Опухоли женских половых органов у детей (клиника, диагностика, лечение)

Это значительно влияло на результаты лечения при рассмотрении их в зависимости от распространенности процесса. Наше мнение, что данная классификация более отражает течение опухолевого процесса у детей и отличается значительно при распределении по стадиям от классификации TNM, согласуется с мнением других детских онкологов. В большинстве исследований детскими онкологами не проводиться анализ по группам риска, как у взрослых. Отмечено только в одном исследовании, что 6-летняя безрецидивная выживаемость у больных с неблагоприятным прогнозом составляет 77%. В нашем исследовании 40,40% больных с герминогенными опухолями имели неблагоприятный прогноз. В условиях специализированного отделения живы 83,33% больных с III-IV стадиями процесса.

Таблица 2.

Распределение больных с примитивными герминогенными опухолями яичников по стадиям заболевания

*p<0,01разница достоверна между 1 и 3 стадией по перераспределению больных по классификациям FIGO и POG/CCG во всей группе больных с примитивными герминогенными опухолями

Таблица 3.

Распределение больных со смешанными герминогенными опухолями яичников по стадиям заболевания

*p<0,01 разница достоверна между 1, 2 и 3 стадиями по перераспределению больных по классификациям

FIGO и POG/CCG во всей группе больных со смешанными герминогенными опухолями.

Размещено на http://www.allbest.ru//

Десятилетняя выживаемость в группе больных с III стадией составила 86,35%, IV стадией 60,0%. С III стадией заболевания без разрыва капсулы опухоли живы 89,79% больных, с разрывом - 79,59%. При лечении больных с опухолями желточного мешка в течение 10 лет живы 71,43%, со смешанными герминогенными опухолями 84,42% больных. В специализированном отделении при лечении детей с прогрессированием 10-летняя выживаемость составила 82,71%. Полученные данные вполне сопоставимы с результатами зарубежных авторов. В общей группе больных с герминогенными опухолями результаты значительно хуже. Разделение больных на группы по прогнозу заболевания мы провели, чтобы подчеркнуть значительное уменьшение доли больных с герминогенными опухолями яичников и хорошим прогнозом до 27,6% по сравнению с группой взрослых больных с опухолями яичка (56%). Это не может не отразиться на результатах лечения больных с герминогенными опухолями яичников по сравнению с опухолями яичка. Только своевременная диагностика опухолевых поражений яичников у детей может существенно улучшить результаты лечения.

Установление поражения только лимфатических узлов имеет определенное дифференциально-диагностическое значение. Частота поражения лимфатических лимфоузлов составляет при дисгерминоме 80% всех поражений при примитивных герминогенных опухолях, а среди всех герминогенных опухолей - 16 (61,54%) из 26 больных с метастатическим поражением лимфатических узлов. Отсутствие развития вторичных половых признаков или их слабое развитие, наличие пораженных лимфоузлов с отсутствием метастазов в органах и отсутствие повышенных титров АФП позволяет в первую очередь подозревать возможность наличия у данной пациентки дисгерминомы. Как следствие выше изложенного - обязательная консультация генетика с определением кариотипа ребенка для выбора правильной тактики лечения.

Изучение выживаемости больных с герминогенными опухолями яичников в зависимости от стадии процесса показало достоверную разницу в результатах лечения. Десятилетняя выживаемость составила 90,05% при I стадии, 70,00% - II стадии, 67,56% - III стадии, 40,74% - IV стадии (р=0,00097). Проведен анализ выживаемости больных в зависимости от распространенности процесса и морфологического строения опухоли. С дисгерминомой яичников и I стадией процесса все больные живы и около 90,5% больных живы с III стадией процесса в течение 10 лет после лечения (р=0,00367). В условиях специализированного учреждения выживаемость всей группы больных с дисгерминомой составляет 94%. При незрелой тератоме имеется тенденция к ухудшению результатов лечения: нет 100% выживаемости у больных с I стадией процесса (92,86%). Выживаемость у больных со III стадией процесса составляет 69,56%. Результаты лечения незрелой тератомы соответствуют данным других исследователей. Результаты лечения опухоли желточного мешка хуже. В нашем исследовании пятилетняя выживаемость в I и II стадиях процесса была практически одинаковой и составила 66,67%, в III стадии она равнялась 48,72%. Данные отличия можно объяснить только тем, что разрыв между операцией по месту жительства и началом лечения сопровождался прогрессированием опухоли желточного мешка, отличающейся высокой злокачественностью. Больные, у которых была нарушена капсула опухоли, быстрее направлялись в специализированный стационар для проведения лечения. В условиях специализированного учреждения 5-10-летняя выживаемости при опухоли желточного мешка составили 71,43%. В группе больных со смешанными герминогенными опухолями отмечается ухудшение результатов лечения по сравнению с результатами в группе больных с дисгерминомой и незрелой тератомой. Больные со смешанными герминогенными опухолями и I стадией процесса выживают в 89,25% случаев, со II стадией - 73,68% , III стадией - 55,59%. Пятилетняя выживаемость больных в условиях специализированного лечения лучше и составляет 84,42%, а, по данным зарубежных авторов, она составила 86,7%. Таким образом, результаты лечения в условиях специализированного отделения в зависимости от распространенности и морфологического строения опухоли соответствует результатам зарубежных авторов.

Первым этапом лечения опухоли яичников является операция. Только после получения заключения о морфологическом строении опухоли возможно решение вопроса о дальнейшем лечении. Из 433 больных 337 (77,83%) оперированы по месту жительства в стационарах общего профиля, где не всегда соблюдались онкологические принципы. Для уменьшения размеров опухоль пунктировалась, эвакуировался жидкостной компонент, а затем делалась попытка сохранения яичника и т.д. Иногда пункция проводилась с диагностической целью. Пунктировать опухоль не следует, так как капсула опухоли часто плотная и напряженная и может наступить разрыв капсулы. Морфологическое исследование пунктата весьма затруднено из-за наличия и доброкачественных компонентов опухоли. Определение при исследовании доброкачественных опухолевых клеток не означает отсутствие злокачественных в других отделах опухоли. При пункции опухолевые клетки попадают в брюшную полость, а это значительно отражается на течении опухолевого процесса и прогнозе заболевания. В большинстве случаев даже огромные опухоли удаляются без значительных трудностей. Оптимальным является объем, позволяющий сохранить менструальную и детородную функцию, - удаление придатков на стороне поражения. Данный объем оперативного вмешательства является стандартом хирургического лечения герминогенных опухолей яичников. Самое важное - сохранить возможность правильного развития вторичных половых признаков, что для ребенка имеет огромное психологическое значение. Нельзя делать резекцию яичника по поводу опухоли. После цистэктомий при пограничных двусторонних опухолях рецидивы отмечены у 30,3% больных, после удаления придатков с обеих сторон только у 1,7% случаев. Удалить нерадикально герминогенную опухоль яичника - это обеспечить рецидив заболевания в ближайшие сроки после операции. Это общее мнение исследователей, работающих по данной проблеме. Радикальное удаление опухоли у больных с III-IV стадиями процесса и последующей химиотерапией приводит к выздоровлению 78,4% больных, а при неполном удалении первичной опухоли только у 33,3% больных.

Калечащий характер операций выполнен нами только у 19 больных с опухолями яичников. Все больные были с герминогенными опухолями яичников. У 12 детей выполнена операция удаления придатков с обеих сторон по поводу опухоли одного из яичников и генетических пороков. Наличие Y хромосомы является показанием для удаления другой гонады. С нашей точки зрения данный объем операции является профилактическим, так как наши исследования показывают возможность развития опухоли в неудаленной гонаде, даже после проведенной химиотерапии. Кроме того, своевременное удаление второй гонады даст возможность проведения заместительной терапии без риска развития опухоли на фоне гормонотерапии в гонаде, что также подтверждено в нашем исследовании. Такой подход в лечении больных с пороками половой дифференцировки и опухолями гонад мы начали проводить с 1986 года. В доступной литературе сведения о профилактическом удалении гонады, непораженной опухолью, мы нашли, только начиная с 1992 года. Рекомендуем оставлять матку у больных с синдромом Сваера, так как существует возможность экстракорпорального оплодотворения и рождения ребенка. Описано успешное родоразрешение больной с синдромом Сваера.

По настоящему калечащий характер операций выполнен у больных, получавших лечение по поводу рецидива опухоли. Удаление матки с придатками произведено в связи с наличием остаточной опухоли после проведенной химиотерапии по поводу прогрессирования опухолевого процесса. Таких больных в нашем исследовании было 7 (24,14%) из 29 больных, у которых в процессе лечения имелась остаточная опухоль. Таким образом, у каждого четвертого ребенка с рецидивом опухоли имеется остаточная опухоль, требующая ее удаления вместе с маткой и оставшимися придатками. Это необходимо учитывать при определении риска и последствий неадекватного на первом этапе лечения у больных с герминогенными опухолями яичников. Очень важно полное удаление герминогенной опухоли яичников, при неполном удалении опухоли 5-летняя выживаемость составляет только 33,3%.

Очень важным является вопрос, когда оперировать остаточную опухоль? Ряд исследователей предлагают удалять опухоль после 3 курсов химиотерапии. По нашему мнению, количество курсов химиотерапии должно определяться эффектом проводимой химиотерапии: размером опухоли и уровнем маркеров. В тех случаях, когда операция проводится практически при нормальных показателях маркеров, результаты лечения в специализированном учреждении значительно не отличаются от результатов лечения первичной опухоли. В нашем исследовании такое снижение уровня маркеров достигалось после 4 и более курсов химиотерапии. Другие авторы предлагают проводить до 6 курсов химиотерапии при резистентных опухолях, а затем удалять остаточную опухоль. Такой подход в лечении позволял уменьшить объемы оперативных вмешательств, а значит сохранить возможность правильного развития вторичных половых признаков.

Большинством исследователей в настоящее время не обсуждается вопрос удалять или не удалять остаточную опухоль. Остаточная опухоль должна быть удалена. Это стандарт в лечении больных с герминогенными опухолям. Одни авторы считают, что прогноз лучше при удалении остаточной опухоли меньше 2см и отсутствии асцита. Другие отмечают значение размеров остаточной опухоли после повторного хирургического вмешательства (surgical salvage). Пятилетняя выживаемость при полном удалении опухоли или наличии остаточной, равной или меньше 1см, составила 60,95%, а при наличии остаточной опухоли более 1см - 14,04%. В нашем исследовании у 2 из 3 больных с поздними рецидивами опухоли имелись остаточные опухоли до 2-3см в диаметре, от удаления которых родители категорически отказались. Клиническое течение процесса показало ошибочность такой тактики. Только у 10% детей с поздними рецидивами удается получить хорошие результаты, поэтому ряд авторов подчеркивает необходимость повторных лапаротомий для удаления остаточной опухоли, если в первичной опухоли присутствовали элементы тератомы. С этим положением мы полностью согласны, так как наши наблюдения подтверждают наличие остаточной опухоли после проведенной химиотерапии, если в ней были элементы тератомы. Рецидивы опухоли желточного мешка, как правило, на фоне лечения не оставляли после себя остаточной опухоли, а смешанные герминогенные опухоли с наличием желточного мешка и тератоидных элементов после проведенной химиотерапии имели остаточную опухоль, требующую удаления.

Специалисты за рубежом обсуждают возможности и целесообразность лапароскопических операций у детей с опухолевыми поражениями яичников. Условием для лапароскопического удаления является размер опухоли меньше 10см в диаметре и отсутствие злокачественного поражения яичников. Наиболее частым осложнением при лечении образований яичников является разрыв кист, который наблюдается в 16,6% случаев: при удалении придатков данное осложнение встречается в 7,4% случаев, консервативной цистэктомии оно увеличивается до 29,5% случаев. Исследования показали, что лапароскопические операции достоверно чаще по сравнению с лапаротомиями сопровождаются разрывами кистозных компонентов опухоли и прогрессированием по брюшине. Мы согласны с мнением наших коллег, что лапароскопические операции выполняют диагностическую роль у больных, получивших лечение по поводу опухоли яичников. У первичных больных лапароскопия направлена на верификацию опухоли до начала лечения.

Таким образом, по нашему мнению, остаточные опухоли должны удаляться, а больные с глиоматозом брюшины требуют тщательного наблюдения с проведением лапароскопического контроля. Операции должны проводиться без нарушения капсулы опухоли. Большие опухоли и повышенные титры опухолевых маркеров являются противопоказаниями для эндоскопического хирургического вмешательства.

Химиотерапия проводилась после удаления опухоли и установления морфологического строения опухоли. За весь исторический период лечение проводилось несколькими режимами, однако наиболее часто применялись 3 режима: VAB-6, BEP и химиотерапия с включением проспидина. Хотя лечение с включением проспидина дало хорошие результаты, необходимо подчеркнуть, что этот режим проводился у больных с дисгерминомой. Данная группа больных имеет более хороший прогноз, поэтому эта группа больных отличается от больных, получавших режимы VAB-6 и BEP. Больные, получавшие режимы химиотерапии VAB-6 и BEP, не имеют различий ни по распространенности процесса, ни по морфологической структуре опухолей. Анализ результатов лечения по этим режимам химиотерапии не показал достоверной разницы в результатах лечения. Имеется тенденция к улучшению результатов в лечения в группе больных, получавших химиотерапию по схеме BEP. Обусловлено это тем, что все больные, получавшие режим BEP, получали лечение в НИИ ДОГ. Больные, получавшие режим VAB-6, получали лечение не только в НИИ ДОГ, но часть курсов по месту жительства. Возможность получения хороших результатов лечения при применении других режимов химиотерапии, кроме BEP, подтверждают и другие авторы. Многофакторный анализ не показал влияния различных режимов химиотерапии на прогноз заболевания. Имеет значение факт проведения химиотерапии в специализированном учреждении, т.е. качество лечения. Наши данные совпадают с результатами других исследований, которые показали, что на прогноз заболевания у больных с герминогенными опухолями яичников влияют ошибки в лечении: несоответствие проводимого лечения и морфологического строения опухоли, а также наличие остаточной опухоли после хирургии спасения (salvage surgery).

Подтверждено ухудшение результатов лечения при проведении 3 и менее курсов химиотерапии. Уменьшение количества курсов химиотерапии у больных с герминогенными опухолями практикуется во всем мире для снижения риска развития осложнений и вторых опухолей. Достигается это улучшением диагностики опухолей за счет раннего выявления образований у детей. Размеры опухолей не достигают в этом случае 10см. В нашем исследовании опухоли в большинстве случаев превышают эти размеры, кроме того практически треть больных имела разрыв капсулы опухоли. Большая часть больных (57,60%) имела распространенный опухолевый процесс: III и IV стадии. В этих случаях сокращение количества курсов химиотерапии будет сопровождаться быстрым наступлением прогрессирования процесса с формированием резистентности опухолевых клеток к химиотерапии.

Анализ лечения больных с герминогенными опухолями яичников показал, что в специализированном отделении смертность в 2 раза ниже по сравнению с отделениями общего профиля. Доля выздоровевших больных, леченных в специализированном отделении, составила 68,78% от числа всех выздоровевших, а доля умерших 25,42% от всех умерших (рис. 6).

Рис. 6. Летальность больных с различными по морфологическому строению опухолями яичников в зависимости от проведенного лечения.

Анализ лечения детей со злокачественными опухолями яичников показал достоверную разницу (p?0,01) в результатах у детей, леченных в специализированном отделении и стационарах общего профиля: 86,49% и 42,11% соответственно. При лечении герминогенных опухолей яичников 5-летняя выживаемость составляет 88,15% и 42,87% соответственно (рис.7).

р=0,00001

Рис. 7. Выживаемость больных с герминогенными опухолями яичников в зависимости от вида полученной помощи.

Пятилетняя выживаемость у пациенток со злокачественными герминогенными опухолями яичников в Америке составляет 83,9%. Популяционные исследования, посвященные злокачественным опухолям яичников у детей, проведенные в США и охватывающие период с 1973 по 2005гг., позволили нам сравнить результаты лечения детей в возрасте 10-14 лет с нашими данными. Пятилетняя выживаемость в этом исследовании составила 88,8%. Наши данные соответствуют результатам данного исследования, однако необходимо отметить, что в исследованиях американских коллег 57,4% больных имели локализованную стадию процесса, а в нашем исследовании 57,6% больных имели III-IV стадии процесса.

Десятилетние результаты лечения больных с герминогенными опухолями в специализированном отделении в зависимости от распространенности процесса составили с I стадией - 100%, II стадией - 93,45%, III стадией - 86,35%, IV стадией - 60%. Эти результаты сопоставимы с данными зарубежных авторов. Около 100% больные с I-II стадиями живы, с III-IV стадиями - около 75% больных (рис.8).

p<0,05

Рис. 8. Выживаемость больных герминогенными опухолями яичников, леченных в специализированном отделении.

Состояние опухолевого процесса (первичная опухоль, прогрессирование) отражается на прогнозе заболевания при анализе всей группы больных с герминогенными опухолями. 10-летняя выживаемость составили 90,04% и 47,21% соответственно. Лечение в специализированном учреждении сопровождается улучшением результатов лечения, особенно в группе больных с прогрессированием: 93,81% и 82,71%.

У больных, получавших лечение в специализированном отделении, нет выраженной разницы в результатах лечения в зависимости от характера опухолевого процесса. Таким образом, лечение в специализированном учреждении ведет к значительному улучшению результатов в зависимости от распространенности и состояния опухолевого процесса. Морфологическое строение опухоли, наличие опухолевых маркеров, разрыв капсулы опухоли в меньшей степени влияют на результаты лечения. Это подтверждается данными многофакторного анализа, который показал, что лечение в специализированном отделении, особенно ребенка с первичной опухолью, является наиболее важным фактором, влияющим на прогноз заболевания. Достигнуто это проведением лечения с учетом всех перечисленных факторов, т.е. лечение риск адаптировано.

Среднее количество курсов химиотерапии, полученное пациентками с первичной опухолью яичника, составило 5,42±1,4. При прогрессировании количество курсов было больше - 7,28±1,4. По данным зарубежных авторов, среднее количество курсов у больных с герминогенными опухолями яичников составляет 6 с колебаниями от 3 до 9 курсов химиотерапии. Количество курсов химиотерапии определялось морфологическим строением опухоли, стадией процесса, разрывом капсулы опухоли, наличием прогрессирования к моменту начала лечения, уровнем опухолевых маркеров и их снижением в процессе лечения. Лечение заканчивалось, когда устанавливались нормальные уровни маркеров. Детям с локализованными стадиями проводилось 3 и менее курсов химиотерапии. Многофакторный анализ показал, что проведение 3 и менее курсов химиотерапии является неблагоприятным моментом, а проведение 4 и более курсов химиотерапии сопровождалось хорошим прогнозом. Наши данные о необходимости проведения не менее 4 курсов химиотерапии у больных с локализованными стадиями совпадает с мнением зарубежных детских онкологов. При лечении больных с III-IV стадиями процесса после получения полного эффекта (отсутствие остаточной опухоли, нормальные уровни маркеров) необходимо проведение еще 2 курсов химиотерапии. В случае удаления остаточной опухоли и наличия в ней опухолевых клеток также проведение еще 2 курсов химиотерапии. Данная тактика лечения проводится и другими специалистами, работающими в детской онкологии.

Конечно, при наличии ранней диагностики, меньших размерах первичной опухоли данные подходы должны быть изменены, но в настоящий момент, к сожалению, 57,60% детей имеют распространенные стадии процесса. У детей с I-II стадиями процесса размеры опухоли просто огромные: 79,06% детей имеют размеры опухоли более 10см в диаметре. Средний диаметр герминогенных опухолей колеблется от 16 до 19см в диаметре в зависимости от морфологического строения опухоли, а размеры опухоли, по данным зарубежных авторов и нашим данным, влияют на прогноз заболевания. Существенно изменить подходы в лечении поможет только ранняя диагностика.

Некоторые авторы при IA стадии дисгерминомы, незрелой тератомы и эмбриональной карциномы яичника у женщин предлагают ограничиться только операцией. Исследования других авторов показали достоверно чаще возникновение рецидивов при проведении только оперативного лечения у больных с I стадией процесса, особенно у больных с опухолью желточного мешка. Пациентки, имеющие Ix или Ic стадии процесса, должны в послеоперационном периоде получать химиотерапию. Конечно, отказ от проведения химиотерапии, по нашему мнению, возможен и у детей, но только у больных с дисгерминомой и незрелой тератомой.

При планировании лечения необходимо учитывать и другой немаловажный фактор. Наличие опухолевой инвазии в сосуды у больных с герминогенными опухолями необходимо учитывать при планировании лечения больных с ранними стадиями процесса. Пациенты с герминогенной опухолью яичка без опухолевой инвазии в сосуды имеют риск развития рецидива 20%, с сосудистой инвазией - 48%. При отсутствии опухолевой инвазии и ранних стадиях несеминомных опухолей в случае невозможности регулярного динамического наблюдения рекомендуется больным с опухолями яичка назначение 2 курсов химиотерапии по программе BEP (2).

Больные с герминогенными опухолями яичников имеют риск прогрессирования по брюшине в отличие от больных с герминогенными опухолями яичка, поэтому наши рекомендации несколько отличаются от рекомендаций по ведению больных с опухолями яичка.

На основании выше изложенного только оперативное лечение можно рекомендовать больным с дисгерминомой и незрелой тератомой, I стадией процесса, с размерами опухоли до 10см, при отсутствии опухолевой инвазии в сосуды. Незрелая тератома должна иметь I степень злокачественности. При этом обязателен строгий динамический контроль.

При дисгерминоме II стадии показано проведение 2 курсов химиотерапии, при III-IV стадиях - 4 курса с проведением лучевой терапии на оставшиеся очаги. Удаление остаточных опухолей при дисгерминоме, как правило, не требуется, так как данная опухоль высокочувствительна к лучевой терапии. В случае невозможности проведения лучевой терапии (угроза лучевой кастрации) следует рекомендовать 6 курсов химиотерапии.

Больные с незрелой тератомой II стадии должны получать 4 курса химиотерапии, при III степени злокачественности 6 курсов. Больные с III-IV стадиями процесса должны получить 6 курсов химиотерапии. После окончания лечения лапароскопический контроль в случае обнаружения при первичной операции глиоматоза брюшины.

Больные с повышенными уровнями маркеров после операции должны получать курсы химиотерапии до их нормализации плюс 2 курса после нормализации. В случае нормализации титра опухолевых маркеров после химиотерапии (6-8 курсов химиотерапии) показано определение уровней АФП каждые 2 недели и в случае повышения уровня маркеров смена химиотерапии и продолжение лечения. Учитывая худший прогноз, больным этой группы возможно проведение химиотерапии альтернирующими курсами. Как правило, в эту группу попадают больные с III-IV стадиями процесса, прогрессированием опухоли, поэтому проведение режимов химиотерапии альтернирующими курсами можно решить в начале проведения специальной терапии. Удаление остаточной опухоли следует делать не ранее 4 курсов химиотерапии и снижения уровня опухолевых маркеров практически до нормальных величин. При отсутствии опухолевых клеток в удаленной опухоли лечение прекращается, при наличии даже поврежденных клеток показано проведение 2 курсов химиотерапии.

В заключении хотелось бы отметить, что в настоящий момент достигнуты определенные успехи в лечении детей с опухолями половых органов. Необходима разработка программ по медицинской реабилитации данной группы детей. Подростки, перенесшие воспаление придатков матки, получают дополнительное обследование и лечение, а дети, получившие лечение по поводу опухолей половых органов, лишены таких возможностей из-за отсутствия специалистов, занимающихся вопросами медицинской реабилитации детей, излеченных от онкологических заболеваний. Следует отражать не только наличие или отсутствие прогрессирования заболевания, но и следить за развитием вторичных половых признаков, состоянием менструальной и детородной функций.

ВЫВОДЫ

Опухоли яичников преобладают в структуре опухолевой патологии половых органов у девочек и составляют 82,32%, опухоли вульвы, влагалища и шейки матки - 17,68%. Опухолевые поражения влагалища диагностируются у детей до 5 лет, яичников после 10 лет. Средний возраст детей с поражением влагалища и шейки матки равен 4,34±1,90 года, яичников - 10,075±0,58 лет.

Жалобы присутствуют у 90, 76% больных с опухолями яичников и у 96,77% с опухолями влагалища и шейки матки. Для больных с поражением влагалища и шейки матки характерны жалобы на наличие гноевидно-кровянистых выделений (68,82%) и выпадение опухолевых масс (64,52%). Больные с опухолями яичников предъявляют жалобы на боли (71,36%) и увеличение живота в объеме (47,34%), у 13,63% больных отмечены жалобы на нарушения полового развития.

В структуре опухолевых поражений вульвы, влагалища и шейки матки злокачественные опухоли составляют 91,40%: эмбриональная рабдомиосаркома - 82,35%, герминогенные опухоли - 15,30%, аденокарцинома - 2,35%. Герминогенные опухоли влагалища характерны для детей раннего возраста: средний возраст - 1,06±0,15 год. Средний возраст больных с рабдомиосаркомой - 4,35 ±0,23 года: при поражении влагалища - 2,44±0,26, шейки матки - 9,71±0,2.

Наиболее часто отмечено поражение влагалища в 55,29%, шейки матки - в 18,82%, вульвы - в 4,71% случаев. Средние размеры опухолевых узлов влагалища и шейки матки составляют 5,54±0,43см. Поражение более полуокружности влагалища отмечено у 46,81%, поражение более 2/3 по длине влагалища отмечено у 36,17% детей. Из-за инфильтративного роста локализация не установлена в 21,18% случаев.

Результаты лечения рабдомиосаркомы определяются размерами опухоли и объемом проведенного лечения. Введение в программу комбинированного лечения брахитерапии позволило значительно улучшить результаты лечения и его качество. При Iа стадии 10- и 20-летняя выживаемость составляют 87,10%, Iв - 81,82%, IIа - 80,00%. После проведенного лечения с включением брахитерапии развитие вторичных половых признаков у детей проходит правильно и соответствует срокам полового развития.

Опухоли яичников представлены в 65,18% случаев герминогенными опухолями, в 21,65% - опухолями стромы и полового тяжа, в 7,59% - эпителиальными опухолями, в 4,24% - гонадобластомой. Герминогенные опухоли имели злокачественный характер в 85,04%, опухоли стромы и полового тяжа в 21,64%, эпителиальные опухоли в 35,29% случаев. Опухолями стромы и полового тяжа яичников встречаются у детей младшего возраста по сравнению с герминогенными и эпителиальными опухолями, гонадобластомой: средний возраст 8,49±0,75; 10,49±0,24; 11,15±0,15; 10,81±0,78 лет соответственно.

Пороки развития отмечены в группе детей с опухолями яичников в 7,85% случаев. Дисгенезия гонад - наиболее часто диагностируемое заболевание у детей с опухолями яичников (76,47%). У 64,71% больных с пороками развития определяется Y-хромосома. Гонадобластома и герминогенные опухоли яичников - основная группа опухолей, сочетающихся с пороками половой дифференцировки. Наличие гонадобластомы в опухоли сопровождается пороками развития в 68,42% случаев, дисгерминомы - 16,67%.

Разрыв капсулы опухоли - частое осложнение течения опухолевого процесса у больных с герминогенными опухолями яичников (24,80%). Разрыв капсулы опухоли наиболее часто происходит у больных с опухолью желточного мешка (53,57%), эмбриональной карциномой (77,78%), смешанной герминогенной опухолью (23,46%). Смешанная герминогенная опухоль с разрывом капсулы, как правило, содержит в своем составе опухоль желточного мешка в 68,42% случаев и эмбриональную карциному - в 47,41%.

Наличие разрыва капсулы опухоли достоверно ухудшает прогноз заболевания у больных с герминогенными опухолями, 10-летняя выживаемость составляет 80,43% без разрыва капсулы и 52,83% с разрывом капсулы опухоли. Результаты лечения у больных с разрывом капсулы опухоли значительно хуже при лечении по месту жительства: 10-летняя выживаемость - 75,86% и 18,35% соответственно. В условиях специализированного отделения 10-летняя выживаемость больных с III стадией составила 89,79% и 79,59%.

Повышение АФП отмечено у 41,43% больных с герминогенными опухолями яичников: первичные больные - 22,99%, больные после операции по месту жительства - 77,01%. Выживаемость у больных с повышенными уровнями маркеров ниже, чем у больных с нормальными уровнями опухолевых маркеров: 10-летняя выживаемость - 50,25% и 85,35% соответственно. Лечение в специализированном отделении сопровождается значительным улучшением результатов лечения у больных с повышенными маркерами: 10-летняя выживаемость составила 73,85% и 15,25% соответственно. Определение маркера после 3 и 6 курсов химиотерапии сопровождается ухудшением результатов лечения до 57,14% и 50,00% соответственно.

Результаты лечения герминогенных опухолей яичников значительно отличаются друг от друга в зависимости от морфологического строения опухоли. Безрецидивная 20-летняя выживаемость при дисгерминоме составила 90,80%, незрелой тератоме - 66,04%, смешанной герминогенной опухоли - 58,38%, опухоли желточного мешка - 52,0%, эмбриональном раке - 14,29%. В условиях специализированного отделения 10-летняя выживаемость больных с дисгерминомой составила около 94,55%, с недисгерминомными опухолями - 85,92%, 20-летняя - 91,39% и 80,19% соответственно. 20-летняя выживаемость при незрелой тератоме равна 83,33%, опухоли желточного мешка 71,43%, смешанной герминогенной опухоли 84,42%.

Результаты лечения определяются распространенностью процесса. Десятилетняя выживаемость в общей группе больных с герминогенными опухолями составила 90,05% при I стадии, 70,00% - II стадии, 67,56% - III стадии, 40,74% - IV стадии. В специализированном отделении выживаемость лучше: I стадия - 100,00 %, II стадия - 93,45%, III стадия - 86,35%, IVстадия - 60,00%.

Анализ лечения больных с герминогенными опухолями яичников показал, что в специализированном отделении (детском онкологическом) смертность в 2 раза ниже по сравнению с отделениями общего профиля. Доля выздоровевших больных, леченных в специализированном отделении, составила 68,78% от числа всех выздоровевших, а доля умерших 25,42% от всех умерших. При сравнении результатов лечения в условиях специализарованного стационара и отделениях общего профиля 5-летняя выживаемость составила 88,15% и 45,33%, 20-летняя - 83,35% и 42, 87% соответственно.

После проведения многофакторного анализа наиболее существенное влияние на прогноз имели следующие признаки: место проведения лечения, проведение химиотерапии, количество курсов химиотерапии, уровень опухолевых маркеров, разрыв капсулы, состояние полового развития. Наиболее важный прогностический признак - получение лечения в специализированном отделении.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Лечение опухолей влагалища и шейки матки после верификации диагноза у детей следует начинать с проведения химиотерапии. После сокращения размеров опухоли и иссечения остаточной опухоли влагалища показано проведение брахитерапии. Лечение опухолей яичников начинается с оперативного удаления опухоли вместе с придатками на стороне поражения с последующей химиотерапией. Длительность лечения определяется морфологией опухоли, уровнем опухолевых маркеров и динамикой их снижения, распространенностью процесса.

При поражении опухолью вульвы и влагалища радикальное удаление опухоли носит калечащий характер. Брахитерапия в этом случае позволяет совместно с химиотерапией получить хорошие результаты лечения. Учитывая отсутствие повреждения функции яичников, возможность нормального развития вторичных половых признаков, сохранение фертильности, брахитерапия должна быть основным методом лучевой терапии у детей с рабдомиосаркомой влагалища и шейки матки.

В случае поражения шейки матки возможно радикальное удаление опухоли. После подтверждения радикального характера оперативного вмешательства данными морфологического исследования лучевую терапию можно не проводить.

Для определения характера опухолевого процесса и возможно морфологического строения опухолей яичников необходимо определение опухолевых маркеров. При наличии повышенных уровней маркеров следует расценивать процесс как злокачественный. Повышенные уровни АФП определяются у больных с опухолями желточного мешка, эмбрионального рака, смешанными герминогенными опухолями, т.е. опухолями с плохим прогнозом. У детей до 1 года показатели нормы опухолевых маркеров окончательно не установлены, поэтому следует рассматривать изменения маркеров в динамике. В процессе лечения по характеру снижения маркеров определяется прогноз и длительность лечения. Окончание лечения следует рекомендовать при условии нормализации показателей маркеров и дополнительных 2 курсов химиотерапии, проведенных после нормализации маркеров.

При наличии жалоб на нарушения полового развития или выявленных нарушениях во время первичного осмотра необходима консультация генетика и определение уровня половых гормонов. Своевременная диагностика пороков развития позволит правильно планировать оперативное вмешательство для профилатики поражения другой гонады.

Не следует пунктировать первичную опухоль яичника. В случае распространенного процесса и невозможности оперативного вмешательства на первом этапе следует пунктировать метастатические узлы, так как из-за кистозного характера опухолей возможен разрыв капсулы опухоли с последующим экстренным оперативным вмешательством или обсеменением брюшной полости. Герминогенные опухоли обладают выраженной способностью прогрессирования по брюшине, что неблагоприятно отражается на прогнозе заболевания.

Адекватным оперативным вмешательством явялется удаление придатков на стороне поражения и резекция большого сальника. При наличии пороков развития необходимо удаление придатков с двух сторон. Матка не удаляется. Лапароскопическое удаление опухолей при наличии опухолевых маркеров и больших размерах опухоли не показано. Лапароскопия необходима в качестве динамического контроля в процессе лечения и наблюдения после лечения у больных с незрелой тератомой.

Остаточная опухоль, определяемая после проведенного лечения, должна быть удалена. Это стандарт в лечении больных с герминогенными опухолям. Удаление остаточной опухоли следует делать при максимальном снижении уровня опухолевых маркеров.

Проведение только оперативного лечения возможно у больных с дисгерминомой и незрелой тератомой при условии небольших размеров опухоли, I стадии заболевания, отсутствии опухолевой инвазии в сосуды и возможности тщательного динамического контроля. Незрелая тератома должна иметь I степень злокачественности. Во всех остельных случаях операция должна быть дополнена химиотерапией.

Проведение химиотерапии показано в большистве злокачественных опухолевых поражений яичников. Количество курсов химиотерапии определяются морфологическим строением опухоли и распространенностью процесса. При дисгерминоме II стадии возможно проведение 2 курсов химиотерапии, III-IV стадиях - 4 курса химитерапии + лучевая терапия на остаточные опухоли. В случае невозможности проведения лучевой терапии (облучение непораженного яичника) проведение до 6 курсов химиотерапии. При незрелой тератоме проводится от 4 до 6 курсов химиотерапии в зависимости от распространенности процесса. Больные с повышенными уровнями маркеров после операции должны получать химиотерапию до их нормализации плюс 2 курса после нормализации уровня маркеров.

В случае нормализации титра опухолевых маркеров после химиотерапии показано определение уровней АФП каждые 2 недели и в случае повышения уровня маркеров смена химиотерапии и продолжение лечения. Учитывая более плохой прогноз, больным этой группы возможно проведение химиотерапии альтернирующими курсами.

СПИСОК ОСНОВНЫХ ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Комплексное лечение рабдомиосарком у детей / Мышанова Н.М., Гусев Л.И., Кудрявцев В.М., Христенко В.В., Белкина Б.М., Нечушкина И.В., Шойхетман Ю.Д. // Актуальные вопросы детской онкологии. Выпуск 3. - 1984. - Москва. - С. 94-103.

Обоснование внутритканевых методов лечения злокачественных новообразований у детей раннего возраста с использованием радиоактивных источников Au 198 иCo 60 / Дрыгин В.Н., Нечушкин М.И., Меленчук И.П., Шпикалов В.Л., Нечушкина И.В. // Актуальные вопросы детской онкологии. Выпуск 3. - 1984. - Москва. - С. 122-125.

Первый опыт внутритканевого лечения Au 198 рабдомиосарком влагалища у детей / Меленчук И.П., Андросов Н.С., Нечушкина И.В., Нечушкин М.И.Гусев Л.И. //Актуальные вопросы детской онкологии. Выпуск 3. - 1984. - Москва. - С 115-118.

Современные вопросы лечения рабдомиосарком у детей. Иванова Н.М., Поляков В.Г., Нечушкина И.В., Белкина Б.М., Блинов В.М. // Журнал «Педиатрия». - 1987 - N 11. - Москва. - С 49-53.

Лучевые повреждения органов и тканей малого таза при лечении рабдомиосаркомы влагалища у детей / Нечушкина И.В., Нечушкин М.И., Киселева В.Н., Бухны А.Ф., Лиховецкая Р.Б. /Диагностика и лечение поздних местных лучевых повреждений. Тезисы докладов Всесоюзного совещания, Обнинск, 28-29 июня 1988. - С. 42-43.

Опухоли брюшной полости у детей / Нечушкина И.В. // Актуальные вопросы детской онкологии. Выпуск 4. - 1988. - Москва. - С. 91-94

Аппликатор для облучения культи влагалища у детей / Нечушкин М.И., Лиховецкая Р.Б., Нечушкина И.В. // Тезисы докладов симпозиума «Радиационная аппаратура для лучевой терапии». - 23-26 мая 1989. - Москва. - С. 67.

Диагностика и лечение зрелых и незрелых тератоидных опухолей у детей / Кудрявцев В.А., Шабанов М.А., Нечушкина И.В. // Совершенствование организации и поликлинической помощи детям со злокачественными новообразованиями. - 1989. - Архангельск. - С. 42-48.

Рабдомиосаркомы у детей / Бухны А.Ф., Белкина Б.М., Блинов В.М., Иванова Н.М., Лобанов Г.В., Поляков В.Г., Телепнева С.И., Цейтлин Г.Я., Нечушкина И.В. // Вопросы онкологии. - 1990. - № 11, том 36. - Медицина.- С. 1312-1316.

Клинико-морфологический анализ особенностей течения, прогрессирования и терапевтического патоморфоза герминогенных опухолей у детей и подростков. Шабанов М.А., Нечушкина И.В., Иванова Н.М. / Вопросы клинической онкологии. - 1990. -Тверь. - С. 151-154.

Эволюция лекарственного лечения рабдомиосарком у детей / Поляков В.Г., Бухны А.Ф., Нечушкина И.В., Блинов В.М., Лебединский А.В., Белкина Б.М., Лебедев В.И. // Педиатрия. - 1991. - № 11, Москва, С. 10-12.

Первый опыт применения аппарата МикроСЕЛЕКТРОН при лечении злокачественных образований у детей / Нечушкин М.И., Андросов Н.С., Нечушкина И.В., Сущихина М.А., Лиховецкая Р.Б., Шамилов А.К. // III съезд онкологов БССР. Тезисы докладов. - 11-12 декабря 1991. - Минск. - С. 332-334.

Роль рентгеновской компьютерной томографии в комплексной диагностике тератом крестцово-копчиковой области у детей / Резун С.И., Турабов И.А., Старовойтов В.А., Бондарь И.В., Нечушкина И.В. // Детская онкология.- 1993. - № 2. - Москва. - С. 32-35.

Отдаленные последствия лечения злокачественных новообразований у детей / Валентей Л.В., Старовойтов В.А., Заева Г.Е., Лешкевич И.А., Зайцева Л.А., Зак Э.В., Бондарь И.В., Нечушкина И.В., Моисеенко Е.И. // Детская онкология. - 1994. - №1. - Москва. - С. 9-13.

Герминогенные опухоли / Нечушкина И.В., Шабанов М.А. // Настольная книга детского онколога. - Москва. - «Параллель». 1994. - С. 161-164.

Первые результаты применения радиохирургического лечения в комплексной терапии мягкотканных сарком у детей / Нечушкин М.И., Иванова Н.М., Шароев Т.А., Каюмов Р.М., Нечушкина И.В. // Вестник рентгенологии и радиологии. - 1996. - N 4. - С. 136-137.

Опухоли половых органов у детей / Нечушкина И.В. // Детская онкология. Учебник для студентов медицинских ВУЗов. - Москва. - 1997. С. 316-325.

Опухоли женских половых органов / Нечушкина И.В. // Редкие опухоли у детей. - Душанбе. - 1997. - С. 63-76.

Опухоли половых органов у девочек / Нечушкина И.В. // Вопросы онкологии. - 1997. - N4, том 43. - Санкт-Петербург. - С. 432-434.

Злокачественные опухоли яичников у девочек / Нечушкина И.В. // Российский онкологический журнал. - 1998. -№ 2. - Москва. - С. 61-62.

Некоторые показатели излеченности и качества жизни детей с онкологическими заболеваниями в Москве / Моисеенко Е.И., Валентей Л.В., Заева Г.Е., Зайцева Л.А., Зак Э.Б., Бойченко Е.И., Нечушкина И.В. // Педиатрия. - 1999. - № 3. - Москва.- С. 48-52.

Диагностика герминогенных опухолей яичников у детей / Нечушкина И.В., Кошечкина Н.А., Харитонова Т.В., Батурин Н.Ю. // Вестник Российской академии медицинских наук. - 2000. - № 6. - Москва. - С 5-8.

Разработка методов диагностики, показаний и противопоказаний для проведения органосохранного лечения злокачественных опухолей у детей / Лебедев В.И., Поляков В.Г., Пашков Ю.В., Шароев Т.А., Бондарь И.В., Валентей Л.В., Иванова Н.М., Бойченко Е.И., Чернова Н.В., Нечушкина И.В. // Методические рекомендации №8 Правительство Москвы. Комитет здравоохранения. - 2001. - Москва. - С. 1- 20.

Современные возможности полихимиотерапии солидных злокачественных опухолей у детей / Дурнов Л.А., Поляков В.Г., Иванова Н.М., Бойченко Е.И., Шароев Т.А., Чернова Н.В., Лебедев В.И., Пашков Ю.В., Нечушкина И.В. // Вестник Российской академии медицинских наук. - 2001. - № 9. Москва. - С. 84-88.

Опухоли яичников в детском возрасте / Нечушкина И.В. // Детская хирургия. - 2001. - №5. - Москва. - С. 32-34.

Опухоли гонад и пороки развития у детей / Нечушкина И.В. // Российский онкологический журнал. - 2002. - №4. - Москва. - С. 52-54.

Опухоли половых органов у детей / Нечушкина И.В. // Под ред. Л.А. Дурнова Учебник, 2-е изд. Медицина, Москва. - 2002. - С. 398 - 412.

Диагностика и тактика лечения детей с опухолями половых органов / Нечушкина И.В., Лебедев В.И., Кошечкина Н.А., Бондарь И.В., Валентей Л.В., Козлова В.М., Иванова Н.М., БойченкоЕ.И. // Методические рекомендации №14. - Правительство Москвы. Комитет здравоохранения. - Москва. - 2002. - С. 1 - 20.

Пороки развития и опухоли гонад у детей / Нечушкина И.В. // Детская онкология. - 2003. - №1. - Москва, С. 29-34.

Опухоли половых органов / Нечушкина И.В. // Руководство по детской онкологии. Под редакцией Л.А.Дурнова. «Миклош», Москва, 2003. - С.448-462

Применение внутриполостной лучевой терапии в лечении рабдомиосаркомы влагалища и шейки матки / Синягина Ю.В., Нечушкин М.И., Нечушкина И.В. // Детская онкология. - 2006. - №1. - Москва. - С. 25-29.

Диагностика и лечение злокачественных герминогенных опухолей у детей / Нечушкина И.В., Кошечкина Н.А., Евстафиева М.М., Капкова О.А., Рубанский М.А. // Детская онкология. - 2006. - №4. - Москва. - С. 71-75.

Показатели здоровья детей в семьях, где один из родителей в детстве перенес онкологическое заболевание / Моисеенко Е.И., Заева Г.Е., Гавриленко Т.Ф., Козлова В.М., Нечушкина И.В., Шмаков Р.Г. // Детская онкология. - 2006. - №4. - Москва. - С. 63-70.

Значение ультразвукового исследования в комплексной диагностике опухолей области мошонки у детей / Михайлова Е.В., Кошечкина Н.А., Волкова Л.Д., Нечушкина И.В. // Детская онкология. - 2008. - №1. - Москва. - С. 58-64.

Детская онкогинекология / Нечушкина И.В., Нечушкин М.И. // Лекции по онкогинекологии. Учебник для студентов. Под редакцией М.И.Давыдова, В.В.Кузнецова. - Москва. «МЕДпресс-информ». - 2009. - С. 392-419.

Здоровье потомства лиц, в детстве излеченных от онкологических заболеваний / Моисеенко Е.И., Заева Г.Е., Гавриленко В.М., Козлова В.М., Маякова С.А., Нечушкина И.В., Шмаков Р.Г. // Педиатрия. - 2009. - №4. - Москва. - С. 79 - 84.

Rare tumors in children. Nechushkina I.V., Durnov L.A., Rubchov B.A., Bondar I.V. , Chernova N.V., Polyakov V.G. // Medical and pediatric oncology. - 1991. - vol. 19, N. 5. - P. 367.

Second tumors among people, who when children have been survived from cancer in Moscow during 1978-1997 years Moiseenko E., Durnov L., Valentey L., Zaeva G., Zaytseva L., Zak E., Lebedev V., Makchonova L., Polyakov V., Mayakova S., Belkina B., Ivanova N., Boychenko E., Susuleva N., Kiselev A., Kozlova V., Koshechkina N., Volkova L., Nechushkina I.V. // Med. And Ped. Oncology, Intern. Society of Paediatr. Oncology. - Monreal. - Canada. - September, 13-18. - 1999. - Vol. 33, N 3. - P. 303.

Emergency operations in children with ovarian germ cell tumors. Nechushkina I., Ryabov A., Kazantsev A., Rubansky M., Kerimov P., Evstafeva M., Kapcova O. // . Pediatr Blood Cancer, 41st Annual conference of the international society of paediatric oncology, SIOP 2009, Sao Paulo, Brazil, October 5-9. - 2009. - Vol. 53, N 5. - P. 750.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АФП - альфа-фетопротеин

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

КТ - компьютерная томография

ЛДГ - лактатдегидрогеназа

НИИ ДОГ - Научно-исследовательский институт детской онкологии и гематологии РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН

НИИ КО - Научно-исследовательский институт клинической онкологии РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН

РОНЦ - Российский онкологический научный центр им. Н.Н.Блохина РАМН

УЗИ - ультразвуковое исследование

ХГ - хорионический гонадотропин

AR - androgen receptor, ген рецептора андрогенов

BEP - bleomycin, etoposide, cisplatin - блеомицин, этопозид, цисплатин

СА 125 - cancer antigen, опухолевый маркер рака яичников

FIGO - International Federation of Gynecology and Obstetrics

MAKEI - etoposide, cisplatin, ifosfamide - этопозид, цисплатин, ифосфамид

POG/CCG - Pediatric Oncology Group and Children's Cancer Group - детская онкологическая группа и детская группа по изучению рака

SRY - Sex determining region Y gene, ген Y-хромосомы, определяющий пол

VAB-6 - vinblastine, actinomycin D, bleomycin, cyclophosphamide, cisplatin - винбластин, дактиномицин...