Циррозы печени инфекционной природы у детей

При CMV-ЦП с пороками ЖВП у 1 ребенка CMV-инфекция сочеталась с HSV- и у 1 - с HHV6 типа-инфекцией. Первые клинические симптомы заболевания появились у большинства больных в течение первых месяцев жизни (почти у половины детей в первый день жизни) и проявлялись в подавляющем большинстве случаев иктеричностью кожи и слизистых, нарастающей в динамике, потемнением мочи, обесцвечиванием кала и астено-вегетативным синдромом; однако острое начало заболевания с повышения температуры тела не было характерно.

ЦП был диагностирован у всех пациентов в течение первых двух лет жизни, в том числе у всех детей с CMV-АЖВП - в первые 6 месяцев (в среднем - в 2,7+0,3 месяца) жизни. На момент постановки диагноза ЦП клинически в подавляющем большинстве случаев отмечались симптомы интоксикации, желтуха, гепатомегалия, темная моча и ахоличный стул, реже - спленомегалия. Активность патологического процесса была существенным образом повышена (низкая - у 21, умеренная - у 23, выраженная - у 6 больных). Диагноз подтверждался при проведении УЗИ органов брюшной полости и визуальном осмотре печени в ходе оперативного вмешательства. При морфологическом исследовании ткани печени выявлялось формирование ложных долек, внутрипротоковые и/или внутриклеточные холестазы, пролиферация желчных протоков, лимфогистиоцитарная инфильтрация, дистрофия и некрозы гепатоцитов. CMV-этиология гепатита и цирроза печени подтверждалась обнаружением маркеров CMV-инфекции (ДНК CMV в сыворотке крови, в слюне, моче, ткани печени методом ПЦР; anti-CMV IgM, anti-CMV IgG в сыворотке крови методом ИФА и позднего антигена (LA) CMV методом иммуногистохимии в ткани печени). При обследовании матерей этих детей выявлялись те или иные маркеры CMV-инфекции.

Таким образом, раннее формирование ЦП, наличие лабораторно-гистологических признаков гепатита, выявление маркеров текущей CMV-инфекции, в том числе в ткани печени, позволяет считать причиной развития ЦП у этих пациентов внутриутробное поражение желчевыводящих путей и печеночной паренхимы вследствие воздействия инфекционного агента - цитомегаловируса, которое в ряде случаев, вероятно, ассоциируется с другими вирусами и реализуется в условиях действия механического фактора (холестаза).

Среди 7 детей с CMV-ЦП, не сопровождающимся пороками развития ЖВП, было 3 ребенка с CMV-моноинфекцией и 4 - с CMV-микст-инфекцией (у 2 - с EBV-инфекцией, у 1 - с EBV- и HHV 6 типа-инфекцией, у 1 - с токсоплазмозом). Вероятность постнатального инфицирования была только у 1 девочки. Диагноз ЦП был поставлен в возрасте до 1 года - у 2, в возрасте 1 года и 7 месяцев - у 1, в возрасте 2-3 лет - у 2, в возрасте 3 л 10 месяцев - у 1, в возрасте 7,5 лет - у 1 ребенка. Особенностью течения заболевания у этих пациентов в отличие от больных с CMV-ЦП с пороками ЖВП было то, что в дебюте заболевания иктеричность регистрировалась только у половины детей, а на момент постановки диагноза ЦП отмечалась только у одного ребенка. У всех больных выявлялась гепатоспленомегалия; реже регистрировались симптомы интоксикации, геморрагический синдром, расширение венозной сети на животе. ЦП протекал у всех детей с повышенной активностью процесса (минимальной - у 4, низкой - у 2, выраженной - у 1 больного). Декомпенсация цирроза печени с развитием асцита была диагностирована у 5 детей. Диагноз подтверждался при проведении УЗИ и биопсии печени. CMV-этиология процесса подтверждалась выявлением ДНК CMV в сыворотке крови, слюне, моче, печени, anti-CMV IgM, anti-CMV IgG в сыворотке крови и позднего антигена (LA) CMV методом иммуногистохимии в ткани печени.

Следующей задачей нашего исследования было определение диагностической значимости клинических симптомов, рутинных клинических и биохимических анализов крови, и ультразвуковых методов исследования для диагностики ЦП у детей. Сравнивались две группы пациентов: 1) 244 пациента с ЦП различной этиологии на момент постановки диагноза и 2) 303 больных хроническими вирусными гепатитами различной этиологии (В, В+D, С).

Установлено, что среди клинических симптомов наибольшее диагностическое значение при ЦП имела спленомегалия. Для рутинных (клинических и биохимических) исследований крови была характерна достаточно низкая чувствительность, как для диагностики, так и для исключения цирроза печени, при относительно высокой специфичности (кроме ПТИ). Наиболее пригодными для диагностики и исключения ЦП можно считать такие показатели, как уровень гамма-глобулинов и тромбоцитов. Среди основных УЗ-симптомов компенсированного ЦП наибольшее значение имеют признаки внутрипеченочной портальной гипертензии при ДС и спленомегалия. В то же время следует принимать во внимание тот факт, что данные симптомы и изменения со стороны лабораторных показателей могут встречаться при других заболеваниях (онкологических, гематологических и т. п.), что снижает их диагностическую значимость.

Следующей задачей нашего исследования явилось изучить клинико-диагностическое и прогностическое значение определения сывороточных маркеров фиброза печени у детей. Для решения этой задачи определялось количественное содержание гиалуроновой кислоты (ГК), коллагена IV типа (КIV), матриксных металлопротеиназ-2 (ММП-2), тканевых ингибиторов матриксных металлопротеиназ-1 (ТИМП-1) и трансформирующего фактора роста 1 (ТФР-1) в сыворотках крови 134 детей. Среди них было 68 больных с хроническим вирусными гепатитами, не сопровождающимися ЦП (из них ХГС - у 41, ХГВ - у 24, ХГВ+Д - у 3), 56 детей с циррозом печени (в том числе, CMV-ЦП - у 23; АИГ - у 11; хроническим вирусным гепатитом - у 5 (ХГВ - у 2, ХГВ+Д - у 1, ХГС - у 2); фиброхолангиокистозом - у 4; АЖВП - у 4; болезнью Вильсона - у 3; неустановленной этиологии - у 3; смешанной (EBV, токсоплазмоз) инфекцией - у 1; дефицитом альфа-1-антитрипсина - у 1; неспецифическим язвенным колитом, первичным склерозирующим холангитом - у 1) и 10 пациентов без признаков поражения печени.

Проведенные исследования показали, что сывороточными маркерами фиброза печени у детей следует считать ГК и КIV. Средние концентрации ГК и КIV составили 189,2+49,4 и 406+95 нг/мл при ЦП; 9,6+2,4 и 143,7+24,5 нг/мл при ХГ без признаков цирроза, соответственно (выявленные различия статистически достоверны; p<0,05). Для определения чувствительности и специфичности признака для диагностики и исключения ЦП у детей мы приняли в качестве порогового значения такое, при котором 95 % пациентов с ЦП или с ХГ, соответственно, оказывается в установленном диапазоне. Чувствительность и специфичность уровня ГК >139,8 нг/мл для диагностики ЦП составили 46,4 % и 100 %, а <12 нг/мл для исключения ЦП - 76,5 % и 96,4 %, соответственно. В свою очередь чувствительность и специфичность концентрации КIV >311 нг/мл для диагностики ЦП оказалась равной 40 % и 94,1 %, а <168,2 нг/мл для исключения ЦП - 72,1 % и 60 %, соответственно.

Концентрация ММП-2, ТИМП-1 и ТФР-1 в сыворотке крови пациентов с ЦП и ХГ без признаков ЦП не имела статистически достоверных различий, что позволяет сделать заключение об их непригодности в качестве сывороточных маркеров фиброза печени у детей.

Дальнейшие исследования показали, что при хронических вирусных гепатитах различной этиологии (В и С) не было отмечено статистически достоверных различий содержания ГК и КIV. Это согласуется с нашими представлениями о том, что концентрация сывороточных маркеров фиброза отражает интенсивность процесса фиброгенеза в печени и не зависит от этиологии процесса.

При определении диагностического значения сывороточных маркеров фиброза печени в разграничении различных степеней фиброза печени при хронических вирусных гепатитах у детей оказалось, что средние уровни ГК и КIV при умеренной и выраженной степени фиброза печени (ГК - 25,8+13,1 нг/мл; KIV - 217,2+124,4 нг/мл) отличались от таковых при слабовыраженном фиброзе (ГК - 7,2+2,3 нг/мл; KIV - 124,8+39,7 нг/мл), отсутствии фиброза (ГК - 7,6+1,9 нг/мл; KIV - 138,8+26,2 нг/мл) и у детей без поражения печени (ГК - 13+9,2 нг/мл; KIV - 143,6+44,6 нг/мл). Однако достоверными были только отличия содержания ГК при умеренной и выраженной степени фиброза печени от концентрации ГК при слабовыраженном фиброзе и от уровня ГК при ХГ с нормальной эхогенностью печени (p<0,05).

Таким образом, полученные нами результаты позволяют отнести к сывороточным маркерам фиброза печени гиалуроновую кислоту и коллаген IV типа. При этом оказалось, что ГК является высокоспецифичным маркером как для диагностики, так и для исключения ЦП у детей, а по чувствительности превосходит КIV.

Следующими задачами нашего исследования было изучение прогностической значимости определения количественного содержания сывороточных маркеров фиброза печени в динамике и обоснование подходов к антифибротической терапии при ВГ у детей. Для лучшего понимания происходящих процессов нами была изучена динамика фиброзирования печени при хронических вирусных гепатитах различной этиологии.

Оказалось, что независимо от этиологии вирусного гепатита (ХГВ, ХГВ+D, ХГС) выявляется взаимосвязь активности патологического процесса и выраженности фиброзирования печени, что согласуется с ранее полученными данными о взаимосвязи воспалительной активности и циррозирования печени. Соответственно нами было показано, что наибольшая выраженность активности патологического процесса наблюдается в первые 2-5 лет течения вирусного гепатита, за которой следует и максимальная выраженность фиброзирования печени. Впоследствии у большинства детей отмечается снижение активности процесса и степени фиброза печени. В то же время у детей с ЦП при ХГ, цирроз в среднем развивается через 3-5 лет от момента инфицирования. Это, на наш взгляд, может быть охарактеризовано, как «запрограммированный циррозогенез»; то есть реакция макроорганизма на повреждение печени (индуцированное вирусом гепатита воспаление) у пациентов с ЦП отличается от детей, у которых ХГ протекает без ЦП.

Получив такие результаты, необходимо было выяснить, в какой степени влияет на динамику патологического процесса и процесс фиброзирования терапия рекомбинантным интерфероном альфа. С этой целью в течение от 1 года до 15 лет наблюдался 151 ребенок (101 с - ХГС, 50 - с ХГВ), получавший терапию препаратом рекомбинантного интерферона альфа в ректальных суппозиториях (вифероном) в суточной дозе 3 млн. МЕ/м² и 5 млн. МЕ/м² для ХГС и ХГВ, соответственно, в течение не менее 6 месяцев. Кроме того у 207 детей (113 - с ХГС и 94 с - ХГВ) оценивали естественное течение инфекции в отсутствие противовирусной терапии, в том числе у 23 пациентов с ХГС и 56 - с ХГВ, которые вообще не получали специфической терапии. У остальных детей, вошедших в эту группу, естественное течение инфекции оценивалось до момента назначения противовирусной терапии.

Проведенные исследования показали, что воспалительная активность процесса, наиболее высокая в первые годы течения инфекции, в дальнейшем снижалась в обеих группах больных. Однако в группе леченых пациентов была отмечена тенденция к более быстрому снижению активности сывороточных трансаминаз. Хотя степень фиброза печени по данным УЗИ в группе леченых пациентов в первые 1-2 года от начала лечения была выше, чем в аналогичные сроки течения инфекции у нелеченных детей (что можно связать с тем, что лечению подвергались дети с наиболее тяжелым течением ХГ), в последующем через 3-5 лет выраженность фиброзирования печени в обеих группах сравнивается, а в дальнейшем через 6-10 оказывается существенно ниже у леченых больных.

Следующим этапом явилось изучение динамики фиброзирования печени под влиянием терапии на основе определения концентрации сывороточных маркеров фиброза печени. Количественное содержание ГК и КIV в динамике исследовалось у 43 детей с ХГ, в том числе у 30 пациентов (22 с - ХГС, 8 - с ХГВ), подвергавшихся терапии вифероном по вышеприведенной схеме и у 13 больных (7 - с ХГС и 6 с - ХГВ), не получавших терапии интерфероном. У леченых детей количественное содержание сывороточных маркеров фиброза печени определялось с интервалом 20,3+4,5 месяца; у нелеченных больных - 14,4+5,1 месяца.

Проведенные исследования показали, что уровень ГК в сыворотке крови детей с ХГ, получавших виферон снизился с 14,5+6,3 нг/мл до 7,9+2,4 нг/мл, в то время как у нелеченных пациентов возрос с 6,6+2,8 нг/мл до 8,2+2,4 нг/мл, однако выявленные различия были статистически недостоверны; p>0,05. Концентрация КIV у подвергавшихся терапии детей снизилась со 184,8+29,8 до 166,1+32,7 нг/мл, тогда как у нелеченных больных отставалась практически неизменной (115,2+33,5 и 117,6+43,6 нг/мл), однако выявленные различия также были статистически недостоверны; p>0,05. Таким образом можно говорить о тенденции снижения уровня ГК и КIV под влиянием терапии и прямо противоположной тенденции (повышение концентрации) в отношении ГК наряду с практически полным отсутствием динамики уровня КIV у нелеченных пациентов.

Проведенные исследования, касающиеся сывороточных маркеров фиброза, в целом подтверждают полученные нами данные, основанные на результатах ультразвуковой диагностики, указывающие на антифибротический эффект терапии рекомбинантным интерфероном альфа у детей с ХГ. Наряду с этим становится очевидной возможность использования количественного определения сывороточных маркеров фиброза печени, наряду с УЗИ, для проведения индивидуального мониторирования процесса фиброзирования печени при ХГ. Кроме того, мы считаем возможным рассматривать эти показатели в качестве дополнительного показания к назначению и критерия эффективности терапии у больных с ХГ.

Так как в настоящее время отсутствует возможность выявления детей с потенциально «запрограммированным циррозогенезом», единственная возможность воздействия на процесс формирования ЦП - ранняя диагностика гепатита и выраженности фиброза печени, основывающаяся на использования неинвазивных методов, и раннее назначение терапии, что, как в ближайшей, так и долгосрочной перспективе, приводит к снижению воспалительной активности процесса и степени фиброза печени.

Алгоритм ранней диагностики, мониторинга фиброза печени и антифибротической терапии при хронических вирусных гепатитах у детей.

Дети, подвергающиеся массивным парентеральным манипуляциям (гемотрансфузии, оперативные вмешательства, гемодиализ и т. п.), а также пациенты, получавшие повторные и многократные инъекции, родившиеся от матерей с вирусными гепатитами B, C, D, G, обследуются в пределах 6 месяцев после потенциального инфицирования. Проводится клинический осмотр, особое внимание обращается на наличие таких симптомов, как спленогепатомегалия, внепеченочные знаки, геморрагический синдром. В сыворотке крови определяется активность АлАТ, АсАТ; HBsAg, ДНК HBV, anti-HCV, РНК HCV, anti-HDV, РНК HDV, РНК HGV для ранней диагностики вирусного гепатита. В зависимости от результатов этого обследования:

1. При отсутствии клинической симптоматики и маркеров вирусных гепатитов дальнейшее обследование не проводится, кроме случаев, когда больные подвергались парентеральным манипуляциям в течение означенного 6 месячного срока

2. При наличии соответствующих клинических симптомов и/или биохимической активности процесса, а также положительных маркеров вирусного гепатита определяется соотношение АсАТ/АлАТ, уровень ?-глобулинов, протромбинового индекса, тромбоцитов, ГК, KIV в сыворотке крови, проводится ультразвуковое исследование органов брюшной полости, дуплексное сканирование сосудов печени и портальной системы, и, при отсутствии противопоказаний, - биопсия печени. При отсутствии острых манифестных проявлений гепатита есть основания полагать о наличии первично-хронического процесса и целесообразно вести таких больных, как больных хроническим гепатитом независимо от длительности течения инфекции.

3. В тех случаях, когда диагностируется (предположительно) хронический гепатит с отсутствием активности патологического процесса и признаков фиброза печени (или - в случае следования указаниям пункта 6 - при отсутствии нарастания степени фиброза печени) по данным УЗИ (биопсии печени) и уровнями ГК и KIV, не превышающими показатели, характерные для детей с отсутствием или слабовыраженным фиброзом (или - в случае следования указаниям пункта 6 - при отсутствии нарастания концентрации ГК и KIV), от терапии препаратами рекомбинантного интерферона можно воздержаться. Проводится динамическое наблюдение с повторным обследованием через 6-12 месяцев в соответствии с пунктом 2.

4. Если через 6-12 месяцев отмечается повышение (или - в случае следования указаниям пункта 6 - сохранение) активности патологического процесса и/или нарастание степени фиброза печени по данным УЗИ (биопсии печени) и/или повышение концентрации ГК и KIV рекомендуется проведение терапии препаратом рекомбинантного интерферона альфа в суточной дозе 5 млн. МЕ/м² при хроническом гепатите В и 3 млн. МЕ/м² при хроническом гепатите С в течение 3-6 месяцев (в случае следования указаниям пункта 6 возможна комбинация с противовирусными препаратами).

5. В случаях, когда при первом обследовании диагностируется (предположительно) хронический гепатит с повышенной активностью патологического процесса, а также в случаях, когда диагностируется (предположительно) хронический гепатит с нормальной активностью патологического процесса при наличии признаков фиброза печени по данным УЗИ (биопсии печени) и/или концентрациями ГК и KIV, превышающими показатели, характерные для детей с отсутствием или слабовыраженным фиброзом, проводится терапия (см. пункт 4).

6. После окончания курса терапии рекомбинантным интерфероном альфа проводится определение маркеров репликации вирусов гепатита в зависимости от этиологии - ДНК HBV, РНК HCV, РНК HDV, РНК HGV, а также исследования, указанные в пункте 2. В зависимости от полученных результатов дальнейшие действия проводить в соответствии с пунктами 3 и 4. (см. рисунок).

Рисунок. Алгоритм ранней диагностики, мониторинга фиброза печени и антифибротической терапии при хронических вирусных гепатитах у детей.

Выводы

1. Цирроз печени у детей старше 1 месяца жизни в 40 % случаев имеет инфекционную природу; у остальных больных возникает при аутоиммунных болезнях печени, муковисцидозе, болезни Вильсона и других болезнях обмена, а также при поражениях желчевыводящих путей и кровеносных сосудов. У 6,7 % детей причина развития ЦП остается невыясненной.

2. Среди инфекционных причин в 70 % случаев цирроз печени имеет цитомегаловирусную этиологию. Доля вирусных гепатитов составляет 28 %. В единичных случаях цирроз печени формируется при Эпштейна-Барр вирусной инфекции и токсоплазмозе.

3. При вирусных гепатитах у детей выявляется прямая зависимость циррозирования печени от активности патологического процесса и отсутствует достоверная связь с возрастом и способом инфицирования, наличием сопутствующих заболеваний, генотипом возбудителя и длительностью течения инфекции.

4. Цирроз печени при вирусных гепатитах в детском возрасте возникает в достаточно ранние сроки от момента инфицирования, что дает основание выделить цирроз печени в качестве самостоятельной формы болезни.

5. Цирроз печени цитомегаловирусной этиологии развивается у подавляющего большинства пациентов в результате внутриутробного инфицирования и в 87,7 % случаев протекает в сочетании с поражением желчевыводящей системы, а также в виде моноинфекции или микст-инфекции с другими возбудителями.

6. Наиболее информативными признаками из клинических симптомов, рутинных лабораторных (клинических и биохимических) показателей и ультразвуковых признаков для диагностики и исключения компенсированного ЦП являются спленомегалия, уровень гамма-глобулинов, тромбоцитов и признаки внутрипеченочной портальной гипертензии при дуплексном сканировании.

7. Сывороточными маркерами фиброза печени следует считать гиалуроновую кислоту и коллаген IV типа. Гиалуроновая кислота обладает высокой специфичностью для диагностики и исключения ЦП, а по чувствительности превосходит коллаген IV типа.

8. Препарат рекомбинантного интерферона альфа в ректальных суппозиториях (виферон) подавляет процессы фиброзирования печени при хронических вирусных гепатитах у детей.

Практические рекомендации.

1. Дети с циррозами печени подлежат обязательному обследованию на маркеры вирусных гепатитов В, С, D, а также G.

2. Больные циррозом печени, этиологию которого нельзя связать с вирусными гепатитами, должны подвергаться обследованию на маркеры цитомегаловируса, включающему определение ДНК CMV в сыворотке крови, слюне, моче, печени, anti-CMV IgM, anti-CMV IgG в сыворотке крови и антигенов CMV в печени. В отдельных случаях целесообразно определять маркеры других представителей семейства герпеса (EBV, HHV 6 типа).

3. Больные с хроническими диффузными заболеваниями печени для диагностики или исключения цирроза подлежат обследованию на количественное содержание гиалуроновой кислоты и коллагена IV типа - сывороточных маркеров фиброза печени.

4. Количественное определение уровня сывороточных маркеров фиброза печени (гиалуроновой кислоты и коллагена IV типа) должно использоваться у пациентов с хроническими вирусными гепатитами в динамике как один из критериев назначения и/или оценки эффективности противовирусной терапии.

5. Дети из групп риска по инфицированию вирусами гепатитов, передающимися парентеральным путем, должны обследоваться в пределах 6 месяцев от момента потенциального заражения, и, при наличии показаний, больным хроническими вирусными гепатитами следует без промедления назначать препарат рекомбинантного интерферона альфа в ректальных суппозиториях (виферон), который помимо противовирусного и противовоспалительного, обладает антифибротическим эффектом.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Чуелов С. Б., Гаспарян М. О. Цирроз печени при вирусных гепатитах.//Детские инфекции. - 2002. - №1. - с. 48-51.

2. Молочкова О. В., Гаспарян М. О., Чуелов С. Б., Нажимов В. П., Карпина Л. М., Волкова Г. И., Степанов А. Э., Дроздов А. В. HCV-цирроз печени у детей.//В сборнике тезисов Второго конгресса педиатров-инфекционистов «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей», Москва, 2003 г., с. 124.

3. Нисевич Н. И., Чуелов С. Б., Гаспарян М. О., Молочкова О. В., Гусева Н. А., Чаплыгина Г. В., Брюсова И. Б., Нажимов В. П., Волкова Г. И., Карпина Л. М., Степанов А. Э., Дроздов А. В., Сухов М. Н. Клиника, диагностика и течение циррозов печени при вирусных гепатитах у детей.//В сборнике тезисов Третьего конгресса педиатров-инфекционистов «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей (инфекция и иммунитет)», Москва, 2004 г., с. 164.

4. Чуелов С. Б., Нисевич Н. И., Гаспарян М. О., Молочкова О. В., Чаплыгина Г. В., Брюсова И. Б., Нажимов В. П., Волкова Г. И., Карпина Л. М., Степанов А. Э., Дроздов А. В., Сухов М. Н., Россина А. Л. Клиника, диагностика и течение цирроза печени при HCV-инфекции у детей.//Детские инфекции. - 2005. - №1. - с. 22-25.

5. Чуелов С. Б., Смирнов А. В., Иванова Ю. Н., Нажимов В. П., Степанов А. Э., Васильев К. Г., Ашманов К. Ю., Аверьянова Ю. В., Фокин Н. В. Цирроз печени при атрезии наружных желчевыводящих путей.//Детские инфекции. - 2005. - №4. - с. 39-41.

6. Чуелов С. Б., Гаспарян М. О., Смирнов А. В., Иванова Ю. Н., Брюсова И. Б., Волкова Г. И., Дроздов А. В., Карпина Л. М., Семыкин С. Ю., Степанов А. Э., Сухов М. Н. Циррозы печени у детей, не связанные с вирусным гепатитом.//В сборнике тезисов Четвертого конгресса педиатров-инфекционистов «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей (диагностика и лечение)», Москва, 2005 г., с. 194-195.

7. Чуелов С. Б., Гаспарян М. О., Чаплыгина Г. В., Гусева Н. А., Молочкова О. В., Россина А. Л., Брюсова И. Б., Волкова Г. И., Дроздов А. В., Карпина Л. М., Нажимов В. П., Степанов А. Э., Сухов М. Н. Цирроз печени при вирусных гепатитах у детей.//В сборнике тезисов Четвертого конгресса педиатров-инфекционистов «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей (диагностика и лечение)», Москва, 2005 г., с. 195-196.

8. Чуелов С. Б., Смирнов А. В., Иванова Ю. Н., Степанов А. Э., Васильев К. Г., Ашманов К. Ю., Аверьянова Ю. В., Фокин Н. В. Цирроз печени при атрезии желчевыводящих путей у детей.//В сборнике тезисов Четвертого конгресса педиатров-инфекционистов «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей (диагностика и лечение)», Москва, 2005 г., с. 196.

9. Чуелов С. Б., Гаспарян М. О., Чаплыгина Г. В., Молочкова О. В., Гусева Н. А., Россина А. Л., Брюсова И. Б., Нажимов В. П., Волкова Г. И., Дроздов А. В., Карпина Л. М., Степанов А. Э., Сухов М. Н. Дифференциально-диагностические признаки и особенности течения цирроза печени при вирусных гепатитах у детей.//Детские инфекции. - 2006. - №1. - с. 21-23.

10. Россина А. Л., Чуелов С. Б., Смирнов А. В., Филиппова Е.А., Цейтлин Г. Я., Поляков В. Г., Рубанский М. А. Гепатоцеллюлярная карцинома у ребенка с HBV-инфекцией.//Детские инфекции. - 2006. - №1. - с. 77-79.

11. Чуелов С. Б., Гаспарян М. О., Смирнов А. В., Россина А. Л., Иванова Ю. Н., Брюсова И. Б., Нажимов В. П., Волкова Г. И., Дроздов А. В., Карпина Л. М., Семыкин С. Ю., Степанов А. Э., Сухов М. Н. Клиника, диагностика и течение циррозов печени, не связанных с вирусными гепатитами, у детей.//Детские инфекции. - 2006. - №2. - с. 35-38.

12. Чуелов С. Б., Россина А. Л., Смирнов А. В., Брюсова И. Б., Семыкин С. Ю., Передерко Л. В. Цирроз печени у ребенка с герпетическим микст-гепатитом и муковисцидозом.//Детские инфекции. - 2006. - №2. - с. 73-75.

13. Учайкин В. Ф., Чуелов С. Б. Вирусные гепатиты у детей: от прошлого к настоящему.//Детские инфекции. - 2006. - №4. - с. 4-6.

14. Чуелов С. Б., Россина А. Л., Смирнов А. В., Чаплыгина Г. В., Молочкова О. В., Брюсова И. Б., Волкова Г. И., Иванова Ю. Н., Дроздов А. В., Карпина Л. М., Нажимов В. П., Степанов А. Э., Сухов М. Н. Взаимосвязь воспалительной активности и репликации возбудителя с формированием цирроза печени у детей.//Детские инфекции, приложение «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей: материалы Пятого Российского конгресса детских инфекционистов». - 2006. - с. 192.

15. Чуелов С. Б., Россина А. Л., Смирнов А. В., Чаплыгина Г. В., Молочкова О. В., Брюсова И. Б., Волкова Г. И., Иванова Ю. Н., Дроздов А. В., Карпина Л. М., Нажимов В. П., Степанов А. Э., Сухов М. Н. Роль инфекционных агентов в развитии циррозов печени у детей.//Детские инфекции, приложение «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей: материалы Пятого Российского конгресса детских инфекционистов». - 2006. - с. 193.

16. Чуелов С. Б., Россина А. Л., Смирнов А. В., Чаплыгина Г. В., Молочкова О. В., Коновалова Л. И. Динамика активности патологического процесса и фиброзирования печени при хронических вирусных гепатитах у детей.//Детские инфекции, приложение «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей: материалы Пятого Российского конгресса детских инфекционистов». - 2006. - с. 193-194.

17. Чуелов С. Б., Россина А. Л., Чередниченко Т. В., Конев В. А., Смирнов А. В., Ковалев О. Б., Иванова Ю. Н., Брюсова И. Б., Волкова Г. И., Дроздов А. В., Карпина Л. М., Коновалова Л. И., Нажимов В. П., Степанов А. Э., Давыдова Е. С., Красикова Е. И., Филипова Е. А., Малиновская В. В., Учайкин В. Ф. Диагностическое значение сывороточных маркеров фиброза печени при циррозах печени у детей.//Детские инфекции, приложение «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей: материалы Пятого Российского конгресса детских инфекционистов». - 2006. - с. 194-195.

18. Чуелов С. Б., Россина А. Л., Чередниченко Т. В., Коновалова Л. И. Диагностическое значение рутинных (клинических и биохимических) методов лабораторных исследований при циррозе печени у детей.//Детские инфекции, приложение «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей: материалы Пятого Российского конгресса детских инфекционистов». - 2006. - с. 195.

19. Чуелов С. Б., Россина А. Л., Чередниченко Т. В. Неинвазивные методы диагностики фиброза и цирроза печени при хронических гепатитах.//Детские инфекции. - 2007. - №1. - с. 46-51.

20. Учайкин В. Ф., Смирнов А. В., Россина А. Л., Чередниченко Т. В., Чуелов С. Б., Поляков В. Г., Маякова С. А., Моисеенко Е. И., Гаврилова И. Е., Брюсова И. Б., Волкова Г. И., Иванова Ю. Н., Карпина Л. М., Ковалев В. И., Валов А. Л., Молчанова Е. А., Абе К. Гепатит В у детей с тяжелыми соматическими заболеваниями.//Мир вирусных гепатитов. - 2007. - № 1. - с. 3-8.

21. Чуелов С. Б., Россина А. Л., Чередниченко Т. В., Конев В. А., Смирнов А. В., Ковалев О. Б., Иванова Ю. Н., Брюсова И. Б., Волкова Г. И., Дроздов А. В., Карпина Л. М., Коновалова Л. И., Нажимов В. П., Степанов А. Э., Малиновская В. В., Учайкин В. Ф. Клиническое значение определения сывороточных маркеров фиброза при хронических гепатитах и циррозах печени у детей.//В сборнике тезисов VII Российской научно-практической конференции с международным участием «Вирусные гепатиты - эпидемиология, диагностика, лечение и профилактика», Москва, 2007 г., с. 248-249.

22. Чуелов С. Б., Россина А. Л., Смирнов А. В., Чаплыгина Г. В., Молочкова О. В., Брюсова И. Б., Волкова Г. И., Иванова Ю. Н., Дроздов А. В., Карпина Л. М., Нажимов В. П., Степанов А. Э., Сухов М. Н. Циррозы печени инфекционной природы у детей.//В сборнике тезисов VII Российской научно-практической конференции с международным участием «Вирусные гепатиты - эпидемиология, диагностика, лечение и профилактика, Москва», 2007 г., с. 249-250.

23. Чуелов С. Б., Россина А. Л., Чередниченко Т. В., Конев В. А., Смирнов А. В., Ковалев О. Б., Иванова Ю. Н., Брюсова И. Б., Волкова Г. И., Дроздов А. В., Карпина Л. М., Коновалова Л. И., Нажимов В. П., Степанов А. Э., Малиновская В. В., Учайкин В. Ф. Клиническое значение определения сывороточных маркеров фиброза при хронических гепатитах и циррозах печени у детей.//Мир вирусных гепатитов. - 2007. - № 4. - с. 28-29.

24. Чуелов С. Б., Россина А. Л., Смирнов А. В., Брюсова И. Б., Волкова Г. И., Иванова Ю. Н., Дроздов А. В., Карпина Л. М., Коновалова Л. И., Нажимов В. П., Степанов А. Э. Роль клинических симптомов, рутинных (клинических и биохимических) исследований крови и ультразвуковых показателей в диагностике циррозов.//Детские инфекции, приложение «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики: материалы Шестого конгресса детских инфекционистов России». - 2007. - с. 181.

25. Чуелов С. Б., Россина А. Л., Смирнов А. В., Брюсова И. Б., Волкова Г. И., Иванова Ю. Н., Дроздов А. В., Карпина Л. М., Нажимов В. П., Степанов А. Э., Сухов М. Н., Учайкин В. Ф. Этиологическая структура циррозов печени у детей на современном этапе.//Детские инфекции, приложение «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики: материалы Шестого конгресса детских инфекционистов России». - 2007. - с. 182.

26. Чуелов С. Б., Россина А. Л., Смирнов А. В., Иванова Ю. Н., Брюсова И. Б., Волкова Г. И., Дроздов А. В., Карпина Л. М., Нажимов В. П., Степанов А. Э., Сухов М. Н., Учайкин В. Ф. Цирроз печени цитомегаловирусной этиологии у детей.//Детские инфекции, приложение «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики: материалы Шестого конгресса детских инфекционистов России». - 2007. - с. 182-183.

27. Чуелов С. Б., Россина А. Л., Чередниченко Т. В., Конев В. А., Смирнов А. В., Ковалев О. Б., Иванова Ю. Н., Брюсова И. Б., Волкова Г. И., Дроздов А. В., Карпина Л. М., Коновалова Л. И., Нажимов В. П., Степанов А. Э., Коптелова С. В.,, Филипова Е. А., Малиновская В. В., Учайкин В. Ф. Роль сывороточных маркеров фиброза печени в диагностике циррозов печени у детей.//Детские инфекции, приложение «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики: материалы Шестого конгресса детских инфекционистов России». - 2007. - с. 183.

28. Чуелов С. Б., Россина А. Л., Чередниченко Т. В., Конев В. А., Смирнов А. В., Ковалев О. Б., Иванова Ю. Н., Брюсова И. Б., Волкова Г. И., Дроздов А. В., Карпина Л. М., Коновалова Л. И., Нажимов В. П., Степанов А. Э., Малиновская В. В., Учайкин В. Ф. Влияние интерферонотерапии на динамику сывороточных маркеров фиброза печени у детей с хроническими вирусными гепатитами.//Детские инфекции, приложение «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики: материалы Шестого конгресса детских инфекционистов России». - 2007. - с. 184.

29. Чуелов С. Б., Россина А. Л., Чередниченко Т. В., Смирнов А. В., Чаплыгина Г. В., Молочкова О. В., Брюсова И. Б., Волкова Г. И., Иванова Ю. Н., Дроздов А. В., Карпина Л. М., Коновалова Л. И., Нажимов В. П., Степанов А. Э., Малиновская В. В., Учайкин В. Ф. Динамика активности патологического процесса и фиброзирования печени при хронических вирусных гепатитах под влиянием интерферонотерапии у детей.//Детские инфекции, приложение «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики: материалы Шестого конгресса детских инфекционистов России». - 2007. - с. 184-185.

30. Учайкин В. Ф., Смирнов А. В., Чуелов С. Б., Брюсова И. Б., Иванова Ю. Н., Волкова Г. И., Карпина Л. М., Степанов А. Э., Аверьянова Ю. В., Россина А. Л. Цитомегаловирусный гепатит у детей.//Детские инфекции. - 2007. - №4. - с. 12-16.

31. Чуелов С. Б., Россина А. Л., Чередниченко Т. В., Конев В. А., Смирнов А. В., Ковалев О. Б., Иванова Ю. Н., Брюсова И. Б., Волкова Г. И., Дроздов А. В., Карпина Л. М., Степанов А. Э. Значение неинвазивных методов для диагностики цирроза печени.//Детские инфекции. - 2007. - №4. - с. 21-26.

32. Чуелов С. Б., Россина А. Л. Факторы, влияющие на прогрессирование фиброза и формирование цирроза печени при хронических вирусных гепатитах.//Детские инфекции. - 2007. - №4. - с. 34-40.

33. Чуелов С. Б., Россина А. Л., Смирнов А. В., Брюсова И. Б., Волкова Г. И., Иванова Ю. Н., Дроздов А. В., Карпина Л. М., Нажимов В. П., Степанов А. Э. Этиологическая структура циррозов печени у детей.//Детские инфекции. - 2008. - №1. - с. 14-18.

34. Смирнов А. В., Чуелов С. Б., Брюсова И. Б., Иванова Ю. Н., Волкова Г. И., Карпина Л. М., Степанов А. Э., Аверьянова Ю. В., Фокин Н. В., Россина А. Л., Учайкин В. Ф. Клинические варианты течения цитомегаловирусного гепатита.//Детские инфекции. - 2008. - №1. - с. 18-22.

35. Россина А. Л., Чуелов С. Б., Коновалова Л. И. Декомпенсированный цирроз печени при болезни Вильсона.//Детские инфекции. - 2008. - №1. - с. 65-66.

36. Учайкин В. Ф., Чуелов С. Б., Россина А. Л., Чередниченко Т. В., Смирнов А. В., Брюсова И. Б., Волкова Г. И., Иванова Ю. Н., Дроздов А. В., Карпина Л. М., Коновалова Л. И., Степанов А. Э. Влияние терапии рекомбинантным интерфероном альфа-2b на динамику фиброзирования печени при хронических вирусных гепатитах у детей.//Детские инфекции. - 2008. - №2. - с. 49-54.

37. Смирнов А. В., Чуелов С. Б., Россина А. Л. Современное представление о гепатитах, вызванных вирусами семейства герпеса.//Детские инфекции. - 2008. - №3. - с. 3-15.

38. Смирнов А. В., Иванова Ю. Н., Чуелов С. Б., Брюсова И. Б., Волкова Г. И., Карпина Л. М., Россина А. Л., Финогенова Т. А., Малиновская В. В., Учайкин В. Ф. Виферонотерапия хронического цитомегаловирусного гепатита у детей.//Детские инфекции. - 2008. - №3. - с. 53-57.

39. Учайкин В. Ф., Чуелов С. Б., Россина А. Л., Смирнов А. В., Брюсова И. Б., Волкова Г. И., Дроздов А. В., Иванова Ю. Н., Карпина Л. М., Коновалова Л. И., Нажимов В. П., Степанов А. Э. Циррозы печени у детей.//Педиатрия. Журнал им Г.Н. Сперанского. - 2008. - №5. - с. 52-58.

40. Учайкин В. Ф., Чуелов С. Б., Россина А. Л., Смирнов А. В. Циррозы печени инфекционной природы у детей: этиологическая структура, клинико-лабораторные проявления, неинвазивная диагностика.// В сборнике трудов научной конференции, посвященной 50-летию детского инфекционного отделения МОНИКИ «Современные технологии в диагностике, лечении и профилактике инфекционных болезней у детей», Москва, 2008 г., с. 54-60.

41. Учайкин В. Ф., Смирнов А. В., Чуелов С. Б., Россина А. Л., Брюсова И. Б., Волкова Г. И., Иванова Ю. Н., Карпина Л. М., Степанов А. Э. Эпштейна-Барр-вирусный гепатит у детей.//Детские инфекции, приложение «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики: материалы Седьмого конгресса детских инфекционистов России». - 2008. - с. 148.

42. Учайкин В. Ф., Смирнов А. В., Чуелов С. Б., Россина А. Л., Брюсова И. Б., Иванова Ю. Н., Волкова Г. И., Финогенова Т. А., Карпина Л. М., Степанов А. Э., Аверьянова Ю. В. Цитомегаловирусный гепатит у детей: клинические варианты течения.//Детские инфекции, приложение «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики: материалы Седьмого конгресса детских инфекционистов России». - 2008. - с. 149.

43. Учайкин В. Ф., Чуелов С. Б., Россина А. Л., Смирнов А. В. Алгоритм неинвазивного мониторинга фиброзирования печени и антифибротической терапии при хронических вирусных гепатитах у детей.//Детские инфекции, приложение «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики: материалы Седьмого конгресса детских инфекционистов России». - 2008. - с. 149-150.

44. Чуелов С. Б., Россина А. Л., Смирнов А. В., Брюсова И. Б., Волкова Г. И., Иванова Ю. Н., Финогенова Т. А., Дроздов А. В., Карпина Л. М., Нажимов В. П., Степанов А. Э., Сухов М. Н., Учайкин В. Ф. Циррозы печени инфекционной природы у детей: этиология, особенности течения и диагностики.//Детские инфекции, приложение «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики: материалы Седьмого конгресса детских инфекционистов России». - 2008. - с. 163.

45. Чуелов С. Б., Россина А. Л., Смирнов А. В., Брюсова И. Б., Волкова Г. И., Иванова Ю. Н., Финогенова Т. А., Дроздов А. В., Карпина Л. М., Нажимов В. П., Степанов А. Э., Сухов М. Н., Учайкин В. Ф. Этиологическая структура циррозов печени инфекционной природы у детей.//Детские инфекции, приложение «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики: материалы Седьмого конгресса детских инфекционистов России». - 2008. - с. 163-164.

46. Учайкин В. Ф., Арчаков А. И., Россина А. Л., Чуелов С. Б. Коматозные состояния: этиопатогенез и подходы к терапии.//Детские инфекции. - 2008. - №4. - с. 3-9.

47. Чуелов С. Б., Россина А. Л., Чередниченко Т. В., Конев В. А., Смирнов А. В., Ковалев О. Б., Брюсова И. Б., Волкова Г. И., Иванова Ю. Н., Дроздов А. В., Карпина Л. М., Коновалова Л. И., Нажимов В. П., Степанов А. Э., Малиновская В. В., Учайкин В. Ф. Сывороточные маркеры фиброза печени у детей: диагностическое и прогностическое значение.//Педиатрия. Журнал им Г.Н. Сперанского. - 2008. - №6. - с. 67-73.

Список сокращений

· АЖВП - атрезия желчевыводящих путей

· АлАТ - аланинаминотрансфераза

· АсАТ - аспартатаминотрансфераза

· ВГ - вирусный гепатит

· ГК - гиалуроновая кислота

· ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

· ДС - дуплексное сканирование

· ЖВП - желчевыводящие пути

· ИФА - иммуноферментный анализ

· КIV - коллаген IV типа

· ММП-2 - матриксные металлопротеиназы-2

· ПЦР - полимеразная цепная реакция

· РНК - рибонуклеиновая кислота

· ПТИ - протромбиновый индекс

· ТИМП-1 - тканевые ингибиторы матриксных металлопротеиназ-1

· ТФР-1 - трансформирующий фактор роста 1

· УЗИ - ультразвуковое исследование

· ХГ - хронический гепатит

· ХГВ - хронический гепатит В

· ХГВ+D - хронический гепатит В и D

· ХГС - хронический гепатит С

· ХГG - хронический гепатит G

· ЦП - цирроз печени

· CMV - цитомегаловирус

· EBV - вирус Эпштейна-Барр

· HBV - вирус гепатита В

· HCV - вирус гепатита С

· HDV - вирус гепатита D

· HGV - вирус гепатита G

· HHV 6 типа - вирус герпеса человека 6 типа

· HSV - вирус простого герпеса

· LA - поздний антиген цитомегаловируса

Размещено на Allbest.ru