным признаком медленной рентгенологической прогрессии.

8. Концентрации сывороточных провоспалительных цитокинов IL-2, TNF-б, IFN-г, IL-12 и противовоспалительных IL-10, IL-13 ассоциированы с активностью воспалительного процесса и клиническим течением ревматоидного артрита, а также с гиперкоагуляцией, которая прогрессирует соответственно активности воспаления. Гиперкоагуляция максимально выражена у серопозитивных пациентов. Уровень IL-5 в сыворотке больных ревматоидным артритом с тромбинемией достоверно увеличен, что способствует низкому уровню формирования фибринмономеров.

9. Снижение эффективности фибринолиза сопровождается угнетением активности протеина С с последующей прогрессирующей гиперкоагуляцией, асооциированной с тромбоцитозом и высоким уровнем Е-селектина в сыворотке крови. Провоспалительные цитокины IL-2, IFN-г, IL-12 в высоких концентрациях ассоциируют с недостаточностью физиологических функций, обеспечивающих антикоагулянтное равновесие.

10. Выявленные нарушения в системе гемостаза на разных стадиях заболевания позволяют обосновать необходимость раннего начала иммуносупрессивной терапии в сочетании с направленной коррекцией гиперкоагуляции у больных ревматоидным артритом.

11. Аллели генов HLA-комплекса I и II классов, часто встречающиеся при аутоиммунных болезнях - HLA-A1,-B8,-DR3, -B27 и -DR5 закономерно выявляются в фенотипе пациентов с прогрессирующими рентгенологическими изменениями, васкулопатией.

12. Аллельный варианты генов цитокинов ассоциированы с клиническим течением РА и эффективностью его терапии. В группе пациентов с наличием аллеля G в генотипе TNF-б G-308A отмечены более низкие показатели активности воспалительного процесса по индексу DAS28. Аллель А в генотипе полиморфного участка гена IL-10 C-592A ассоциирован с более высокой активностью процесса. Наличие в геноме пациента с РА IL-4 C-592T генотипа CC и генотипа GG гена TNF-б G-308A, комбинаций IL-10A/IL-4-C и TNF-б 308A/IL-10A ассоциировано с отсутствием эффекта иммуносупрессивной терапии, тогда как наличие минорного аллеля Т гена IL-4, генотипа GA гена TNF-б и комбинации TNF-б 308A/IL-10C приводит к хорошему и удовлетворительному ответу. Наличие гомозиготной комбинации СС гена IL-10 (C-592A) у больного РА ассоциировано с хорошей эффективностью терапии препаратом инфликсимаб. Напротив, комбинации аллелей АС+АА этого гена ассоциированы с низким ответом на проводимую терапию анти-TNF препаратом.

13. Комплексный анализ информативности иммуногенетических параметров, лабораторных признаков состояния систем иммунитета и гемостаза позволяет на ранних этапах более достоверно диагностировать атипичные формы РА и прогнозировать развитие быстропрогрессирующих форм его течения.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Иммуногенетические методы прогноза эффективности применения метода переливания экстракорпорально облученной крови для лечения больных ревматоидным артритом / Е.В.Зонова, В.Ф.Прокофьев, Р.Л.Иванова, В.И.Коненков // Гем. и трансф.-1993.-№2.-С.33-36.

2. Способ оценки эффективности лечения ревматоидного артрита / В.Ф.Прокофьев, Е.В.Зонова, В.И.Коненков, Р.Л.Иванова // Патент на изобретение №2052201. М.,1996.

3. Иммунодиагностика и иммунотерапия реактивных артритов. Некоторые вопросы теории и практики / Л.П.Коненкова, Е.В.Зонова, М.А.Королев, М.Л.Сартакова, О.В.Голованова, В.И.Коненков // Межрегиональная научно-практическая конференция «Актуальные вопросы клинической иммунологии СПИДа, иммунодефицитассоциированных заболеваний»: Тез. докл.-Кемерово,1997.-С.20-22.

4. Современная иммунологическая диагностика урогенитальных внутриклеточных инфекций / В.И.Коненков, М.Л.Сартакова, Е.В.Зонова, М.А.Королев, Л.П.Коненкова // Вторая Сибирская конференция «Дерматовенерология Сибири. Наука и практика»: Тез. докл.-Новосибирск, 1997.-С.126-127.

5. Эта многоликая болезнь Рейтера / Е.В.Зонова, Л.П.Коненкова, М.А.Королев, М.Л.Сартакова, О.В.Голованова, В.И.Коненков //Межрегиональная научно-практическая конференция «Актуальные вопросы клинической иммунологии СПИДа, иммунодефицитассоциированных заболеваний»: Тез. докл.-Кемерово,1997.-С.43-44.

6. Инфекции и иммунитет. Новый виток доказательств / Л.П.Коненкова, Е.В.Зонова, М.А.Королев, В.С.Кожевников, В.И.Коненков //Вторая национальная конференция РААКИ «Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии»:Сб. трудов.-М.,1998.- С.375.

7. Полимеразная цепная реакцияЇ самый эффективный метод диагностики триггерных артритогенных инфекций / Л.П.Коненкова, Е.В.Зонова, М.А.Королев, М.Л.Сартакова, В.И.Коненков // VIII научно-практическая конференция врачей «Актуальные вопросы современной медицины»:Тез. докл.-Новосибирск,1998.-С.398.

8. Роль триггерных инфекций в поддержании местного и системного аутоиммунного воспаления / М.А.Королев, Л.П.Коненкова, Е.В.Зонова // Научно-практическая конференция «Клиническая иммунология и современная медицина»: Тез. докл.-Барнаул,1998.-С.132-134.

9. Топическая ПЦР-диагностика генетического материала возбудителя при экстрагенитальных проявлениях урогенитальной инфекции / В.И.Коненков, М.Л.Сартакова, Е.В.Зонова, Л.П.Коненкова // Int. J. Immunorehabilitation.-1998.-№8.-С.52.

10. Ассоциированность полиморфизма генов ТАР1/ТАР2 с воспалительными заболеваниями урогенитального тракта, сочетающимися с поражением суставов / М.Л.Сартакова, В.И.Коненков, А.В.Шевченко, О.В.Голованова, Л.П.Коненкова, Е.В.Зонова, М.А.Королев // Тер. арх.-1999.-№11.-С.41-45.

11. Вирусные инфекции как фактор риска тяжелого течения аутоиммунных синдромов / Е.В.Зонова, Л.П.Коненкова, М.А.Королев, М.Л.Сартакова, В.И.Коненков // IX научно-практическая конференция врачей «Актуальные вопросы современной медицины. Новосибирск на рубеже XXI века»:Тез. докл.-Новосибирск,1999.-С.312.

12. Иммуногенетические аспекты урогенитальных артропатий/ М.А.Королев, Л.П.Коненкова, Е.В.Зонова, А.Э.Сизиков, В.Ф.Прокофьев, В.И.Коненков // Rus. J. Immunology.- 1999.-№4.- С.136.

13. Иммуногенетическая гетерогенность артропатий, ассоциированных с урогенитальной инфекцией / М.А.Королев, Л.П.Коненкова, Е.В.Зонова, А.Э.Сизиков, В.Ф.Прокофьев, В.И.Коненков // IX научно-практическая конференция врачей «Актуальные вопросы современной медицины. Новосибирск на рубеже XXI века»: Тез. докл.-Новосибирск,1999.-С.311.

14. Противовирусная терапия у больных ревматоидным артритом / Е.В.Зонова, Л.П.Коненкова, М.А.Королев, В.И.Коненков // Второй съезд иммунологов России: Тезисы докладов. - Сочи, 1999.-№1.-C.142.

15. Целесообразность оценки иммунного статуса при системных аутоиммунных заболеваниях /А.Э.Сизиков, Е.В.Зонова, М.А.Королев, Л.П.Коненкова, Ф.Ф.Петрунько, В.С.Кожевников // IX научно-практическая конференция врачей «Актуальные вопросы современной медицины. Новосибирск на рубеже XXI века»: Тез. докл.-Новосибирск,1999.-С.311.

16. Иммуногенетическая гетерогенность артропатий, ассоциированных с хронической урогенитальной инфекцией / М.А.Королев, В.И.Коненков, А.В.Шевченко, Н.Б.Орлов, В.Ф.Прокофьев, Е.В.Зонова, Л.П.Коненкова // Мед. иммунология.-2000.- №1.-С.83-88.

17. Исследование синовиальной жидкости пациентов ревматическими заболеваниями методом полимеразной цепной реакции/ М.А.Королев, Л.П.Коненкова, Е.В.Зонова, Н.Б.Орлов, В.И.Коненков // Иммунная система: функционирование в норме, при экстремальных экологических воздействиях, при иммунопатологии /Под ред. В.И.Коненкова.-Новосибирск,-2000.-С.45-47.

18. Оценка иммунного статуса при системных аутоиммунных заболеваниях / А.Э.Сизиков, Е.В.Зонова, М.А.Королев, Л.П.Коненкова // Актуальные вопросы медицины: Сб. трудов.-Новосибирск, 2000.-С.122-124.

19. Оценка показателей иммунитета при системных аутоиммунных заболеваниях / А.Э.Сизиков, Е.В.Зонова, М.А.Королев, Л.П.Коненкова, В.С.Кожевников // Новые методы диагностики, лечения заболеваний и управления в медицине: Сб. трудов.-Новосибирск,2000.-С.39-41.

20. Семейство Herpesviridae при ревматических заболеваниях. Вопросы терапии / Е.В. Зонова, Л.П.Коненкова, М.А.Королев // Иммунная система: функционирование в норме, при экстремальных экологических воздействиях, при иммунопатологии / Под ред. В.И.Коненкова.- Новосибирск,2000.-С.33-34.

21. Опыт использования высокодозной иммуносупрессивной терапии с аутотрансплантацией стволовых кроветворных клеток при тяжелых аутоиммунных заболеваниях / И.А.Лисуков, С.А.Сизикова, А.Д.Кулагин, И.В.Крючкова, А.В.Гилевич, Е.Р.Черных, О.Ю.Леплина, Л.П.Коненкова, Е.В.Зонова, О.А.Малышева, Т.Н.Сентякова, А.А.Демин, В.А.Козлов // Клиническая онкология и гематология.-2001. -№4. -С.2-9.

22. Участие генов белков теплового шока (HSP70-2, HSP70-HOM) в развитии ревматоидного артрита и болезни Рейтера / Шевченко А.В., Зонова Е.В., Королев М.А., Коненкова Л.П., Коненков В.И. // Мед.иммунология.-2001.-№4.-С.551-556.

23. Способ лечения часто рецидивирующих синовитов коленных суставов / Л.П.Коненкова, М.А.Королев, Е.В.Зонова, Л.Ф.Слухай, М.Л.Сартакова, С.И.Баранов, В.И.Коненков // Патент на изобретение.-2001.-№2175232.

24. Тестирование синовиальной жидкости больных ревматоидным артритом и реактивным артритом методом ПЦР / М.А.Королев, Л.П.Коненкова, Е.В.Зонова, А.Э.Сизиков, Н.Б.Орлов, В.И.Коненков // Науч.-практ. ревматология.-2001.-№3.-С.58.

25. Высокодозная иммуносупрессивная терапия с аутологичной трансплантацией стволовых кроветворных клеток при аутоиммунных заболеваниях / С.А.Сизикова, И.А.Лисуков, А.Д.Кулагин, И.В.Крючкова, А.В.Гилевич, Е.Р.Черных, О.Ю.Леплина, Л.П.Коненкова, Е.В.Зонова, В.С.Ширинский, Т.Н.Сентякова, А.А.Демин, В.А.Козлов // Тер. арх.- 2002. - Т. 74,№7. - С. 22-26.

Размещено на Allbest.ru

...