Опухоли женских половых органов у детей (клиника, диагностика, лечение)

Размещено на http://www.allbest.ru//

Размещено на http://www.allbest.ru//

14.01.12 - Онкология

Автореферат

на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Опухоли женских половых органов у детей (клиника, диагностика, лечение)

Нечушкина Иннеса Викторовна

Москва - 2009

Работа выполнена в НИИ детской онкологии и гематологии (директор - академик РАМН, профессор М.Д.Алиев) РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН (директор - академик РАН и РАМН, профессор М.И.Давыдов).

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор В.В.Кузнецов

Официальные оппоненты:

- член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор И.В.Поддубная

- доктор медицинских наук, профессор Л.А.Ашрафян

- член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор Ю.С.Мардынский

Ведущее учреждение - ГОУ ВПО Российский государственный медицинский университет

Защита состоится «____»________2010 г. В ___час.

на заседании Диссертационного совета Д.001.017.01 при РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН (115478, Москва, Каширское шоссе,24)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН

Автореферат диссертации разослан «_____» _______ 2010 г.

Ученый секретарь

Диссертационного совета

Доктор медицинских наук, профессор Ю.В.Шишкин

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

Редкость поражения опухолями половых органов у девочек (3-5%) является причиной того, что опухоли данной локализации описываются чаще всего как единичные наблюдения или при анализе заболеваемости и лечения описываются в группах с единой морфологической структурой опухоли независимо от локализации процесса, например герминогенные опухоли, рабдомиосаркома и т.д. Значение в этих исследованиях имеет и определение детского возраста, принятого в разных странах, поэтому имеются различия в доле тех или иных опухолей у детей при проведении данных исследований. Такой подход делает сложным анализ структуры заболеваемости опухолями половых органов у детей, возрастных особенностей опухолевых поражений в зависимости от локализации опухоли.

Большинство опухолей половых органов являются пороками развития и сочетаются с пороками развития, поэтому данная категория детей требует дополнительного обследования для выбора оптимального режима лечения. Генетическое консультирование, определение гормонов является абсолютно необходимым для определения тактики лечения детей с опухолями половых органов. Удаление непораженной гонады у ребенка при выявлении Y-хромосомы является профилактикой развития опухоли в другой непораженной опухолью гонаде.

Редкость опухолей половых органов является причиной незнания клинической картины заболевания и, следовательно, поздней диагностики процесса. Большинство детей с опухолями яичника оперированы по месту жительства с диагнозом киста яичника, опухоль брюшной полости, аппендикулярный инфильтрат и т.д. Как правило, к этому моменту размеры опухоли яичника у детей превышали 15см в диаметре. У трети больных опухоль яичника устанавливается только после экстренного оперативного вмешательства, выполненного после перекрута ножки опухоли и/или разрыва капсулы опухоли. Даже опухоли наружной локализации (поражение вульвы, влагалища) диагностируются после нескольких рецидивов после удаления папилломы или полипа.

Большое морфологическое разнообразие опухолей половых органов у девочек, различный возраст требуют и различных подходов в лечении. Для этого необходимо выяснение факторов риска, влияющих на прогноз заболевания. Определение опухолевых маркеров (АФП, ХГ, ЛДГ) позволяет у детей формировать группы с различным прогнозом.

Учитывая маленький возраст пациентов, необходимость сохранения функции яичников для правильного развития вторичных половых признаков, а также сохранения менструальной и детородной функций, основным направлением в лечении детей с поражением половых органов является органосохраняющее и функционально сохраняющее лечение. Особенно это сложно сделать у детей младшего возраста с поражением рабдомиосаркомой вульвы, влагалища и шейки матки. У данной категории детей приходится проводить лучевую терапию для усиления локального контроля и профилактики рецидива опухоли.

Таким образом, чрезвычайно актуальным является изучение клинической картины заболевания для более ранней диагностики заболевания и возможности дополнительных методов диагностики для формирования факторов риска при проведении лечения у детей с поражением половых органов, необходимость органосохраняющего лечения и разработка более щадящих методов лучевой терапии. Анализ большого клинического материала с учетом отдаленных результатов лечения позволит выработать наиболее рациональные подходы в обследовании и лечении больных с опухолями половых органов.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ

Улучшение результатов лечения детей с опухолями половых органов путем совершенствования диагностики и лечения.

ЗАДАЧИ РАБОТЫ

Изучить структуру заболеваемости у детей с опухолями половых органов.

Проанализировать закономерности клинического течения заболевания в зависимости от локализации опухоли и ее гистологической структуры.

Установить частоту пороков развития у детей с опухолями половых органов. опухоль половой орган гистологический

Выявить прогностические факторы, влияющие результаты лечения.

Разработать и внедрить метод внутриполостной лучевой терапии при опухолевых поражениях влагалища и шейки матки.

Изучить результаты лечения детей с опухолями половых органов.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ

На большом клиническом материале впервые в нашем исследовании обобщен многолетний опыт НИИ ДОГ, охватывающий период с 1978 по 2005 годы. Определена структура заболеваемости опухолевых поражений половых органов у девочек, подчеркнуто разнообразие морфологического строения опухолей половых органов у девочек. Проанализированы особенности клинического течения, морфологического строения опухолей половых органов девочек. Сформулированы требования к объему клинического обследования и этапности в лечении при различной локализации опухолевых поражений. Разработана рациональная программа лечения детей с опухолями половых органов с учетом факторов риска. Впервые в нашей стране разработана и внедрена методика внутриполостной лучевой терапии опухолей влагалища и шейки матки у детей. Изучены непосредственные и отдаленные результаты лечения больных с опухолями половых органов. Установлены прогностические факторы, влияющие на результаты лечения больных с опухолями половых органов. Проводимое лечение не нарушило в дальнейшем у большинства больных правильного развития вторичных половых признаков, наступления менархе, а также фертильности после полученного лечения.

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ РАБОТЫ

Разработанная стратегия обследования и лечения детей с опухолями половых органов позволила улучшить результаты лечения, сохранить менструальную и детородную функции у большинства детей, поэтому может быть рекомендована для практического применения в специализированных отделениях. Разработанные прогностические критерии позволяют выбрать наиболее адекватное лечение для каждого пациента. Сохранение возможности правильного развития вторичных половых признаков, наступления менархе и сохранение фертильности у пациентов после проведенного лечения значительно повышает качество жизни детей и их социальную адаптацию в будущем.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Основные положения работы доложены и обсуждены на Московских, Российских научных конференциях и симпозиумах 1990-2009гг.

Апробация диссертации проведена 6.10.09г. на совместной научной конференции отдела общей онкологии, рентгенодиагностического отделения, отдела химиотерапии гемобластозов, отделения детской трансплантации костного мозга, реанимации и интенсивной терапии, отделения интенсивной терапии, анестезиологии и реанимации НИИ ДОГ, отделения амбулаторных методов диагностики и лечения; лаборатории гемоцитологии НИИ ДОГ; отделения гинекологии, отделения опухолей женской репродуктивной системы, отделения радиохирургии, лаборатории клинической иммунологии опухолей, отдела патологической анатомии опухолей человека НИИ КО; кафедры детской онкологии РМАПО.

ПУБЛИКАЦИИ

По теме диссертации опубликовано 104 научные работы, в том числе в журналах, монографиях, учебниках, методических рекомендациях.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 343 страницах машинописного текста и содержит введение, 6 глав, обсуждение, выводы, практические рекомендации.

Работа иллюстрирована 150 таблицами, 180 рисунками, указатель литературы содержит 6 отчественных и 275 зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Получить информацию о доле опухолевого поражения половых органов у детей сложно из-за редкости данной патологии. В 2007 году среди вновь регистрируемых онкологических больных в США пациентки с поражением тела матки занимают 4 место и 8 место среди причин смерти онкологических больных. У детей нами не установлено поражение тела матки вообще. В нашем исследовании проведен анализ 526 историй болезни детей с опухолями половых: 433 (82,4%) - опухоли яичников, 93 (17,6%) - опухоли влагалища, вульвы, шейки матки. Преобладающее поражение яичников и шейки матки отмечают и другие исследователи у детей и молодых женщин. Подчеркивается, что поражение тела матки не характерно для детей и молодых пациенток.

Имеются характерные возрастные особенности опухолевых поражений половых органов. Поражение влагалища, вульвы, шейки матки более часто встречается у детей младшего возраста, при поражении шейки матки отмечается тенденция к увеличению возраста больного ребенка. До 5 лет преобладают поражения влагалища, а после 7 лет нарастает доля опухолевых поражений яичников. При поражении влагалища и шейки матки средний возраст детей составил 4,34±1,9 года. Средний возраст детей с опухолями яичников - 10,075±0,58. Наибольшая часть детей (51,96%) с опухолью яичников имела возраст от 10 до 15 лет.

Имеются выраженные различия в морфологической структуре опухолей половых органов у детей в зависимости от локализации процесса. При поражении яичников герминогенные опухоли определяются в 65,18% случаев, а при поражении влагалища только в 15,30% случаев, т.е. доля внегонадного расположения герминогенных опухолей половых органов у девочек меньше и более характерна для детей младшего возраста. Однако в структуре опухолевых поражений влагалища и шейки матки, по нашим данным, преобладают не герминогенные опухоли, а рабдомиосаркома, которая составляет 82,35%.

Изучение семейного анамнеза, генетических нарушений, опухолевых поражений и патологии в течение беременности и родов, не показало существенных отклонений. Исследования показали, что течение беременности и родов не сопровождалось увеличением осложнений. У 90% женщин роды самопроизвольные, в срок.

Имеются существенные различия в характере жалоб больных при различных опухолях у детей. При поражении яичника преобладают жалобы на боли (71,36%), увеличение живота (47,34%), а в клинике опухолевых поражений влагалища жалобы на гноевидно-кровянистые выделения (68,82%) и выпадение опухолевых масс из влагалища (64,52%).

Боли при опухолях яичников чаще периодические - 197 (63,75%). Приступы острой боли, потребовавшие обращения к врачу, отмечены у 89 (28,80%) больных с опухолями яичников. Увеличение живота в объеме отмечено у 205 (47,34%) больных, которое, как правило, было замечено родителями за последние 2-4 недели перед обращением к врачу. При поражении влагалища это наблюдалось только у 4 (4,3%) больных.

Жалобы на нарушение полового созревания были у 59 (13,63%) из 433 детей с опухолями яичников: преждевременное половое созревание отмечено у 29 (6,70%), задержка полового развития - у 30 (6,93%) девочек. Преждевременное половое развитие более характерно для больных с опухолями стромы и полового тяжа (23 пациентки, 79,31%), а задержка полового развития для детей с герминогенными опухолями яичников (19/63,33%) и гонадобластомой (9/30,01%). Нарушение развития вторичных половых признаков при многофакторном анализе занимает значимое место в прогнозе больных с опухолями яичников. Отставание в развитии вторичных половых признаков совпадает с хорошим прогнозом. Объяснить это можно тем, что данное отставание развития вторичных половых признаков более часто наблюдается при дисгерминоме, даже если и нет пороков развития. Напомним, что средний возраст детей с дисгерминомой (11,24±0,29) выше по сравнению с другими герминогенными опухолями, а развитие вторичных половых признаков отстает, поэтому факт отставания развития вторичных половых признаков, по-видимому, связан с наличием дисгерминомы. После окончания лечения развитие вторичных половых признаков восстанавливается. В нашем исследовании также отмечен факт преждевременного развития вторичных половых признаков у пациентки со смешанной герминогенной опухолью яичников и кариотипом 46, XY при наличии повышенных уровней ХГ.

В группе детей с опухолями яичников у 34 (7,85%) отмечено наличие генетических заболеваний. У детей с поражением влагалища и шейки матки генетические заболевания не обнаружены. Нами установлены определенные закономерности в сочетании пороков развития и морфологического строения опухоли. Наличие гонадобластомы в опухоли сопровождается пороками развития в 68,42% случаев. У 16,65% больных с дисгерминомой яичников также возможно выявление пороков развития. Опухоли желточного мешка и смешанные герминогенные опухоли от 7,14 до 9,87% могут сочетаться с пороками развития. Редко встречаются у больных с пороками опухоли стромы и полового тяжа. Гонадобластома и герминогенные опухоли яичников - основная группа опухолей, сочетающихся с пороками половой дифференцировки.

Гонадобластома значительно реже встречается в детском возрасте, чем герминогенные и опухоли стромы и полового тяжа, однако выявление этой опухоли у ребенка значительно влияет на тактику оперативного лечения - удаление второй гонады, даже если она не поражена опухолью. Возможность развития опухоли в другой гонаде после лечения подтверждено в нашем исследовании. Средний возраст детей с гонадобластомой составил 10,81±0,78. Размеры гонадобластомы («чистой» без примеси других опухолей) - 4,12±1,21см.

Ведущим синдромом, устанавливаемым у детей с пороками развития и опухолью яичников, является дисгенезия гонад. Дисгенезия гонад была диагностирована у 26 (76,47%) детей с пороками развития. Генетическое обследование данной группы детей показало, что основной патологией, выявляемой у детей, является синдром Сваера (69,57%) и значительно реже определяется дисгенезия гонад с кариотипом, 46 XX (30,43%). Определение уровня гормонов имеет большое диагностическое значение для подтверждения диагноза дисгенезии гонад. Следовательно, при обследовании детей с опухолями яичников необходимы консультация генетика, как правило, с определением пола ребенка, а также определение уровня гормонов для подтверждения нарушения функции гонады. В нашем исследовании большинство детей (64,71%) имело синдромы, сопровождающиеся наличием Y-хромосомы: дисгенезия гонад, тестикулярная феминизация, синдром Шершевского-Тернера, что требует своевременного удаления второй гонады, не пораженной еще опухолью.

Следует подчеркнуть, что нарушение полового развития у детей отмечается родителями, когда указанные симптомы резко выражены. К сожалению, все жалобы, предъявляемые при обращении к врачу, родители отмечают только при крайней запущенности процесса и больших размерах опухолевых поражений.

Средние размеры опухолей яичников составили 16,82+3,06см, а опухолей влагалища и шейки матки - 5,54+0,43см. Большие размеры первичной опухоли влияют на результаты лечения, хотя, по данным зарубежных авторов, и не являются достоверными факторами прогноза. Нами установлено ухудшение результатов лечения в зависимости от увеличения размеров первичной герминогенной опухоли при анализе всей группы больных: до 10см - 77%, 10-20см - 68% и более 20см - 59% (р<0,05). При размерах опухоли свыше 5см у больных с поражением влагалища и шейки матки показатели значительно снижаются: 66,66% и 42,86% соответственно (р<0,05). При поражении влагалища и шейки матки в условиях лечения в специализированном отделении при размерах опухоли до 5см I стадия живы 86,96% детей, II стадия - 80,00%.

Как правило, диагностика заболевания у детей с опухолями половых органов очень запаздывает. Только после увеличение живота в объеме, появления жалоб на боли в течение 1-6 месяцев 49,88% больных с опухолями яичников оперируются с подозрением на опухоль брюшной полости. Диагноз опухоли яичников установлен после экстренного оперативного вмешательства по поводу острого живота у 18,24% у детей с жалобами на боли в животе. Диагностика заболевания значительно отстает от скорости развития клинических симптомов, не смотря на явную деформацию живота, обусловленную большими размерами опухоли. Возможность визуального контроля при поражении шейки матки и влагалища не сопровождается улучшением диагностики заболевания. У 86,01% детей с указанной патологией диагностика заболевания превышала 1 месяц с момента обращения к врачу. Обращает на себя внимание достаточно высокий процент больных, которым диагноз опухолевого поражения ставиться от 1 года до 2-3 лет (соответственно 38/8,78% - опухоли яичника и 8/8,61% - опухоли влагалища и шейки матки), рис. 1.

Рис. 1. Длительность диагностики заболевания у детей сопухолевыми поражениями половых органов.

По совокупности клинической картины заболевания, данных пальпации, УЗИ и КТ исследований, титра опухолевых маркеров можно в большинстве случаев определить локализацию, распространенность опухолевого процесса и тактику лечения больных детей с опухолями половых органов.

Редкость опухолевых поражений половых органов у детей ведет к ошибкам при морфологическом исследовании удаленных опухолей. У 23,44% детей допускались ошибки, которые привели к выбору неправильного лечения: наличие злокачественной опухоли там, где ее нет, установление неправильной морфологической структуры опухоли и т.д. Ошибки в лечении больных допускаются хирургами и/или гинекологами, оперирующими детей с опухолями яичников. Операция у 72,97% больных, оперированных нерадикально, выполнялась в плановом порядке, что ухудшило результаты лечения больных с опухолями половых органов: при поражении яичников - 69,2%, при поражении влагалища и шейки матки - 56%.

Анализ обследования и лечения детей с опухолями влагалища и шейки матки показал, что из 93 опухолей влагалища и шейки матки доброкачественные опухоли обнаружены только у 8 (8,6%) больных. Основная масса опухолей имела злокачественный характер, что подтверждается и другими авторами. Злокачественные опухоли представлены в 82,35% случаев эмбриональной рабдомиосаркомой, в 15,30% - герминогенными опухолями и в 2,35% - аденокарциномой. У 42 (60,00%) больных установлен ботриоидный вариант эмбриональной рабдомиосаркомы. Герминогенные опухоли представлены опухолью желточного мешка (11/12,95%) и эмбриональным раком (2/2,35%).

Герминогенные опухоли влагалища характерны для детей более раннего возраста. Средний возраст составил 1,06±0,15 года по сравнению с возрастом больных с рабдомиосаркомой, где средний возраст составил 4,35±0,23 года. Средний возраст больных с рабдомиосаркомой шейки матки составил 9,71±0,2 года, а влагалища - 2,44±0,26 года.

У детей влагалище опухолью поражается в 55,29% случаев, шейка матки - в 18,82%, вульва - в 4,71%. Из-за больших размеров опухоли и распространенности процесса у 18 (21,18%) из 85 больных первичная локализация опухоли не установлена. Наши клинические данные соответствуют данным зарубежных авторов. Рабдомиосаркома поражает влагалище у детей, а шейку матки у подростков, поражение влагалища встречается в 3 раза чаще (рис. 2).

Рис. 2. Частота опухолевого поражения шейки матки, влагалища, вульвы.

Опухоль поражала верхние отделы влагалища у 70,21% детей. При анализе локализации поражения на стенках влагалища установлено, что у 46,81% детей опухоль во влагалище охватывала более полуокружности влагалища и у 36,17% поражала более 2/3 длины влагалища, то есть опухоль имела и инфильтративный рост. Полученные нами данные о локализации и распространенности по стенкам влагалища мы не можем сравнить с данными зарубежных авторов, так как в публикациях мы не нашли такие сведения. Однако полученные данные имеют огромное значение для прогноза заболевания. Установлено в зарубежных исследованиях, что при экзофитном характере роста опухоли 10-летняя выживаемость составляет 92%, а эндофитном - только 68%. Эти данные необходимо учитывать при планировании и анализе результатов лечения, так как большинство детей в нашем исследовании имели инфильтративный рост опухоли.

Следует подчеркнуть, что поражение передней стенки влагалища установлено в нашем исследовании у 14,89% детей. Учитывая анатомические особенности детского возраста расположения уретры непосредственно на передней стенке влагалища по всей ее длине, удаление опухоли без калечащего характера оперативного вмешательства также невозможно.

Установлено, что в группе больных с рабдомиосаркомой половых органов преобладают больные с TI a-b стадиями процесса (44/62,85%). Обращает на себя внимание тот факт, что у 31,43% ребенка опухоль прорастала соседние ткани и органы, но только у 5,72% детей имелось распространение процесса с поражением лимфоузлов и появлением метастазов. Учитывая представленные данные, можно говорить, что рабдомиосаркома половых органов у большинства девочек носила локализованный характер. Во всех международных исследованиях объем лечения определяется риском прогрессирования процесса. Локализованная рабдомиосаркома имеет низкий (А и В) и промежуточный риск. При поражении влагалища выполнялось неполное удаление опухоли, что позволяло отнести этих больных к III группе (неполное удаление опухоли), и, следовательно, к группе низкого риска В. В данной группе прогноз определяется размерами опухоли: 5-летняя безрецидивная выживаемость при размерах опухоли до 5см составляет 93%, выше 5см - 77%. В нашем исследовании опухоль до 5см установлена у 56, 25% случаев, у 13,75% больных опухоль превышала 10см. Нами получены следующие результаты лечения: 10-летняя выживаемость с TIa стадией (до 5см) составила 88%, TIIa (до 5см) - 80%. При размерах опухоли более 5см у больных с TIb стадией процесса 10-летняя выживаемость составила также 80%. Полученные нами результаты существенно не отличаются от данных зарубежных исследований.

Лечение детей с опухолями половых органов по месту жительства проводилось, как правило, в различных стационарах, потому что в регионах нет подготовленных специалистов и специализированных отделений, решающих полный объем обследования и лечения детей с опухолями половых органов. Лечением данной группы детей по месту жительства занимались гинекологи, онкологии или онкогинекологи, специализирующиеся в области опухолевой патологии половых органов у взрослых. Детские онкологи, если есть детские онкологи в регионе, как правило, данный раздел патологии из-за отсутствия необходимой подготовки в области гинекологии не знают. Таким образом, лечение детей по месту жительства нельзя отнести к разряду специализированного лечения. Лечение по месту жительства очень часто сопровождалось нарушением в дозировках препаратов, нарушениях режимов лечения, необоснованным расширением объемов оперативных вмешательств. После оперативных вмешательств, проводимых в детских хирургических или гинекологических стационарах, дети выписывались до получения результатов гистологического исследования. Получение информации о результатах исследования и направление к детскому онкологу занимало до 1 месяца и больше, и в этот момент никто не нес ответственность за дальнейшее лечение ребенка. Все перечисленное выше отражалось на результатах лечения, проведенного по месту жительства, у больных с опухолями половых органов.

При анализе проведенного лечения больным с поражением влагалища и шейки матки установлено, что 44 (51,77%) детям проводилось лечение в НИИ ДОГ или под его контролем, 21 (24,71%) ребенок получил лечение по месту жительства. Из-за распространенности процесса попытка лечения предпринята у 10 (11,76%) детей, и еще у 10 (11,76%) детей родители отказались от лечения.

Оперативное вмешательство никогда не проводилось на первом этапе лечения. После проведения биопсии и получения результатов гистологического исследования проводилось от 2 до 4 курсов химиотерапии для сокращения размеров экзофитной части опухоли, затем экзофитная часть опухоли во влагалище удалялась. В настоящий момент мы считаем, что необходимо проведение до 4 курсов химиотерапии, а затем решение вопроса об объеме оперативного вмешательства. В отличие от других авторов мы никогда не выполняли удаления влагалища и матки. Целью нашего подхода в оперативном лечении является исключение калечащего объема оперативного вмешательства и создание условий для проведения внутриполостного облучения, которое разработано и впервые в нашей стране применено на базе отделения радиохирургии НИИ КО РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН. При поражении шейки матки на первых этапах исследования проводилось удаление матки без придатков. Однако после получения рецидива в области маточной трубы объем оперативного вмешательства расширен. При поражении шейки матки стала выполняться экстирпация матки с маточными трубами и верхней третью влагалища. Экстирпация матки без придатков выполнена у 4 (10,25%) детей. Экстирпация матки с маточными трубами и верхней третью влагалища выполнена у 8 (20,51%) детей с опухолевым поражением шейки матки. Учитывая необходимость проведения лучевой терапии у больных с опухолями влагалища, у 4 (10,25%) больных проведена овариопексия для предупреждения лучевой кастрации. Однако в последующем от такой тактики мы отказались, так как в одном случае у ребенка, который, кроме оперативного лечения, ничего не получал, через 2 года после операции диагностирована цистаденома правого яичника. Ребенок повторно оперирован. Мы считаем, что цистаденома яичника могла быть следствием нарушения кровообращения после овариопексии яичника.

Применение химиопрепаратов ифосфамид и этопозид позволило в отдельных случаях получить хорошие результаты без калечащих операций и лучевой терапии. Конечно, это возможно сделать при маленьких размерах опухоли, имеющей тонкую ножку, т.е. в случае отсутствия инфильтративного роста по стенкам органа. Опыт применения этих препаратов меньше, но, несмотря на меньшие сроки лечения, получаемые результаты позволяют нам рассматривать химиотерапию данными препаратами как эффективную. После проведения 4 курсов химиотерапии необходимо оценить эффект от проводимого лечения и в случае полного эффекта провести еще 2 курса химиотерапии. Условие для проведения только химиотерапевтического лечения - возможность тщательного и регулярного динамического наблюдения.

Необходимость проведения в большинстве случаев лучевой терапии в суммарной дозе до 50-60 Гр при дистанционном облучении сопровождается развитием осложнений: лучевыми циститами, ректитами и лучевой кастрацией. Снижение интенсивности лучевых осложнений со стороны смежных органов возможно при применении внутриполостной терапии. Внутриполостное облучение у детей было впервые применено при лечении опухолей влагалища, а затем и шейки матки. В контактной лучевой терапии использовались различные виды радионуклидных источников: кобальта-60 и иридия-192. Преимущество кобальта-60 и иридия-192 в высокой удельной активности, что позволяет использовать источники малых размеров, требуемых для детских аппликаторов.

Нами прослежены результаты лечения в зависимости от локализации процесса и не получены различия в результатах при поражении шейки матки и влагалища. Результаты лечения практически равны. Однако необходимо отметить, что у 4 детей с рабдомиосаркомой шейки матки и у 1 девочки с поражением влагалища лучевая терапия не проводилась вообще. Сохранение органа и отказ от проведения лучевой терапии стали возможными при использовании современных режимов химиотерапии. Таким образом, при равенстве результатов лечения рабдомиосаркомы половых органов они достигаются у девочек разной по объему терапией. Возможность радикального удаления опухоли при поражении шейки матки позволяет в ряде случаев отказаться от проведения лучевой терапии.

Лучевая терапия проведена в 80,65% случаев путем внутриполостного облучения, позволившего снизить лучевую нагрузку на гонады. Результаты лечения зависели от размеров опухоли и стадии процесса: при Iа стадии эффект достигнут у 88,24% детей, при Iа,b стадиях у 82,61% больных (рис. 3).

р=0,00898

Рис. 3. Выживаемость у детей при проведении внутриполостного облучения.

Наблюдение за развитием детей показало, что развитие вторичных половых признаков у детей протекало нормально. У 35,00% детей, получивших внутриполостное облучение по поводу опухоли влагалища, наступило менархе в возрасте от 12 лет 8 месяцев до 13 лет 6 месяцев. Другие дети приближаются по возрасту к пубертатному периоду. Развитие вторичных половых признаков у них соответствует возрастным нормам. Рождение ребенка у пациентки, получившей лечение по поводу рабдомиосаркомы влагалища с включением внутриполостной лучевой терапии, свидетельствует о возможности сохранения и детородной функции.

Таким образом, у детей с опухолевыми поражениями влагалища и шейки матки после биопсии опухоли необходимо проведение 4 курсов химиотерапии. При достижении полного эффекта при лечении опухоли во влагалище (биопсия ложа опухоли) проведение еще 2 курсов химиотерапии. При поражении шейки матки экстирпация матки с маточными трубами и верхней третью влагалища. В случае отсутствия опухолевых клеток лечение прекращается. В случае получения частичного эффекта при лечении опухолей влагалища и шейки матки необходимо проведение внутриполостной лучевой терапии и продолжение химиотерапии. Рекомендуется 2-4 курса химиотерапии в зависимости от размеров опухоли до достижения суммарно 6-8 курсов химиотерапии. При прорастании опухоли в соседние органы или ткани необходимо решать вопрос о проведении сочетанной лучевой терапии. Разработанная совместно с отделением радиохирургии НИИ КО внутриполостная терапия позволила значительно улучшить результаты лечения и получить возможность развития вторичных половых признаков у детей, получавших лучевое лечение в маленьком возрасте.

Опухоли яичников, наиболее частая локализация опухолевых поражений половых органов у детей, отличаются большим морфологическим многообразием.

В нашем исследовании герминогенные опухоли яичников у детей составили 65,18%, опухоли стромы и полового тяжа - 21,65%, а эпителиальные опухоли только - 7,59%. Таким образом, структура опухолевой патологии яичников у детей отличается от структуры взрослых. Рак яичников у детей до 15 лет - редкое заболевание, а герминогенные опухоли, опухоли стромы и полового тяжа - опухоли типичные для детского возраста. Доброкачественные опухоли отмечены у 34,64%, а злокачественные у 65,36% больных. Отмечена выраженная тенденция к увеличению доли злокачественных опухолей с 21,64% при опухолях стромы и полового тяжа до 85,04% при герминогенных опухолях. На основании данных НИИ ДОГ нельзя говорить о преобладании злокачественных опухолей яичников у детей, так как дети с доброкачественными поражениями яичников получают лечение и в других стационарах. Однако следует подчеркнуть, что преобладающими в опухолевой патологии яичников являются герминогенные опухоли и опухоли стромы и полового тяжа. Эпителиальные опухоли не характерны для детей, особенно детей младшего возраста.

Анализировать лечение в зависимости от морфологической структуры опухоли и различных факторов (стадия, размеры опухоли, опухолевые маркеры, рецидивы и т.д.) затруднительно из-за редкости определенных морфологических структур. При опухолях стромы и полового тяжа, эпителиальных опухолях мы можем говорить об определенных тенденциях, так как злокачественные поражения в этих группах более редки, чем при герминогенных опухолях яичников в нашем исследовании.

Опухоли стромы и полового тяжа в нашем исследовании отмечены в 21,65% случаев. У больных с опухолями стромы полового тяжа чаще, чем у больных с другими опухолями яичников, отмечены жалобы на преждевременное половое развитие, но у детей со злокачественными опухолями стромы и полового тяжа данная жалоба отсутствовала. В 21,64% случаев опухоли стромы и полового тяжа были злокачественными. Наиболее часто злокачественные опухоли диагностированы в группе больных с неклассифицируемыми опухолями стромы и полового тяжа. Средний возраст детей с опухолями стромы и полового тяжа составил 8,49±0,75 года. Эти данные совпадают с исследованиями других авторов. При опухолях другой морфологической структуры средний возраст превышает 10 лет. По данным литературы, размеры опухоли имеют большое значение в прогнозе заболевания. При I стадии и размерах опухоли до 5см 10-летняя выживаемость составляет 100%, при размерах опухоли 6-15см - 57%. В нашем исследовании средние размеры опухоли - 15,12±1,83см, и 10-летняя выживаемость составила 69,24%. Наиболее рекомендуемым режимом химиотерапии по нашим и данным литературы является химиотерапия вепезидом и платиной.

Эпителиальные опухоли не характерны для детей до 15 лет, составляют 7,59% в структуре опухолевой патологии яичников. Средний возраст детей с эпителиальными опухолями составил 11,15±0,15 лет. Средние размеры опухоли 25,75±2,70см Эпителиальные опухоли в 35,29% случаев были злокачественными. Как правило, дети имели хорошо выраженные вторичные половые признаки. Именно в этой группе у детей отмечалось ожирение II-III степени. Десятилетняя выживаемость составила 77,84%.

Герминогенные опухоли составляют 2-3% злокачественных опухолей яичников у женщин в развитых странах. По нашим данным, герминогенные опухоли составляют 65,18% всех опухолевых поражений яичников у детей, из них 85,04% злокачественные. Средний возраст детей с герминогенными опухолями составил 10,49±0,24 года. Средние размеры герминогенной опухоли яичника у девочек равнялись 17,75±1,82см.

Анализ морфологического строения герминогенных опухолей показал, что примитивные герминогенные опухоли в 53,25% представлены дисгерминомой. Среди всех герминогенных опухолей яичников дисгерминома составляет 30,62%, среди злокачественных герминогенных опухолей - 36,00%, т.е. ее доля ниже на 15% по сравнению с опухолевыми поражениями яичка. Таким образом, у больных с герминогенными опухолями яичников уменьшена доля опухолей, имеющих более хороший прогноз по сравнению с опухолями яичка. «Недисгерминомные» опухоли составили в исследовании 64,00%. Смешанные герминогенные опухоли составляют 32,4% среди всех злокачественных герминогенных опухолей и наиболее часто состоят из 2-х опухолевых компонентов (62,96%). Нами установлено, что не количество опухолевых компонентов, а морфологическая структура опухоли влияла на прогноз заболевания. В смешанных герминогенных опухолях отмечено увеличение частоты таких морфологических вариантов, как опухоль желточного мешка 67,90%, эмбриональная карцинома 38,27%, хориокарцинома 14,81%. Полиэмбриома (17,28%) встречается в нашем исследовании только в составе смешанных герминогенных опухолей. Выявлен факт усложнения морфологического строения смешанных герминогенных опухолей яичников при увеличении возраста пациенток. Данные о составе смешанных герминогенных опухолей в литературе мы не нашли. Имелись отдельные указания на перечисление опухолей, входящих в состав смешанной опухоли, но это не связывалось с клинической картиной заболевания. Возможно, это можно объяснить более ранней диагностикой опухолевого процесса до развития осложнений.

По литературным данным, дисгерминома и недисгерминомные опухоли имеют разный прогноз. Это полностью согласуется с нашими исследованиями. Результаты лечения герминогенных опухолей яичников значительно отличаются друг от друга в зависимости от морфологического строения опухоли: безрецидивная 20-летняя выживаемость при дисгерминоме - 90,80%, незрелой тератоме - 66,04%, смешанной герминогенной опухоли - 58,38%, опухоль желточного мешка - 52,0%, эмбриональный рак 14,29% (р=0,00097). Анализ проведен с учетом и поздних рецидивов заболевания. Если ли бы мы не вели этот учет, в группе больных с незрелой тератомой выживаемость составила бы 77,05%, в группе смешанных герминогенных опухолей - 62,87%.

В условиях специализированного стационара результаты лечения также зависели от морфологического строения опухоли: 10-летняя выживаемость при дисгерминоме - 94,55%, недисгерминомных опухолях - 91,39%, 20-летняя - 91,39% и 80,19% соответственно. Нами сопоставлены результаты лечения в зависимости от морфологического строения опухоли с данными других исследователей, выживаемость в которых при незрелой тератоме за последние годы составляет 95%. В нашем исследовании получена 100% 10-летняя выживаемость, но 20-летняя составила только 83,33% из-за позднего рецидива у больной (через 16 лет после лечения). Этими же авторами подчеркнуто, что при рецидивах заболевания и местно распространенных процессах 5-летняя выживаемость составляет только 56%, а у больных с III степенью злокачественности процесса она составляет только 25%. Это необходимо учитывать при планировании лечения. Сложность лечения больных данной группы определяется выраженной тенденцией прогрессирования по брюшине.

Результаты лечения опухоли желточного мешка также лучше в условиях специализированного стационара: 10-летняя выживаемость - 71,43%, 20-летняя - 71,43%. Для этой группы больных, как и для больных со смешанными герминогенными опухолями, характерна одинаковая 10- и 20-летняя выживаемость. Эти опухоли отличаются быстрым и ранним прогрессированием и, следовательно, не имеют поздних рецидивов.

Пятилетняя выживаемость при смешанных герминогенных опухолях, по данным зарубежных авторов, составляет при опухолях яичников 86,7%. В нашем исследовании 10- и 20-летняя выживаемость составила 84,42%. Десяти- и двадцатилетние результаты лечения больных с герминогенными опухолями яичников в нашем исследовании вполне сопоставимы с результатами лечения, полученные зарубежными авторами. Проведенный анализ влияния морфологического строения герминогенной опухоли на результаты лечения показывает необходимость учитывать данный фактор при планировании лечения (рис. 4).

P=0,01

Рис. 4. Выживаемость больных герминогенными опухолями яичников, леченных в специализированном отделении в зависимости от морфологического строения опухоли.

Имеются определенные клинические закономерности, установленные в данном исследовании, у больных с герминогенными опухолями яичников. Пациентки с дисгерминомой яичников на момент диагностики заболевания достоверно старше пациенток с незрелой тератомой и опухолью желточного мешка (11,24±0,29, 9,79±0,48, 9,44±0,55 соответственно), т.е. наиболее худшие в прогностическом плане опухоли встречаются у детей младшего возраста. Незрелая тератома и смешанные герминогенные опухоли достоверно больше в размерах по сравнению с другими герминогенными опухолями (19,20±1,31см, 19,15±1,32). Обусловлено это выраженностью кистозного компонента в тератоидной опухоли яичника, который, по данным нашего исследования, в смешанной герминогенной опухоли присутствует в 80,25% случаев.

Оперировано в экстренном порядке 33,60% больных с герминогенными опухолями. Для нас было важно установить, насколько часто наблюдается данное осложнение. По данным зарубежных авторов, данное осложнение очень редкое у детей и подростков. Однако в другом исследовании частота экстренных оперативных вмешательств отмечена в 24,24% случаев, но не отмечено отрицательного влияния на течение опухолевого процесса у большинства больных. Следует отметить, что в данном исследовании 68,18% больных имели зрелую тератому, что конечно влияло на прогноз и результаты лечения: 95,5% 5-летней безрецидивной выживаемости. Другое исследование подтверждает плохой прогноз течения заболевания при интраоперационном разрыве доброкачественной тератомы с последующей ее трансформацией и диссеминацией по брюшной полости. При отсутствии лечения в ближайшем послеоперационном периоде наступает диссеминация по брюшной полости. Поражение брюшины и органов брюшной полости сопровождается достоверно худшими результатами лечения больных с герминогенными опухолями по сравнению с поражением забрюшинных и медиастенальных лимфатических узлов. Именно факт поражения брюшины после разрыва капсулы опухоли, по нашим данным, влияет на ухудшение результатов лечения герминогенных опухолей яичников по сравнению с результатами лечения опухолей яичка.

Наиболее часто экстренно оперированы больные с опухолью желточного мешка, эмбриональной карциномой (от 46,43% до 77,78% случаев). Основной причиной экстренных оперативных вмешательств являлись перекрут ножки опухоли (40,48%) и разрыв капсулы опухоли (51,19%). Нами установлено, что при дисгерминоме и незрелой тератоме яичников достоверно чаще бывает перекрут ножки опухоли (68,97% и 87,50% соответственно) по сравнению с разрывом капсулы опухоли. При опухоли желточного мешка, эмбриональной карциноме, смешанной герминогенной опухоли достоверно чаще бывает разрыв капсулы опухоли по сравнению с перекрутом ножки опухоли (100,00%, 100,00%, 44,00% соответственно).

Это крайне важно при планировании лечения. Ранняя диагностика и своевременная операция позволяют предотвратить разрыв опухоли и улучшить прогноз заболевания у ребенка. Нами в исследовании данными многофакторного анализа подтверждена важность факта разрыва капсулы опухоли. 10-летняя безрецидивная выживаемость больных с герминогенными опухолями во всей группе составила 80,43%, а в группе с разрывом капсулы опухоли - 52,83%. Отрицательное влияние разрыва капсулы опухоли сохраняется у больных в пределах одной и той же стадии процесса. Достоверно хуже результаты лечения у больных с III стадией процесса и разрывом капсулы опухоли: 10-летняя выживаемость составила 77,12% и 56,25% соответственно, p=0,00333. Даже в условиях специализированного учреждения сохраняется ухудшение результатов лечения в зависимости от факта разрыва капсулы опухоли, живы 92,31% и 76,67% больных соответственно (p<0,05). При III стадии 10-летняя выживаемость составила 89,79% и 79,59% (p=0,02248), рис.5.

р=0,02248

Рис. 5. Выживаемость больных с III стадией, леченных в специализированном учреждении, в зависимости от наличия разрыва капсулы опухоли.

При сравнении результатов лечения детей с разрывом капсулы опухоли в специализированном отделении и отделении общего профиля установлено, что результаты лечения значительно отличаются друг от друга: 15-летняя выживаемость составила 75,86% и 18,35% (p=0,00201) соответственно. С нашей точки зрения это объясняется просто. При лечении по месту жительства операция проводится в хирургических стационарах, затем ребенок после операции выписывается до получения результатов морфологического исследования. Длится это довольно долго, от 1 месяца и выше. Затем проходит какое-то время до получения родителями информации о необходимости получения дополнительного лечения и направления в стационар. В зависимости от наличия специализированного отделения или возможности направления ребенка в НИИ ДОГ проходит время до начала лечения. Как правило, за этот период у ребенка с разрывом опухоли имеется прогрессирование опухолевого процесса по брюшине. При поступлении первичного ребенка в специализированное отделение химиотерапевтическое лечение начинается на 5-7 сутки после операции. В нашем исследовании во время операции ни в одном случае не была нарушена капсула опухоли. Мы никогда не уменьшали размеры опухоли путем пункции кистозного компонента опухоли. Эти два фактора значительно улучшали результаты оперативного лечения в НИИ ДОГ, а также результаты лечения независимо от стадии процесса, морфологического строения опухоли. При проведении многофакторного анализа именно лечение в НИИ ДОГ, особенно первичного ребенка с опухолью яичника, является наиболее значимым фактором в течение заболевания и его прогнозе.

В нашем исследовании прогрессирование отмечено у 77 (36,84%) из 209 больных с герминогенными опухолями яичников, оперированных по месту жительства: 47 (61,04%) - примитивные герминогенные, 30 (38,96%) - смешанные герминогенные опухоли. Однако при определении доли прогрессировавших больных в каждой группе показало, что смешанные герминогенные опухоли чаще прогрессировали по сравнению с примитивными герминогенными опухолями: 37,04% и 27,82% соответственно.

Условием для возникновения рецидива опухоли являются морфологический тип опухоли (недисгерминомные опухоли), стадия процесса, нерадикальная операция. Это заключение полностью согласуется с данными нашего исследования. Средние размеры рецидивов опухоли (17,02±0,56см примитивные герминогенные опухоли и 18,18±0,83см смешанные герминогенные) практически равнялись размерам первичной опухоли. Размеры рецидивных опухолей были просто огромными. Это свидетельствовало о том, что по месту жительства дети не находились под динамическим контролем. Позднее начало лечения и наличие прогрессирования заболевания у трети больных значительно затрудняло проведение специальной терапии у детей с герминогенными опухолями яичников.

Позднее прогрессирование (11-16 лет) отмечено в группе больных с большими размерами первичной опухоли. Поздние рецидивы отмечены у 3 (1,94%) больных со злокачественными герминогенными опухолями. Поздние рецидивы не отмечены в группе больных с размерами опухоли до 10см. В группе опухолей размерами от 10 до 20см поздние рецидивы составили 1,06%, в группе больных с опухолями более 20см - 3,51%. Двадцатилетняя выживаемость у больных с герминогенными опухолями с размерами образования до 10см составила 76,62%, а с размерами свыше 20см - 57,76%.

Выживаемость больных определялась характером опухолевого процесса, диагностированным у больных. Десятилетняя выживаемость у первичных больных составила 89,61%, у больных, оперированных по месту жительства и не имеющих прогрессирование, - 87,81% и у больных с прогрессированием процесса - 44,97%. Анализ лечения в специализированном отделении тех же групп больных показал практически равные результаты лечения: 88,57%, 88,73% и 86,21% соответственно. Таким образом, наши данные показывают, что лечение в условиях специализированного отделения с учетом факторов прогноза позволило получить одинаковые результаты лечения независимо от состояния опухолевого процесса, т.е. проведение рискадаптированного лечения позволяет в условиях специализированного стационара значительно улучшить результаты лечения.

Определение опухолевых маркеров имеет огромное значение в диагностике и прогнозе заболевания у детей с герминогенными опухолями. Дооперационное определение АФП и ХГ позволяет говорить о предварительном прогнозе заболевания. Некоторые исследователи считают, что только стадия заболевания и уровни опухолевых маркеров являются значимыми факторами в прогнозе у больных с герминогенными опухолями. Группа больных, имеющих повышенные титры ХГ до операции, имеет худший прогноз по сравнению с группой больных, имеющих повышенные титры АФП. Это совпадает с нашими данными. Все больные с «первичной» хориокарциномой яичника погибли. Живы 6 больных из 11 больных, у которых обнаружены повышенные титры ХГ. В этих случаях хорикарцинома являлась составляющей смешанной герминогенной опухоли.

Изучено влияние уровней маркера АФП на течение опухолевого процесса, прогноз и результаты лечения. Десятилетняя выживаемость больных с повышенными уровнями АФП достоверно ниже: 50,25% против 85,35% (p=0,00001). Результаты лечения в нашем исследовании значительно лучше при проведении лечения в специализированном отделении. В группе больных с нормальными титрами АФП живы 94,81% больных, а в группе с повышенными титрами - 80,70% (р<0,05). При изучении 10-20-летней выживаемости больных в зависимости от уровня АФП и места проведения лечения установлено, что результаты лечения в специализированном отделении достоверно лучше по сравнению с лечением в отделениях общего профиля по месту жительства: 73,85% и 15,25% соответственно (р<0,00001). Мы также изучили влияние длительности определения АФП в процессе химиотерапии на результаты лечения. Определение маркера после 3 и 6 курсов химиотерапии сопровождается ухудшением результатов лечения до 57,14% и 50,00% соответственно. Таким образом, повышение уровней маркеров является значимым фактором, требующим учета при проведении лечения у больных с герминогенными опухолями яичников. В большинстве публикаций указывалось на огромное влияние уровня маркеров и их снижения в процессе лечения на прогноз заболевания. При многофакторном анализе в нашем исследовании установлено отрицательное влияние на прогноз повышения уровней опухолевых маркеров. Планирование лечения в зависимости от уровня опухолевых маркеров и темпов их снижения необходимо, но нет достаточных данных в литературе, как это делать. Только в одном исследовании английской группы ученых по изучению герминогенных опухолей у детей было подчеркнуто, что химиотерапия должна продолжаться до снижения уровня опухолевых маркеров до нормы, а после этого, по крайней мере, проведение еще 2 курсов химиотерапии. Наш опыт подтверждает такой подход, позволивший получить удовлетворительные результаты лечения у больных с прогрессированием герминогенных опухолей яичников.

Определение стадии герминогенных опухолей яичников в нашей стране было рекомендовано по классификации TNM, FIGO. В нашем исследовании установлено, что классификация герминогенных опухолей яичников, предложенная детскими онкологами (классификация POG/CCG), наиболее правильно отражает течение опухолевого процесса у больных с герминогенными опухолями. В этой классификации отражено значение появления опухолевых клеток в брюшной полости. Наличие клеток в брюшной полости является основанием для установления III стадии процесса (табл. 1).

Таблица 1

Стадии герминогенных опухолей яичников у детей, POG/CCG

При сравнении стадирования герминогенных опухолей по FIGO и POG/CCG установлено достоверное уменьшение количества больных в I стадии процесса и увеличение в III стадии процесса POG/CCG. Более половины больных имели III-IV стадии процесса (57,97% примитивные герминогенные опухоли и 56,79% смешанные герминогенные опухоли), а по классификации FIGO I стадию процесса имели 66,86% и 67,90% соответственно (табл. 2, 3).