Размещено на http://www.allbest.ru/

51

Размещено на http://www.allbest.ru/

На правах рукописи

Гормональные рилизинг-системы и репродуктивное здоровье женщины

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы

Разработка и внедрение методов сохранения репродуктивного здоровья женщины, в том числе методов контрацепции, признаны приоритетным направлением современной медицины, и это направление постоянно развивается во всем мире. Общепризнанно, что среди многочисленных методов контрацепции наиболее эффективным и приемлемым методом предупреждения нежелательной беременности является гормональная контрацепция (ГК) (Bitzer J. et al., 2009; Gallo M.F. et al., 2005; Lete I. et. al., 2007)

В настоящее время прогресс в области гормональной контрацепции привел к созданию не только ряда пероральных средств, но и принципиально новых - гормональных рилизинг - систем (ГРС) пролонгированного действия с различными способами введения (чрезкожный, влагалищный, внутриматочный), что существенно расширило возможности контрацепции (Magnusdottir SD et al., 2002, Abrams L. et al., 2002; Zieman M., 2002; Archer D., Bigrigg A., Smallwood G., 2002).

Одним из значительных преимуществ ГРС по сравнению с гормональными таблетированными средствами является возможность длительного, не ежедневного применения, отсутствие эффекта первичного прохождения через желудочно-кишечный тракт и печень, что снижает вероятность системного действия, вероятность развития побочных реакций, и следовательно открывает новые возможности для женщин и супружеской пары.

Ввиду того, что ГРС были созданы и стали внедряться в клиническую практику недавно, сведения литературы об особенностях их влияния на репродуктивное здоровье, частоте и особенностях побочных реакций немногочисленны и противоречивы. Недостаточно изучено влияние ГРС на систему гемостаза и липидный спектр крови, органы-мишени (эндометрий, молочные железы, шейку матки, влагалище).

Единичны научно-обоснованные данные об их неконтрацептивном, лечебном действии при патологии менструального цикла, сексуальной функции. Сведения о качестве жизни женщин в целом при использовании различных ГРС в сравнительном аспекте отсутствуют.

В этой связи не обоснована тактика введения женщин в процессе контрацепции в зависимости от возраста, особенностей ГРС и их влияния на репродуктивное здоровье женщины. Изучение этих вопросов позволит не только расширить возможности повышения приемлемости контрацепции, но и ее лечебного применения у больных с нарушениями репродуктивного здоровья, улучшить качество их жизни, что явится основой для подготовки к последующей желанной беременности.

Все изложенное послужило основанием для проведения настоящего исследования.

Цель исследования

Повышение эффективности и приемлемости гормональных рилизинг-систем, разработка тактики их дифференцированного применения у женщин репродуктивного возраста с учетом лечебного действия при патологии менструального цикла и влияния на качество жизни в процессе контрацепции.

Задачи исследования

1. Изучить в сравнительном аспекте контрацептивную эффективность и приемлемость гормональных рилизинг-систем (влагалищное кольцо, накожный пластырь, ВМС «Мирена»), возможные осложнения и характер побочных реакций при их применении у женщин репродуктивного возраста.

2. Изучить состояние гормонально-зависимых органов (эндометрий, шейка матки, молочные железы) в процессе применения гормональных рилизинг-систем.

3. Определить состояние основных параметров гемостаза и липидного спектра крови на фоне применения эстроген-гестагенных и гестагенных ГРС.

4. Проанализировать состояние влагалища при контрацепции с применением влагалищного кольца «Нова Ринг» и ВМС «Мирена» у женщин репродуктивного возраста.

5. Изучить неконтрацептивные эффекты рилизинг-систем по их влиянию на симптомы ПМС, первичную дисменорею и меноррагию.

6. Оценить качество жизни женщин в процессе контрацепции до и на фоне применения ГРС в соответствии с международными критериями.

7. Проанализировать сроки и особенности восстановления менструальной функции и фертильности у женщин после отмены рилизинг-систем в сравнительном аспекте.

8. На основании полученных данных разработать и внедрить тактику дифференцированного применения еженедельной (пластырь), ежемесячной (кольцо) и более длительной - 5 лет, (спираль) гормональной контрацепции с учетом их влияния на параметры репродуктивного здоровья.

Научная новизна

Данное исследование является первой клинической диссертацией, в которой на большом контингенте женщин изучено влияние различных ГРС на репродуктивное здоровье женщин. Получены данные о высокой контрацептивной эффективности ГРС у женщин репродуктивного возраста. Определены характер и частота побочных реакций при их применении, оценены их преимущества и недостатки, а также разработана тактика обследования и наблюдения за пациентками на фоне приема ГРС.

Впервые в сравнительном аспекте изучены параметры системы гемостаза и липидного спектра крови у женщин репродуктивного возраста на фоне применения различных ГРС в сравнительном аспекте.

Установлено, что ГРС не оказывают отрицательного влияния на показатели системы гемостаза и не приводят к развитию гиперлипидемии и дислипидемии.

Гестаген-содержащая ГРС в отличие от комбинированных эстроген-гестагенных ГРС оказывает более выраженное антипролиферативное действие на эндометрий с развитием в последующем его атрофии и обратимой аменореи. Не выявлено патологического влияния ГРС на молочные железы и цервикальный эпителий.

Определены принципы дифференцированного применения ГРС с учетом результатов специального анкетирования для исключения противопоказаний к различным видам ГРС.

Установлено, что применение влагалищной и внутриматочной ГРС могут вызывать у части женщин развитие дисбиоза влагалища, которое выражалось в увеличении колонизации условно-патогенными микроорганизмами.

Впервые изучено качество жизни женщин, использующих ГРС. Показано, что ГРС при применении более 3-х месяцев достоверно улучшают качество жизни женщин, в том числе и сексуальную в виду их лечебного действия на симптомы ПМС, первичную дисменорею, меноррагию.

Впервые разработана и внедрена тактика дифференцированного применения ГРС в зависимости от особенностей репродуктивного здоровья женщины, особенностей действия различных ГРС, характера побочных реакций и восстановления менструального цикла после их отмены.

Практическая значимость

Для практического здравоохранения представлен алгоритм обследования пациенток с целью выявления противопоказаний для назначения ГРС, разработаны система анкетирования и принципы консультировании пациенток с акцентом на возможность раннего выявления побочных эффектов, обусловленных особенностями действия той или иной ГРС.

Для практикующих врачей рекомендованы принципы динамического наблюдения за пациентками с применением комплекса клинико-лабораторных методов исследований с учетом особенностей влияния каждой ГРС на организм женщины.

Определены принципы дифференцированного подхода к назначению ГРС женщинам репродуктивного возраста с контрацептивной и лечебной целью, внедрение которых в клиническую практику способствует повышению качества жизни пациенток, снижению числа возможных осложнений и побочных реакций при их применении. Для практикующих врачей предложены адаптированные анкеты для учета противопоказаний к ГРС и побочных реакций при их применении. Предложена тактика при дифференцированном применении ГРС и критерии их индивидуального подбора для женщин репродуктивного возраста.

Положения, выносимые на защиту:

1. Гормональные рилизинг-системы обладают высокой контрацептивной надежностью и приемлемостью, широким спектром не - контрацептивных лечебных эффектов на патологические состояния репродуктивной системы, ассоциированные с менструальным циклом (меноррагия, ПМС, дисменорея), выражающиеся в устранении или снижении тяжести симптомов.

2. Влияние различных ГРС на липидный спектр крови не имело достоверных различий - средние показатели не изменялись на протяжении наблюдения, колеблясь в пределах нормативных значений во всех группах пациенток.

Параметры системы гемостаза достоверно не изменялись у 92% пациенток. У 8% женщин старше 40 лет при использовании эстроген-гестагенных систем выявлена некоторая активация тромбоцитарного звена гемостаза без развития тромбофилии, что определяет необходимость более тщательного наблюдения за состоянием гемостаза у женщин позднего репродуктивного возраста.

3. Действие на эндометрий эстроген-гестагенных (кольцо, пластырь) и гестагенной системы (ВМС) имеют определенные особенности. Гестаген-содержащая ВМС в отличие от комбинированных систем оказывает более выраженное антипролиферативное действие на эндометрий, в том числе при его гиперпластических процессах, с развитием в последующем его атрофии и обратимой аменореи. Не выявлено патологического влияния различных видов ГРС на молочные железы и цервикальный эпителий при наблюдении в течении от 2 до 5 лет.

4. В течение первых трех месяцев (период адаптации) использования всех видов ГРС у 32,8% пациенток отмечается некоторое снижение показателей качества жизни вследствие возникновения побочных реакций. По мере увеличения длительности контрацепции у 89,9% женщин наблюдается достоверное улучшение этих показателей в соответствии с основными международными медико-социальными критериями (общее, соматическое, психическое, сексуальное здоровье и др.).

5. Тактика ведения женщин в процессе контрацепции должна быть дифференцированной и индивидуальной в зависимости от возраста, состояния репродуктивного здоровья и особенностей ГРС. Влагалищная и накожная ГРС предпочтительны для пациенток до 35 лет, особенно с симптомами ПМС и дисменореей, внутриматочная - для пациенток более позднего возраста (от 35 до 45 лет) в том числе при меноррагии и гиперпластических процессах эндометрия; влагалищное кольцо - для женщин с сексуальными проблемами.

Апробация работы

Основные положения и результаты диссертации доложены и обсуждены на клинической конференции ФГУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» (2009 г.), семинарах для врачей акушеров-гинекологов в НЦАГиП (2006, 2007, 2008 г.), тренинговых курсах (2008, 2009 г.), VIII-IX Российских Национальных Конгрессах «Человек и Лекарство» (Москва, 2007, 2008 гг.), Форумах «Мать и дитя» (2007, 2009), IV Международном конгрессе по репродуктивной медицине (Москва, 2010 г. г.) на заседании апробационной комиссии ФГУ «НЦАГиП им. В.И. Кулакова Росмедтехнологий» (7 сентября 2009 г.).

Внедрение результатов исследования в практику здравоохранения

Результаты работы внедрены в клиническую практику и учебный процесс поликлинического отделения ФГУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова», в практику работы Российского общества по контрацепции, в учебный процесс на курсах повышения квалификации врачей и семинарах для врачей России и СНГ. Опубликованы главы в книгах «Руководство по контрацепции», «Поликлиническая гинекология», «Практическая гинекология» под редакцией проф. В.Н. Прилепской, «Гинекология» под редакцией академика В.И. Серова, Е.Ф. Кира.

По теме диссертации опубликовано 26 печатных работ.

Структура и объем диссертации

Диссертация написана традиционно и состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования, глав, отражающих результаты собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, рекомендаций для внедрения в практику здравоохранения, списка использованной литературы. Диссертация изложена на 228 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 34 рисунками, 34 таблицами. Указатель литературы включает 268 источников (48 на русском языке и 220 на иностранных языках).

Содержание работы

гормональный контрацепция рилизинг репродуктивный

После детального обследования из 767 женщин, обратившихся в поликлиническое отделение ФГУ «НЦАГиП им. В.И. Кулакова» по поводу контрацепции, и тщательном консультировании с применением разработанной нами специальной анкеты, были отобраны 300 фертильных женщин репродуктивного возраста от 18 до 40 лет (средний возраст 31,2+0,6), не имеющих противопоказаний к применению контрацептивных рилизинг-систем в соответствии с критериям ВОЗ (2008) (рис. 1).

Критериями включения в исследовании явились: соматически и психически здоровые фертильные женщины репродуктивного возраста от 18 до 40 лет, регулярная половая жизнь, желание использовать контрацепцию, отсутствие приема гормональных контрацептивов в предшествующие 3 месяца.

Критерии исключения (ВОЗ, 2008) для назначения гормональных рилизинг-систем: наличие множественных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, артериальная гипертония (А\Д сист.>160, и А\Д диаст.>100), тромбофлебит, тромбоэмболические заболевания, нарушение мозгового кровообращения, церебро-васкулярные инсульты, инфаркт миокарда (в анамнезе), хирургические операции с длительной иммобилизацией, тромбогенные мутации (фактор Y Лейдена, недостаточность протеина S и др.), заболевания клапанов сердца с осложнениями, мигрень с неврологической симптоматикой, сахарный диабет с сосудистыми осложнениями или в сочетании с другими сосудистыми заболеваниями или длительностью более 20 лет, острое заболевание печени (гепатит), цирроз печени в стадии декомпенсации, доброкачественные или злокачественные опухоли печени, маточные кровотечения неясной этиологии, рак молочной железы, кормление грудью до 6 недель после родов, беременность, курение (15 и более сигарет в день) в возрасте старше 35 лет; цервикальные интраэпителиальные неоплазии, выпадение шейки матки, грыжа мочевого пузыря, грыжа прямой кишки, тяжелые хронические запоры; ожирение (масса тела более 90 кг), заболевания кожи (в том числе аллергические); воспалительные заболевания органов малого таза в настоящее время, ИППП (в настоящее время), туберкулез внутренних половых органов, количество половых партнеров >1, врожденная аномалия половых органов (двурогая матка, седловидная матка, однорогая матка, перегородка в матке), миома матки (субмукозный узел или узел деформирующий полость матки), трофобластическая болезнь, пузырный занос, хориокарцинома в анамнезе).

Рис. 1. Распределение пациенток в зависимости от выбранного метода контрацепции

После скрининга и оценки соответствия критериям включения-исключения все 300 женщин случайным образом были распределены на 3 группы. Использовали парные выборки. В 1 группу вошли 103, во 2-ую - 100, в 3-ю - 97 пациенток.

Женщины 1-й группы (103) использовали влагалищное кольцо «Нова Ринг»; 2-й группы (100) - накожный пластырь «Евра»; женщинам 3-ей группы (97) была введена внутриматочная гормональная система «Мирена».

Влагалищная рилизинг-система - сконструирована в виде кольца. Кольцо гибкое, прозрачное, диаметром 54 мм, толщиной в сечении 4 мм. Каждое кольцо содержит 2,7 мг этинилэстрадиола (ЕЕ) и 11,78 мг этоногестрела. По биологическому градиенту путем диффузии из кольца во влагалище ежедневно выделяется 15 мкг ЕЕ и 120 мкг этоногестрела. По суточному выделению ЕЕ влагалищное кольцо соответствует микродозированным пероральным контрацептивам, по составу компонентов относится к комбинированной гормональной контрацепции.

Каждое кольцо предназначено для применения в течение 1 менструального цикла, включающего 3 недели его применения и 1 неделю перерыва.

Трансдермальная рилизинг-система представляет собой тонкий пластырь, площадь контакта которого с кожей равна 20 см². Каждый пластырь содержит 600 мкг этинилэстрадиола (ЕЕ) и 6 мг норэлгестромина (НГ). В течение 24 ч система выделяет в кровь 150 мкг НГ и 20 мкг ЕЕ, что обеспечивает контрацептивный эффект. Концентрация в сыворотке крови НГ и ЕЕ, которые выделяются из трансдермального пластыря, остаются в соответствующих пределах в течение 7 дней использования независимо от места его расположения (живот, ягодицы, рука, торс).

Трансдермальная контрацептивная система обеспечиват постоянную и равномерную доставку гормонов в течение недели. В течение месяца используется три контрацептивных пластыря. Каждый пластырь используется в течение одной недели (7 дней), а затем в тот же день недели заменяется на другой. В дальнейшем следует сделать 7-дневный перерыв, в течение которого наступает менструальноподобная реакция.

Внутриматочная рилизинг-система представляет собой Т-образное пластиковое внутриматочное средство, в вертикальном стержне которого находится контейнер с 52 мг. левоноргестрела. Ежедневно в полость матки из контейнера выделяется до 20 мкг. гормона. Срок использования ЛНГ-ВМС 5 лет, после чего она должна быть извлечена или заменена на новую антиэстрогенным и антигонадотропным эффектами, и слабыми андрогенными свойствами (Cohen I., 2001).

Пациентки были обследованы с помощью комплекса современных и информативных методов исследования: общеклиническое, гинекологическое обследование, обследование по тестам функциональной диагностики, УЗИ органов малого таза и молочных желез, определение показателей гемостаза (концентрация фибриногена, протромбиновый индекс, тромбоэластограмма, индекс тромбодинамического потенциала тромбоэластограммы, количество тромбоцитов, агрегационная активность тромбоцитов, коллаген-агрегация, АДФ-агрегация) и липидного спектра крови бактериоскопическое и культуральное исследование содержимого влагалища, цитологическое исследование мазков из шейки матки, расширенная кольпоскопия, биопсия шейки матки с последующим гистологическим исследованием биоптата, морфологическое исследование эндометрия. Определение веса, роста, индекса массы тела и артериального давления, анкетирования пациенток перед началом исследования и через 3,6 месяцев. В частности, одним из специальных методов оценки качества жизни (КЖ) являлся метод анкетирования с использованием анкеты Quality of life questionnaire SF-36, позволяющий оценить КЖ по 8 основным параметрам. Данные анкетирования позволили детализировать общее состояние пациенток на фоне применения различных видов гормональных рилизинг-систем, изучить их влияние на качество жизни.

Оценивались: эффективность и правильность применения, удовлетворенность использованием, наличие побочных эффектов и осложнений, анализировались причины отказа от того или иного метода контрацепции. Особое внимание уделялось оценке качества жизни в процессе использования гормональных рилизинг-систем и неконтрацептивным эффектам ГРС.

Всего проанализировано 10901 менструальных циклов: 902 цикла до назначения контрацепции, 9847 циклов на фоне контрацепции и 152 цикла - после ее окончания.

Пациентки были детально информированы о методах контрацепции. Им были разъяснены возможности и особенности метода. Всеми пациентками было дано информированное согласие на участие в проводимом исследовании.

Все женщины были обследованы перед назначением гормональных рилизинг-систем и в процессе их использования через 3, 6, 12, 18, 24 мес. Длительность наблюдений составила от 2 до 5 лет.

Методы статистической обработки

Статистическую обработку полученных результатов проводили в соответствии с общепринятыми методами медицинской статистики.

Все полученные показатели обследованных пациенток были обработаны методом вариационной математической статистики, с вычислением средних величин и ошибок (M±m), среднеквадратических отклонений «у», и показателя достоверности различия «Р», при помощи которых вычислены необходимые параметры для определения достоверной значимости результатов.

При анализе результатов исследования количественные и качественные показатели были обработаны на IBM Microsoft Exel-98, «Statistica v. 5.0.».

Для выявления различий между группами по каждому изучаемому показателю применялся дисперсный анализ. Сравнение количественных показателей в разных группах осуществлялось при помощи критерия Краскала Уоллиса (для 3-х групп и более) или критерия Манна - Уитни (для 2-х групп). Изменения количественных показателей в разные сроки лечения оценивали при помощи критерия Фридмана (для 3-х временных точек и более) или при помощи парного критерия Вилкоксона (для 2-х временных точек). В случае выявления достоверных различий множественное сравнение производилось при помощи критерия Ньюмена - Кейлса. Сравнение качественных показателей осуществлялось при помощи критерия ? - квадрат. Различие между сравниваемыми величинами признавали достоверным при Р<0,05 (95% уровень достоверности). Кроме того, проводился многофакторный дисперсионный анализ, основанный на сравнении внутригрупповых и межгрупповых дисперсий при 95% - ом уровне значимости (Р<0,05).

Для изучения связи между показателями применяли метод линейной регрессии и корреляции с определением коэффициента корреляции и установлением его значимости по критерию t с 95% уровнем надежности (p<0,05). Если коэффициент корреляции = 0,3, то взаимосвязь считали слабой, если r=0,5, то умеренной, а если r= 0,6 и выше, то сильной.

Результаты собственных исследования и их обсуждение

При изучении менструальной функции установлено, что у 277 (92,3%) пациенток менархе наступило своевременно, в возрасте от 11 до 14 лет, и только у 23 (7,7%) женщин отмечено позднее становление менструальной функции.

Средний возраст наступления менархе составил 13,2 + 0,5 лет, средняя продолжительность менструального цикла - 29,0+0,8 дней, средняя продолжительность менструального кровотечения - 5,05+0,4 дней.

У большинства пациенток - 228 (76%), в анамнезе были беременности, роды - у 204 (68%,) у 168 (56%) женщин беременности закончились медицинскими абортами, у 36 (12%) женщин - самопроизвольными выкидышами.

Из анамнеза обращало на себя внимание, что ранее 51 (17%) женщин принимали с целью контрацепции комбинированные пероральные контрацептивы, 66 (22%) использовали ВМС, 114 (38%) - барьерные методы контрацепции: химические спермициды (таблетки, кремы, гели) - 54 (18%), 60 (20%) - предохранялись от беременности с помощью презервативов и 69 (23%) - использовали естественные методы контрацепции: 45 (15%) женщин применяли «календарный» метод, 24 (8%) coitus interruptus.

Результаты комплексного обследования пациенток позволили составить картину соматического и репродуктивного здоровья женщин.

Различные экстрагенитальные заболевания ранее перенесли 57 (55,3%) пациенток 1-й группы, 55 (55%) пациенток 2-ой группы и 55 (56,7%) 3-й группы (вегето-сосудистая дистония, хр. гастрит, пиелонефрит, патология щитовидной железы, бронхит и т.д.).

В структуре гинекологической заболеваемости в анамнезе часто встречались инфекционные воспалительные заболевания нижнего отдела генитального тракта (вагинальный кандидоз, бактериальный вагиноз, хламидиоз, уреаплазмоз и др.).

При анкетировании на симптомы предменструального синдрома жаловались 24 (23,3%) пациенток 1-ой, 25 (25%) 2-ой, 29 (29,9%) 3-ей групп, наиболее частыми из которых явились: раздражительность, плаксивость, агрессивность, ухудшение сна, головная боль, головокружение, тошнота, тахикардия, колебания А/Д, нагрубание молочных желез, отеки, метеоризм.

В последствии в результате обследования диагноз ПМС, был поставлен на основании наличия циклического характера возникновения перечисленных симптомов ПМС и их исчезновения с наступлением менструации или сразу после ее окончания, а также исключения схожей по симптоматике патологии.

Жалобы на болезненные менструации (дисменорея) предъявляли 119 (39,5%) пациенток. Средний возраст этих пациенток составил 20,1+3,1 лет. Органические заболевания репродуктивной системы были исключены. Для оценки степени тяжести первичной дисменореи, использовались критерии шкалы Э. Делигеороглу и Д.И. Арвантинос (1996).

Меноррагия диагностирована у 86 (28,8%) женщин. Для исключения органических причин меноррагии и патологии свертывающей системы крови пациенткам проводилось УЗИ, исследование клинического анализа крови, гемостазиограммы, гистероскопия (по показаниям).

Эффективность и приемлемость ГРС

Результаты нашего исследования показали высокую контрацептивную эффективность влагалищного кольца, накожного пластыря, ВМС «Мирена». При применении каждой из названных рилизинг-систем при наблюдении в течение от 2 до 5 лет ни у одной пациентки не наступила беременность (Индекс Перля =0).

Согласно данным литературы, клиническая эффективность гормональной контрацепции у здоровых женщин колеблется от 0,13 до 1,6 на 100 жен/лет (Abram L.S. et al., 2002; Л. Сперофф, Филипп Д. Дарни, 2009). Таким образом, контрацептивная эффективность ГРС у женщин репродуктивного возраста соответствовала контрацептивной эффективности КОК.

Оценка приемлемости гормональных рилизинг-систем подтвердило данные о том, что общее состояние пациенток в процессе контрацепции оставалось удовлетворительным. Побочные реакции в виде тошноты, нагрубания, болезненности молочных желез и межменструальных кровянистых выделений одинаково наблюдались в первые 3 мес использования комбинированных эстроген-гестагенных систем (табл. 1, 2). При использовании внутриматочной рилизинг-системы в первые 3 месяца наблюдалось нарушение менструального цикла 36 (38,5%) (табл. 3). С увеличением длительности ее использования снижалось число пациенток с длительными ациклическими кровянистыми выделениями, что связано с особенностями местного влияния левоноргестрела, высвобождаемого по биологическому градиенту непосредственно в эндометрий.

Таблица 1. Частота возникновения побочных реакций при использовании влагалищного кольца

Характер побочных реакций	Количество женщин
	Абс.	%
Тошнота	4	3,9
Межменструальные кровянистые выделения	8	7,8
Масталгия	6	5,8
Усиление вагинальной секреции	15	14,4
Дискомфорт во влагалище	5	4,9

Наиболее часто встречающимися побочными реакциями при использовании влагалищного кольца являлись усиление вагинальной секреции из половых путей у 15 (14,4%) женщины и межменструальные кровянистые выделения у 8 (7,8%) пациенток. Мы полагаем, что усиление вагинальной секреции является не побочным эффектом, а связано с особенностями локального действия эстрогенного компонента влагалищного кольца на высокий цилиндрический эпителий шейки матки. Масталгия и дискомфорт во влагалище и в данной группе выявлялись у 6 (5,8%) и 5 (4,9%) соответственно, реже встречалась тошнота у 4 (3,9%).

Таблица 2. Частота возникновения побочных реакций при использовании накожного пластыря

Характер побочных реакций	Количество женщин
	Абс.	%
Тошнота	4	4
Межменструальные кровянистые выделения	5	5
Масталгия	7	7
Эмоциональная лабильность	1	1
Кожные реакции в области аппликации пластыря	7	7
Аллергические реакции в области аппликации пластыря	2	2
Прибавка в весе +3 кг	2	2

Наиболее часто появляющимися побочными реакциями при использовании накожного пластыря являлись масталгия 7 (7%), кожные реакции в области аппликации пластыря 7 (7%) и межменструальные кровянистые выделения 5 (5%); реже встречалась тошнота 4 (4%), эмоциональная лабильность 1 (1%). У 2 (2%) пациенток наблюдались аллергические реакции в области аппликации пластыря в виде сыпи и зуда. Наличие аналогичных высыпаний в других местах аппликации явилось причиной отмены данного метода.

Таблица 3. Частота возникновения побочных реакций при использовании ЛНГ-ВМС «Мирена»

Характер побочных реакций	Количество женщин
	Абс.	%
Нарушения менструального цикла	37	38,5%
Сухость слизистых влагалища	3	3,1%
Акне	6	6,2%
Снижение либидо	4	4,1%

Побочные реакции со стороны ЖКТ при использовании ГРС встречались редко, что безусловно, связано с непероральными способами ведения контрацептивов. Так, тошнота при использовании влагалищного кольца и накожного пластыря была отмечена лишь у 7,9% пациенток, а при использовании ВМС «Мирена» этого побочного эффекта не наблюдалось, что связано с отсутствием эстрогенного компонента в контрацептиве. Масталгия была зарегистрирована в 12,8% случаев при использовании эстроген-гестагенных рилизинг-систем и 4% женщин, использующих внутриматочную рилизинг-систему, что может свидетельствовать о влиянии на ткань молочных желез как эстрогенного, так и гестагенного компонента препаратов. Эмоциональная лабильность и снижение либидо отмечались у 4,1% женщин в группе использующих внутриматочную систему. Влияние гестагенов на настроение подтверждает предположения ряда авторов в отношении возникновения дефицита витамина В6 и серотонина под воздействием гестагенного компонента ОК.

Сравнительное изучение частоты и характера побочных реакций показало, что их число в целом различалось по группам и они были специфичными для каждой рилизинг-системы. Так, при применении влагалищного кольца наблюдалось усиление влагалищной секреции (14,4%), накожного пластыря - масталгии и кожные реакции в месте аппликации пластыря (14%), ВМС «Мирена» - нарушения менструального цикла в виде межменструальных кровянистых выделений (38,5%). Большинство побочных реакций встречалось в период адаптации (в первые 3-4 месяца) применения ГРС, при увеличении продолжительности применения их число значительно снижалось.

До настоящего времени неконтрацептивные, лечебные эффекты ГРС практически неизучены. Вместе с тем известно, что одним из не контрацептивных преимуществ ГК является их возможное влияние на симптомы ПМС. В настоящее время полагают, что решающим в генезе ПМС является не уровень половых гормонов, который не отличается от такового здоровых женщин, а колебания их содержания в течение менструального цикла. В большинстве исследований у женщин, применяющих ГК, было выявлено уменьшение симптомов ПМС. В ряде исследований было показано, что механизм лечебного действия эстроген-гестагенных рилизинг-систем идентичен контрацептивному и основан на подавлении овуляции в результате снижения циклической секреции гонадотропинов. Однако эти данные противоречивы.

Нами были получены данные об эффективности назначения ГРС у пациенток с симптомами ПМС. Так, при изучении комбинированных эстроген-гестагенных рилизинг-систем (кольцо, пластырь) выявлено их положительное влияние (уменьшение выраженности или исчезновение) симптомов ПМС, соответственно у 91,7%, 92% женщин с ПМС. Эффективность влияния на симптомы ПМС при использовании КОК колеблется от 55% до 73% (W.D. Schlaff, A.M. Lynch, 2006).

При применении влагалищного кольца и накожного пластыря отмечено достоверно более выраженное снижение частоты проявлений большинства симптомов ПМС уже к концу 2-3-го цикла использования. Более быстрая по сравнению с КОК реализация эффекта, основанного на подавлении овуляции в результате снижения циклической секреции гонадотропинов, отсутствие суточных колебаний уровня гормонов крови объясняет в известной мере более быстрое и эффективное купирование симптомов ПМС у пациенток, использующих эстроген-гестагенные системы. В этой связи представляется целесообразным назначение эстроген-гестагенных рилизинг-систем пациенткам, страдающим ПМС.

Рис. 2. Динамика симптомов ПМС и дисменореи на фоне применения эстроген-гестагенных рилизинг-систем

По данным различных исследователей, частота встречаемости дисменореи достигает более 70% (Прилепская В.Н., Межевитинова Е.А., 2000). В нашем исследовании были получены данные о более быстром и эффективном воздействии как влагалищного кольца, так и накожного пластыря на симптомы первичной дисменореи, которое выражалось в значительном снижении как частоты встречаемости, так и степени тяжести симптомов - соответственно у 94,4% и 77,3% пациенток, при этом эффективность влагалищного кольца при дисменорее была достоверно выше (p<0,05) (рис. 2).

Таким образом, обобщенные результаты исследования позволяют сделать вывод о том, что при использовании эстроген-гестагенных рилизинг-систем происходит более быстрое подавление активности гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, сохраняются стабильные концентрации и отсутствуют суточные колебания стероидов в крови, что и обуславливает большую выраженность дополнительных неконтрацептивных эффектов. Аналогичных данные были получены в исследованиях при применении КОК (William D, Schlaff MD, 2004).

Известно, что механизм действия гестаген-содержащей системы реализуется на уровне эндометрия, в котором создается высокая концентрация левоноргестрела, приводящая к торможению процессов пролиферации. По результатам гистологического исследования эндометрия, уже через 6 месяцев контрацепции в слизистой тела матки наблюдались мелкоочаговая децидуаподобная реакция и отек стромы. С течением времени децидуаподобная реакция становилась все более выраженной, маточные железы были выстланы эпителием без признаков функциональной активности, отмечались признаки расстройства кровообращения. Снижение функциональной активности эндометрия с последующим развитием атрофии на фоне внутриматочной системы, осуществляется посредством факторов роста - ИПФР-I, ИПФР-II и ИПФР-СБ (Pakarinen P., et.al, 2004). Гестагены стимулируют синтез белка, связывающего ИПФР-I, который находясь в связанном состоянии не может оказать стимулирующего влияния на процессы пролиферации в эндометрии. Характерным при применении внутриматочной рилизинг-системы явилось достоверное уменьшение толщины М-эхо, по сравнению с исходным, с (с 0,58+0,05 см до 0,32+0,05 см) по данным УЗИ (p<0,001), что свидетельствует о временном прекращении циклических процессов в эндометрии и его истончении.

Наши данные подтвердили эффективность гестагенной системы у женщин с меноррагиями, в том числе с гиперпластическими процессами эндометрия. Через 12 мес контрацепции у большинства женщин с меноррагией (91%) - менструальная кровопотеря уменьшилась более чем в 5 раз по сравнению с исходными данными. По данным УЗИ и морфологического метода у пациенток с гиперпластическими процессами эндометрия не отмечено их рецидива (88,2%) (p<0,01).

Рис. 3. Лечебные эффекты при применении гестаген-содержащей внутриматочной рилизинг-системы

Существует точка зрения о том, что уменьшение объема менструальной кровопотери на фоне внутриматочной системы препятствует снижению уровня гемоглобина крови, а в некоторых случаях даже способствует повышению его концентрации (Ronnerdag M., 2001), что нашло подтверждение в нашем исследовании. Несмотря на наличие межменструальных кровянистых выделений, менструально-подобная реакция на фоне внутриматочной системы была скудной, и в динамике ее использования отмечено достоверное повышение средних значений гемоглобина со 123,3+3,0 г/л до 134,4+2,0 г/л (p<0,05) на протяжении 12 - 18 месяцев наблюдения.

Показатели АД колебались в пределах нормативных значений от 110/60 до 120/80 мм. рт. ст. Незначительная вариабельность систолического и диастолического АД не имела статистически достоверных различий по сравнению с исходным уровнем во всех группах. Это свидетельствует о том, что при тщательном учете противопоказаний к использованию ГРС и последующем наблюдении, не приводит к патологическому повышению АД (Abrams L, Skee D, et al., 2002; Zieman M, Guillebaud et al., 2002).

Возникает закономерный вопрос о влиянии ГРС на липидный спектр крови у женщин репродуктивного возраста. Считается, что гестагены в составе КОК из группы норстероидов могут привести к повышению уровня ХС-ЛПНП в крови и снижению ХС-ЛПВП, что способствует увеличению риска развития атеросклероза. Эстрогенный компонент оказывает противоположное действие. Теоретически, учитывая альтернативные пути введения эстроген-гестагенных рилизинг-систем, они не должны вызывать клинически значимых изменений липидного спектра крови (Л. Сперофф, Филипп Д. Дарни, 2009).

Гестагены последнего поколения (гестоден, дезогестрел и норгестимат) имеют высокое сродство к рецепторам прогестерона, минимальную андрогенную активность и не влияют на защитное действие эстрогенов в отношении метаболизма липидов у здоровых женщин (Lewis B., 1983; Brunzell J.D., Chait A., Bierman E.L., 1985).

Работ по влиянию эстроген-гестагенных рилизинг-систем на липидный спектр крови у женщин репродуктивного возраста в доступной литературе мы не встретили.

Изучение особенностей изменений липидного спектра крови в процессе использования препаратов последнего поколения позволило нам оценить риск развития дислипопротеидемии во время их приема, сформулировать критерии индивидуального подхода к назначению, ответить на некоторые вопросы, связанные с практическим использованием, и определить принципы наблюдения пациенток в процессе контрацепции. У пациенток, использующих ГРС, проведено изучение уровня общего холестерина и соотношения отдельных его фракций, ответственных за транспорт основного и эстерифицированного холестерина (ХС-ЛПНП, ХС-ЛПОНП, ХС-ЛПВП и ТГ). Соотношение неатерогенных и атерогенных фракций характеризовали путем расчета коэффициента атерогенности. Показатели липидного спектра крови определялись до приема препаратов и в динамике каждые 3 месяца в течение 1 года, в последующем - через 1 год.

В процессе нашего исследования было показано, что использование в течение 2-х лет как эстроген-гестагенных, так и гестагенной внутриматочной системы не сопровождается развитием патологической гиперлипидемии. Даже тогда, когда показатели достигали статистически значимых результатов, они не превышали нормативных значений ни в одной группе наблюдаемых пациенток, поэтому не имели клинического значения.

В нашем исследовании выявлено незначительное и статистически недостоверное повышение уровня ТГ, Общ ХС, ХС-ЛПВП наряду со снижением индекса атерогенности при использовании комбинированных рилизинг-систем. Изменения обнаруживались, в основном, с 3-его месяца контрацепции, достигали максимальных значений к 6-му месяцу, но все же соответствовали норме. К 12 - 24-му месяцу использования контрацептивов показатели липидного спектра крови приближались к исходным значениям.

В отличие от кольца и пластырья, ВМС «Мирена» лишена эстрогенного влияния на организм женщины. Доказано, что именно гестагены, подавляют синтез ТГ в гепатоцитах, увеличивают активность липопротеинлипазы, ускоряют расщепление ХС-ЛПВП, уменьшают их концентрацию и способствуют увеличению ХС-ЛПНП (Tooke J.E., Shore A.C., 1991). При анализе полученных нами данных была отмечена незначительная тенденция к снижению концентрации ТГ, ХС-ЛПОНП, ХС-ЛПВП и к увеличению ХС-ЛПНП, ОбщХС в крови, уровень которых к концу наблюдения достигал исходных значений. Вероятно, это связано, с тем, что левоноргестрел, входящий в состав ВМС «Мирена», не обладает эффектом первичного прохождения через печень и не так сильно воздействует на синтез печеночных липаз, ответственных за выработку ХС-ЛПНП, по-сравнению с пероральными чисто-прогестиновыми таблетками.

Таким образом, ГРС (кольцо, пластырь, ВМС) не оказывают значительного влияния на липидный обмен у женщин репродуктивного возраста. Динамика изменений являлась статистически не достоверной в целом и между группами, не выходила за рамки нормативных значений и не была клинически значимой.

Данные о влиянии КОК на систему гемостаза достаточно разноречивы. Большинство исследователей увеличение факторов прокоагулянтного звена при использовании КОК связывает с эстрогенным компонентом контрацептива (Макацария Л.Д., 2001). Некоторое повышение коагуляционного потенциала авторы не расценивают как повышение склонности к тромбообразованию, так как эти изменения не сопровождаются клиническими симптомами.

В связи с этим одной из задач исследования явилась оценка влияния ГРС на систему гемостаза у женщин репродуктивного возраста. Исследования параметров гемостаза проводились в контрольном цикле и каждые 3 месяца, в течение 1 года, а в дальнейшем 1 раз в 6 месяцев. Показатели системы гемостаза до назначения контрацепции находились в пределах нормативных значений во всех наблюдаемых группах.

Полученные результаты свидетельствовали об отсутствии существенных изменений гемостаза в процессе контрацепции во всех группах. Все регистрируемые изменения были статистически незначимы (p>0,05). Даже в тех случаях, когда показатели достигали статистически достоверных различий, они не выходили за пределы физиологических параметров.

Хотя достоверных изменений в показателях прокоагулянтного звена системы гемостаза и тромбоэлластограммы при использовании эстроген-гестагенных и гестагенной системы не выявлено, отмечались тенденция к повышению уровня фибриногена, протромбинового индекса (ПИ), индекса тромботического потенциала (ИТП) и уменьшение времени образования фибриногенового сгустка, что свидетельствовало об активации коагуляционной системы. Выявленные изменения наблюдались у 8% женщин старше 40 лет, использующих эстроген-гестагенные системы (p <0,05). Это позволило нам сделать вывод о доминирующем влиянии эстрогенов в отношении активации системы гемостаза у женщин старшего возраста. Изменения коагуляционного звена системы гемостаза при использовании комбинированных эстроген-гестагенных систем со склонностью к гиперкоагуляции, обусловлены индивидуальной чувствительностью пациенток к синтетическим стероидам и вполне адекватно компенсированы функционированием системы ингибиторов, о чем свидетельствует отсутствие повышения уровня растворимых комплексов мономеров фибиногена (p>0,05). При анализе параметров системы гемостаза у женщин, использующих ВМС «Мирена» достоверных различий с исходными параметрами в процессе контрацепции также не выявлено.

Полученные данные согласуются с результатами обследования здоровых женщин, использующих КОК, и свидетельствуют об отсутствии значимых влияний изучаемых контрацептивов на систему гемостаза.

В литературе длительное время дискутируется вопрос о влиянии гормональных контрацептивов на таргентные органы - молочные железы и шейку матки, при этом полученные данные неоднозначны. Большинство исследователей установили, что комбинированные оральные контрацептивы последнего поколения не оказывают влияния на молочные железы и шейку матки. Исследования же по влиянию рилизинг-систем на молочные железы единичны. Нами тщательно изучено состояние молочных желез в динамике в 3-х группах пациенток, что позволяют сделать вывод об отсутствии патологического влияния на ткань молочных желез.

Что касается состояния цервикального и влагалищного эпителия, то закономерный интерес представляло изучение особенностей влияния влагалищного кольца и ВМС «Мирена» на эпителий шейки матки.

При применении влагалищного кольца через 1-4 месяца наблюдалось усиление влагалищной секреции у 14,4% женщин, через 6-8 месяцев отмечалось некоторая активация процесса плоскоклеточной метаплазии у 50,5% пациенток. Усиление влагалищной секреции и процесса метаплазии по-видимому обусловлено действием локально выделяемого из кольца эстрогена на цервикальный и вагинальный эпителий.

Усиление влагалищной секреции у женщин с сексуальными проблемами (сухость влагалища, дискомфорт при половой близости) способствовал улучшению сексуальной жизни у 52% пациенток, использовавших влагалищное кольцо. По результатам анкетирования отмечалось повышение удовлетворенности сексуальными отношениями, увеличение частоты половых контактов у пациенток отмечавших сухость и дискомфорт при половой жизни.

В отличие от эстроген-гестагенных систем у части пациенток, применявших ВМС «Мирена» при цитологическом исследовании наблюдалось увеличение количества дистрофически измененных клеток многослойного плоского эпителия (7,2%), что связано со специфическим действием гестагена - левоноргестрела на эпителий шейки матки. Это следует учитывать как клиницистам, так и цитологам при интерпретации результатов цитологических исследований у женщин, использующих внутриматочную систему.

На протяжении всего времени наблюдения (5 лет) ни у одной пациентки нами не выявлено нарушений клеточной дифференцировки или признаков атипии.

Изучение качества жизни женщины, в том числе в процессе использования медикаментозных средств, является новым направлением в медицине, и в акушерстве и гинекологии, в частности. Качество жизни - это интегральная характеристика физического, психологического, эмоционального и социального функционирования человека, основанная на его субъективном восприятии. Важной частью нашей работы являлось изучение параметров КЖ у женщин использующих ГРС в сравнительном аспекте.

Одним из неспецифических методов, в наибольшей степени отражающих влияние состояния здоровья на КЖ и соответствующих цели нашего исследования является Quality of life questionnaire SF-36. Эта шкала валидна, надежна и чувствительна и служит для оценки влияния состояния здоровья на основные виды повседневной деятельности пациенток. Обработка ответов на вопросы анкеты позволяет оценить КЖ обследуемых по 8 параметрам: физическому (PF) и социальному (SF) функционированию, ролевому функционированию, обусловленному физическим (RP) и эмоциональным (RE) состоянием, интенсивности боли (RP), общему состояние здоровья (GH), жизненной активности (VT) и психическому здоровью (MH).

Анкетирование пациенток по SF-36 проводилось 4 раза: перед началом назначения ГРС, на 12-ю, 26-ю, и 52-ю недели использования контрацептивов. Заполнение анкетных бланков пациентки осуществляли самостоятельно.

При исследовании качества жизни пациенток, использовавших влагалищное кольцо, было выяснено, что побочные эффекты оказывают ограничивающее влияние на их жизнь и повседневную активность только в течение начального периода контрацепции (до 12-й недели), что проявлялось небольшим снижением показателей SF, RP, RE и VT. Общее проявление симптомов отрицательного действия на КЖ достоверно снижалось к 26-й неделе контрацепции, что было связано с исчезновением или уменьшением побочных эффектов.

При использовании влагалищного кольца к 26-й неделе контрацепции отмечалось улучшение показателей VT и RE (p<0,05), вероятно обусловленные высоким контрацептивным эффектом препарата, внушающим пациенткам уверенность в себе и снижающим страх перед возможным наступлением непланируемой беременности (при опросе большинство женщин (89%) отметили, что влагалищное кольцо повышает уверенность в себе и оказывает положительное влияние на сексуальную жизнь и отношения с партнером).

Таблица 3. Показатели КЖ при использовании влагалищного кольца

Показатель КЖ		Исходные значения	12 нед	26 нед	52 нед
Физическое функционирование	PF	94,0±20,8	93,1±23,5	95,2±21,5	95,2±21,3
Ролевое функционирование, обусловленное физическим состоянием	RP	88,8±23,6	85,5±18,5	88,4±29,8	88,4±27,4
Интенсивность боли	BP	87,6±17,5	89,4±17,8	90,1±16,9	93,1±20,0
Общее состояние здоровья	GH	74,2±22,6	71,3±18,9	78,9±24,8	80,1±20,7
Жизненная активность*	VT	78,8±14,6	74,9±15,7	91,1±15,0	92,8±13,9
Социальное функционирование	SF	93,3±17,8	93,1±16,2	95,8±25,2	97,2±23,7
Ролевое функционирование, обусловленное эмоциональным состоянием*	RE	87,9±22,8	85,1±26,1	95,3±24,4	97,1±20,7
Психическое здоровье	MH	77,6±16,7	79,8±16,1	78,4±15,8	77,1±19,1

* - p<0,05

Кроме того, к 26-й неделе контрацепции улучшились показатели КЖ по показателю RP, что может быть связано с терапевтическим эффектом влагалищного кольца на выраженность дисменореи. Снижение болевого синдрома также могло привести к увеличению показателей ролевого функционирования.

Оценку влияния влагалищного кольца на сексуальную жизнь проводили при помощи вопросника «Сексуальная формула женская» (СФЖ), который заполнялся самой женщиной до введения контрацептива, а также через 3, 6, 12 мес. применения кольца. В исследовании использовали модифицированную версию (СФЖМ), в которой женщины отвечали на вопросы, ранжируя их по шкале от 0 до 5.

Результаты опроса женщин показали, что используемый метод контрацепции оказывал положительное влияние на сексуальную жизнь 81 (78,6%) пациентки, доставлял дополнительные положительные ощущения 39 (37,9), неудобства / дискомфорт 9 (8,8%), неудобства для партнера 7 (6,8%) респонденткам.

В проведенном нами исследовании использование влагалищного кольца способствовало более частому стремлению к половой близости 36 (35,0%) женщин их половых партнеров. Не было выявлено отрицательного влияния препарата на половое влечение. В течение всего наблюдения у 79 (76,7%) женщин использовавших кольцо, наблюдалось увеличение сексуального желания. Кроме того женщины отметили, что кольцо улучшает качество жизни, повышает уверенность в себе, улучшает сексуальную жизнь и отношения с партнером.

При исследовании качества жизни пациенток, использовавших накожный пластырь, было выяснено, что побочные эффекты оказывают ограничивающее влияние на их жизнь и повседневную активность только в течение начального периода контрацепции (до 12-й недели) у 28% женщин, что проявлялось небольшим снижением показателя ролевого функционирования, обусловленного физическим состоянием (RP). Общее проявление симптомов отрицательного действия на КЖ достоверно снижалось к 26-й неделе контрацепции, что было связано с исчезновением или уменьшением побочных эффектов.

При использовании накожного пластыря к 26-й неделе контрацепции отмечалось улучшение показателей жизненной активности (VT) и ролевого функционирования обусловленного эмоциональным состоянием (RE) (p<0,05), вероятно обусловленные высоким контрацептивным эффектом препарата, внушающим пациенткам уверенность в себе и снижающим страх перед возможным наступлением непланируемой беременности. Кроме того, к 26-й неделе контрацепции улучшились показатели КЖ по показателю ролевого функционирования, обусловленного физическим состоянием (RP), что может быть связано с терапевтическим эффектом при ПМС и дисменореи. Снижение болевого синдрома также могло привести к увеличению показателей ролевого функционирования.

Таблица 4. Показатели КЖ при использовании трансдермальной системы

Показатель КЖ		Исходные значения	12 нед	26 нед	52 нед
Физическое функционирование	PF	95,8±22,8	96,7±21,2	95,4±23,6	95,1±24,2
Ролевое функционирование, обусловленное физическим состоянием	RP	92,5±25,8	91,8±24,0	93,1±20,1	92,1±22,4
Интенсивность боли	BP	85,6±24,7	92,2±28,2	93,3±29,1	95,4±25,7
Общее состояние здоровья	GH	75,1±24,5	79,4±22,1	78,5±19,0	80,8±21,4
Жизненная активность	VT	79,2±16,3	89,1±20,4	91,1±18,8	93,8±18,8
Социальное функционирование	SF	92,2±17,7	94,1±15,1	94,5±16,9	96,8±17,1
Ролевое функционирование, обусловленное эмоциональным состоянием	RE	87,4±21,6	93,7±28,0	92,5±27,3	94,7±28,1
Психическое здоровье	MH	82,8±19,9	83,7±19,3	82,9±19,9	82,3±22,7

Таким образом при 52-недельном использовании контрацептивного пластыря суммарные показатели КЖ достоверно улучшались (р<0,05). Отмечено достоверное улучшение показателей ролевого функционирования, связанного с эмоциональным состоянием (RE), жизненной активности (VT), ролевого функционирования, обусловленного физическим состоянием (RP) пациенток.

...