Экспериментально-клиническое обоснование патогенетической фармакологической коррекции обсессивно-фобических, конверсионных, астенических расстройств

Рис. 6. Динамика провоспалительных и противовоспалительных цитокинов на фоне применения тестируемых препаратов в виде монотерапии и комбинированного лечения при 5-ти суточном ИС. Примечание: * - отличия значений от группы интактных животных, достоверны при р<0,05; а - отличия значений от группы ИС+физ. р-р, достоверны при р<0,05.

Таким образом, наиболее эффективной в условиях стресса оказалась комбинация диазепама, мексидола и тимогена в сочетании с гипербарической оксигенацией. Полученные результаты предполагают эффективность использования комплексной патогенетической терапии, обладающей стресс -протекторной активностью в условиях эксперимента, для предупреждения и устранения стресс-обусловленных нарушений гомеостаза при невротических расстройствах.

Результаты клинического раздела работы. На первом этапе клинических наблюдений проведено изучение эффективности лечения конверсионного расстройства. Использование анксиолитика диазепама в виде монотерапии в первой группе наблюдения характеризовалось отсроченным развитием клинического эффекта: степень выраженности истерических расстройств чувствительно - двигательной и вегетативной сфер снижалась лишь к 20 дню терапии, за исключением истерических двигательных расстройств по типу «гиперактивности», редукция которых наблюдалась к 10 дню лечения. При этом, несмотря на ослабление симптоматики, полного исчезновения расстройств не наблюдалось - частота встречаемости симптомов оставалась достаточно высокой. Наряду с этим, применение диазепама сопровождалось развитием побочных эффектов в виде психофизической истощаемости.

Изучение гормонального профиля пациентов (табл. 1) показало, что конверсионное расстройство сопровождается повышением СТГ и АКТГ, тироксина, трийодтиронина, что соответствует стресс - обусловленным нарушениям: СТГ и АКТГ можно рассматривать как стрессовые гормоны, концентрация которых в крови повышается при реакции напряжения (Тигранян Е.А., 1990). Активизация симпатической нервной системы, увеличение уровня катехоламинов в крови обусловливает усиление синтеза и секреции гипоталамического кортикотропин-рилизинг-фактора - важнейшего стимулятора образования и выделения адренокортикотропного гормона. АКТГ возбуждает секрецию глюкокортикоидов корой надпочечников. От оптимального соотношения СТГ, АКТГ и глюкокортикоидов в каждый момент стресса зависит его нормальное течение (Розен Е.А., 1984; Крыжановский Г.Н. с соавт., 1997, 2009; Горобец Л. Н., 2004, 2005, 2008). Корригирующего влияния на гормональный профиль пациентов традиционная терапия диазепамом не оказывала: оставались повышенными на протяжении всего лечения плазменные концентрации СТГ и АКТГ, тироксина, при этом концентрация трийодтиронина увеличилась в еще большей степени. К 20 дню лечения наблюдалось подавление выработки ТТГ, а также значительное снижение уровня кортизола, концентрация которого стала соответствовать уровню доноров.

Изучение иммунных реакций (табл. 2) показало, что при конверсионном расстройстве наблюдается повышение системного показателя - ИН, что говорит о нарушениях взаимоотношений компонентов иммунитета, снижении напряженности работы, т.е. о переходе иммунной системы в условиях заболевания на другой уровень функционирования.

Монотерапия диазепамом усугубляла иммунные расстройства, вызванные заболеванием: снижала К в сочетании с активацией С₃, С₄, С₅, F_н компонентов комплемента, повышала количество ЦИК разной молекулярной массы, подавляла адгезивную, метаболическую и фагоциторную активность СЯ НФ.

Таблица 1. Динамика гормонов гипофиза, щитовидной железы и надпочечников при конверсионных расстройствах на фоне проводимого лечения

Примечание: * - отличия от группы доноров, достоверны при р<0,05;

А - отличия от соответствующих значений в 1-й день, достоверны при р<0,05;

Б -- отличия от пациентов, получавших «традиционную» психофармакотерапию в соответствующий день наблюдения, достоверны при р<0,05.

Гипоиммуноглобулинемия класса А, уменьшение Ig G, относительное и абсолютное снижение В - лимфоцитов, эозинофилия, моноцитопения, высокие значения индекса нагрузки сохранялись на всем протяжении лечения. Значительно изменялись уровни как провоспалительных, так и противовоспалительных и комбинированных цитокинов: к 10 - му и в большей степени к 20 - му дню лечения диазепамом наблюдалась диспропорция выработки провоспалительных цитокинов - относительно группы доноров повышались плазменные концентрации ИЛ-1в, ИЛ-2, ИФН-г, количество ИЛ-18 снижалось, при этом только ИЛ-1в оставался в пределах физиологической нормы. Комбинированные цитокины ИНФ - б, ФНО - б значительно возрастали. Количество ИЛ - 4 восстанавливалось и к 20 дню терапии соответствовало уровню доноров (табл. 2).

Во второй группе пациентов, получающих комплексную патогенетическую терапию наблюдалась более быстрая и полная редукция конверсионных расстройств: к 10 дню терапии снизилась степень выраженности двигательных расстройств в виде торможения или возбуждения двигательных функций, истерических нарушений походки, уменьшились истерические спазмы, функциональные вялые парезы, параличи, у ряда пациентов наблюдалось внезапное полное восстановление чувствительной и двигательной функций. Гиперфункциональные сенсорные расстройства, истерические изменения речи, сомато -- вегетативные дисфункции дыхательной, мочеполовой систем, желудочно-кишечные нарушения редуцировались или значительно снижались к 20 дню терапии.

Таблица 2. Динамика концентрации цитокинов при конверсионных расстройствах на фоне различных видов терапии

Примечание: * - отличия от группы доноров, достоверны при р<0,05;

А - отличия от соответствующих значений в 1-й день, достоверны при р<0,05;

Б -- отличия от пациентов, получавших «традиционную» психофармакотерапию в соответствующий день наблюдения, достоверны при р<0,05.

В этой группе выявлено восстановление концентрации СТГ и АКТГ (табл. 3), общего и свободного тироксина, а также кортизола к 10 дню лечения, трийодтиронина - к 20 дню терапии. Оптимизирующее влияние на иммунные реакции (табл. 4) проявилось в нормализации уровней С₅ компонента комплемента, цитокина ИНФ - б. Не наблюдалось угнетения фагоцитарной функции СЯ НФ, метаболическая и адгезивная активность нейтрофилов к 20 дню терапии стали соответствовать показателям доноров.

Таблица 3. Динамика гормональных исследований при обсессивно-фобических расстройствах на фоне проводимого лечения

Примечание: * - отличия от группы доноров, достоверны при р<0,05.

А - отличия от соответствующих значений в 1-й день, достоверны при р<0,05.

Б -- отличия от пациентов, получавших «традиционную» психофармакотерапию в соответствующий день наблюдения, достоверны при р<0,05.

Активация выработки провоспалительных цитокинов ИЛ-1в, ИЛ-2 в сочетании с нормализацией уровней противовоспалительных и комбинированных цитокинов обуславливают системную активацию регулирующих механизмов поддержания гомеостаза - увеличение синтеза компонентов системы комплемента, активацию нейтрофильных гранулоцитов, повышение уровня ионов цинка, что необходимо для образования биологически активного сывороточного фактора тимуса, обеспечивающего дифференцировку лимфоцитов (Симбирцев А. С., 2004; Кетлинский С.А., Симбирцев А.С., 2008; Akira S. Takeda K., 2004; Braddock M., Quinn A., 2004; Eager R., 2005; Franzke A., 2006; Ferrari D. et al., 2006), т.е. патогенетическая терапия обеспечивает коррекцию дизрегуляторного влияния диазепама на клеточные и гуморальные параметры иммунитета и оптимизирует иммунные реакции. Комплексное воздействие с использованием средств патогенетической терапии восстанавливает общую оценку адаптации, приводит к потенцированию терапевтического эффекта диазепама, что позволило использовать данный лекарственный препарат в более низких дозах и помогло уменьшить побочные эффекты анксиолитиков, положительно влияя на динамику показателей психической активности пациентов, предотвращая нейроиммунную и эндокринную дисфункции.

На следующем этапе диссертационной работы исследована эффективность лечения обсессивно-фобических расстройств. При поступлении в стационар при БГТ структура психопатологических расстройств была представлена непроизвольными быстрыми нецеленаправленными простыми и сложными моторными и вокальными тиками, глубина которых колебалась от 2,5 до 3,0 балла; при ННС обсессивно-фобический синдром определяли преимущественно навязчивые сомнения, воспоминания, мысли, навязчивый счет, значительно реже встречались навязчивые движения в виде простых моторных тиков, степень выраженности этих синдромов составляла от 1,5 до 2,6 балла. При этом у 95 - 98% обследованных (в группах 1 - 4) имелись различной степени выраженности расстройства аффективной сферы, внимания, нарушения психофизической активности, соматовегетативной деятельности. Развитие синдрома навязчивости при изученных заболеваниях сопровождается существенной дисфункцией гуморальных и клеточных иммунных реакций и нарушением регуляции систем гипофиз - надпочечники, гипофиз - щитовидная железа (табл. 3 - 6).

Сравнительный анализ различных способов лечения БГТ и ННС показал, что комбинированная патогенетическая терапия превосходит по эффективности традиционное медикаментозное лечение (группы 1, 3) психотропными средствами, что, возможно, связано с нормализацией нейроиммунных и эндокринных взаимоотношений. Более быстрая и полная редукция психопатологических расстройств в группах 2, 4 сопровождалась при ННС восстановлением концентрации гормонов гипофиза: СТГ и АКТГ, повышенные под влиянием стресса, снижались в 2,4 раза и 1,4 раза соответственно; при БГТ - нормализацией уровня ТТГ и гормонов периферических эндокринных желез, которые в 48% случаев достигали уровня здоровых доноров.

Таблица 4. Динамика концентрации цитокинов при неврозе навязчивых состояний на фоне различных видов терапии

Примечание: * - отличия от группы доноров, достоверны при р<0,05;

А - отличия от соответствующих значений в 1-й день, достоверны при р<0,05;

Б -- отличия от пациентов, получавших «традиционную» психофармакотерапию в соответствующий день наблюдения, достоверны при р<0,05.

Дизрегуляторные при ННС и дезадаптивные при БГТ изменения на иммунограмме усиливались под влиянием монотерапии психотропными препаратами (группы 1, 3): наблюдалась депрессия функционирования нейтрофильных гранулоцитов, дисфункция гуморальных иммунных реакций, изменение системных параметров иммунитета. При БГТ выявлены более глубокие, чем при ННС расстройства: развивалось иммунодефицитное состояние с депрессией Т - клеточного звена иммунитета, наблюдалось повышение системного показателя лейко - Т - индекса.

Иммуномодулирующие свойства комбинации ГБО, антиоксиданта мексидола, иммунокорректора тимогена и анксиолитика диазепама проявились в оптимизации показателей иммунного гомеостаза в группах 2, 4.

Таблица 5. Динамика концентрации цитокинов при болезни генерализованных тиков на фоне различных видов терапии

Примечание: * - отличия от группы доноров, достоверны при р<0,05;

А - отличия от соответствующих значений в 1-й день, достоверны при р<0,05;

Б -- отличия от пациентов, получавших «традиционную» психофармакотерапию в соответствующий день наблюдения, достоверны при р<0,05.

При ННС системные параметры иммунитета к 20 дню терапии стали соответствовать уровню здоровых доноров, что говорит о повышении согласованности функционирования различных звеньев иммунологической защиты. Наблюдалось восстановление фагоцитарной и метаболической активности СЯ НФ, цитокинового статуса (табл. 5), общего комплемента и его F_н компонента, некоторое снижение мелких и повышение средних ЦИК, уровни которых стали находиться в пределах нормальных величин. При БГТ восстановление иммунных реакций было не полным: сохранялась гипоиммуноглобулинемия класса А, стабильно низкие значения IG G, С₄ - С₅ компонентов комплемента, повышенные значения индекса нагрузки, F_н компонента комплемента, ЦИК мелкой и крупной фракции, ИНФ - б, индуцирование выработки которого произошло возможно по механизмам позитивной обратной связи с целью усиления иммунного ответа (Ji Q., Gondek D., 2005; Schmitz J., et al., 2005; Sutton C., et al., 2006).

Следует отметить, что комплексная патогенетическая терапия корригировала побочные эффекты психотропных средств в виде физической истощаемости, чувства слабости, вялости, идеаторной и двигательной заторможенности, наблюдаемые в группах 1, 3. Восстановление показателей психической активности значительно повышало общую оценку адаптации пациентов.

Следующий этап нашего исследования посвящен оптимизации фармакотерапии неврастении, которая имеет наибольший удельный вес среди всех неврозов. При сравнительном изучении динамики основных клинических симптомов при неврастении под влиянием традиционной психофармакотерапии и комбинированного патогенетического лечения выявлено, что наиболее полная и быстрая редукция психопатологических проявлений была во второй группе. В этой группе не наблюдалось усиления чувства вялости, слабости, физической истощаемости, наиболее быстро снижалась степень дезадаптации больных, наблюдалась оптимизация действия транквилизаторов, что позволило вдвое уменьшить терапевтическую дозу диазепама. В третьей группе применяемый комплекс фармакологических воздействий также не оказывал угнетающего седативного действия и вызывал редукцию симптомов снижения психофизической активности, однако, по полноте и скорости достижения терапевтического эффекта уступал результатам, полученным при комбинированном применении патогенетической схемы 2 - й группы.

Недостатком монотерапии бензодиазепиновыми анксиолитиками (1-я группа) является отсутствие положительного результата в группе расстройств с преобладанием симптомов снижения психической активности, что связано с развитием их седативного побочного действия. При этом редукция основных симптомов неврастении регистрировалась в более поздние сроки по сравнению с пациентами второй и третьей групп.

Клиническое сопоставление динамики показателей эндокринной и иммунологической защиты в соответствии со степенью тяжести клинической симптоматики и редукцией основных психопатологических проявлений показало, что изменения гормонального и иммунного профиля пациентов коррелируют с глубиной психопатологических расстройств (табл. 6 -7).

Наиболее полное восстановление плазменных концентраций гормонов гипофиза, щитовидной железы, надпочечников наблюдалось во второй и третьей группах, когда восстанавливались концентрации трийодтиронина, СТГ и АКТГ, наблюдалась оптимизация выработки общего тироксина и кортизола. При монотерапии диазепамом сохранялись дизрегуляторные расстройства в системе гипофиз- щитовидная железа. Наблюдалась гиперпродукция СТГ и АКТГ и подавление выработки ТТГ, повышенные уровни общего тироксина и трийодтиронина. При этом концентрация кортизола восстанавливалась и к 20 - му дню терапии соответствовала уровню доноров. Динамика показателей иммунного статуса больных неврастенией характеризовалась в первой группе исследований усилением гуморальных и клеточных иммунных расстройств, вызванных заболеванием: регистрировали снижение К, дисбаланс плазменных концентраций цитокинов (табл. 9) и компонентов системы комплемента, перераспределение уровней ЦИК, подавление фагоцитарной функции СЯ НФ.

Таблица 6. Динамика гормонов гипофиза, щитовидной железы и надпочечников при неврастении на фоне проводимого лечения

Примечание: * - отличия от группы доноров, достоверны при р<0,05;

А - отличия от соответствующих значений в 1-й день, достоверны при р<0,05; Б -- отличия от пациентов, получавших «традиционную» психофармако-терапию в соответствующий день наблюдения, достоверны при р<0,05.

Транквилизаторы не корригировали ослабленную связанность работы компонентов иммунитета: системные показа тели ИН, индекс соотношения Тх/Тс; лейко-Т-индекс оставались повышенными. Сочетанное применение наряду с диазепамом препаратов метаболического типа действия (2-я группа) предотвращало дисфункциональные иммунологические расстройства: выявлена модуляция гуморальных иммунных реакций, снижение всех классов ЦИК, восстановление системных показателей иммунитета, что говорит о повышении согласованности функционирования различных механизмов иммунологической защиты. В третьей исследуемой группе изменения клеточных иммунных реакций, а также параметров функциональной активности нейтрофилов были аналогичными динамике показателей 2 - й группы, за исключением системных параметров иммунологической защиты - индекс нагрузки на всем протяжении лечения оставался повышенным, что говорит о сохраняющемся нарушении взаимоотношений между компонентами иммунитета. Лечение сочетанием средств метаболической терапии значительно уступает комплексной патогенетической терапии в отношении эндокринных и иммунных реакций, что связано с отсутствием в схеме лечения бензодиазепиновых транквилизаторов.

Таблица 7. Динамика концентрации цитокинов при неврастении на фоне различных видов терапии

Примечание: * - отличия от группы доноров, достоверны при р<0,05;

А - отличия от соответствующих значений в 1-й день, достоверны при р<0,05;

Б -- отличия от пациентов, получавших «традиционную» психофармакотерапию, достоверны при р<0,05.

Таким образом, наиболее полное восстановление клинических функций, эндокринных и иммунных реакций наблюдается во 2 - й обследуемой группе при одновременном применении бензодиазепиновых анксиолитиков, ГБО, антиоксидантов и иммуномодуляторов, что, по-видимому, связано с одной стороны с активирующим действием сочетания ГБО, мексидола и тимогена на иммунный и эндокринный статусы, с другой - с нормализацией нейроиммунных и нейроэндокринных взаимодействий под влиянием диазепама. Сочетание средств патогенетического типа действия позволяет проводить эффективную и безопасную терапию неврастении, снижать выраженность побочного действия и эффективную терапевтическую дозу диазепама, положительно влияя на динамику показателей психической активности пациентов.

Подводя итог анализу экспериментальных и клинических результатов, следует отметить мультифакторность взаимных влияний, обеспечивающих функциональную интеграцию нервной, эндокринной и иммунной систем в рамках единой регуляторной макросистемы, что предполагает обоснованность комплексного терапевтического воздействия на сопряженные системы при развитии стресс - обусловленных патологических процессов.

Проведенные исследования в прогрессировании стресс - реакции (стадия срыва адаптации, патологического стресса или дистресса по Г. Селье) выявили корреляционную взаимосвязь поведенческих расстройств животных, эндокринных дисфункций, гуморальных иммунных реакций периферической крови и тканей внутренних органов, нейрональных показателей, что позволило использовать их в качестве маркеров тяжести стресс - реакции и критериев эффективности проводимой патогенетической терапии.

Исследованиями показано, что стресс-протекторные свойства комплекса диазепам+мексидол+тимоген+ГБО превосходят эффекты, полученные при монотерапии данными препаратами, что обусловлено системностью гипоксических, нейроиммунных и эндокринных нарушений при стрессе.

Обобщая полученные данные, можно отметить, что используемое лекарственное сочетание является патогенетически обоснованным и позволяет оптимизировать терапию конверсионных, обсессивно-фобических, астенических расстройств. Полученный нами терапевтический эффект от применения комплексного фармакологического воздействия, может объясниться модулирующим влиянием компонентов схемы на основные звенья патогенеза стресс - обусловленных заболеваний: анксиолитическим эффектом диазепама, стресс-протекторным, антиоксидантым и антигипоксическим действием мексидола и ГБО, иммунокорригирующим действием тимогена.

Высокая терапевтическая эффективность, восстановление ведущих нейроэндокринных и иммунных механизмов позволяют рекомендовать разработанные технологии лечения в комплексной терапии больных стресс -обусловленными конверсионными, обсессивно-фобическими расстройствами и неврастенией.

Выводы

1) Системная дезадаптация (дистресс) организма животных, проявляющаяся в депрессии поведенческих реакций, прогрессивном росте тревожного радикала, сопровождается дисбалансом иммунных реакций - повышением количества ИК разной молекулярной массы в тканях внутренних органов, противовоспалительного цитокина - IL-10, снижением концентрации провоспалительного...