Роль гипергомоцистеинемии в формировании протромботических нарушений системы гемостаза

Установленные ассоциативные связи логично вписываются в известную схему различий патогенеза артериального и венозного тромбоза.

Анализ частоты встречаемости ГГЦ у пациентов с антифосфолипидным синдромом (АФС) представлял особый интерес вследствие сходства их клинических проявлений - рецидивирующие артериальные и венозные тромбозы, нарушение репродуктивной функции. Кроме того, АФС является аутоиммунной патологией, а избыток ГЦ вызывает появление в организме модифицированных белков, потенциально являющихся аутоантигенами. Волчаночный антикоагулянт был выявлен у 5% (12 из 247) больных с ВТ в анамнезе, при этом у 3-х из них (25%) диагностирован повышенный уровень ГЦ. Подобное сочетание приводило к развитию крайне тяжелых клинических проявлений тромбоза. Иммунологическая диагностика АФС была проведена у 81 пациента с ИБС (43 больных с острым инфарктом миокарда и 38 больных с постинфарктным кардиосклерозом). Повышенный титр антител к в2GPI (>10 нг/мл) был выявлен у 12 (27%) больных с острым инфарктом миокарда и у 9 (24%) больных с постинфарктным кардиосклерозом. У больных с ОИМ выявлялась значимая корреляционная связь между уровнем ГЦ плазмы и титром антикардиолипиновых антител класса G (r=0,6, p=0,001 на 2-е сутки и r=0,9, p=0,0001 на 14 сутки). Корреляционный анализ выявил также связь между носительством антител к в2GPI (а-в2GPI) и уровнем гомоцистеина плазмы (r=0,8, p=0,001 на 2-е и r=0,96, p=0,0001 на 14-е сутки течения ОИМ). Волчаночный антикоагулянт не был выявлен ни у одного из пациентов, что позволяет предположить наличие низкоаффинных антител к 2GPI у обследованных больных. Сочетание ГГЦ с носительством а-в2GPI повышало протромботический потенциал: отмечалась достоверно более высокая активность фактора VIII, тенденция к более выраженной гиперфибриногенемии, снижению активности антитромбина, содержания плазминогена, а также замедлению лизиса эуглобулиновой фракции (табл. 9).

Таблица 9 Показатели системы гемостаза у пациентов с острым инфарктом миокарда и ГГЦ в зависимости от титра антител к в2GPI (МSD)

Показатель	Норма	Сутки измерения	а-в2GPI > 10 нг/мл n=9	а-в2GPI< 10 нг/мл n=15
АПТВ (индекс)	1,0±0,1	2-е	1,20,6*	1,40,5*
		14-е	0,90,5	1,10,2*
Активность фактора VIII, %	11930,5	2-е	212,874,2* **	127,471,8
		14-е	234,788,4* **	145,441,5
Активность фактора Виллебранда, %	99,521,7	2-е	204,773,4*	188,889,2*
		14-е	188,329,8*	172,832,8*
ПТ,%	93,7±5,7	2-е	101,515,9*	86,830,1*
		14-е	102,110,6*	90,823,2*
Концентрация фибриногена, г/л	2,80,7	2-е	4,00,9*	3,80,8*
		14-е	4,51,1*	3,91,1*
Активность антитромбина, %	95,014,0	2-е	87,235,8	95,611,2
		14-е	104,815,8	106,214,1
Хагеман-зависимый лизис эуглобулиновой фракции, с	366,7124,8	2-е	989,4460,5*	718,3488,0 *
		14-е	813,8450,0*	761,7589,2*
Содержание плазминогена, %	92,217,2	2-е	85,322,5	93,718,6
		14-е	107,619,4*	125,326,8*

* - достоверное различие с нормой, р 0,05

** - достоверное отличие от показателей, полученных у пациентов с нормальным уровнем а-в2GPI, р 0,05

Кумулятивное действие ГГЦ и антител к в2GPI на повышение активности фактора VIII прослеживалось также у больных с постинфарктным кардиосклерозом (165,480,2 против 109,747,8, p=0,2). Высокая активность фактора VIII может быть следствием ингибиции протеина С как избытком ГЦ, так и иммунными бивалентными комплексами, включающими антитела, направленные против 2GPI. При сравнении показателей гемостаза больных ОИМ с повышенным уровнем антител к протромбину также была отмечена достоверно более высокая активность фактора VIII при одновременном носительстве антифосфолипидных антител и повышенного уровня ГЦ.

Таким образом, не опровергая самостоятельное значение ГГЦ в формировании протромботических нарушений, наши результаты свидетельствуют о том, что патологические эффекты ГЦ в большей степени проявляются при сочетании с другими наследственными и/или приобретенными факторами риска. Более того, даже при таких тяжелых формах тромбофилии как мутации генов фактора V Leiden и протромбина, антифосфолипидном синдроме, возраст манифестации и/или тяжесть течения тромбоза может определяться наличием повышенного уровня ГЦ.

Важным разделом настоящей работы была оптимизация диагностики тромбофилии, ассоциированной с ГГЦ, в частности установление роли молекулярно-генетического тестирования. Результаты нашего исследования подтвердили влияние С677Т полиморфизма гена МТГФР на уровень ГЦ, как в контрольной группе, так и у больных с невынашиванием беременности (НБ) и сосудистой патологией (рис. 15).

Размещено на http: //www. allbest. ru/

Рис. 15 Влияние полиморфизма С677Т гена МТГФР на уровень гомоцистеина

* - достоверное различие уровня ГЦ при СС и СТ генотипе по сравнению с ТТ генотипом, p<0,01

Умеренная и тяжелая ГГЦ, ассоциированная с ранней манифестацией и быстрой прогрессией сердечно-сосудистой патологии, как правило, является результатом комбинации 677ТТ генотипа МТГФР и дополнительных факторов, способствующих повышению уровня ГЦ. В то же время, в 47 % случаев при ВТ, 45 % при ИИ, 35% при ИБС и 42% при ААНК гипергомоцистеинемия развивалась у носителей «нормального» 677СС генотипа МТГФР (рис. 16).

Размещено на http: //www. allbest. ru/

Рис. 16 Распределение генотипов гена МТГФР у больных с гипергомоцистеинемией

Таким образом, более чем у трети обследованных больных повышение уровня ГЦ было детерминировано либо другими наследственными, либо приобретенными факторами риска, что свидетельствует как о необходимости определения именно уровня метаболита при данной форме тромбофилии, так и целесообразности дальнейшего изучения наследственных предпосылок повышения уровня ГЦ.

Оценка вариабельности содержания ГЦ в плазме является важным аспектом в диагностике тромбофилии, ассоциированной с ГГЦ, т.к. дает представление о том, насколько информативным является однократное определение уровня ГЦ, адекватно ли оцениваются результаты проводимого лечения, а в научных исследованиях определяет достоверность получаемых результатов.

В группе из 25 пациентов уровень ГЦ был определен двукратно, с интервалом в 7-10 дней, в стандартных условиях, при отсутствии медикаментозных вмешательств. Различие уровня ГЦ в двух пробах обследуемого составило от 0,2 до 2,5 мкмоль/л, в среднем по группе 1,5±0,2 мкмоль/л. Коэффициент вариации результатов измерения одной и той же пробы методом жидкостной хроматографии (серия из 8 определений) в течение одного дня составил 2,1, в разные дни - 2,4. Выборку из 10 индивидов с исходно нормальными значениями ГЦ повторно обследовали через 6 и 12 месяцев. Различия при повторных определениях также не превысили 2,5 мкмоль/л, составив в среднем 1,7 мкмоль/л. Наши результаты согласуются с имеющимися зарубежными, согласно которым у индивида с истинным значением 10 мкмоль/л при повторных определениях в течение года разброс должен быть не более, чем от 8,4 до 11,6 мкмоль/л в 95% определений (Refsum H. et al., 2004). Мы не сочли возможным проводить подобные исследования у лиц с ГГЦ, хотя по данным литературы при значениях ГЦ выше 40 мкмоль/л внутрииндивидуальная вариабельность при отсутствии лечения может составить 25% через 4-8 месяцев и 35% через 2 года (Den Heijer M. et al., 2005). В связи с этим в проспективных исследованиях однократное определение уровня ГЦ может не отражать его истинную последующую концентрацию. Таким образом, более точный результат может быть достигнут несколькими определениями уровня ГЦ у одного больного. В то же время, для установления факта наличия или отсутствия у конкретного пациента тромбофилии, ассоциированной с ГГЦ, в клинических исследованиях мы считаем допустимым однократное определение уровня ГЦ.

Для решения вопроса, какие значения ГЦ в «пограничном» интервале от 10 до 15 мкмоль/л подлежат медикаментозной коррекции с последующим контролем эффективности проводимой терапии, нами был проведен анализ распределения больных и лиц контрольной группы по квартилям в зависимости от уровня ГЦ. Для ААНК достоверное увеличение риска развития заболевания отмечалось уже при уровне ГЦ выше 11,6 мкмоль/л (RR=2,5; 95%CI: 1,6-3,7; р<0,0001), а при ГГЦ >16,2 мкмоль/л риск нарастал до RR=3,4 (95%CI: 2,3-5,06; р<0,0001). Достоверное увеличение риска развития ОИМ отмечалось при уровне ГЦ выше 13,2 мкмоль/л (RR=3,7; 95%CI:1,6-4,7; р<0,0001), ишемического инсульта - при уровне ГЦ выше 12,2 мкмоль/л (RR=2,8; 95% CI: 1,6-4,7; р<0,0001). Для венозных тромбозов риск становился статистически значимым при уровне ГЦ выше 11 мкмоль/л (RR=1,8; 95% CI:1,2-2,6; p=0,0009), а при уровне ГЦ выше 13,4 мкмоль/л относительный риск увеличивался (RR=3,1; 95%CI:2,12-4,51; p<0,0001).

Таким образом, было показано не только отсутствие единого порогового значения ГЦ, превышение которого ведет к увеличению риска тромбоза, но и дозо-зависимость патологического эффекта ГЦ.

Одним из наиболее трудных диагностических моментов является выявление скрытой ГГЦ с использованием метионинового нагрузочного теста. Большинство специалистов, ставящих под сомнение применение МНТ в клинической практике, приводят следующие аргументы: продолжительность и трудоемкость теста, отсутствие доказательств роли скрытой ГГЦ в развитии ССЗ. Наши данные позволяют говорить о том, что как явная, так и скрытая ГГЦ ассоциирована с выраженными прокоагулянтными и прооксидантными изменениями, неблагоприятным клиническим прогнозом сосудистой патологии.

Включение МНТ в стандарт обследования позволяет выявлять лиц с латентными нарушениями обмена ГЦ, т.е. оптимизировать диагностику тромбофилии, ассоциированной с ГГЦ. Наши данные позволяют минимизировать число проводимых тестов путем прогнозирования постнагрузочного уровня ГЦ исходя из его базального значения.

Следует уточнить, что в ходе теста оценивается изменение уровня ГЦ после приема метионина per os из расчета 0,1 мг/кг, что в среднем соответствует приему 200-300 грамм богатых животным белком продуктов питания. Максимальное увеличение уровня ГЦ после нагрузки отмечалось через 4-6 часов, а затем уровень ГЦ снижался (через сутки в среднем на 40-50%). Тот факт, что уровень ГЦ через 24 часа в ряде случаев не возвращается к исходным значениям, отмечался и ранее, однако эту точку измерения не рассматривали как диагностически значимую. По нашим данным, для адекватной диагностики постнагрузочной ГГЦ оптимально определение ГЦ через 4 и 24 часа после приема метионина.

Уровень ГЦ после нагрузки достоверно коррелирует с исходным (r=0,9, р=0,00001 через 4 часа и r=0,4, р=0,003 через 24 часа). Учет вклада базальных значений в результаты МНТ возможен как по абсолютной разнице между постнагрузочным и базальным значением ГЦ - Д[ГЦ], так и по относительному подъему уровня ГЦ - Д[ГЦ] %. Анализ результатов теста в контрольной группе и у больных показал более высокую чувствительность показателя Д[ГЦ] (табл. 10).

Таблица 10 Варианты расчета допустимого предела подъема уровня гомоцистеина в ходе МНТ и их информативность

Показатель	[ГЦ]через 4 часа	Д[ГЦ]	Д[ГЦ] %
Среднее значение, М	22,6 мкмоль/л	13,8 мкмоль/л	152,9%
Стандартное отклонение, SD	5,9 мкмоль/л	4,3 мкмоль/л	56,8%
Допустимый подъем ГЦ, М+2SD	34,4 мкмоль/л	22,0 мкмоль/л	264%
Выявленная скрытая ГГЦ, %	25,5	30,2	11

В связи с тем, что МНТ в обозримом будущем вряд ли займет место в рутинной диагностике ГГЦ, мы предлагаем минимизировать число проводимых тестов путем прогнозирования. Использование регрессионного анализа позволило создать формулы для расчета постнагрузочного уровня ГЦ.

ГЦ через 4 часа= 3,5 · ГЦ базальный - 8,5 (1)

ГЦ через 24 часа =1,9+1,6 · ГЦ базальный (2)

ГЦ через 24 часа =5,9+0,47 ГЦ через 4 часа (3)

Модель (1) достоверна по уровню значимости критерия Фишера (p=0,000017) и в целом адекватна описываемому явлению, демонстрируя удовлетворительную степень аппроксимации (RI=0,9). Модель (2) достоверна (р=0,003), однако демонстрирует низкую степень аппроксимации (RI=0,19) и не может быть использована даже для ориентировочных расчетов. Модель (3) достоверна по уровню значимости (р=0,002) и демонстрирует более высокую степень аппроксимации (RI=0,5). Необходимо подчеркнуть, что приведенные формулы рассчитаны для пациентов с артериальными и/или венозными тромбозами и рекомендуются к использованию именно у этих категорий больных.

У подавляющего большинства больных с постнагрузочной ГГЦ базальные значения ГЦ близки к верхней границе референтного интервала. Более того, можно допустить, что скрытая ГГЦ и составляет «пограничные» значения уровня ГЦ, которые уже сопряжены с повышенным риском сосудистой патологии. Проведенный анализ показал, что наличие скрытой ГГЦ высоко вероятно при исходных значениях ГЦ выше 12,5 мкмоль/л, и практически исключено при исходном уровне ГЦ ниже 7 мкмоль/л. При базальном значении ГЦ в интервале между указанными значениями и невозможности проведения МНТ рекомендуется использование формул (1) и (3). Таким образом, разработанный алгоритм диагностики тромбофилии, ассоциированной с гипергомоцистеинемией, предполагает выявление не только явных, но и латентных нарушений обмена ГЦ. Не оспаривая возможность одновременного наличия у больного двух форм ГГЦ (явной и скрытой), мы считаем нецелесообразным проведение теста у больных с базальной ГГЦ, поскольку лечение витаминами группы В является патогенетическим и для скрытой ГГЦ.

Преимущество ранней диагностики ГГЦ состоит в том, что этот фактор риска можно устранить назначением доступных и безопасных витаминных комплексов. Для оценки эффективности терапии фолиевой кислотой и витаминами B6 и B12 на уровень ГЦ в плазме в динамике наблюдалось 175 лиц с исходно различными значениями ГЦ. До начала витаминотерапии у 5% пациентов была выявлена тяжелая ГГЦ (> 50 мкмоль/л), у 25% - умеренная ГГЦ (25-50 мкмоль/л), у 35% - легкая ГГЦ (13,5-25,0 мкмоль/л) и у 35% уровень ГЦ плазмы был ниже 13,5 мкмоль/л. Все обследуемые в течение первого месяца получали лечебные дозировки фолиевой кислоты в сочетании с витаминами В6 и В12. Больные с тяжелой и умеренной ГГЦ получали терапию по двум схемам: 75% больных ежедневно принимали 2 мг фолиевой кислоты, а также витамины В6 (5 мг) и В12 (50 мкг), 25% больных ежедневно принимали 5-10 мг фолиевой кислоты. Пациенты с легкой ГГЦ и с пограничными значениями уровня ГЦ в плазме получали фолиевую кислоту по 1 мг/сут.

Уровень ГЦ на фоне ежедневного приема фолиевой кислоты и витаминов В6 и В12 достоверно снижался у всех пациентов.У пациентов с тяжелой ГГЦ за первый месяц терапии удалось снизить уровень ГЦ в среднем на 55%, за 6 месяцев - еще на 25%. При использовании высоких доз фолиевой кислоты (5-10 мг/сут) нормальные значения уровня ГЦ достигались быстрее. Нормализация уровня ГЦ у пациентов с умеренной и тяжелой ГГЦ при пролонгации приема лечебных доз фолиевой кислоты и витаминов В6 и В12 до 1 года и более достигалась в 92% случаев. При наличии легкой ГГЦ нормальные показатели достигались в 99% случаев, что позволяло переходить на поддерживающие дозы витаминов. Оптимальные сроки (в среднем 1 месяц) достижения желаемых значений уровня ГЦ (ниже 8 мкмоль/л) при использовании низкой дозы фолиевой кислоты (1,0 мг/сут) демонстрировали женщины до 35 лет без вредных привычек и сопутствующих заболеваний. В этой же подгруппе нормальные концентрации ГЦ регистрировались в дальнейшем при использовании поддерживающих дозировок (0,4-0,8 мг/сут). Коррекция уровня ГЦ была затруднена при наличии сопутствующей патологии, приводившей к нарушению всасывания витаминов группы В и/или постоянном приеме лекарственных препаратов - антагонистов фолиевой кислоты. Необходимо отметить, что отказ от приема витаминов группы В, либо попытки перехода с лечебных дозировок фолиевой кислоты на профилактические (0,2-0,4 мг/сут) при наличии у пациента индукторов ГГЦ приводил к нарастанию уровня ГЦ, в ряде случаев практически до исходных показателей.

Общепринятым методом профилактики тромбообразования является использование антикоагулянтов непрямого действия (АНД). По данным некоторых авторов (Sobczynska-Malefora A. et al., 2003) прием АНД индуцирует подъем уровня ГЦ. Нами были обследованы сопоставимые по возрастному и половому составу больные с протезами митрального и/или аортального клапанов сердца, получающие варфарин более 2-х лет, и пациенты с ТГВ и/или ТЭЛА, не менее чем через 6 месяцев после начала приема варфарина. Группу сравнения составили больные, не получающие варфарин более 6 месяцев. Все больные имели значения МНО в рамках целевого терапевтического интервала. Длительность приема АНД у больных с искусственными клапанами сердца на момент обследования была существенно выше, чем у больных с венозными тромбозами (5 лет и 2,3 года соответственно), а средние дозы варфарина были сопоставимы. Уровень ГЦ у пациентов с ТГВ и/или ТЭЛА, как на фоне приема варфарина, так и без него, был достоверно выше, чем в контроле. У больных, получающих АНД, средний уровень ГЦ был достоверно выше, чем у пациентов с венозным тромбоэмболизмом без АНД (17,2±12,3 мкмоль/л против 11,3±3,9 мкмоль/л, р=0,007). Средний уровень ГЦ у больных с протезами сердечных клапанов практически не отличался от показателя в контрольной группе и составил 9,5±3,1 мкмоль/л (табл. 11).

Таблица 11 Уровень гомоцистеина в обследованных группах

Показатель	Контроль	Группы больных
		Протезы клапанов сердца	ТГВ и/или ТЭЛА на варфарине	ТГВ и/или ТЭЛА без варфарина
Число лиц в группе	120	38	103	55
Возраст (M±SD)	36,6±14,0	47,2±11,7	47,8±13,9	46,7±12,4
Мужчины/женщины	55/65	11/27	56/47	32/23
Уровень ГЦ, мкмоль/л, (M±SD)	9,3±3,9	9,5±3,1	17,2±12,3*,**	11,3±3,9*

* - достоверное отличие от контрольной группы, р < 0,01

** - достоверное отличие от группы сравнения, р < 0,01

Таким образом, длительный прием варфарина при обычной структуре питания не приводил к повышению уровня гомоцистеина. Повышенный уровень ГЦ в группе больных с ТГВ и/или ТЭЛА, получающих пролонгированную терапию АНД, на наш взгляд, был в значительной степени связан с преобладанием в данной группе лиц с исходной ГГЦ. Следует подчеркнуть, что опрос пациентов не выявил приверженности определенному режиму питания. Однако, в последнее время число больных корректирующих структуру питания при приеме АНД растет и поскольку многие продукты с высоким содержанием витамина К, потребление которых ограничено у этих больных, одновременно являются источником витаминов группы В, существует потенциальная возможность повышения уровня ГЦ. Следовательно, при длительной терапии АНД целесообразно проведение профилактики ГГЦ. Последнее особенно актуально для пациентов с протезами клапанов сердца, пожизненно получающих непрямые антикоагулянты, у которых при нарастании уровня ГЦ повышается не только риск тромбоэмболических осложнений, но и риск индукции атеросклеротического повреждения сосудов.

В целом, результаты проведенного исследования свидетельствуют о значимой роли ГГЦ в формировании протромботических нарушений системы гемостаза. Универсальным механизмом, опосредующим патологические эффекты ГГЦ как в артериальном, так и в венозном русле является развитие оксидантного стресса и эндотелиальной дисфункции, инициирующей прокоагулянтные и проагрегантные изменения в системе гемостаза. Патологический потенциал ГГЦ в большинстве случаев проявляется при сочетании с другими наследственными и приобретенными индукторами атеросклероза и тромбоза. Сочетание ГГЦ с генетическими вариантами, ассоциированными с усилением активности тромбоцитарных рецепторов, повышает риск развития окклюзионных поражений артериального русла, а сочетание с неблагоприятными генотипами факторов, влияющих на плазменно-коагуляционную, антикоагулянтную и фибринолитическую активность, повышает риск развития венозных тромбозов. Было бы неправомерно предполагать, что устранение только одного фактора риска позволит радикально изменить статистику заболеваемости и смертности от ССЗ. В то же время своевременная диагностика ГГЦ - фактора риска, задействованного в равной степени в патогенезе атеросклероза и тромбоза, открывает перспективы разработки новых подходов к улучшению жизненного прогноза значительного числа пациентов. Снижение риска ССЗ на индивидуальном и популяционном уровне путем устранения гипергомоцистеинемии имеет большое медико-социальное значение.

Выводы

1. В популяции Северо-Западного региона России частота встречаемости ГГЦ составляет: 8,8% - у здоровых лиц, от 28% до 55% - у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, от 17% до 33% - у больных хроническими миелопролиферативными заболеваниями, 39% - у пациентов с множественной миеломой, 21,4% - у женщин с невынашиванием беременности.

2. Наличие ГГЦ является предпосылкой ранней манифестации и неблагоприятного клинического течения атеросклероза и тромбоза. Гипергомоцистеинемия свидетельствует о повышенной тромбоопасности при таких гематологических заболеваниях, как истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия и множественная миелома. Тромбофилия, обусловленная ГГЦ, повышает риск невынашивания беременности.

3. Процессы тромбообразования при ГГЦ опосредуются через развитие эндотелиальной дисфункции, активацию коагуляционного и тромбоцитарного звеньев гемостаза, угнетение фибринолиза и снижение активности естественных антикоагулянтов. Формирование гиперкоагуляционного синдрома характерно как для явных, так и для латентных нарушений обмена гомоцистеина.

4. Патологическое действие ГГЦ ассоциировано с дисбалансом окислительно-антиокислительной системы, что проявляется нарастающей продукцией малонового диальдегида, нарушением сопряженного действия супероксиддисмутазы и каталазы, уменьшением содержания церулоплазмина и активности глутатионпероксидазы.

5. Синергичный эффект на риск развития венозных тромбозов характерен для сочетаний ГГЦ с мутацией фактора V Лейден, мутацией G20210A в гене протромбина, носительством волчаночного антикоагулянта и антител к в2GPI.

6. Повышение уровня ГЦ у носителей аллельных вариантов генов, опосредующих активацию тромбоцитарных рецепторов, является предпосылкой развития ишемических процессов в артериальном русле, а у носителей мутантных аллелей генов, кодирующих фибринолитическую и антикоагулянтную активность - индукции тромбоза в венозном русле.

7. Типирование С677Т полиморфизма гена метилентетрагидрофолатредуктазы способствует выявлению лиц с высоким риском развития гипергомоцистеинемии, однако не может быть использовано в качестве основания для постановки диагноза тромбофилии, поскольку ТТ генотип гена МТГФР не является независимым фактором риска тромбообразования.

8. Разработанный алгоритм диагностики тромбофилии, ассоциированной с ГГЦ, способствует выявлению не только явной, но и постнагрузочной ГГЦ.

9. Предлагаемые схемы приема фолиевой кислоты, витаминов В6 и В12 и анализ взаимодействия ГГЦ с другими факторами риска обеспечивают индивидуальный подход к первичной и вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний.

Практические рекомендации

Диагностика ГГЦ показана пациентам с сердечно-сосудистой патологией, с семейным тромботическим анамнезом, женщинам с привычным невынашиванием беременности и предменструальным синдромом.

Выявление ГГЦ при гематологических заболеваниях является необходимым этапом для установления причин развития тромбофилического статуса и устранения протромботических нарушений, связанных с патологическим потенциалом повышенного уровня гомоцистеина, до начала использования химиотерапии.

Алгоритм диагностики тромбофилии, ассоциированной с ГГЦ, включает выявление явной и постнагрузочной ГГЦ. Проведение МНТ нецелесообразно у больных с установленной базальной ГГЦ. Наличие скрытой ГГЦ высоко вероятно при базальных значениях ГЦ выше 12,5 мкмоль/л, и практически исключено при исходном уровне ГЦ ниже 7 мкмоль/л.

Сокращение количества тестов с метиониновой нагрузкой без ущерба для диагностики может быть достигнуто путем прогнозирования постнагрузочного уровня ГЦ. Уровень ГЦ у больных ОАНК через 4 часа после нагрузки метионином можно рассчитать по формуле (1), через 24 часа - по формуле (2).

ГЦ через 4 часа= 3,5 · ГЦ базальный - 8,5 (1)

ГЦ через 24 часа =5,9+0,47 · ГЦ через 4 часа (2)

Молекулярно-генетическое типирование полиморфизма С677Т в гене МТГФР является вспомогательным этапом в диагностике тромбофилии, ассоциированной с ГГЦ.

Для устранения легкой ГГЦ достаточно эффективен прием фолиевой кислоты в дозе 1 мг/сутки курсом не менее 1 месяца. Для устранения тяжелой ГГЦ (выше 50 мкмоль/л) рекомендуются прием комбинированных препаратов, включающих фолиевую кислоту в дозе не менее 3 мг/сут, витамины В6 и В12 в лечебных дозировках. Длительность приема определяется контролем уровня гомоцистеина.

Профилактику ГГЦ следует проводить женщинам, принимающим комбинированные оральные контрацептивы, а также пациентам длительное время получающим антикоагулянты непрямого действия. Профилактические дозы фолиевой кислоты составляют 0,2-0,4 мг/сут.

Список трудов, опубликованных по теме диссертации

1. Шмелева В.М. Гипергомоцистеинемия как значимый фактор риска развития артериальных и венозных тромбозов в Северо-Западном регионе России // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2002 . - №1. - С. 154-159.

2. Шмелева В.М. Гипергомоцистеинемия - значимый фактор риска развития артериальных и венозных тромбозов / Шмелева В.М., Капустин С.И., Блинов М.Н., Папаян Л.П. // Медицинский академический журнал. - 2003. -Том 3, № 4, -С.28-34.

3. Капустин С.И. Генетические детерминанты наследственной тромбофилии в патогенезе венозного тромбоза / Капустин С.И., Блинов М.Н., Каргин В.Д., Филановская Л.И., Салтыкова Н.Б., Белязо О.Е., Головина О.Г., Шмелева В.М., Паншина А.М., Папаян Л.П. // Терапевтический архив. - 2003. - №10. -С.78-80.

4. Shmeleva V. Prevalence of hyperhomocysteinemia and the MTHFR C677T polimorphism in patients with arterial and venous thrombosis from North Western Russia / Shmeleva V., Kapustin S., Sobzynka-Malefora A., Harrington D.J. and Savidge G.F. // Thromosis Research . - 2003. - Vol.111. (6). - P. 351-356.

5. Shmeleva V. C677T substitution in the MTHFR gene is significant predictor of hyperhomocysteinemia in patients with thrombotic disorders in North-Western Russia / Shmeleva V., Kapustin S., Sobczynka- Malefora A., Harrington D.J, Savidge G.F. // Clinical chemistry and laboratory medicine. - 2003. - Vol. 41 (3) - А 34-35.

6. Harrington D.J Genetic variations observed in arterial and venous thromboembolism - relevance for therapy, risk prevention and prognosis. / Harrington D.J., Malefora A., Shmeleva V., Kapustin S., Papayan L., Blinov M., Harrington P., Mitchell M., Savidge G.F. // Clinical chemistry and laboratory medicine. - 2003. - Vol. 41 (4) - P. 496-500.

7. Особенности профилактики и лечения тромбозов при наследственных тромбофилиях: Пособие для врачей / Каргин В.Д., Блинов М.Н., Капустин С.И., Папаян Л.П., Шитикова А.С., Салтыкова Н.Б., Белязо О.Е., Головина О.Г., Кацадзе Ю.Л., Кобилянская В.А., Шмелева В.М., Паншина А.М., Тарковская Л.Р. - СПб.: Издательство СПбГМУ, 2003. -16 стр.

8. Шмелева В.М. Гипергомоцистеинемия как маркер неблагоприятного прогноза при облитерирующем атеросклерозе нижних конечностей / Шмелева В.М., Дмитриева А.Р. // Материалы Международного конгресса «Тромбоз, гемостаз и патология сосудов» (14 симпозиум Дунайской Лиги по борьбе с тромбозами и нарушениями гемостаза) СПб. - 2004.- С.120.

9. Шмелева В.М. Повышение уровня гомоцистеина - фактор привычного невынашивания беременности / Шмелева В.М., Дмитриева А.Р., Папаян Л.П. // Забайкальский медицинский вестник. - 2004. - №4. - С.111-114.

10. Капустин С.И. Генетическая предрасположенность к венозному тромбозу: роль полиморфизмов компонентов плазменного и тромбоцитарных звеньев гемостаза / Капустин С.И., Шмелева В.М., Паншина А.М., Филановская Л.И., Блинов М.Н., Папаян Л.П. // Ученые записки СПбГМУ им.акад. И.П.Павлова. - 2004. - Том XI, №3. - С. 10-15.

11. Шмелева В.М. Значение гомоцистеина в патогенезе тромбоза и атеросклероза // Ученые записки СПбГМУ им.акад. И.П.Павлова. - 2004 - Том XI, №3. -С. 25-31.

12. Shmeleva V. Hyperhomocysteinemia is a Significant Risk Factor for Recurrent early Pregnancy Loss in Russia / Shmeleva V., Dmitrieva A., Papayan L. // J. Thromb. & Haemost. - 2005. - Vol. 3, suppl. 1. - P2272.

13. Shmeleva V. Genetic Polimorphisms and Environmental influences in Arterial Occlusive Diseases / Shmeleva V., Kapustin S J. // J. Thromb. & Haemost. - Vol. 3, suppl. 1. - P2273.

14. Шмелева В.М. Гипергомоцистеинемия как фактор риска невынашивания беременности / Шмелева В.М, Смирнова О.А, Гуржий А.А, Папаян Л.П. // Клинико-лабораторный консилиум. - 2006. - №12. - С. 60-65.

15. Шмелева В.М. Гипергомоцистеинемия в патогенезе тромботических заболеваний / Шмелева В.М. // Трансфузиология. - 2006. - №1. - С. 33-47.

16. Шмелева В.М. Влияние изменений в метаболизме фолата и метионина на предрасположенность к гемобластозам / Шмелева В.М. // Вестник гематологии. - 2007. - Том 3 №3. - С. 46-52.

17. Шмелева В.М. Гипергомоцистеинемия в практике акушера-гинеколога / Шмелева В.М. // Terra Medica. - 2007. - №4. - С. 36-39.

18. Шмелева В.М. Влияние комбинированных гормональных контрацептивов на уровень гомоцистеина плазмы / В.М.Шмелева, О.А.Смирнова, А.А.Гуржий, Е.В. Сливанкова, Л.П.Папаян // Клинико-лабораторный консилиум. - 2007. - №16. - С.26-30.

19. Шмелева В.М. Взаимодействие гипергомоцистеинемии с детерминантами наследственной тромбофилии у пациентов с венозными тромбозами / Шмелева В.М., С.И.Капустин, Н.Б.Салтыкова, В.Д.Каргин, Р.И.Дремов // Вестник гематологии. - 2007. - Том III. - №2. - С. 86.

20. Шмелева В.М. Оксидантный стресс основа эндотелиальной дисфункции при гипергомоцистеинемии / В.М.Шмелева, А.А.Гуржий, Л.П.Рыбакова // Клиническая гемостазиология и реология в сердечно-сосудистой хирургии: Материалы Всероссийской научной конференции. - Москва. - 2007. - С.262-263.

21. Шмелева В.М. Роль гипергомоцистеинемии в развитии артериальных и венозных тромбозов / Шмелева В.М., Смирнова О.А., Гуржий А.А., Капустин С.И., Папаян Л.П. // Актуальные проблемы анестезиологии и интенсивной терапии: Сб. докладов 2-го Беломорского симпозиума. - Архангельск. -2007. - С. 114-115.

22. Shmeleva V.M. Prevalence of Hyperhomocysteinemia in women with premenstrual syndrome and effect of oral and vaginal delivery of ethinyl estradiol and dezogestrel on homocysteine levels / V.M.Shmeleva, E.V.Slivankova, N.V.Aganezova, N.A.Tatarova. // J. Thrombosis & Haemostasis. - 2007. - Vol.5, suppl. 2. - P-W591.

23. Shmeleva V.M. Prevalence of thrombophilia in women with pregnancy loss and gestational outcome in women with diagnosed thrombophilia following antithrombotic therapy. / V.M. Shmeleva, S.I.Kapustin, E.A. Alabieva, T.A. Plugnikova // J. Thrombosis & Haemostasis. - 2007. -Vol. 5, suppl. 2. - P-W-592.

24. Shmeleva V.M. Hyperhomocysteinemia and factor V Leiden act synergistically increasing risk of vein thrombosis in North-Western Russia / V.M.Shmeleva, S.I.Kapustin, R,I Dremov, A.A.Larinov, A.I Chernookov // J. Thrombosis & Haemostasis. - 2007. Vol. 5, suppl. 2. - P-W-616.

25. Smirnova O.A. Hyperhomocysteinemia is common in acute coronary syndromes in Northwestern Russia / O.A. Smirnova, V.M. Shmeleva, O.G. Golovina, N.N. Silina, S.A. Boldueva, L.P. Papayan // J. Thrombosis & Haemostasis. - 2007. Vol. 5, suppl. 2. - P-W-617.

26. Smirnova O.A. Influence of hyperhomocysteinemia on fibrinolytic and anticoagulant systems in patients with acute coronary syndrome / O.A. Smirnova, V.M. Shmeleva, N.N. Silina, L.R. Tarkovskaya, L.P. Papayan. // J. Thrombosis & Haemostasis. - 2007. Vol. 5, suppl. 2. - P-W-618.

27. Klenkova N.A. The role of DNA polymorphisms in genes coding the homocysteine and folate metabolizing enzymes in ischemic heart disease / N.A. Klenkova, S.I. Kapustin, O.A. Smirnova, V.M. Shmeleva, L.P. Papayan, M.N. Blinov // J. Thrombosis & Haemostasis. - 2007. Vol. 5, suppl. 2.- P-T-474.

28. Gyrgy A.A. Influence of Hyperhomocysteinemia on the activity of catalase / A.A.Gyrgy, L.P.Ribakova, V.M.Shmeleva // J. Thrombosis & Haemostasis. - 2007. Vol. 5, suppl. 2. - P-W-608.

29. Kapustin S.I. APOE gene polymorphism can modify the risk of venous thromboembolism / S.I.Kapustin,Y.S.Drizhum, V.M.Shmeleva, N.B.Saltykova // J. Thrombosis & Haemostasis. - 2007. Vol. 5, suppl. 2. - P-T-471.

30. Katsadze Y.L. Homocysteine levels and prevalence of C677T polymorphism in methylenetetrahydrofolate reductase gene in children with migraine. / Y.L.Katsadze, Z.G.Tadtaeva, V. M.Shmeleva // J. Thrombosis & Haemostasis. - 2007. Vol. 5, suppl. 2. P-W-609.

31. Сливанкова Е.В. Влияние комбинированных оральных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол и дезогестрел, на показатели гемостаза и уровень гомоцистеина у пациенток с ПМС / Сливанкова Е.В., Татарова Н.А., Кобилянская В.А., Шмелева В.М., Линде В.А., Аганезова Н.В., Шабалина А.Ю. // Журнал акушерства и женских болезней. - 2007.- том LVI, выпуск 3. - С. 93-100.

32. Капустин С.И. Роль генетических факторов риска в патогенезе венозного тромбоза / Капустин С.И., Воробьева Н.А., Шмелева В.М., Салтыкова Н.Б., Каргин В.Д., Блинов М.Н., Папаян Л.П. // Актуальные проблемы анестезиологии и интенсивной терапии: Сб. докладов 2-го Беломорского симпозиума. - Архангельск. -2007. - С. 91-92.

33. Гуржий А.А. Применение метионинового нагрузочного теста для диагностики скрытой гипергомоцистеинемии / Гуржий А.А., Шмелёва В.М. // Актуальные проблемы анестезиологии и интенсивной терапии: Сб. докладов 2-го Беломорского симпозиума. - Архангельск. - 2007. - С. 108.

34. Смирнова О.А. Гипергомоцистеинемия и показатели гемостаза у пациентов с острым коронарным синдромом / О. А. Смирнова, В. М. Шмелева, С. А. Болдуева // Вестник СПбГМА им.И.И.Мечникова. - 2007. - №2. - С.205.

35. Шмелева В.М. Роль гипергомоцистеинемии в развитии сердечно-сосудистых заболеваний / Шмелева В.М., Смирнова О.А., Гуржий А.А., Папаян Л.П. // В сб. Актуальные проблемы клиники, диагностики и реабилитации сердечно-сосудистых и ассоциированных заболеваний у пациентов пожилого и старческого возраста - жителей блокадного Ленинграда. СПб. - 2007. - С. 109-111.

36. Смирнова О.А. Частота встречаемости гипергомоцистеинемии и показатели системы гемостаза у пациентов с острыми формами ишемической болезни сердца / О.А. Смирнова, В.М. Шмелева, Н.Н. Силина, О.Ю. Матвиенко, Л.П. Папаян, С.А. Болдуева // В сб. Актуальные проблемы клиники, диагностики и реабилитации сердечно-сосудистых и ассоциированных заболеваний у пациентов пожилого и старческого возраста - жителей блокадного Ленинграда. С-Пб. - 2007. - С. 112-113.

37. Смирнова О.А. Частота встречаемости гипергомоцистеинемии у лиц пожилого и старческого возраста / О. А. Смирнова, В. М. Шмелева, А. А. Гуржий, А. Н. Богушевич // Тезисы докладов III научно-практической геронтологической конференции с международным участием, посвященной памяти Э. С. Пушковой. - СПб, 2007. - С.123-124.

38. Смирнова О.А. Гипергомоцистеинемия как фактор риска развития рестеноза после ангиопластики и стентирования коронарных артерий / О. А. Смирнова, В. М. Шмелева, С. А. Болдуева // Вестник СПбГМА им.И.И.Мечникова . - 2007. - №4. - С. 104 - 106.

39. Шмелева В.М. Роль базальной и постнагрузочной гипергомоцистеинемии в индукции тромботических осложнений / В.М. Шмелева, А.А. Гуржий, О.А. Смирнова, Л.П. Папаян // Сб. Проблемы патологии системы гемостаза. - Барнаул, 2007. - С. 279-283.

40. Шмелева В.М. Диагностика скрытой гипергомоцистеинемии / Шмелева В.М., Гуржий А.А // В сб. «Опыт и перспективы развития амбулаторно-поликлинической помощи взрослому и детскому населению» Санкт-Петербург. - 2008.- С.486-487.

41. Шмелева В.М. Роль гипергомоцистеинемии в индукции тромботических осложнений / Шмелева В.М., Смирнова О.А., Папаян Л.П. // В сб. «Опыт и перспективы развития амбулаторно-поликлинической помощи взрослому и детскому населению» Санкт-Петербург. - 2008.- С.488-489.

42. Смирнова О.А. Влияние гипергомоцистеинемии на риск развития рестеноза после операции коронарной ангиопластики и стентирования / О. А. Смирнова, В. М. Шмелева, Л. П. Папаян, С. А. Болдуева // Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. - 2008. - Т. 1. - № 4. - С. 21 - 23.

43. Смирнова О.А. Гипергомоцистеинемия и аллельный полиморфизм генов, ассоциированных с эндотелиальной дисфункцией, у пациентов с ишемической болезнью сердца / О. А. Смирнова, В. М. Шмелева, С. И. Капустин, С. А. Болдуева, М. Н. Блинов, Л. П. Папаян // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2008. - №2 (34). - С. 48 - 52.

44. Шмелева В.М. Влияние гомоцистеина плазмы на чувствительность к активированному протеину С / Шмелева В.М. Кобилянская В.А., Аганезова Н.В., Папаян Л.П. // Вестник СПбГМА им.И.И. Мечникова . - 2008. - №4. - С. 153 - 156.

45. Гуржий А.А. Состояние оксидантно-антиоксидантной системы при базальной и скрытой гипергомоцистеинемии у больных атеросклерозом артерий нижних конечностей. / Гуржий А.А., Шмелева В.М., Рыбакова Л.П., Папаян Л.П., Салтыкова Н.Б. // Вестник хирургии им. И.И. Грекова. - 2008. - №; 6. - С. 48-51.

46. Гуржий А.А. Диагностика скрытой гипергомоцистеинемии у больных атеросклерозом артерий нижних конечностей / Гуржий А.А., Шмелева В.М., Салтыкова Н.Б., Папаян Л.П.// Вестник СПбГМА им. И.И. Мечникова. - 2008. - № 1. - С. 96-99.

47. Шмелева В.М. Состояние окислительной и антиокислительной систем у больных с атеросклерозом при наличии и в отсутствии гипергомоцистеинемии / Шмелева В.М., Рыбакова Л.П. // Казанский медицинский журнал. - 2008. - Т. 89. - № 3. - С.281-285.

48. Семенова О.Н. Гипергомоцистеинемия у больных с хронической сердечной недостаточностью, жителей блокадного Ленинграда / Семенова О.Н., Шмелева В.М., Ягашкина С.И. // Медико-биологические и социально-психологические проблемы безопасности в чрезвычайных ситуациях. - 2008.- №3. - С. 52-56.

49. Клинико-лабораторная диагностика и лечение тромбофилии, обусловленной гипергомоцистеинемией: медицинская технология / Шмелева В.М., Папаян Л.П., Салтыкова Н.Б., Каргин В.Д., Капустин С.И., Блинов М.Н., Гуржий А.А., Смирнова О.А., Головина О.Г. // - СПб., типография МАПО. - 2008. -35 с.

50. Шмелева В.М. Роль гипергомоцистеинемии в развитии сердечно-сосудистых заболеваний / Шмелева В.М., Смирнова О.А., Гуржий А.А., Папаян Л.П. // Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии: Материалы четвертой Всероссийской конференции с международным участием. - Москва, 2009. - С.601-602.

51. Кленкова Н.А. Изучение влияния аллельного полиморфизма генов, вовлеченных в метаболизм гомоцистеина и фолатов, на уровень гомоцистеина в плазме крови и риск возникновения облитерирующего атеросклероза сосудов нижних конечностей. / Кленкова Н.А., Капустин С.И., Шмелева В.М., Салтыкова Н.Б., Блинов М.Н. // Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии: Материалы четвертой Всероссийской конференции с международным участием. - Москва, 2009. - С.207-208.

52. Shmeleva V. M. Activation of haemostasis in elderly patients with chronic heart failure / V. M. Shmeleva, O.N. Semenova. // J. of Thrombosis and Haemostasis. - 2009. - Vol. 7, Supplement 2. - Abstract PP-TH-361.

53. Shmeleva V. M. Prevalence of HHCy in patients with multiple myeloma / V.M. Shmeleva, L.P. Papayan, K.M. Abdulkadyrov // J. of Thrombosis and Haemostasis. - 2009. - Vol. 7, Supplement 2. - Abstract PP-MO-495.

54. Shmeleva V. M. Deplecion of antioxidant capacity in hyperhomocysteinemic patients with peripheral arterial occlusive disease / V. M. Shmeleva, L.P. Rybakova. // J. of Thrombosis and Haemostasis. - 2009. - Vol. 7, Supplement 2. - Abstract PP-WE-835.

55. Shmeleva V. M. Thrombophilic risk profile in patients with venous thromboembolism in North-Western Russia / V. M. Shmeleva, S. I. Kapustin., M.N. Blinov // J. of Thrombosis and Haemostasis. - 2009. - Vol. 7, Supplement 2. - Abstract PP-TH-321.

56. Smirnova O.A. Association between homocysteine, anticardiolipin and anti-2 glycoprotein-I antibodies in patients with coronary artery disease / O. A. Smirnova, V. M.Shmeleva, V. A. Kobilyanskaya, L. P. Papayan // J. of Thrombosis and Haemostasis. - 2009. - Vol. 7, Supplement 2. - Abstract PP-TH-268.

57. Smirnova O.A. Prognostic role of hyperhomocysteinemia in patients undergoing coronary stent implantation / O. A. Smirnova, V. M. Shmeleva, L. P. Papayan, S. A. Boldueva // J. of Thrombosis and Haemostasis. - 2009. - Vol. 7, Supplement 2. - Abstract PP-MO-431.

58. Smirnova O.A. Molecular genetics analysis in coronary artery disease / O.A. Smirnova, V.M. Shmeleva, S.I. Kapustin, N.A. Klenkova, M.N. Blinov, L.P. Papayan // J. of Thrombosis and Haemostasis. - 2009. - Vol. 7, Supplement 2. - Abstract PP-WE-361.

59. Klenkova N.A. Genetic polymorphism of the homocysteine and folate metabolizing enzymes: association with plasma homocysteine and peripheral arterial disease risk / N.A. Klenkova, S.I. Kapustin, A.A. Gyrgy, V.M. Shmeleva, L.P. Papayan, N.B. Saltykova, M.N. Blinov // J. of Thrombosis and Haemostasis. - 2009. - Vol. 7, Supplement 2. - Abstract PP-TH-346.

60. Kapustin S.I. Genetic risk factors for venous thromboembolism in young women from North-Western Russia / S.I. Kapustin, V.A. Kobilyanskaya, N.B. Saltykova, V.M. Shmeleva, M.N. Blinov // J. of Thrombosis and Haemostasis. - 2009. - Vol. 7, Supplement 2. - Abstract PP-TH-313.

61. Семенова О.Н. Показатели уровня гомоцистеина у пациентов с хронической сердечной недостаточностью - жителей блокадного Ленинграда / Семенова О.Н., Шмелева В.М. Ягашкина С.И., Богушевич А.Н. Папаян Л.П., Шустов С.Б., Баранов В.Л. // Вестник Санкт-Петербургского университета. - 2009. - Серия 11, выпуск 1. - С.30-36.

62. Шмелева В.М. Активация системы гемостаза у пациентов с хронической сердечной недостаточностью / Шмелева В.М., Семенова О.Н., Папаян Л.П., Ягашкина С.И. // Вестник Санкт-Петербургского университета. - 2009. - Серия 11, выпуск 1. - С. 37-43.

63. Шмелева В.М. Особенности распределения аллельного полиморфизма генов, кодирующих компоненты системы гемостаза у больных с венозными тромбозами при наличии и в отсутствии ГГЦ / Шмелева В.М., Капустин С.И., Кленкова Н.А., Блинов М.Н., Папаян Л.П. // В сб. Всероссийской конференции с международным участием «Тромбозы, кровоточивость, ДВС-синдром: современные подходы к диагностике и лечению». - Москва, 2009. - С. 137-138.

64. Кленкова Н.А. Особенности аллельного полиморфизма генов метаболизма гомоцистеина и фолатов у больных с атеросклерозом аретрий нижних конечностей / Н.А. Кленкова, С.И. Капустин, Н.Б. Салтыкова, В.М. Шмелева, М.Н. Блинов // Вестник хирургии им. И.И. Грекова. - 2009. - Том 168, № 6. - С. 41-44.

65. Кленкова Н.А. Генетические предикторы гипергомоцистеинемии у больных с атеросклерозом артерий нижних конечностей / Н.А. Кленкова, С.И. Капустин, Н.Б. Салтыкова, В.М. Шмелева, М.Н. Блинов, Л.П.Папаян // Клиническая геронтология. - 2009. - № 12. - С. 54-58.

66. Шмелева В.М. Кумулятивный эффект гипергомоцистеинемии и гентических детерминант развития эндотелиальной дисфункции и активации тромбоцитарного звена гемостаза на развитие атеротромбоза / Шмелева В.М., Капустин С.И., Кленкова Н.А., Блинов М.Н., Папаян Л.П. // В сб. Всероссийской конференции с международным участием «Тромбозы, кровоточивость, ДВС-синдром: современные подходы к диагностике и лечению». - Москва, 2009. - С. 135-136.

67. Шмелева В.М. Динамика уровня гомоцистеина и показателей гемостаза у больных с острым коронарным синдромом / Шмелева В.М.,Смирнова О.А., Силина Н.Н., Матвиенко О.Ю., Папаян Л.П. // В сб. Всероссийской конференции с международным участием «Тромбозы, кровоточивость, ДВС-синдром: современные подходы к диагностике и лечению». - Москва, 2009. - С. 139-140.

68. Шмелева В.М. Гипергомоцистеинемия - значимый предиктор развития и неблагоприятного клинического течения венозных тромбозов / Шмелева В., Капустин С., Блинов М., Папаян Л. // Научно-практический журнал «Клинико-лабораторный консилиум». - 2009. - №1 (26). - С.31-38.

Список сокращений

ААНК - атеросклероз артерий нижних конечностей

АНД - антикоагулянты непрямого действия

АПТВ - активированное парциальное тромбопластиновое время

АФС - антифосфолипидный синдром

ВТ - венозный тромбоз

ГГЦ - гипергомоцистеинемия

ГП - глутатионпероксидаза

ГЦ - гомоцистеин

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИИ - ишемический инсульт

ИП - истинная полицитемия

КАТ - каталаза

МДА - малоновый диальдегид

ММ - множественная миелома

МНТ - метиониновый нагрузочный тест

МТГФР - метилентетрагидрофолатредуктаза

НБ - невынашивание беременности

ОВТ - острый венозный тромбоз

ОИМ - острый инфаркт миокарда

ПМС - предменструальный синдром

ПТБ - посттромботическая болезнь

ПЦР - полимеразная цепная реакция

РАС - ренин-ангиотензиновая система

СМ - сублейкемический миелоз

СОД - супероксиддисмутаза

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ТГВ - тромбоз глубоких вен

ТФ - тромбофлебит

ТЭЛА - тромбоэмболия легочной артерии

ХМПЗ - хронические миелопролиферативные заболевания

ХЗЛЭФ - Хагеман-зависимый лизис эуглобулиновой фракции

ЦВС - центральная вена сетчатки глаза

ЭТ - эссенциальная тромбоцитемия

ACE - ангиотензин-превращающий фермент

AGTR - рецептор ангиотензина II

APC-R - резистентность к активированному протеину С

АpоЕ - аполипопротеин Е

CI - доверительный интервал

eNOS - эндотелиальная синтаза оксида азота

Gp - гликопротеин

GSH - глутатион

OR - отношение шансов

PAI-1 - ингибитор активатора плазминогена первого типа

RR - относительный риск

TPA - тканевой активатор плазминогена

Размещено на Allbest.ru

...