Синдром эндогенной интоксикации при хронических гепатитах и циррозах печени. Патогенез, диагностика, лечение

Размещено на http://www.allbest.ru/

На правах рукописи

14.00.05 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

СИНДРОМ ЭНДОГЕННОЙ ИНТОКСИКАЦИИ ПРИ ХРОНИЧЕСКИХ ГЕПАТИТАХ И ЦИРРОЗАХ ПЕЧЕНИ. ПАТОГЕНЕЗ, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ

УМЕРОВА АДЕЛЯ РАВИЛЬЕВНА

Астрахань - 2010



Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Астраханская

государственная медицинская академия Федерального агентства

по здравоохранению и социальному развитию»

Научный консультант:

- доктор медицинских наук, профессор ЛЕВИТАН Болеслав Наумович

Официальные оппоненты:

- доктор медицинских наук, профессор ЯГОДА Александр Валентинович

- доктор медицинских наук, профессор КОЗЛОВА Ирина Вадимовна

- доктор медицинских наук, доцент ПОПОВ Евгений Антонович

Ведущая организация:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится 2010 года на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д208.005.01 при Астраханской государственной медицинской академии, (414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, 121).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Астраханской государственной медицинской академии.

Автореферат разослан 2009 г.

Учёный секретарь совета по защите докторских и кандидатских диссертаций, кандидат медицинских наук, доцент Л. В. Заклякова



СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АКА - антитела к E.coli

АПА - антитела к Proteus

АлАТ - аланинаминотрансфераза

АсАТ - аспартатаминотрансфераза

АЭА - антиэндотоксиновые антитела

ГГТП - гаммаглютамилтранспептидаза

ЖК - желчные кислоты

ИФА - иммуноферментный анализ

ЛПС - липополисахарид

МЕ - международные единицы

МСМ - молекулы средней массы

ПК - печеночный кровоток

ПФ - плазмаферез

ПЦР - полимеразная цепная реакция

РБ - регуляторные белки

РЭС - ретикулоэндотелиальная система

СК - сыворотка крови

СОЭ - скорость оседания эритроцитов

СПА - сывороточные противомикробные антитела

СРБ - С реактивный белок

СОЭ - скорость оседания эритроцитов

СЭИ - синдром эндогенной интоксикации

УДХК - урсодезоксихолевая кислота

У.е. - условные единицы

УЗИ - ультразвуковое исследование

ФН - фибронектин

ФНО-б - фактор некроза опухоли-б

ХГ - хронический гепатит

ХВГ - хронический вирусный гепатит

ХГВ - хронический вирусный гепатит «В»

ХГС - хронический вирусный гепатит «С»

ХДЗП - хронические диффузные заболевания печени

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

ЦП - цирроз печени

ЩФ - щелочная фосфатаза

ЭТС - эндогенные токсические субстанции

НВV - вирус гепатита В

НСV - вирус гепатита С

HbsAg - австралийский антиген



ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Хронические гепатиты и циррозы печени по своей медицинской и социально-экономической значимости занимают одно из ведущих мест среди заболеваний человека. Это связано с их широкой распространенностью, прогредиентностью и тяжестью течения, высокой летальностью. Хронические диффузные заболевания печени (ХДЗП) являются ведущей причиной утраты трудоспособности у лиц с патологией органов пищеварения.

В последнее время в гепатологии происходят существенные качественные изменения, позволяющие переосмыслить многие устоявшиеся диагностические подходы при оценке активности воспалительного процесса, тяжести течения хронической патологии печени, роли и места того или иного синдрома. Значительные успехи достигнуты в клинической фармакологии ХДЗП, в первую очередь, вирусной природы. Разработаны эффективные средства для этиотропного лечения, пересмотрены показания и схемы патогенетической терапии основных синдромов ХГ и ЦП, позволяющие проводить эффективную профилактику осложнений, облегчающие течение заболевания, улучшающие качество жизни больных [Ивашкин В.Т., Ющук Н.Д.; 2003, Гусев Д.А.; 2006, Жданов К.В.; 2009, Brunetto M.R. et al, 2008]. В клиническую практику все шире внедряется трансплантация печени [Крель П.Е. и соавт., 2006 ].

Вместе с тем, многие вопросы патогенеза, диагностики и лечения ХГ и ЦП требуют дальнейшего теоретического анализа и перевода исследований в чисто практическую плоскость. В частности, актуальным является совершенствование диагностики и разработка эффективных методов терапии такого важного с практической точки зрения и универсального синдрома, как синдром эндогенной интоксикации (СЭИ), который встречается на всех этапах прогрессирования всех без исключения заболеваний печени, не зависимо от их этиологии.

В клинической практике СЭИ обычно рассматривают как клинический симптомокомплекс, возникающий при острой или хронической недостаточности функции системы естественной детоксикации организма, характеризующийся накоплением в тканях и биологических жидкостях эндогенных токсических субстанций (ЭТС) - избытка продуктов нормального или патологического обмена веществ или клеточного реагирования [Малахова М.Я., 2000; Карпищенко А.И., 2001, Лужников Е.А. и соавт., 2008]. Учитывая, что ведущей функцией печени является детоксикационная, естественно предположить, что развитие патологии органа приводит к накоплению в организме ЭТС, способствуя запуску механизмов эндотоксиновой агрессии. Одним из грозных проявлений данного синдрома при заболеваниях печени является печеночная энцефалопатия, которая наблюдается у 50 - 80% больных ЦП и в большинстве случаев носит латентный характер [Цодиков Г.В., Богомолов П.О., 2003, Дамулин И.В.2006, Ильченко Л.Ю. и соавт., 2007].

Особое место в патогенезе CЭИ принадлежит микробному фактору, в частности, их экзо- и эндотоксинам. Основную роль при этом, как доказано в последнее время, играют липополисахариды (ЛПС) грамотрицательной микрофлоры кишечного биоценоза [Яковлев М.Ю., 2005]. В физиологических условиях через печень проходит около 95% кишечных ЛПС, где они практически полностью элиминируются системой Купферовских клеток [Яковлев М.Ю., 2003]. При хронической патологии печени кооперативное взаимодействие клеточных популяций, участвующих в детоксикации, нарушается, что приводит к увеличению поступления эндотоксина в системную циркуляцию [Ивашкин В.Т., 1998, Nolan J.Р.,1989, Chen M. et al., 2008]. Кроме того, у больных ЦП большое его количество попадает в общий кровоток в обход синусоидов по внутри- и внепеченочным портосистемным шунтам вследствие синдрома портальной гипертензии и в связи с транслокацией кишечных бактерий и их токсинов за пределы кишки [Chan C. et al.,1997, Яковенко А.В., Яковенко Э.П., 2006]. В результате значительного повышения уровня эндотоксинов в системной циркуляции вырабатывается избыточное количество монокинов и провоспалительных цитокинов, которые, в свою очередь, могут быть причастны к иммунологическим некрозам гепатоцитов и развитию некоторых системных поражений органов и тканей при ХГ и ЦП [Яковенко А.В., Яковенко Э.П., 2006, Ивашкин В.Т., 2008, Gao B.et al.,2008].

Таким образом, имеющиеся в литературе данные свидетельствуют о важном значении СЭИ при ХДЗП, хотя единое мнение по этому вопросу еще не сформировалось, а клиническая значимость установленных фактов не вполне ясна и подлежит дальнейшему комплексному изучению. Открытыми остаются вопросы диагностики данного синдрома при ХГ и ЦП, значение его различных лабораторных маркеров в комплексной оценке состояния больного и прогнозировании характера течения заболевания. Нуждаются в усовершенствовании и методы патогенетической терапии, так как проведение лишь этиотропного лечения не останавливает прогрессирование ХДЗП [Лазебник Л.Б. и соавт., 2002, Яковенко А.В., Яковенко Э.П., 2006, Lata J. et al., 2007].

В связи с этим представляется важным установление патогенетического и диагностического значения СЭИ и связанных с ним клинико-лабораторных проявлений при ХГ, ЦП и их осложнениях, разработка эффективных способов патогенетической терапии. Все это является основанием для проведения настоящего исследования.

Цель работы: разработка и усовершенствование методов диагностики и патогенетической терапии синдрома эндогенной интоксикации при хронических гепатитах и циррозах печени на основе комплексного анализа изменений ряда его ведущих механизмов.

Задачи исследования:

1. Провести анализ особенностей клинических проявлений, лабораторных и инструментальных показателей при синдроме эндогенной интоксикации у больных хроническим гепатитом и циррозом печени.

2. Изучить диагностические и прогностические возможности использования результатов исследования концентрации сывороточных желчных кислот при синдроме эндогенной интоксикации у больных хроническим гепатитом и циррозом печени.

3.Установить клинико-диагностическое значение определения спектра и концентрации сывороточных антител к липополисахаридам основных микроорганизмов кишечного биоценоза как маркеров гуморального антиэндотоксинового иммунного ответа и синдрома эндотоксинемии при хронических гепатитах и циррозах печени.

4. Изучить клинико-диагностическое значение исследования плазменного фибронектина при хронических гепатитах и циррозах печени как маркера синдрома эндогенной интоксикации.

5. Исследовать содержание регуляторных белков в сыворотке крови больных хроническим гепатитом и циррозом печени с целью оценки степени тяжести заболевания, его прогноза, характеристики выраженности синдрома эндогенной интоксикации. эндогенный интоксикация гепатит цирроз

6. Обосновать клинико - диагностическое значение исследования концентрации ФНО-б у больных хроническим гепатитом и циррозом печени как ведущего фактора патогенеза синдрома эндотогенной интоксикации.

7. Изучить кристаллографические характеристики сыворотки крови при хронических гепатитах и циррозах печени с позиции синдрома эндогенной интоксикации. Установить основные типы структурной организации сыворотки крови и определить возможности использования метода клиновидной дегидратации в качестве эффективного неинвазивного теста при хронических диффузных заболеваниях печени.

8. Оценить лечебное действие дискретного плазмафереза при синдроме эндогенной интоксикации у больных хроническим гепатитом и циррозом печени и обосновать возможности использования данного метода в комплексной терапии хронических диффузных заболеванияй печени.

Научная новизна

В рамках данной работы впервые проведено исследование большого комплекса показателей, отражающих различные механизмы развития синдрома эндогенной интоксикации при хронических гепатитах и циррозах печени. Впервые установлено клинико - патогенетическое значение данного синдрома при ХГ и ЦП. Впервые на основе анализа результатов изучения ряда клинических, лабораторных, инструментальных показателей дано научное обоснование и показана эффективность использования при ХДЗП с проявлениями синдрома эндогенной интоксикации некоторых методов патогенетической терапии: дискретного плазмафереза, препаратов урсодезоксихолевой кислоты, лактулозы, свежезамороженной плазмы, в том числе в составе комплексной длительной поддерживающей терапии.

Практическая значимость

Разработанные диагностические критерии синдрома эндогенной интоксикации, представленные в виде «Схемы этапной диагностики синдрома эндогенной интоксикации при хронических диффузных заболеваниях печени», имеют важное практическое значение и могут успешно использоваться в амбулаторно-поликлинических и стационарных лечебных учреждениях для оценки особенностей течения ХГ и ЦП, связанных с развитием эндотоксикоза, прогноза заболевания, эффективности лечения. Их применение в клинической практике позволяет значительно улучшить качество диагностики и лечения больных ХГ и ЦП. Обоснована целесообразность назначения и расширены показания для использования в качестве средств комплексной патогенетической терапии ХГ и ЦП с различными проявлениями эндотоксикоза метода дискретного плазмафереза, препаратов урсодезоксихолевой кислоты, лактулозы, свежезамороженной донорской плазмы.

Положения, выносимые на защиту:

1. Установлена высокая вероятность развития у больных ХГ и ЦП синдрома эндогенной интоксикации, который связан с нарушениями функционального состояния печени, обусловлен накоплением в организме токсичных продуктов обмена и в большей степени выражен при ЦП.

2. Одним из ранних и чувствительных маркеров синдромов холестаза и эндогенной интоксикации при ХГ и ЦП являются сывороточные желчные кислоты. Нарастание их концентрации в сыворотке крови коррелируют с результатами исследования традиционных лабораторных маркеров холестаза: ЩФ, ГГТП, но опережает их по чувствительности и времени появления. Лекарственные препараты, содержащие урсодезоксихолевую кислоту, при курсовом лечении ХГ и ЦП способствуют коррекции повышенного уровня ЖК и уменьшению признаков эндотоксикоза.

3. При ХГ и ЦП наблюдается большая вариабельность показателя суммарных антиэндотоксиновых антител, отражающих состояние антиэндотоксинового иммунного ответа. Повышение количества сывороточных АЭА по сравнению с нормой обнаружено у 51,8% больных ХГ и 46,5% - ЦП, снижение - у 40,2% больных ХГ и 44,2% - ЦП. Нарастание АЭА связано с активностью ХГ и ЦП, декомпенсацией ЦП, коррелирует с изменениями ряда показателей синдрома эндогенной интоксикации.

4. У больных ХГ и ЦП наблюдается значительное повышение концентрации антител к эндотоксинам микроорганизмов коли-протейной ассоциации. Установленное нарастание концентрации антител к липополисахаридам E. coli при ХГ и ЦП ассоциировано с клинико-лабораторными проявлениями эндогенной интоксикации и находится в прямой корреляционной связи с уровнем антиэндотоксиновых антител. Содержание антипротейных антител не коррелирует с величиной АЭА, не связано с проявлениями эндотоксемии, и его повышение является в большей степени отражением активации антимикробного иммунного ответа.

5. У значительной части больных ХГ и ЦП наблюдается выраженное уменьшение концентрации плазменного фибронектина, а у больных ЦП одновременно имеется снижение его опсонической активности. Гипофибронектинемия связана с высокой активностью ХГ и ЦП, нарушением белково - синтетической функции печени, синдромом эндотоксемии. Снижение величины ФН ниже критического уровня 100 мкг/мл, наблюдавшееся в случаях максимальной выраженности синдрома эндогенной интоксикации, является крайне неблагоприятным прогностическим признаком при патологии печени. Использование у больных ХДЗП с количественным дефицитом ФН свежезамороженной донорской плазмы способствует повышению его уровня в плазме пациента, улучшает прогноз заболевания.

6. Обнаружено повышение содержания в сыворотке крови больных ХГ и ЦП маркеров синдрома эндогенной интоксикации, связанных с Интенсивным распадом клеточных рецепторов - регуляторных белков. Их уровень зависит от активности ХГ и ЦП, состояния компенсации при ЦП. Наблюдается прямая корреляционная зависимость между величиной РБ и ЦИК, а также обратная зависимость между концентрациями РБ и альбуминов крови, что отражает выраженность СЭИ.

7. У больных ХГ и в большей степени - ЦП наблюдается достоверное повышение концентрации в сыворотке крови ведущего провоспалительного цитокина ФНО-. Установлена прямая связь значений ФНО- со степенью активности заболевания, выраженностью синдромов холестаза, иммунного воспаления, тяжестью ЦП по градации Child-Pugh. Накопление в системном кровотоке большого количества ФНО- приводит к нарастанию печеночно-клеточной и полиорганной недостаточности, дальнейшему прогрессированию CЭИ, в связи с чем выявление резкого повышения значений данного цитокина является неблагоприятным прогностическим признаком.

8. При хронической патологии печени наблюдается 4 типа структурной организации сыворотки крови при ее исследовании с использованием метода клиновидной дегидратации: частично радиальный, иррадиальный, циркуляторный и «трехлучевой». У больных ХГ и в большей степени ЦП преобладают фации иррадиального типа. Частично радиальный тип при ЦП наблюдаются редко, а циркуляторный и трехлучевой лишь в единичных случаях. При ХГ часто выявляются фации с частично радиальным и циркуляторным типами структуропостроения. Впервые обнаружено аномальное растрескивание фаций СК при ХГ и ЦП в виде трещин «фьордов» и трещин с зубчатым краем, что является одним из признаков СЭИ при поражениях печени.

9. Эффективным способом патогенетической терапии больных ХГ и ЦП с признаками синдрома эндогенной интоксикации является метод экстракорпоральной гемокоррекции - дискретный плазмаферез. После курса ПФ наблюдается достоверное улучшение клинического состояния больных, положительная динамика большого комплекса лабораторных показателей, отражающих проявления СЭИ.

Внедрение результатов исследования:

Полученные при выполнении данного исследования результаты внедрены в практику гастроэнтерологического отделения ГУЗ Александро-Мариинская областная клиническая больница г. Астрахани. Основные положения работы используются в научно-педагогической деятельности кафедры факультетской терапии с эндокринологией АГМА, кафедры поликлинического дела и скорой медицинской помощи АГМА, кафедры клинической фармакологии АГМА.

Выводы диссертации включены в лекционный материал по темам «Хронические гепатиты» и «Циррозы печени», в план семинарских занятий со студентами, врачами-интернами, клиническими ординаторами на указанных терапевтических кафедрах АГМА. Материалы диссертационной работы включены в методические рекомендации и практические руководства для врачей терапевтического профиля.

Апробация работы и публикации:

Материалы, вошедшие в диссертационную работу, её основные положения были представлены и обсуждены на Пленуме научного общества гастроэнтерологов России «Новые горизонты гастроэнтерологии» (Новосибирск, 2004), 7, 8, 9, 10, 11 Международном Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург - Гастро - 2005 - 2009», на 4, 5, 6 конференциях гастроэнтерологов Южного федерального округа (Кисловодск, 2005; Ростов-на-Дону, 2006; Ессентуки, 2007), VII, IX съезде Начного общества гастроэнтерологов России (Москва, 2007, 2009), 10, 11, 12, 13, 14 Российской конференции «Гепатология сегодня» (Москва, 2005 - 2009), 10, 13, 14 Российской гастроэнтерологической неделе (Москва, 2004, 2007, 2008), на Ш, IV Национальных конгрессах терапевтов (Москва, 2008, 2009), на 3 междисциплинарном российском конгрессе «Человек и алкоголь: алкогольные болезни» (С.Петербург, 2009), на 1, 2 Международных конгрессах по пробиотикам (Санкт - Петербург, 2007, 2009), Falk Symposium 157 «Chronic Hepatitis: Metabolic, Cholestatic, Viral and Autoimmune» (Frieburg, Germany, 2006), Falk Symposium 162 «Liver Cirrhosis: From Pathophisiology to Disease Managament», (Dresden, Germany, 2007), Съезде терапевтов Юга России (Ростов, 2009), на итоговых научно-практических конференциях сотрудников Астраханской государственной медицинской академии (2004, 2005, 2006, 2008).

Работа апробирована на межкафедральной конференции с участием кафедр АГМА и врачей ГУЗ АМОКБ г. Астрахани. По материалам диссертационного исследования опубликовано 57 печатных работ.

Объём и структура диссертации:

Диссертация изложена на 239 страницах машинописного текста, состоит из введения, литературного обзора, 9 глав, содержащих результаты собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, содержащего 295 работ. Список литературы включает в себя 156 отечественных и 139 зарубежных первоисточника. Работа иллюстрирована 41 таблицей, 28 рисунками и 10 клиническими примерами. Диссертация выполнена в соответствии с планом научно-исследовательской работы Астраханской государственной медицинской академии.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

В соответствии с поставленными задачами за период 2000-2009 г.г. было обследовано 338 больных ХДЗП, в том числе 175 - ХГ И 163 - ЦП, находившихся на обследовании и лечении в гастроэнтерологическом отделении ГУЗ Александро - Мариинская областная клиническая больница г. Астрахани. Контрольную группу составили 30 практически здоровых доноров. Кроме того, в обработку и анализ были включены архивные данные указанной клинической базы за период с 1990 по 1999 годы. Всего в исследование были включены материалы обследования и лечения 522 больных.

Больные поступали в клинику в стадии обострения их основного заболевания. Клинический диагноз ХГ и ЦП устанавливался на основании жалоб больных, анамнеза, типичной клинической картины, результатов биохимических, иммунологических анализов, инструментальных методов исследования (УЗИ, биопсийная диагностика). Учитывались результаты обследований при предшествующих госпитализациях. Диагноз ставился в соответствие с существующими классификациями ХГ и ЦП. У всех больных проводилось определение в крови маркеров вирусов гепатита В, С и Д методами ИФА и у части - ПЦР.

Состояние гуморального иммунного ответа к антигенам грамотрицательных микроорганизмов оценивали по содержанию антител к гликолипиду хемотипа Re - антиэндотоксиновые антитела (АЭА), который входит в состав большинства грамотрицательных бактерий. АЭА определяли при помощи конъюгата протеина А с пероксидазой хрена на полистироловых планшетах, сенсибилизированных гликолипидом хемотипа Re из штамма Salmonella minnessota R595.Аналогичным способом определяли антитела к E.coli, Proteus mirabilis, Candida albicans, Streptococcus spp., Bacteroides, Klebsiella pneumoniae - сывороточные противомикробные антитела (СПА). Использовались наборы для ИФА производства отдела иммунологии и биохимии Казанского НИИ эпидемиологии и микробиологии.

Проводилось определение концентрации ФНО- в сыворотке крови методом ИФА при помощи наборов реагентов производства «Протеиновый контур», С.-Петербург; плазменного ФН и его функциональной активности с использованием набора реагентов ЗАО «БиоХимМак», Москва.

Исследование концентрации желчных кислот в сыворотке крови проводилось с использованием метода радиоиммунного анализа (Ebbot, США) и энзиматическим методом (Sigma, США).

Уровень Р-белков исследовался с помощью реакции торможения гемагглютинации со специфической антисывороткой производства НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф.Гамалеи.

Структурный анализ сыворотки крови проводили методом клиновидной дегидратации (Шабалин В.Н., Шатохина С. Н., 2001) с помощью стереомикроскопа MZ 12,5 фирмы «Leica», оснащенного телевизионной камерой «Рixera».

УЗИ печени и селезенки в В-режиме, импульсная допплерография и цветное доплеровское картирование сосудов брюшной полости выполнялись на ультразвуковом сканере «Logic-500» (США) конвексным датчиком 3,5МГц с определением типов ПК по методике Б.Н. Левитана и соавт., 2000.

У 40 больных ХГ и 12- ЦП в комплексной терапии, наряду с общепринятым лечением, использовался метод дискретного плазмафереза.

Статистическая обработка данных проводилась с помощью компьютерной программы «Мicrosoft Ехcel» для «Windows XP».

Результаты и их обсуждение

Результаты исследования ряда традиционных лабораторных показателей, отражающих состояние печени при ХГ и ЦП и в той или иной степени связанных с СЭИ, приведены в таблице 1. Было показано, что у части больных полученные параметры укладывались в нормальные значения, а у других - в 5-8 раз превышали норму.

В современных руководствах по эндотоксемии в качестве лабораторных маркеров СЭИ предлагается исследовать такие показатели, как концентрация ЦИК и, особенно, МСМ. Согласно полученным данным, у больных ХГ и ЦП наблюдалось достоверное (р<0,05) повышение величины ЦИК, по сравнению с нормой: соответственно 17,93,9 у.е при ХГ и 28,64,3 у.е при ЦП против 9,0±3,2 ед. у здоровых лиц.

Показатель МСМ у больных ХГ и ЦП также был значительно повышен, по сравнению с нормой. У больных ХГ величина ароматизированных МСМ в сыворотке крови в среднем составила 0,3480,02 у.е.; при ЦП - 0,3770,01 у.е. против 0,2300,02 у.е. у здоровых лиц. Значения неароматизированных МСМ в среднем были также увеличены: при ХГ - 0,3100,01 у.е., при ЦП - 0,3230,02 у.е. против 0,2160,02 у.е. у доноров. Причем достоверное повышение концентрации как ароматизированных, так и неароматизированных МСМ в сыворотке крови наблюдалось более, чем у половины больных ХГ и ЦП. Это свидетельствует о высокой частоте встречаемости СЭИ при хронической патологии печени.

В тоже время, как уже указывалось, учитывая многофакторность патогенеза ХДЗП и значение печени как ведущего органа, осуществляющего детоксикацию организма, целесообразно изучить клинико - диагностическое значение ряда иных, более чувствительных биохимических маркеров СЭИ, отражающих его различные патогенетические механизмы.

Учитывая, что внутрипеченочный холестаз является одним из ведущих компонентов СЭИ, было изучено клинико-диагностическое значение при ХГ и ЦП сывороточных желчных кислот (ЖК). Их концентрация примерно в равной степени достоверно возрастала, по сравнению с нормой:16,05,2 мкМ/л, как при ХГ:149,3419,12 мкМ/л, так и при ЦП:104,634,4 мкМ/л.



Таблица 1 - Некоторые лабораторные показатели у больных хроническим гепатитом и циррозом печени

Показатель	Хронический гепатит	Цирроз печени	Здоровые
АлАТ(ммоль/л)	3,140,8*	1,470,7*	0,51±0,2
АсАТ(ммоль/л)	1,840,6*	0,950,4	0,42±0,2
Тимоловая проба (ед.)	5,181,7	8,582,1*	3,120,9
Билирубин (общ.) (мкмоль/л)	29,56,4	28,67,6	14,4±1,1
ЩФ (мккат/л)	2,10,8	3,10,8	1,80,4
ГГТП (мккат/л)	3,891,2	2,610,9	2,10,5
Общий белок (г/л)	71,211,7	66,213,8	76,28,7
Альбумин (г/л)	37,15,2	34,17,2	47,23,2
Глобулин (г/л)	34,48,7	41,511,2	33,45,4
А/Г индекс	1,090,43	0,720,35	1,410,16
Фибриноген (г/л)	2,551,22	2,110,9	2,460,8
Протромбин. индекс (%)	84,912,4	72,914,6	95,33,7
Лейкоциты	5,11,3	3,60,7	4,60,6
СОЭ (мм/час)	25,611,1	34,39,5*	8,42,1
ЦИК (ед.)	17,93,9*	28,64,3*	9,03,2
МСМ (аромат.) (у.е.)	0,3480,02*	0,3770,01*	0,2300,02
МСМ (неаромат.) (у.е.)	0,3100,01*	0,3230,02*	0,2160,02

*р<0,05 по отношению к здоровым лицам

При ХГ повышение уровня сывороточных ЖК практически не зависело от этиологии заболевания, в то время, как при ЦП установлена достоверная связь между ЖК и этиологическим фактором. Максимальное содержание ЖК: 115,28,4 мкМ/л наблюдалось при вирусных ЦП, несколько ниже - при смешанных. При ЦП алкогольной этиологии количество ЖК было также повышено, по сравнению с нормой, но в меньшей степени и составило в среднем 84,187,2 мкМ/л.



Рис.1. Концентрация сывороточных желчных кислот и активность хронических гепатитов и циррозов печени

Была выявлена прямая зависимость между количеством сывороточных ЖК и активностью мезенхимально-воспалительного синдрома. У больных с высокой активностью ХГ и ЦП концентрация ЖК была достоверно (р<0,05) выше, чем при умеренной активности (рис.1).

Таблица 2 - уровень сывороточных желчных кислот при циррозах печени различного класса тяжести по Child - Pugh

Группа обследованных	концентрация желчных кислот (мкМ/л)
	Класс А	Класс В	Класс С
Цирроз печени (n)	65,919,7 (35)	115,122,8*(29)	146,521,9*(25)

*р<0,05 по отношению к ЦП класса А

Кроме того, обнаружена связь сывороточных ЖК со степенью тяжести ЦП по Child - Pugh (табл.2). При ЦП класса А их величина была минимальной и составила в среднем 65,919,7 мкМ/л, при ЦП класса В она была почти в 2 раза, а при ЦП класса С - в 2,4 раза выше, чем в первой группе. Это свидетельствует, что по мере прогрессирования функциональной недостаточности печени при ЦП от класса А до класса С, по-видимому, снижается интенсивность энтерогепатической циркуляции и клиренса ЖК, что приводит к нарастанию их концентрации в кровотоке и, в свою очередь, усиливает процессы эндотоксикоза.

Сопоставление результатов исследования показателя ЖК и общепринятых маркеров холестаза: билирубина, ЩФ, ГГТП показало, что у больных ХГ и ЦП повышение уровня сывороточных ЖК находилось в прямой корреляционной связи с данными лабораторными показателями, но опережало их по времени появления и чувствительности.

Таким образом, результаты исследования свидетельствуют, что диагностическая информативность показателя концентрации ЖК в СК больных ХГ и ЦП при раннем распознавании синдрома холестаза и его выраженности, а, следовательно, и в диагностике СЭИ высока и нередко значительно превышает таковую общепринятых лабораторных маркеров. Как правило, рост значений ЖК опережает появление изменений этих тестов. Кроме того, изучение содержания ЖК имеет также большое значение для оценки эффективности проводимой патогенетической терапии ХДЗП, направленной на преодоление холестаза и связанного с ним СЭИ.

В результате иммунного ответа на ЛПС микроорганизмов кишечного биоценоза происходит образование антител, причем универсальной нейтрализующей эндотоксины способностью обладают антитела к Re- гликолипину - антиэндотоксиновые антитела (АЭА).

Состояние антиэндотоксиновой защиты при ХГ и ЦП, и, в частности, роль антител к микробным эндотоксинам - сывороточных противомикробных антител (СПА) изучена недостаточно. Поэтому перед нами стояла задача установить клинико-диагностическое значение определения спектра и концентрации СПА как маркеров гуморального антиэндотоксинового иммунного ответа у больных ХГ и ЦП.

На первом этапе исследования были проанализированы клинико - лабораторные особенности ХГ и ЦП в зависимости от содержания в СК универсальных АЭА.

Несмотря на то, что уровень АЭА у больных ХГ и ЦП в среднем практически не отличался от нормы, было обращено внимание на вариабельность данного показателя как при ХГ (0,64-17,73 мкг/мл), так и при ЦП (2,27-35,91 мкг/мл). Повышение количества сывороточных АЭА по сравнению с нормой наблюдалось в 51,8% случаев при ХГ и 46,5% - при ЦП, снижение - в 40,2% при ХГ и 44,2% при ЦП (рис.2). Все это указывает на высокую гетерогенность больных ХГ и ЦП по состоянию антиэндотоксинового иммунного ответа.

Установлено, что у больных ХГ и ЦП содержание АЭА повышалось с нарастанием активности заболевания. Особенно это проявилось при сравнении концентрации АЭА со степенью цитолиза при ЦП. При АлАТ<0,45 ммоль/л уровень АЭА был низким и в среднем составлял 3,052,0 мкг/мл. При значениях АлАТ от 0,45 до 1,88 ммоль/л АЭА были, практически, в той же концентрации, что и у здоровых доноров - 8,650,81 мкг/мл. Наконец, при АлАТ>1,88 ммоль/л уровень АЭА составил 12,092,91 мкг/мл. Различия между группами носили статистически достоверный характер.

Рис. 2. Распределение больных ХГ и ЦП (% случаев) в зависимости от уровня АЭА

В отношение ЦП большее значение, чем степень активности, имеет такой интегративный показатель, как класс тяжести заболевания по Child-Pugh. Средние значения сывороточных АЭА у больных ЦП на стадиях А и В мало отличались от таковых у здоровых лиц, составляя в среднем 8,84±1,52 мкг/мл при классе A и 8,45±1,25 мкг/мл при классе B. И лишь у пациентов с тяжелыми декомпенсированными ЦП класса С был выявлен достоверно более высокий средний уровень АЭА: 11,062,27 мкг/мл. Это с одной стороны указывает на сохранность иммунного ответа на микробные эндотоксины даже на далеко зашедших стадиях заболевания, а с другой, является проявлением более выраженной эндотоксинемии при ЦП класса С по Child-Pugh.

Рис. 3. Концентрация АЭА (мкг/мл) при циррозах печени в зависимости от класса тяжести по Child-Pugh

О нарастании эндотоксикоза по мере прогрессирования и декомпенсации ЦП свидетельствуют и такие показатели, как уровень ЦИК. При ЦП класса «А» по Child-Pugh уровень ЦИК составил в среднем 13,2±1,52 у.е. (N=12,0±1,02 у.е.), при «B» - 17,2±2,25 у.е., при «C» - 29,22±2,27 у.е. При этом выявлена прямая корреляция показателей АЭА и ЦИК (r=0,487; p<0,05).

Учитывая большой разброс значений АЭА при ХГ и ЦП, было проведено сравнение клинико-лабораторных показателей в группах пациентов с минимальной (N=10) и максимальной (N=10) концентрациями АЭА. Были сформированы две группы больных ХГ, в которых уровни АЭА составляли в среднем, соответственно, 5,550,61 мкг/мл и 12,061,01 мкг/мл, и две группы больных ЦП: в первой уровень АЭА составил в среднем 2,960,34 мкг/мл, а во второй 18,452,16 мкг/мл. Различия между группами были статистически высоко достоверным (p<0,01). В первой группе больные ХГ отмечали снижение аппетита на 40,7% реже, чем во второй, диспептические расстройства - на 23,8%, боль и тяжесть в эпигастрии - на 40,7%. Аналогичная картина имелась и с другими показателями, отражающими жалобы больных ХГ: кожный зуд возникал на 11,1% реже в первой группе, желтуха - на 22,2%, геморрагический синдром - на 38%, артралгии - на 25%. Имелись различия по таким важным показателям, как альбумино-глобулиновый индекс (1,150,19 и 0,880,18), уровень фибриногена (3,280,94г/л и 2,630,66г/л), ЦИК (9,673,55 у.е. и 24,9717,66 у. е.).

У больных ЦП из первой группы значительно реже по сравнению со второй встречались проявления астенического (на 29,7%) и диспептического (на 26%) синдромов, боли в эпигастрии (на 39%), хотя боли и дискомфорт в правом подреберье наблюдались с равной частотой. То же относится и к повышенной частоте носовых и десневых кровотечений (различия по частоте 32,5%). У пациентов ЦП из первой группы на 11,4% были ниже показатели цитолиза (уровень АлАТ), тимоловая проба (на 15,8%), маркеры холестаза - ЩФ (на 37%). Таким образом, при анализе течения ХДЗП у больных с «крайними» значениями АЭА можно говорить о негативном влиянии их повышенных концентраций на течение как ХГ, так и ЦП, а также об участии АЭА в некоторых звеньях патогенеза этих заболеваний.

В целом результаты исследования свидетельствуют об АЭА как о весьма негативном показателе при ХДЗП. По-видимому, имея положительное значение на ранних этапах болезни, являясь отражением адекватного иммунного ответа на возрастание в кровотоке уровня эндотоксина, в дальнейшем, по мере прогрессирования заболевания, сохранение повышенных концентраций АЭА имеет явно отрицательное клинико-прогностическое значение. Обнаружение повышения величины АЭА в крови при ХГ и ЦП может, с одной стороны, свидетельствовать о выраженности СЭИ, а с другой - о наличии у больного напряжения антиэндотоксинового иммунитета. В связи с этим включение в комплексное обследование больных лабораторных маркеров, отражающих выраженность эндотоксинемии - АЭА, позволяет более четко характеризовать особенности течения как ХГ, так и ЦП, обосновывать проведение соответствующей патогенетической терапии.

Далее был изучен спектр СПА у больных ХГ и ЦП (табл. 3). Было выявлено достоверное, практически двукратное, по сравнению со здоровыми лицами, повышение уровня СПА к E.coli и Protaeus в общей группе больных ХГ и ЦП. При этом содержание антител к Candida, Klebsiella, Streptococcus, Bacteroides незначительно отличалось от нормы. Все это указывает на существенную активацию противомикробного гуморального иммунитета к антигенам E.coli и Proteus spp., или, иначе, «коли - протейной ассоциации», а, следовательно, об их возможном участии в патогенезе ХДЗП. Роль других микроорганизмов представляется менее значимой.

Таблица 3 - Уровни антител к важнейшим представителям микробиоценоза в норме и при заболеваниях печени

Антитела	Здоровые (мкг/мл)	ХГ (мкг/мл)	ЦП (мкг/мл)
Protaeus	11,53±0,56	21,96±1,35*	23,81±1,44*
Candida	24,7±0,72	21,92±1,26	22,31±0,95
Klebsiella	24,9±0,88	20,32±1,11	22,43±1,15
E.coli	14,1±0,42	23,75±1,28*	24,25±0,87*
Bacteroides	14,4±0,61	17,20±0,98	17,16±0,70
Streptococcus	13,5±0,56	12,69±0,74	12,33±0,45

*p<0,05- по отношению к здоровым лицам

Исходя из вышеизложенного, нами было проведено углубленное изучение клинико - диагностического значения СПА к эндотоксинов коли - протейной ассоциации. Причем проведенный корреляционный анализ показателей АКА и АПА свидетельствует об относительной независимости данных показателей (r=0,121, p=0,120). Каждый из этих видов антител может иметь самостоятельное значение в патогенезе и свою диагностическую значимость при ХГ и ЦП. Активность ХГ и ЦП слабо коррелировала с концентрацией АКА. Вместе с тем важным представляется обнаружение статистически значимых корреляционных связей между уровнем АКА и концентрацией ЦИК (r=0,388 и p<0,05 для ХГ, а для ЦП r=0,549, p<0.01). Различия при сравнении групп больных ЦП с высоким и низким уровнями ЦИК по величине АКА были достоверны (соответственно 28,111,14 мкг/мл и 23,261,07 мкг/мл; p<0,05). Данный факт указывает на участие антител к E. сoli в иммунокомплексных расстройствах при ХДЗП, обычно рассматриваемых в рамках синдромов мезенхимального воспаления и эндогенной интоксикации. Содержание АКА также достоверно коррелировало с уровнями тимоловой пробы (r=0,338, p=0,004), общего белка (r=-0,233, p=0,05), сывороточным альбумином (r=0,352, p=0,026), альбумин-глобулиновым индексом (r=0,352, p=0,008), что указывает на связь АКА с нарушением белково-синтетической функции печени и диспротеинемией, что проявлялось и в большей склонности к развитию периферических отеков, связанных с гипоальбуминемией. В отношении АПА подобных корреляций выявлено не было. В тоже время, величина АКА практически не зависела от класса тяжести ЦП по Child-Pugh, что свидетельствует об «универсальности» вовлечения АКА в патогенез ЦП и о сохранении напряжения антиэндотоксинового иммунитета даже на стадии декомпенсации ЦП. Проведение корреляционного анализа позволило выявить достоверную (p<0,05) связь между показателями АКА и АЭА при ХГ и ЦП. Коэффициент корреляции при ХГ составил r=0,588, при ЦП - r=0,465. Этому соответствуют выявленные ассоциации с клинически выраженной астенией и желтухой. По нашему мнению, данный факт является свидетельством важной роли E.coli в развитии синдрома эндогенной интоксикации и процессах, связанных с гуморальным антиэндотоксиновым иммунитетом. В тоже время кореляционная связь между показателями АПА и АЭА отсутствала, что может свидетельствовать о незначительной роли ЛПС Protaeus в развитии синдрома эндогенной интоксикации при ХГ и ЦП. Следовательно, именно кишечная палочка в большинстве случаев и является источником эндотоксинемии при ХДЗП, а антитела к E.сoli могут быть важным компонентом системы антимикробной и антиэндотоксиновой защиты, помимо собственно антиэндотоксиновых антител.

Таким образом, с точки зрения диагностики, определение спектра противомикробных антител в сыворотке крови при ХГ и ЦП может быть использовано как для оценки состояния антимикробного, антиэндотоксинового иммунитета, выраженности СЭИ, так и для характеристики тяжести заболевания, прогнозирования его течения. При этом, как следует из установленных нами фактов, исследование всего спектра СПА является нецелесообразным. Наиболее диагностически значимым параметром при ХДЗП следует признать АКА. Необходимо подчеркнуть важность количественного определения АКА, так как клинико-диагностическое и прогностическое значение имеет обнаружение и высоких, и пониженных концентраций АКА. Параллельно для уточнения выраженности СЭИ целесообразно проводить исследование уровня АЭА. Одним из факторов, участвующих в реализации СЭИ при различных патологических состояниях, является плазменный фибронектин (ФН) - гликопротеид, ведущей функцией которого в организме является опсоническая. Благодаря этому ФН является ответственным за удаление из кровотока различных микрочастиц, включая микробные ЛПС, иммунные комплексы и др., чем объясняется тесная функциональная связь гликопротеина с РЭС. В свою очередь, блокада РЭС, возникающая при развитии дефицита ФН может приводить к прогрессированию эндотоксиновой агрессии.

Таблица 4 - Состояние плазменного фибронектина и активность хронического гепатита и цирроза печени

Группы обследованных	Концентрация ФН (мкг/мл)	Функциональная активность ФН (%)
ХГ (п=42)	240,3±16,0*	73,7±1,8**
Умеренная активность	282,2±20,6	78,0±2,0
Высокая активность	197,1±19,0*	71,0±2,3
ЦП (п=97)	220,9±11,6*	65,9±2,4*
Умеренная активность	235,4±15,5	74,5±2,6
Высокая активность	199,9±14,8	60,7±3,1**
Контроль (n=36)	348,9±23,4	75,4±1,3

*р <0,05 в группе ХГ, **р <0,05 в группе ЦП

Изучение состояния плазменного ФН при ХГ и ЦП позволило выявить существенные нарушения показателей концентрации и функциональной активности гликопротеида (табл.4). Концентрация ФН по сравнению со здоровыми лицами была снижена как при ХГ - 240,3±16,0 мкг/мл, так и при ЦП - 220,9±11,6 мкг/м, причем достоверное уменьшение его количества в плазме крови при ХГ наблюдалось в 41% случаев, а при ЦП - в 64%. Кроме того, у больных ЦП была также снижена функциональная активность ФН как по сравнению с контролем, так и с больными ХГ.

Изменения концентрации и функциональной активности плазменного ФН практически не были связаны с этиологией ХГ и ЦП. В тоже время была обнаружена зависимость величины и, в меньшей степени, функциональной активности гликопротеида от активности воспалительного процесса при ХГ и ЦП. Количественный дефицит плазменного ФН развился в 64% случаев при ЦП высокой активности и лишь в 40% - при умеренной. Функциональная активность ФН у больных ЦП высокой активности была достоверно ниже, чем у больных ЦП с умеренной активностью и здоровых лиц. При ХГ изменения уровня ФН аналогично зависели от степени активности ХГ, но нарушения функциональной активности ФН при этом отсутствовали.

Одной из причин снижения концентрации и функциональной активности ФН при ХГ и ЦП может быть повышенное его потребление как опсонина в процессе связывания и элиминации из кровотока ЦИК. Согласно полученным данным, у больных ХГ и ЦП с повышенными значениями ЦИК концентрация плазменного ФН была достоверно ниже, чем у лиц с нормальным или незначительно повышенным их содержанием в крови (соответственно 181,3±14,6 мкг/мл против 274,5± 26,4 мкг/мл при ХГ и 197,0±14,6 мкг/мл против 273,5±28,4 мкг/мл). В тоже время функциональная активность ФН не зависела от концентрации ЦИК в крови как при ХГ, так и при ЦП. Все это свидетельствует, что в кровотоке происходит повышенное связывание ФН с ЦИК, а опсоническая активность сохраняется, несмотря на существенное уменьшение его концентрации. Причем через механизм опсонизации ФН может участвовать в клиренсе вирусов гепатита В и С, микробных эндотоксинов, входящих в состав ЦИК, играя существенную роль в реализации СЭИ.

Учитывая возможность снижения концентрации ФН при ХГ и ЦП в связи с его участием в реализации СЭИ, был проведен поиск корреляционных связей между показателями ФН и АЭА, который позволил установить отрицательную, средней степени силы корреляционная зависимость (при ХГ: r = -0,614, р<0,05 при ЦП: r = -0,424, р<0,05). То есть по мере нарастания концентрации АЭА у больных ХГ и ЦП наблюдалось закономерное снижение уровня ФН в плазме крови.

Наиболее резкое уменьшение уровня ФН наблюдалось нами в группе больных с тяжелой печеночной недостаточностью, с симптомами энцефалопатии 2 степени и выше, резистентным асцитом (ЦП класса С по Child-Pugh), то есть в случаях максимальной выраженности СЭИ. Глубокий дефицит гликопротеина был выявлен у 10 из 14 больных ЦП класса С, причем у 4 из них уровень ФН был ниже критического - не превышал 100 мкг/мл. Все больных из этой подгруппы с критическим снижением ФН умерли. Таким образом, определение плазменного ФН может быть использовано в клинической практике в качестве одного из важных диагностических и прогностических маркеров СЭИ при ХГ и ЦП.

Ключевое звено патогенеза ХДЗП - изменение метаболизма гепатоцитов и их деструкция. Происходящий при этом распад клеточных рецепторов сопровождается накоплением их фрагментов в межклеточных пространствах, что, в свою очередь, усиливает расстройства рецепторного аппарата клеток и приводит к выходу в системный кровоток рецепторных белков (РБ). РБ представляют собой совокупный продукт катаболитного распада клеточных рецепторов самой различной специфичности и являются универсальными эндогенными токсинами.

Содержание РБ в сыворотке крови было изучено у 89 больных ХГ и 63 ЦП. При ХГ и ЦП исходные показатели РБ в среднем были достоверно (р<0,05) повышены, по сравнению с нормой, причем у больных ЦП их величина была достоверно выше, чем в группе ХГ (табл. 5). В динамике на фоне лечения наблюдалось снижение параметров РБ, однако, при выписке из стационара их величина не достигала нормальных значений, несмотря на улучшение большинства клинико-лабораторных показателей, отражающих течение заболевания.

Таблица 5 - Динамика РБ (log2 от титра) у больных хроническим гепатитом, циррозом печени и здоровых лиц

Группы обследованных	РБ при поступлении	РБ при выписке
Хронический гепатит	16,690,15*	14,48±0,51*
Цирроз печени	17,150,17* **	15,570,67*
Здоровые	11,97±0,77

Примечание: : * р<0,05 по сравнению со здоровыми,

** р<0,05 по сравнению с больными ХГ

Повышение уровня РБ находилось в прямой зависимости от активности заболевания, и было максимально выражено при ХГ и ЦП высокой активности. Установлена корреляционная связь показателя РБ с такими маркерами СЭИ, как количество ЦИК и альбуминов в СК. Между уровнями РБ и ЦИК она носила прямой характер: с нарастанием содержания РБ увеличивалось и количество ЦИК, особенно у больных ЦП класса С (r=0,87). Зависимость между уровнями РБ и сывороточного альбумина, напротив, имела обратный характер: с ростом титров РБ концентрация альбумина снижалась. Подобная отрицательная корреляционная зависимость также в максимальной степени наблюдалась у больных ЦП класса С (r=0,79). Таким образом, определение РБ в сыворотке крови может быть использовано в клинической практике в качестве чувствительного маркера синдрома эндогенной интоксикации при ХГ и ЦП.

Одним из основных эндогенных медиаторов воспаления и универсальным агентом, участвующим в реализации СЭИ, является провоспалительный цитокин ФНО-б. В литературе имеется значительный объем информации, посвященной изучению роли ФНО-б при ХГ и ЦП, однако многие аспекты проблемы остаются неясными, практически отсутствуют данные об использовании данного показателя в качестве маркера CЭИ. В связи с этим задачей исследования явилось изучение ФНО-б у больных ХГ и ЦП с клинико - лабораторными признаками СЭИ. Обследовано 73 больных ХГ и 83 - ЦП.

Концентрация ФНО- в группе больных ХГ составила 86,41±11,50 пкг/мл, в группе ЦП - 140,35±19,37 пкг/мл, что было достоверно (р<0,05) выше, чем в норме (23,546,02 пкг/мл). При этом средние показатели ФНО-а при ЦП были существенно выше, по сравнению с ХГ (р<0,05). Нарастание в системном кровотоке больных ХГ и ЦП ФНО-, по-видимому, является одной из причин прогрессирования воспалительного процесса в печени и CЭИ.

Таблица 6 - Концентрация ФНО- (пкг/мл) в зависимости от активности хронического гепатита и цирроза печени

Группы обследованных	Хронический гепатит	Цирроз печени
Высокая активность	114,16±18,24*	172,56±26,94*
Умеренная активность	57,9±12,4* **	76,96±20,73* **
Контроль	23,546,02

*р<0,05 по сравнению с контролем; **р<0,05 между больными высокой и умеренной активности

Была выявлена прямая зависимость концентрации ФНО- у больных ХГ и ЦП от степени активности патологического процесса: у лиц с высокой активностью значения цитокина были существенно выше, чем при умеренной (табл.6).

Обнаружена связь показателей ФНО- с клинико-лабораторными характеристиками синдрома мезенхимального воспаления, что отражает его эффекторную роль в иммунопатологических реакциях при ХДЗП. Высокие концентрации ФНО- при ХГ и ЦП, согласно полученным данным, сопровождались нарастанием уровня ЦИК. Было установлено, что повышение концентрации ФНО- в СК происходит соответственно классам тяжести по классификации Child-Pugh (рис.4).

У больных терминальным ЦП (класс С) отмечался крайне высокий уровень ФНО- в сыворотке крови, у части больных более 500 пкг/мл. Вероятно, это связано не только с избыточной продукцией данного цитокина, но и с тем, что по мере прогрессирования заболевания происходит истощение иммунореактивности организма, а также накопление дестабилизированных форм ФНО-, что отчасти обусловливает нарастающую эндотоксемию и вносит свой вклад в прогрессирование метаболических расстройств.

Рис.4. Концентрация ФНО- (пкг/мл) у больных циррозом печени в зависимости от класса тяжести по Child-Pugh

Кроме того, у больных ХДЗП с высокими концентрациями ФНО- наблюдалась отчетливая тенденция к развитию гипоальбуминемии. Так в группах больных ХГ и ЦП с гипоальбуминемией величина ФНО- составляла соответственно 115,2514,75 пкг/мл и 175,5230,92 пкг/мл, тогда, как у лиц с их нормальным содержанием в крови уровень цитокина соответственно составлял 74,768,33 пкг/мл и 92,97 19,58 пкг/мл (р<0,05). В связи с этим правомочно предположить, что одной из причин гипоальбуминемии при ЦП, помимо, естественно, печеночно-клеточной недостаточности, является ингибирующее действие высоких концентраций ФНО- на гепатоциты. При этом снижение детоксицирующего потенциала альбуминов, в свою очередь способствует усилению проявлений СЭИ. Все вышеуказанное свидетельствует, что повышение концентрации провоспалительного цитокина ФНО- является одним из пусковых механизмов СЭИ при ХДЗП.

Учитывая полученные данные о роли ФНО- как маркера СЭИ, представлялось важным установить его возможную связь с концентрацией сывороточных АЭА у больных ХГ и ЦП. Исследований, посвященных изучению корреляционных связей показателей ФНО- и АЭА, в том числе при ХДЗП, в доступной литературе нам не встретилось. Установлено, что у пациентов с достоверно повышенным (>10 мкг/мл) уровнем АЭА концентрация ФНО-б составила 292,0±51,2 пкг/мл против 152,8±46,8 пкг/мл у лиц с более низким их содержанием в крови. Различия носили высокодостоверный характер, что свидетельствует о повышенном иммунном ответе на эндотоксин у больных ХДЗП с высоким уровнем провоспалительного цитокина ФНО-б как лабораторного маркера СЭИ.

Следовательно, роль ФНО-б в при ХГ и ЦП неоднозначна. С одной стороны он обладает противовирусной активностью, вызывая повреждение и элиминацию инфицированных гепатоцитов, действует синергично с интерферонами. С другой стороны, его избыточные количества, циркулирующие в крови при ХДЗП, непосредственно приводят к повреждению печени, опосредуя апоптоз гепатоцитов, стимулируя фиброгенез, усиливая и пролонгируя проявления синдрома эндогенной интоксикации. Таким образом, изучение концентрации сывороточного ФНО-б в практической медицине в комплексе с другими методами обследования, существенно расширяет возможности врача - клинициста в диагностике и прогнозировании течения патологического процесса при ХГ и ЦП, при оценке выраженности СЭИ.

Определение глубины метаболических нарушений при ХГ и ЦП, приводящих к развитию СЭИ, может осуществляться с помощью разработанного в последние годы метода клиновидной дегидратации, позволяющего изучать структурные особенности СК. Принято считать, что в норме для СК характерны фации, отличительными признаками которых являются радиально упорядоченное расположение основных морфологических элементов и отсутствие аномальных структур. При ряде заболеваний уже изучены особенности структурной организации СК и выделены ее основные типы, однако при ХДЗП подобные исследования ранее не проводились. В задачи нашего исследования входило установление основных типов структурной организации СК при ХГ и ЦП и установление их связи с СЭИ.

...