Обоснование выбора лучевой и химиолучевой терапии больных местно-распространенным раком ротоглотки и полости рта III–IV стадии

Размещено на http://www.allbest.ru/

Австореферат

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

ОБОСНОВАНИЕ ВЫБОРА ЛУЧЕВОЙ И ХИМИОЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ МЕСТНО-РАСПРОСТРАНЕННЫМ РАКОМ РОТОГЛОТКИ И ПОЛОСТИ РТА III-IV СТАДИИ

Сокуренко Валентина Петровна

Санкт-Петербург - 2010

Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи».

Научные консультанты:

заслуженный деятель науки РФ,

доктор медицинских наук,

профессор Корытова Луиза Ибрагимовна

доктор медицинских наук,

профессор Шутко Алексей Николаевич

Официальные оппоненты:

член- корреспондент РАМН,

доктор медицинских наук,

профессор Вагнер Роберт Иванович

доктор медицинских наук,

профессор Виноградов Валерий Михайлович

доктор медицинских наук,

профессор Гулидов Игорь Александрович

Ведущая организация: ФГУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена Росмедтехнологий».

Защита состоится «28» апреля 2010 г. в 12 часов на заседании диссертационного совета Д 208.116.01 при ФГУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи» (Санкт-Петербург, 197758, п. Песочный, ул. Ленинградская, д. 70/4).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий».

Автореферат разослан ________________ 2010 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета,

доктор медицинских наук Мус Виктор Федорович

1. Общая характеристика работы

Актуальность исследования

Консервативное лечение больных местно-распространенным раком ротоглотки и полости рта поздних (III-IV) стадий является актуальной проблемой клинической онкологии. Несмотря на доступность визуального осмотра и использование современных методов диагностики, показатели запущенности при выявлении новообразований этих локализаций крайне высоки [Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2007; Чиссов В.И. с соавт., 2008; Jemal A. et al., 2007]. Так, в 2008 году у 69,7% больных этой патологией диагностирован местно-распространенный опухолевый процесс III-IV стадии [Петрова Г.В. с соавт., 2009; Грецова О.П. с соавт., 2009]. Быстрый инфильтративный рост, раннее лимфо- и гематогенное метастазирование, поздняя диагностика, и, как следствие, тяжелое клиническое течение существенно ограничивают радикальность терапии и являются причиной высокой летальности, которая достигает более 40% уже на первом году после установления диагноза [Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2007; Posner M.R. et al., 2007].

Дистанционная лучевая терапия является основным или единственно возможным методом лечения этой категории больных. Однако результаты ее самостоятельного применения невысоки: пятилетняя выживаемость колеблется от 5 до 15% [Гладилина И.А., 2001; Pignon J.P. et al., 2000; Bourhis J. et al., 2006]. Одним из перспективных направлений повышения эффективности лучевого лечения является его сочетание с химиотерапией при различной последовательности методов воздействия [Pignon J.P. et al., 2000; Bernier J. et al., 2006; Le Maitre A. et al., 2007]. Доминирующим подходом считается одновременная химиолучевая терапия, однако ее реализация ограничивается токсичностью, преимущественно местной, величина которой прямо пропорциональна интенсивности лечения. Менее токсичное последовательное химиолучевое лечение, по мнению ряда исследователей, уступает одновременному, в то же время использование современных схем индукционной химиотерапии признается достаточно перспективным [Hitt R., 2005; Posner M. et al., 2006; Remenar E., 2006; Calais G., 2006]. Объединение этих подходов, по данным литературы, не всегда приводит к улучшению результатов лечения. Вместе с тем все исследователи отмечают крайне высокую токсичность такого терапевтического подхода и, вследствие этого, невозможность реализовать лечебный план у 40-60% больных [Mantz C.A. et al., 2001; Hitt R. et al., 2002; Hainsworth J.D. et al., 2002; Posner M.R. et al., 2006]. В связи с этим, несмотря на многолетний опыт химиолучевого лечения, дискуссии в отношении приоритетов последовательности лучевого и лекарственного воздействия, а также рационального выбора химио-препаратов продолжаются. Оптимальные лечебные комбинации, с точки зрения «эффективность - токсичность», до настоящего времени окончательно не определены [Posner M.R., 2004; Wong S.J. et al., 2006; Robles C. et al., 2006].

Основными причинами неудач химиолучевого лечения являются локо-регионарные рецидивы, а факторами, лимитирующими его радикальность, служат тяжелые (3-4 степени) мукозиты, частота развития которых достигает 70% и более [Trotti A., Bentzen S.M., 2004; Hitt R. et al., 2005; Medina J.A. et al., 2006]. Определенные надежды связывают с использованием конформной лучевой терапии, основная задача которой заключается в подведении к опухоли радикальной туморицидной дозы при минимально возможной лучевой нагрузке на органы риска и прилежащие здоровые ткани [Gross E., 2007; Trela K., Gabrys D., 2008]. Однако при обширном поражении орофарингеальной зоны вопрос о наличии клинических преимуществ ее применения по сравнению со стандартной лучевой терапией требует дополнительного изучения.

В контексте этой проблемы отсутствие критериев индивидуальной радиочувствительности делает приоритетным направлением разработку способов профилактики и лечения местных лучевых реакций и осложнений слизистой орофарингеальной зоны. Использование современных технологий, обеспечивающих высокую степень диффузии лекарственных препаратов, подведенных непосредственно к пораженной слизистой, представляется весьма перспективным для снижения частоты развития этого осложнения.

Использование регионарной химиоинфузии или химиоэмболизации сосудов, питающих опухоль, одновременно или последовательно с лучевым лечением больных с поздними стадиями рака ротового отдела глотки и полости рта пока ограничено. С появлением ангиографических методик, позволяющих селективно и неоднократно устанавливать микрокатетеры, отношение к рентгеноэндоваскулярным вмешательствам пересматривается в пользу необходимости более широкого их применения [Furutani K. et al., 2002; Kitagawa Y. et al., 2003; Kovacs A.F., 2004; Rohde et al., 2006]. Число исследований в этой области невелико и сконцентрировано в основном на непосредственных результатах лечения и вопросах безопасности, тогда как показания к его проведению до сих пор четко не установлены. Неизученным остается и вопрос о преимуществах индукционной регионарной химиоинфузии/эмболизации сосудов, питающих опухоль, по сравнению с индукционной системной химиотерапией в рамках последовательного химиолучевого лечения этой категории больных, в том числе при наличии или высоком риске опухолевого кровотечения [Tomura N. et al., 1999; Kovacs A. F. et al., 2003, 2005; Rohde S. et al., 2006].

Все виды туморицидной терапии сопровождаются в той или иной степени проявлениями гематологической токсичности, которая обычно расценивается как неизбежное осложнение, подлежащее последующему лечению. Вместе с тем вклад феномена гемодепрессии в реализацию терапевтического эффекта цитостатической терапии остается пока неясным. В связи с этим представляется целесообразным проведение тщательного анализа динамики показателей периферической крови в процессе лечения и, в первую очередь, показателей лимфоидного ряда как наиболее радио- и химиопоражаемого звена кроветворения [Гранов А.М., Шутко А.Н., 2002]. Такое исследование в сопоставлении с результатами лечения может внести дополнительную ясность в острую для клиницистов дискуссию о приоритетах тех или иных вариантов лечения.

Целью настоящего исследования являлось повышение эффективности консервативного лечения больных местно-распространенным раком ротоглотки и полости рта III-IV стадии путем оптимизации комбинаций лучевой и химиотерапии и разработки новых методик химиолучевого лечения.

Для достижения этой цели были поставлены и решены следующие задачи:

1. Путем сравнительного анализа определены оптимальные комбинации лучевой и химиотерапии больных местно-распространенным раком ротоглотки и полости рта III-IV стадии по критериям непосредственных и отдаленных результатов лечения, а также частоте и выраженности лучевых реакций и осложнений.

2. Установлены рациональные варианты химиолучевой терапии при различных первичных локализациях опухоли.

3. Оценена эффективность и безопасность индукционной регионарной химиоинфузии/эмболизации сосудов, питающих опухоль, в схеме последовательной химиолучевой терапии больных местно-распространенным раком ротоглотки и полости рта, в том числе при наличии или при высоком риске опухолевого кровотечения.

4. Разработана методика одновременной химиолучевой терапии с использованием конформного облучения и определена эффективность его применения по сравнению со стандартной лучевой терапией.

5. Разработан, апробирован и внедрен в практику способ профилактики и лечения радиационного мукозита на основе местного использования гидрогелевого материала «Колегель» с инкорпорированными лекарственными препаратами (деринатом и лидокаином).

6. Определена патогенетическая значимость динамики лимфоцитарных показателей периферической крови, в том числе клеток-предшественников гемопоэза в процессе лучевой и химиолучевой терапии.

Научная новизна исследования

Впервые показано, что применение конформной лучевой терапии в схеме одновременного химиолучевого лечения больных раком рото-глотки и полости рта III-IV стадии с обширным регионарным распространением опухолевого процесса не имеет существенных клинических преимуществ по сравнению со стандартным облучением.

Впервые установлены показания к последовательной химиолучевой терапии, включающей индукционную регионарную химиоинфузию или химиоэмболизацию сосудов, питающих опухоль. Определена эффективность метода при наличии опухолевого кровотечения или при высоком риске его возникновения.

Выявлено, что комбинация лучевой и химиотерапии как системной, так и регионарной не изменяет частоту развития отдаленных метастазов по сравнению с самостоятельной лучевой терапией в режиме обычного фракционирования дозы.

Обнаружена прогностическая значимость непосредственного ответа опухоли на индукционную химиотерапию для эффективности последующего лучевого лечения.

Разработан новый способ профилактики и лечения радиационного мукозита, основанный на местном применении колегеля с инкорпорированными лекарственными препаратами (деринатом и лидокаином). Установлено, что его использование снижает риск развития этого осложнения и сокращает сроки регенерации слизистой орофарингеальной зоны (патент № 2347591 от 27.02.2009).

Впервые установлена связь лимфопоэтического ресурса с эффективностью лучевой и химиолучевой терапии: низкие уровни абсолютных значений лимфоцитов и высокий коэффициент их вариабельности в процессе лечения сопряжены с уменьшением средней продолжительности жизни больных.

Практическая значимость исследования

Полученные данные конкретизируют выбор оптимального варианта лучевой и химиолучевой терапии больных местно-распространенным раком ротоглотки и полости рта III-IV стадии.

Конформная лучевая терапия в схеме одновременного химиолучевого лечения больных раком ротоглотки и полости рта III-IV стадии с обширным регионарным распространением опухолевого процесса не имеет существенных клинических преимуществ по сравнению со стандартной лучевой терапией.

Последовательная химиолучевая терапия, включающая регионарную химиоинфузию/эмболизацию сосудов, питающих опухоль, является эффективным и безопасным методом лечения больных местно-распространенным раком ротоглотки и полости рта, в том числе при наличии опухолевого кровотечения или при высоком риске его возникновения.

Отдаленные результаты последовательной химиолучевой терапии зависят от схемы индукционной химиотерапии и первичной локализации опухоли.

Непосредственные результаты индукционной химиотерапии прогнозируют эффективность последующего лучевого лечения.

Местное использование колегеля с инкорпорированными лекарственными препаратами (деринатом и лидокаином) в терапии сопровождения химиолучевого лечения обеспечивает снижение частоты развития мукозита 3-4 степени и сокращение сроков регенерации слизистой орофарингеальной зоны.

Апробация и внедрение результатов работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на Научной конференции, посвященной 85-летию со дня основания ЦНИРРИ МЗ РФ (Санкт-Петербург, 2003); 7^th International Workshop on Interventional Radiology (Прага, 2001); Невском радиологическом форуме «Невские горизонты» (Санкт-Петербург, 2005; 2007; 2009); Санкт-Петербургском радиологическом обществе (Санкт-Петербург, 2006); VIII-й межрегиональной научно-практической конференции «Искусственное питание и инфузионная терапия больных в медицине критических состояний» (Санкт-Петербург, 2008); V съезде онкологов и радиологов СНГ (Ташкент, 2008); Юбилейной конференции «От лучей рентгена - к инновациям XXI века. 90 лет со дня основания первого в мире Рентгеновского института (РНЦРХТ)» (Санкт-Петербург, 2008); Всероссийском национальном конгрессе лучевых диагностов и терапевтов «Радиология - 2009» (Москва, 2009); III-ем международном конгрессе «Опухоли головы и шеи» (Сочи, 2009); Областной научно-практической конференции «Опухоли головы и шеи» (Санкт-Петербург, 2009); 9-й межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы интервенционной радиологии (рентгенохирургии)» (Владикавказ, 2009); VII Всероссийском съезде онкологов (Москва, 2009); 37^th Annual Meeting of the European Radiation Research Society (Прага, 2009); Евразийском семинаре «Поддерживающая терапия в онкологии» (Екатеринбург, 2009); 31^st ESPEN Congress (Вена, 2009).

Результаты работы внедрены в клиническую практику Ленинградской областной клинической больницы, Городского онкологического диспансера, Областного онкологического диспансера, отделения лучевой терапии онкологических заболеваний ФГУ РНЦРХТ. Материалы диссертации используются при чтении лекций, в семинарских и практических занятиях для студентов и ординаторов на кафедре рентгенологии и радиологии Санкт-Петербургской государственной медицинской академии имени И.И. Мечникова.

Публикации

По материалам проведенных исследований опубликовано 34 работы в центральной и международной печати, в том числе 9 статей в журналах, включенных в перечень периодических научных и научно-практических изданий, рекомендованных ВАК РФ для публикаций основных результатов диссертационного исследования. Получен патент РФ на изобретение «Способ лечения местно-распространенного орофарингеального рака» № 2347591 от 27.02.2009 г.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 255 страницах принтерного текста, состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация иллюстрирована 86 рисунками и 23 таблицами. Список использованной литературы включает 43 публикации отечественных и 369 зарубежных авторов.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Сочетание дистанционной лучевой терапии с химиотерапией улучшает отдаленные результаты лечения больных местно-распространенным раком ротоглотки и полости рта III-IV стадии путем усиления локо-регионарного контроля, не изменяя при этом частоту развития отдаленных метастазов по сравнению с самостоятельной лучевой терапией в режиме обычного фракционирования дозы.

2. Последовательная химиолучевая терапия, включающая регионарную индукционную химиоинфузию/эмболизацию сосудов, питающих опухоль, является эффективным методом лечения больных раком ротоглотки и полости рта III-IV стадии, в том числе при наличии опухолевого кровотечения или при высоком риске его возникновения.

3. Местное использование колегеля с инкорпорированными лекарственными препаратами (деринатом и лидокаином) в терапии сопровождения химиолучевого лечения обеспечивает снижение частоты развития радиационного мукозита 3-4 степени и сокращение сроков регенерации слизистой орофарингеальной зоны.

4. Ресурс кроветворения, в частности лимфопоэза, лимитирует эффективность лучевой и химиолучевой терапии по критерию средней продолжительности жизни.

2. Основное содержание работы

Материалы и методы

За период с марта 1998 по сентябрь 2008 г. в исследование включены 404 первичных больных с местно-распространенным орофарингеальным раком III-IVстадии. Из 404 больных 335, прослеженных 5 лет и более, послужили материалом для сравнительного анализа результатов лучевой и химиолучевой терапии. Остальные 69 пациентов, получивших химиолучевое лечение в период с февраля 2007 по сентябрь 2008 г., составили отдельную группу, в которой апробирован новый способ профилактики радиационного мукозита.

Среди 335 больных рак ротоглотки диагностирован у 247 (73,7%), полости рта - у 88 (26,3%). Мужчин было 255 чел. (76,1%), женщин 80 (23,9%) (соотношение 3:1). Возраст пациентов варьировал от 19 до 84 лет, в 56,7% случаев диагноз установлен у лиц трудоспособного возраста от 40 до 60 лет. Началу заболевания в 7,2% случаев предшествовало протезирование зубного ряда или хроническая травма от зубных протезов. 65,4% больных находились в группе повышенного риска по двум показателям: курение и злоупотребление алкоголем.

В структуре клинического материала преобладали рак тонзиллярной области (36,2%), корня языка (29,0%) и дна полости рта (14,9%). Поражение ретромоллярной области, задней и боковой стенок глотки встречалось в 11,3% и 8,6% случаев соответственно.

Гистологическая верификация диагноза с установлением степени дифференцировки опухоли и/или лимфатических узлов выполнена в патоморфологической лаборатории ЦНИРРИ (РНЦРХТ). Инвазивный плоскоклеточный рак диагностирован в 76,8% случаев, плоскоклеточный неороговевающий - в 13,4%; недифференцированный - в 6,3%; аденокистозный - в 3,6%. Умеренно-, низко- и высокодифференцированные злокачественные опухоли встречались с частотой 2:2:1.

Стадию заболевания устанавливали в соответствии с международной классификацией TNM (6-е издание 2002 г.) на основании общепринятых стандартных методов обследования, а также неинвазивных методов лучевой диагностики - магнитно-резонансной томографии (Magnetron Vision - 1,5 T, фирмы Siemens) и/или спиральной компьютерной томографии (Somatom Volume Zoom, фирмы Siemens) области головы и шеи.

У всех больных, включенных в исследование, диагностирован местно-распространенный опухолевый процесс III (55,8%) или IV (44,2%) стадии. Метастазы в регионарные лимфатические узлы обнаружены у 87,2% больных, в том числе односторонние до 3 см (N₁) у 57,0%, двусторонние (N₂) и конгломераты узлов более 6 см (N₃) у 24,5% и 5,7% соответственно. Пациенты с интактными лимфатическими узлами составили 12,8%.

Все больные в зависимости от примененного метода лечения были распределены по четырем основным лечебным группам (табл. 1).

В исследовании использованы способы лечения: стандартная и конформая дистанционная лучевая терапия, одновременная химиолучевая терапия, последовательная химиолучевая терапия в двух вариантах: c системной индукционной химиотерапией и с регионарной индукционной химиоинфузией или химиоэмболизацией сосудов, питающих опухоль.

В первой группе больных проведена только лучевая терапия в режиме обычного фракционирования дозы на линейных ускорителях SL-75/5 (Philips) и Precise Digital, Elekta в режиме тормозного излучения с энергией 6 МэВ и электронным излучением с энергией 6-8 МэВ. Предлучевая подготовка включала построение анатомо-топометрических схем на уровне центра мишени с нанесением контуров опухоли и окружающих структур с последующим определением объемов облучения. Дозиметрическое планирование выполняли по стандартному протоколу на планирующих системах COSPO 2 D и ROCS с использованием алгоритма расчета доз по системе РИЦ в плоскости выбранного среза с учетом кривизны и гетерогенности тканей. Первичную опухоль с лимфатическими узлами первого регионарного барьера облучали через противолежащие боковые поля. После достижения суммарной очаговой дозы 46-50 Гр размеры полей сокращали с учетом предельно допустимого облучения критических органов, в первую очередь спинного мозга. После переформирования полей облучения лучевую терапию продолжали до 60-68 Гр. Среднюю и нижнюю группы лимфатических узлов (шейно-надключичную область) облучали через прямое переднее поле с экранированием хрящей гортани (дозу рассчитывали на глубину 3 см от поверхности тела). Верхнее средостение включали в объем облучения при позитивных надключичных лимфатических узлах. Интактные лимфатические узлы облучали до 50 Гр (в диапазоне 42-50 Гр), манифестированные - до 60 Гр (в диапазоне 56-60 Гр). Расщепление курса лучевой терапии использовали при некупируемых лучевых реакциях 3-4 степени.

Во второй группе больных проводили одновременную химиолучевую терапию на фоне монохимиотерапии карбоплатином, который вводили еженедельно путем 30 минутной в/в инфузии примерно за 40±20 минут до сеанса облучения. Дозу препарата рассчитывали перед каждым введением по формуле Калверта на основе расчетного клиренса креатинина; при необходимости дозу редуцировали в соответствии с критериями токсичности CTC (версия 3.0). У 75 больных этой группы проведена стандартная лучевая терапия, у 27 - конформная лучевая терапия.

Основными этапами предлучевой подготовки конформной лучевой терапии являлись: иммобилизация пациента в лечебном положении; получение и передача анатомо-топометрической информации на планирующую систему; трехмерное компьютерное планирование и оптимизация лечебного плана с помощью дозо-объемных гистограмм, графических схем изодозного распределения в трех плоскостях (трансверсальной, сагиттальной, корональной) и в объеме; верификация и реализация плана. Томографическое сканирование зоны интереса выполняли на спиральном компьютерном томографе (Somatom Volume Zoom, Siemens). Пациент на исследовании находился в лечебном положении и уже в фиксирующей маске. Дозиметрическое планирование проводили на 3-мерной планирующей системе Precise PLAN, Elekta Inc.'s. Объемы мишени и критических органов (спинной мозг, слюнные железы, органы зрения) определяли в соответствии с международными рекомендациями [ICRU Report 62, 1999; Martinez-Monge R. et al., 1999; Gregoire V., 2003]. Соответствие укладки с выбранным лечебным планом проверяли на рентгеновском симуляторе SLS (Philips). Геометрическую верификацию полей облучения проводили в течение первых трех дней ежедневно, а в дальнейшем раз в неделю. Допустимым считали уровень отклонений в укладке ± 3 мм.

Больные третьей группы получили последовательную химиолучевую терапию, на первом этапе которой выполняли индукционную системную химиотерапию (PF/TPF), а на втором - конвенциональную лучевую терапию. Cхема PF: в первый день однократная в/в инфузия цисплатина (100 мг/м²) в течение 60 минут на фоне предварительной гидратации и далее без перерыва 96-часовая инфузия 5-фторурацила из расчета 1000 мг/м². Схема TPF: в первый день однократная в/в инфузия цисплатина (100 мг/м²) в течение 60 минут с предварительной гидратацией, далее без перерыва в/в инфузия таксотера (75 мг/м²) в течение часа с предварительной премедикацией и последующая (без перерыва) 96-часовая инфузия 5-фторурацила из расчета 750 мг/м². Интервал между циклами химиотерапии составлял 21-28 дней, перерыв между химиотерапией и лучевой терапией - от 4 до 12 дней.

В четвертой группе проведена последовательная химиолучевая терапия, на первом этапе которой выполняли регионарную химиоинфузию или химиоэмболизацию сосудов, питающих опухоль, на втором - конвенциональную лучевую терапию. Эндоваскулярное вмешательство проводили в условиях ренгенооперационной на ангиографическом комплексе «Multistar» (Siemens) с использованием современных 4-5F (1F=0,3 мм) катетеров и проводников. Пункцию бедренной артерии выполняли по методу Сельдингера. После катетеризации наружной сонной артерии делали серию снимков с введением 10-15 мл 60%-ного ультрависта и оценивали характер и источники кровоснабжения опухоли. Для химиоинфузии использовали карбоплатин (максимальная доза 300±50 мг) и 5-фторурацил (максимальная доза 2000±250 мг), которые вводили внутриартериально, струйно, со скоростью 5-10 мл/мин в язычные или ветви лицевых артерий с обеих сторон. Окклюзию сосудов выполняли гемостатической губкой. Лучевую терапию начинали через 10-14 дней после индукционной регионарной химиоинфузии или химиэмболизации.

Таблица 1. Соотношения пациентов различных групп исследования

Груп-пы	Вариант лечения больных	Всего
1	Конвенциональная лучевая терапия	83
2	Одновременная ХЛТ (системная МХТ)	МХТ + СЛТ	75	102	252
		МХТ + конформная ЛТ	27
3	Последовательная ХЛТ (системная ПХТ)	ПХТ (PF) > СЛТ	74	110
		ПХТ (TPF) > СЛТ	36
4	Последовательная ХЛТ (регионарная ПХТ)	Химиоинфузия > СЛТ	21	40
		Химиоэмболизация>СЛТ яя	19

Примечание: ХЛТ - химиолучевая терапия; ПХТ - полихимиотерапия; МХТ - монохимиотерапия; ЛТ - лучевая терапия; СЛТ - стандартная лучевая терапия; PF - цисплатин+5-фторурацил; TPF - таксотер+цисплатин+5-фторурацил.

С целью изучения влияния гидрогелевого материала (торговый знак «Колегель»^TM, в дальнейшем - колегель) с инкорпорированными лекарственными препаратами (деринатом и лидокаином) на частоту развития мукозита, одновременная химиолучевая терапия у 69 больных была проведена на фоне его использования. С первого дня лечения ежедневно за 30-40 минут до сеанса облучения и 3-4 раза в день после сеанса больной самостоятельно вводил в полость рта 3-5 мл колегеля, периодически перераспределяя его языком по слизистой полости рта. После окончания курса лечения колегель применяли в течение месяца с частотой 2-3 раза в день.

Колегель является современной наноструктурной лечебной биокомпозицией, основанием которой служит биополимер альгинат натрия, в который инкорпорированы лекарственные препараты деринат и лидокаин. Согласно заключению ГУ НИИ биомедицинской химии РАМН от 15.09. 2008 г., биополимер полисахарид альгинат натрия можно рассматривать как наносистему, т.к. результаты фотонно-корреляционной спектроскопии показали, что 90% частиц гидрогеля представлены частицами нанометрового диапазона с диаметром 20-250 нм, что обеспечивает высокую степень диффузии лекарственных препаратов.

Эффективность лечения оценивали на основании следующих критериев: частота непосредственного объективного ответа; показатели прямой общей и безрецидивной выживаемости; медианы общей и безрецидивной выживаемости; локо-регионарный контроль; средняя продолжительность жизни, а также токсичность лечения (частота и тяжесть ранних и поздних побочных реакций и осложнений).

Объективный ответ опухоли определяли в соответствии с критериями RECIST (критерии оценки ответа солидных опухолей на терапию).

Степень тяжести ранних и поздних изменений нормальных тканей, проявления гематологической токсичности оценивали в соответствии со шкалой RTOG/EORTC. Регистрировали изменения кожи в зоне облучения, слизистой орофарингеальной области, функцию слюнных желез, выраженность дисфагии, степень нарушения функции печени, почек, желудочно-кишечного тракта, а также динамику показателей периферической крови больных.

Результаты исследования обрабатывались с применением общепринятых методов вариационной статистики с использованием стандартных пакетов программ статистического анализа StatSoft Statistica 6.0. В работе приведены ошибки средних (m) и вероятности (p) для оценки различий сравниваемых величин. Достоверными считали различия при p ? 0,05.

Для измеренных субпопуляционных показателей крови с помощью программы Excel были определены апроксимирующие зависимости, которые подбирались по принципу максимально достоверного значения коэффициента корреляции (R±m_R), недостоверные зависимости исключались из рассмотрения.

Непосредственные результаты

В группе самостоятельной лучевой терапии (1) полностью закончили лечение и были включены в анализ непосредственных результатов 79 пациентов, в группах одновременной (2) и последовательной (3) химиолучевой терапии - 94 и 99 больных соответственно. Для оценки степени регресса опухоли были использованы данные КТ и/или МРТ области первичной опухоли и шеи.

После самостоятельной лучевой терапии частота объективных ответов составила 60,7%, после одновременной химиолучевой терапии - 81,9%, различия достоверные (p<0,05). При локализации опухоли в ротоглотке эти показатели были равны 61,0% и 72,9% (p=0,2), в полости рта - 60,0% и 79,2% соответственно в пользу одновременной химиолучевой терапии (p<0,05).

Эффективность индукционной химиотерапии оценена у 99 больных, из которых у 68 проведена химиотерапия по схеме PF, у 31 - TPF. Абсолютное большинство пациентов (76,8%) получили 2 цикла индукционной химиотерапии, менее двух и более трех циклов -13,1% и 10,1% больных соответственно. Частота объективных ответов на индукционную химиотерапию в целом по группе составила 67,6% (полных ответов 13,1%, частичных - 54,5%). Преимущество химиотерапии по схеме TPF по сравнению со схемой PF проявлялось в тенденции к повышению этого показателя в целом по группе (80,7% против 61,8%) и при первичной локализации опухоли в полости рта (77,8% против 50,0%) (p=0,06), а при поражении ротоглотки различия были достоверными: 81,8% против 64,9% (p=0,04).

Гематологическая токсичность индукционной химиотерапии была умеренно выраженной, не зависела от схемы химиотерапии и являлась причиной отсроченной лучевой терапии в 12,9% и в 8,8% случаев соответственно (PF/TPF) (p>0,05). Частота гематологических осложнений 3-4 степени составила: лейкопении - 32,4% против 29,0%; анемии - 23,5% против 19,4%; тромбоцитопении - 27,9% против 16,1% соответственно (PF/TPF) (p>0,05), различия недостоверные.

После всего курса последовательной химиолучевой терапии у 73,7% больных получены полные (22,2%) или частичные (51,5%) ответы. При локализации опухоли в ротоглотке этот показатель был равен 80,2%, в полости рта - 52,2%, различия достоверные (p<0,05). Последовательная химиолучевая терапия с использованием индукционной химиотерапии по схеме TPF по сравнению с PF показала тенденцию к улучшению непосредственных результатов лечения: 80,6% против 63,2% (p=0,07). Эффективность применения индукционной химиотерапии по схеме PF не различалась с самостоятельной лучевой терапией по этому критерию: 63,2% и 60,7% (p>0,05).

Таким образом, по критерию объективного ответа опухоли последовательная и одновременая химиолучевая терапия достоверно не различались в целом по группе (73,7% против 81,9%) и при использовании химиотерапии по схеме TPF (80,6% и 81,9%) (p>0,05).

В группе последовательной химиолучевой терапии из 67 больных с успешным первым этапом лечения (полные и частичные ответы) у 62 (92,5%) последующая лучевая терапия также была эффективной. Из 32 пациентов с ответом на индукционную химиотерапию в виде стабилизации или прогрессирования лучевая терапия оказалась эффективной в 68,8% случаев (p<0,05), что свидетельствовало о том, что непосредственные результаты вводного лечения являются прогностически значимыми факторами для определения эффективности последующего лучевого лечения (p<0,05).

Ранние лучевые реакции и осложнения лучевой и химиолучевой терапии

Ранние лучевые реакции оценены у 58 больных, полностью завершивших самостоятельную лучевую терапию, и у 66 и 72 пациентов - одновременную и последовательную химиолучевую терапию соответственно.

Одновременная химиолучевая терапия по сравнению с самостоятельным лучевым лечением и последовательной химиолучевой терапией сопровождалась достоверно более высокой частотой развития эпителиита 2 степени (63,4% против 24,1% и 47,2%); мукозита 3-4 степени (54,5% против 22,4% и 37,5%) и дисфагии 3-4 степени (59,1% против 15,5% и 32,0%) (p<0,05). Тяжелый мукозит 3-4 степени являлся причиной перерыва в лечении в 21,2% случаев против 6,7% и 8,3% соответственно (p<0,05).

Частота и степень выраженности ксеростомии не зависела от варианта лечения. Так, ксеростомия 2 степени наблюдалась в 24,1%, 28,8% и в 36,1% случаев соответственно (p>0,05).

В группе одновременной химиолучевой терапии причинами редукции дозы карбоплатина на 50% и более являлись гематологическая токсичность (40,4%) и некупируемый радиоэпителиит 3-4 степени (20,2%). От 3 до 5 инфузий карбоплатина получили 75,5% больных, менее трех введений - 12,8%, более пяти - 11,7% пациентов.

Последовательная химиолучевая терапия сопровождалась умеренно выраженной и контролируемой гематологической токсичностью, которая не зависела от схемы индукционной химиотерапии: частота развития нейтропении 3-4 степени составила 23,5% и 16,1% соответственно (PF/TPF) (p>0,05).

Потеря массы тела при одновременной и последовательной химиолучевой терапии составила 8,4% (диапазон 1,6-17,4%) и 6,6% (1,2-16,5%) соответственно, различия недостоверные, (p>0,05).

Результаты использования колегеля для профилактики местных лучевых реакций и осложнений

Изучено влияние колегеля с инкорпорированными лекарственными препаратами деринатом и лидокаином на развитие местных лучевых реакций и осложнений слизистой орофарингеальной зоны при одновременном химиолучевом лечении больных раком ротоглотки и полости рта.

Вкусовые качества геля были оценены пациентами как индифферентные, и только 7 человек (10,1%) отказались от его использования по данной причине.

Побочных реакций на местное применение исследуемого геля, в том числе длительное (более 3 месяцев), не зафиксировано на протяжении 2-летнего срока наблюдения за больными.

Среди пациентов, лечение которых проводили на фоне колегеля, преобладали легкие и средние степени радиационного поражения слизистой, а частота развития тяжелого (3-4 степени) мукозита достоверно снизилась с 54,5% до 36,2% (p=0,01).

Использование колегеля обеспечило также достоверное снижение частоты развития дисфагии 3 степени с 59,1% до 33,3% (p<0,05).

Кроме того, его применение в послелучевом периоде способствовало достоверному сокращению сроков регенерации слизистой орофарингеальной зоны (32,0±0,7 против 49,0±0,8 дней) (p<0,05).

Влияния этого геля на частоту и выраженность ксеростомии не обнаружено (p=0,2).

Полученные результаты свидетельствуют об эффективности использования лечебных материалов (ноногелей) для местной направленной доставки лекарственных препаратов (дерината и лидокаина) к очагам поражения слизистой орофарингеальной зоны.

Поздние осложнения нормальных тканей при лучевой и химиолучевой терапии

Поздние лучевые осложнения, возникшие в сроки более 100 дней после завершения лечения, были оценены у 58 больных, получивших только лучевую терапию и у 159 - химиолучевую терапию, в том числе 69 пациентов использовали колегель с инкорпорированными лекарственными препаратами во время лечения и в течение месяца по его окончании.

Фиброз подкожной жировой клетчатки в зоне облучения достоверно чаще развивался после химиолучевой терапии по сравнению с самостоятельным лучевым лечением: 35,2% против 18,9% соответственно (p<0,05) при отсутствии различий между вариантами химиолучевой терапии: 35,0% против 36,0% (p>0,05).

Чаcтота развития ксеростомии 3 степени оказалась сопоставимой в группах самостоятельной лучевой (5,2%), одновременной и последовательной химиолучевой терапии (9,2% и 8,5%) соответственно (p>0,05).

Атрофические изменения слизистой орофарингеальной зоны также были одинаково выражены при всех способах лечения, атрофию 3 степени не наблюдали ни в одном случае. Использование колегеля на это осложнение достоверного влияния не оказало.

На длительность и выраженность дисфагии последовательность применения лучевой и химиотерапии, использование колегеля также достоверного влияния не оказало, но в течение первого года наблюдения различия между самостоятельной лучевой терапией и одновременным химиолучевым лечением были достоверные: 6,9% против 16,4% (p=0,04).

Остеонекроз нижней челюсти развился у одного больного через 14 месяцев после лучевой терапии.

Отдаленные результаты лучевого лечения

Анализ отдаленных результатов лечения проведен на базе данных о 75 пациентах из 83 (90,4%). Сроки наблюдения составили от 69 до 114 мес. После окончания лечения 5 лет и более (от 64 до 98 мес.) прожили 10 больных (13,3%), восемь из которых находились в состоянии полной клинической ремиссии, а двое получали лечение по поводу рецидива первичной опухоли. Умерло 65 человек (86,7%), причиной смерти 51 было локо-регионарное прогрессирование опухолевого процесса, которое развивалось в большинстве случаев в течение двух лет после лечения. Отдаленные метастазы явились причиной смерти 5 пациентов (6,7%) с излеченной первичной опухолью, а у двух (2,7%) они развились на фоне её продолженного роста. Из семи больных, умерших не от основного заболевания, у одного через 41 месяц после окончания лечения была диагностирована метахронная опухоль легкого.

Показатели прямой общей и безрецидивной выживаемости больных, получивших только лучевое лечение, были следующими: одногодичная - 64,3% и 61,3%, трехлетняя - 25,3% и 22,6%, пятилетняя - 13,3% и 10,7% соответственно. Медиана общей выживаемости была равна 16,8±0,5 мес., медиана времени до прогрессирования - 15,6±0,5 мес.

Одногодичный уровень локо-регионарного контроля составил 65,3%, трехлетний - 25,3%, пятилетний - 14,7%.

Стадия заболевания, наличие метастазов в регионарные лимфатические узлы достоверно влияли на отдаленные результаты лечения. Показатели 5-летней общей выживаемости больных с III и IV стадией составили 23,8% против 6,1% соответственно (p<0,05). У больных без метастазов в регионарные лимфатические узлы (N₀) 5-летняя общая выживаемость была равна 27,3%, при N₁ - 14,0%, а при N_2-3 - только 4,8% (p<0,05).

Первичная локализация опухоли существенно не влияла на показатели 5-летней общей выживаемости: 14,1% (ротоглотка) против 11,1% (полость рта) (p=0,4). Тем не менее, лучшие 5-летние результаты получены при первичной локализации опухоли в тонзиллярной области по сравнению с опухолями глотки (27,8% против 0%; p=0,04) и корня языка (27,8% против 11,5%; p=0,09). Локализация опухоли в полости рта достоверного влияния на этот показатель не оказала: 10,0% (дно полости рта) против 12,5% (ретромоллярная область) (p=0,6).

Полученные результаты свидетельствуют о низкой эффективности конвенциональной лучевой терапии у больных местно-распространенным раком ротоглотки и полости рта III-IV стадии, что указывает на необходимость поиска препаратов и режимов их введения, потенцирующих эффект лучевого лечения.

Отдаленные результаты одновременной химиолучевой терапии

Анализ отдаленных результатов лечения проведен на базе данных о 86 из 102 больных (84,3%). Сроки наблюдения составили от 66 до 103 мес. После окончания лечения 5 лет и более (от 62 до 96 мес.) прожил 21 больной (24,4%), 18 из которых находились в состоянии полной клинической ремиссии, а у трех выявлены локо-регионарные рецидивы заболевания, в том числе у одного - одновременно с отдаленными метастазами в лимфатические узлы средостения. Умерли 65 человек, причиной смерти 48 из них (55,8%) было локо-регионарное прогрессирование опухолевого процесса. Отдаленные метастазы при излеченной первичной опухоли обнаружены в шести случаях (7,0%), а в четырех (4,7%) - на фоне её продолженного роста. Смерть от причин, не связанных с основным заболеванием, была зарегистрирована у семи пациентов (8,1%) в сроки от 13 до 54 месяцев.

Выявлены достоверные преимущества одновременной химиолучевой терапии по сравнению с самостоятельным лучевым лечением: показатели 3- и 5-летней общей выживаемости составили 38,7% и 24,4% против 25,3% и 13,3% соответственно (p<0,05). Абсолютное повышение 5-летней общей выживаемости равно 11,1%. Максимальный эффект совместного применения лучевой и химиотерапии проявлялся на втором году после окончания лечения. По показателю медианы общей выживаемости, не зависящему от времени наблюдения, одновременная химиолучевая терапия оказалась предпочтительнее самостоятельной лучевого лечения: 31,1±0,5 мес. против 16,8±0,5 мес. соответственно.

Одновременная химиолучевая терапия оказалась эффективнее только лучевого лечения и по критерию безрецидивной выживаемости: 3- и 5-летние показатели составили 37,3% и 20,9% против 22,3% и 10,7% (p=0,04) соответственно. Медиана времени до прогрессирования равна 28,8±0,5 мес. против 15,6±0,5 мес. соответственно.

По частоте отдаленного метастазирования одновременная химиолучевая терапия не отличалась от самостоятельного лучевого лечения: 11,7% против 9,4% соответственно (p>0,05).

Установлено влияние стадии, регионарного распространения опухолевого процесса и первичной локализации опухоли на отдаленные исходы заболевания после одновременного химиолучевого лечения.

В показателях 5-летней общей выживаемости больных III стадии по сравнению с IV обнаружена тенденция к их повышению: 30,0% против 16,7% соответственно (p=0,09).

Статистически сопоставимыми оказались результаты 5-летней общей выживаемости больных с интактными лимфатическими узлами (N₀) и с пораженными в пределах N₁: 37,5% против 29,4% (p=0,2). При обширном регионарном метастазировании (N_2-3) 5-летний срок наблюдения не пережил ни один больной, а при N₃ прогрессирование заболевания в основном развивалось уже в процессе лечения или в ближайшие два года по его завершении. Таким образом, из наших данных следует, что обширное регионарное метастазирование является абсолютно неблагоприятным фактором отдаленного прогноза.

Достоверность различий в показателях 5-летней общей выживаемости между одновременной химиолучевой терапией и самостоятельным лучевым лечением обнаружена только у больных с метастазами в регионарные лимфатические узлы в пределах N₁ (29,4% против 14,0%; p=0,04), тогда как при N₀ (37,5% против 27,3%) и N_2-3 (0% против 4,8%), 5-летние показатели были сопоставимыми (p>0,05). Вместе с тем 2-летние результаты различались достоверно при любом N: 73,3% против 45,5% (N₀); 64,7% против 32,6% (N₁); 50,0% против 28,6% (N_2-3) (p<0,05). Таким образом, преимущества одновременной химиолучевой терапии по сравнению с только лучевым лечением на протяжении 5-летнего срока наблюдения максимально проявились у больных с пораженными лимфатическими узлами в пределах N₁.

Первичная локализация опухоли достоверного влияния на 5-летние исходы заболевания не оказала: 26,2% (ротоглотка) и 20,0% (полость рта) (p>0,05). Не различались и 2-летние показатели, которые составили 62,2% (ротоглотка) и 64,0% (полость рта) (p>0,05). Вместе с тем, благоприятным фактором 5-летнего прогноза у больных раком ротоглотки оказалась тонзиллярная область по сравнению с опухолями корня языка и глотки (44% против 16,7% и 0%; p<0,05). При поражении полости рта первичная локализация опухоли не влияла на этот показатель: 18,8% (дно полости рта) против 22,2% (ретромоллярная область) (p=0,8).

В показателях 5-летней общей выживаемости больных, получивших одновременную химиолучевую терапию по сравнению с самостоятельным лучевым лечением обнаружена тенденция к их повышению только у больных с поражением ротоглотки: 26,2% против 14,1% (p=0,09), тогда как при первичной локализации опухоли в полости рта различия были недостоверными: 20,0% против 11,1% (p=0,2). Вместе с тем 2-летние результаты различались достоверно (p<0,05) как при раке ротоглотки (62,2% против 31,6%), так и полости рта (64,0% против 38,9%). Полученные данные свидетельствуют о необходимости дифференцированного подхода к оценке результатов лечения больных, объединяемых единой категорией «орофарингеальный рак».

Результаты одновременной химиолучевой терапии с использованием конформного облучения

Конформная лучевая терапия в рамках одновременного химиолучевого лечения проведена у 27 больных, в том числе у 19 пациентов с первичной локализацией опухоли в ротоглотке и у 8 - в полости рта. Для получения топометрической информации использовали данные компьютерной томографии области первичной опухоли и шеи, а у 19 больных распространение опухолевого процесса уточняли, используя магнитно-резонансную томографию, позволяющую получить более контрастное распределение анатомических структур орофарингеальной зоны.

Проведена сравнительная оценка стандартного плана локо-регионарного этапа лучевой терапии, воспроизведенного с помощью системы трехмерного планирования Precise PLAN Relase 2,11, и плана конформного облучения с использованием многолепесткового коллиматора на ускорителе Philips SL-20 в режиме генерации тормозного излучения энергией 6 МэВ. Лучевая нагрузка на критические органы, независимо от варианта планирования лучевого лечения, была примерно одинаковой, и существенных преимуществ распределения дозы в облучаемом объеме при конформной лучевой терапии по сравнению со стандартным облучением обнаружено не было. Сокращение объемов облучения без риска недооблучения регионарных лимфоколлекторов соответствующих уровней не представлялось возможным. Неизбежность облучения больших объемов слизистой орофарингеальной зоны предопределила высокий риск развития радиационного мукозита как при конформной лучевой терапии, так и при стандартном облучении и являлась фактором, лимитирующим повышение суммарной очаговой дозы.

Вместе с тем на локальном этапе лечения использование трехмерного изображения мишени, построенной на основании объективных данных, а также большого количества полей облучения с возможностью расчета дозы со всех направлений пучка и в разных плоскостях существенно расширило варианты планирования лучевого лечения. Применение дозо-объемных гистограмм и графических изображений распределения дозы позволяло контролировать равномерность дозного распределения, избежать «горячих точек», не превышать предельно допустимые лучевые нагрузки на органы риска и уменьшить объем облучаемых здоровых тканей, которые в случае стандартного облучения получали ту же дозу, что и мишень.

Анализ дозо-объемных гистограмм показал, что при конформной лучевой терапии не менее 91% от предписанной дозы приходится на планируемый объем облучения. Средняя доза на объем спинного мозга, включенного в зону облучения, не превышала пределов толерантности (менее 40 Гр); на слюнные железы составляла 34,5-37,4 Гр. Пример объемного планирования локального этапа облучения опухоли ротоглотки и верификация полей облучения представлены на рис. 1 и 2.

Рис. 1. Конформное облучение опухоли ротоглотки (локальный этап):

А - объемное представление дозного распределения;

Б - графическое представление дозного распределения в трех плоскостях и реконструированное рентгеновское изображение.

Рис. 2. Верификация полей облучения (больной в положении суппинации):

А - реконструированное рентгеновское изображение с наложением радиационного поля;

Б - портальный снимок показывает отклонения в укладке по горизонтали 0 мм и вертикали 2 мм.

Непосредственные результаты одновременного химиолучевого лечения с использованием конформной или стандартной или лучевой терапии достоверно не различались. Частота объективного ответа опухоли составила 77,8% против 81,9% соответственно (p>0,05). Уровень мукозита 3-4 степени также не различался: 55,6% против 51,2% соответственно (p>0,05). Частота эпителиита 2 степени была достоверно выше при конформной лучевой терапии: 77,8% против 65,1% (p<0,05), однако это осложнение не являлось причиной дополнительных перерывов в лечении. Ближайшие отдаленные исходы заболевания значимых различий не имели: показатели одногодичной общей выживаемости составили 66,7% против 75,6%, 2-летней - 55,6% против 62,8% соответственно (p>0,05).

Таким образом, по нашим данным, использование конформной лучевой терапии по сравнению со стандартным облучением в рамках одновременного химиолучевого лечения больных местно-распространенным раком орофарингеальной зоны с обширным регионарным распространением процесса не имеет клинических преимуществ по критериям непосредственных и ближайших отдаленных результатов лечения, а также по частоте и тяжести местных лучевых реакций. Вместе с тем, при конформной лучевой терапии, несомненно, расширились варианты планирования облучения на локальном этапе лечения, что позволяло оптимизировать пространственное распределение поглощенной дозы и добиться высокой его равномерности при объективном контроле предельно допустимых лучевых нагрузок на органы риска.

Отдаленные результаты последовательной химиолучевой терапии

Анализ отдаленных результатов лечения проведен на базе данных о 98 из 110 пациентах (89,0%). Сроки наблюдения составили от 61 до 92 мес. После окончания лечения 5 лет и более (от 61 до 90 мес.) прожили 24 больных (24,5%), из них 21 находились в состоянии полной клинической ремиссии, а трое получали лечение по поводу рецидива первичной опухоли. У одной пациентки с поражением корня языка (T₄N₁M₀) через 56 месяцев после окончания лечения была выявлена метахронная опухоль молочной железы, по поводу которой было проведено комбинированное лечение. На момент анализа (92 мес.) больная жива без признаков рецидива. Умерли 74 пациента (75,5%) в сроки от 2 до 61 мес., причинами смерти 66 из них был рецидив заболевания, в том числе у 59 - локо-регионарный. Отдаленное метастазирование являлось причиной смерти четырех больных, а в трех случаях - одновременно с местным рецидивом. Умерли от причин, не связанных с основным заболеванием, 8 человек в сроки от 18 до 54 месяцев.

Выявлены достоверные преимущества последовательной химиолучевой терапии по сравнению с самостоятельным лучевым лечением: показатели 4- и 5-летней общей выживаемости составили: 27,6% и 24,5% против 17,3% и 13,3% (p=0,05). Одногодичные и трехлетние результаты достоверно не различались (p=0,08).

По сравнению с одновременной химиолучевой терапией последовательное лечение оказалось менее эффективным по критерию 2-летней общей выживаемости: 48,9% и 62,3% (p=0,03) при отсутствии достоверных различий в 3- и 5-летних показателях: 35,7% и 38,7%; 24,5% и 24,4% (p=0,4) (рис. 3).

Медиана общей выживаемости при последовательной химиолучевой терапии была равна 24,0±0,4 мес. против 16,8±0,5 мес. и 31,1±0,5 мес. при только лучевой и одновременной химиолучевой терапии соответственно.

В показателях безрецидивной выживаемости прослеживались аналогичные тенденции. Последовательная химиолучевая терапия по сравнению с только лучевым лечением показала достоверные преимущества по критерию 3- и 5-летней общей выживаемости: 34,7% и 22,5% против 22,3% и 10,7% (p<0,05), а одногодичные результаты - не различались: 65,3% против 61,3% (p=0,3). По сравнению с одновременной химиолучевой терапией 2-летние результаты оказались ниже: 44,9% против 59,3% (p=0,03) при отсутствии статистических различий в 3- и 5-летних показателях: 34,7%

...