Заболевания нервной системы и организация комплекса лечебных и реабилитационных мероприятий у детей с ВИЧ-инфекцией

Размещено на http://www.allbest.ru/

Государственное учреждение «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт скорой помощи им. И.И. Джанелидзе»

На правах рукописи

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Заболевания нервной системы и организация комплекса лечебных и реабилитационных мероприятий у детей с ВИЧ-инфекцией

14.01.11 - нервные болезни

14.02.03 - общественное здоровье и организация здравоохранения

Фомина Мария Юрьевна

Санкт-Петербург 2009

Работа выполнена в Государственном учреждении «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт скорой помощи им. И.И. Джанелидзе»

Научные консультанты:

Доктор медицинских наук, профессор Щербук Ю.А.

Доктор медицинских наук, профессор Воронин Е.Е.

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Скоромец А.П.

Доктор медицинских наук, профессор Шулешова Н.В.

Доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН Гриненко А.Я.

Ведущая организация:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова».

Защита состоится 14 апреля 2010 в ___ часов на заседании диссертационного совета. Д 208.090.06 при ГОУВПО «Санкт-Петер-бургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» (197089, Санкт-Петербург, ул. Л.Толстого, д.6/8)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУВПО «Санкт-Петер-бургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова»

Ученый секретарь Диссертационного Совета Доктор медицинских наук, доцент И.В. Юрков.

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы

Актуальность изучения перинатальной ВИЧ-инфекции обусловлена увеличением количества инфицированных женщин репродуктивного возраста (43% от всех ВИЧ-инфицированных), которые заражаются путем внутривенного введения наркотических веществ и/или гетеросексуальных контактов [Покровский В.В, 2003; Рахманова А.Г., 2004]. Известно, что более 90% случаев ВИЧ-инфекции в детском возрасте является результатом перинатальной трансмиссии, то есть инфицирование происходит в результате передачи ВИЧ от матери к ребенку во внутриутробном периоде, в родах и при грудном вскармливании. Риск передачи ВИЧ-инфекции от матери ребенку во время родоразрешения больше, чем во время беременности [WHO., 2000; Cooper E.R., 2002]. По данным исследователей перинатальная передача ВИЧ происходит в родах у 65% детей, у 35% - во внутриутробном периоде [Соколова Е.В., 2004]. Частота передачи ВИЧ-инфекции от матери ребенку в России составляет в среднем 11%. Инфицирование зависит от стадии ВИЧ-инфекции матери, вирусной нагрузки у нее, течения беременности, родов, кормления грудью [Лобзин Ю.В., 2000; Деткова Н.В., 2003; John G., 1997; O'Donovan D., 1997]. Внутриутробный путь инфицирования считается доказанным при выделении культуры или подтверждении наличия вируса методом ПЦР в течение первых 48 часов жизни [Newell M.L., 2006], что удается примерно в 40% случаев [Dunn D.T., 1992].

Поражение нервной системы при перинатальном пути инфицирования отмечается у 80% детей [Tardieu, 2002]. Неврологические расстройства являются ранними клиническими проявлениями ВИЧ-инфекции у детей и доминируют в клинической картине у 70% пациентов [Civitello L., 2005]. Это наиболее частая причина летальных исходов и основная проблема социальной адаптации при ВИЧ-инфекции. Сочетание ВИЧ-индуцированного повреждения мозга с гипоксическими, травматическими, токсико-метаболическими перинатальными поражениями и другими внутриутробными инфекционными заболеваниями усложняет дифференциальную диагностику неврологических расстройств. Оценивая уровень психоречевого и моторного развития, нельзя не учитывать социальный статус пациентов с перинатальной ВИЧ-инфекцией, характеристику семей, в которых они воспитываются [Мищенко Т.П., 2006]. Клиническая картина заболевания при ВИЧ-инфекции у детей развивается быстрее, более злокачественна и труднее поддается лечению [Кастян И. Р., 2002; Афонина Л.Ю., 2004; Рахманова А.Г., 2004; Фомин Ю.А., 2008]. При внутриутробном инфицировании риск гибели ребенка в раннем возрасте в два раза выше, чем у детей, инфицированных в родах [Горшкова Н.В., 1998; Вельтищев Ю.Е., 2004; Рюмина И.И., 2005; Kuhn L., 1997; Justesen A., 2000; Violari, 2008]. Внутриутробно инфицированные дети, родившиеся у матерей с клиническими проявлениями ВИЧ-инфекции, болеют чаще и тяжелее, чем дети, родившиеся у матерей с бессимптомной инфекцией [Попова И. А., 1998; Кастян И.Р., 2002; Мазанкова Л.Н.; 2003, Mussi-Pinhata M., 2007]. У этих детей достоверно чаще регистрируется задержка внутриутробного развития плода [Caillhol J., 2009].

Назначение антиретровирусной терапии с учетом данных по лекарственной устойчивости ВИЧ обеспечивает значительное и длительное подавление репродукции вируса в организме пациентов. Внедрение АВРТ привело к тому, что оппортунистические и другие СПИД-ассоциируемые инфекции стали не характерны для ВИЧ-инфицированных детей [Gona P. et al., 2006].

Раннее выявление ВИЧ-инфекции и своевременное назначение антиретровирусной терапии являются необходимыми условиями эффективности лечения и, соответственно, прогноза для продолжительности и качества жизни пациента [Bhaskaran K., et al., 2008; Kapogiannis B., 2008]. В настоящее время на фоне АРВТ существенно изменилась клиническая картина ВИЧ-инфекции, структура вторичных инфекционных заболеваний, поэтому разрабатываются новые принципы диспансерного наблюдения и оптимальные схемы лечения и реабилитации [Воронин Е.Е. и соавт., 2006; Нарсия Р.С., 2006]. Неврологические проявления ВИЧ-инфекции то же претерпевают изменения в связи с широким применением антиретровирусной терапии. Снижение частоты подострого ВИЧ-энцефалита с 90% у детей, не получающих адекватного лечения, до 23% у пациентов на фоне терапии - безусловное достижение в педиатрической практике. Современная концепция лечения ВИЧ-инфекции предусматривает пожизненное применение противовирусных препаратов, однако, многие клинические аспекты и способы антиретровирусной терапии у детей еще недостаточно освещены в литературе и нуждаются в дальнейшем изучении [Воронин Е.Е., 2006; Saitoh A., et al., 2008]. Таким образом, перинатальная ВИЧ-инфекция у детей является проблемой, требующей мультидисциплинарного подхода. Основные задачи невролога, наблюдающего ВИЧ-инфицированного ребенка - это объективная оценка уровня его психомоторного развития, своевременное выявление симптомов поражения нервной системы и их правильная интерпретация, изучение влияния АРВТ на центральную и периферическую нервную систему, разработка оптимальных реабилитационных программ. Вышеизложенные обстоятельства свидетельствуют о том, что изучение неврологических аспектов ВИЧ-инфекции у детей является актуальной и социально значимой проблемой.

Цель настоящего исследования: провести системный анализ заболеваний нервной системы, разработать и обосновать комплекс лечебных и реабилитационных мероприятий у детей с парентеральным и перинатальным путем передачи ВИЧ-инфекции.

Задачи

1. Изучить особенности поражения центральной и периферической нервной системы у детей с перинатальной и нозокомиальной ВИЧ-инфекцией на различных стадиях заболевания.

2. Исследовать неврологический статус детей с перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции, разработать диагностический алгоритм для выявления ранних неврологических нарушений.

3. Выявить неврологические, иммунологические и вирусологические корреляции на различных стадиях инфекционного процесса.

4. Проанализировать и систематизировать морфологические изменения нервной системы по результатам нейровизуализационного исследования в динамике и патоморфологическим данным.

5. Оценить влияние антиретровирусной терапии на динамику неврологических нарушений.

6. Разработать систему динамического наблюдения и этапного лечения детей с поражением нервной системы при ВИЧ-инфекции, исходя из принципов мультидисциплинарного подхода к этим пациентам.

Научная новизна

1. Обследована группа детей, рожденных от ВИЧ-инфицированных матерей (с перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции). Впервые разработан алгоритм по раннему выявлению неврологической симптоматики у этих пациентов.

2. Впервые изучены неврологические нарушения детей с острой перинатальной ВИЧ-инфекцией.

3. Впервые доказано ВИЧ-индуцированное поражение нервной системы у детей и объективизировано прогрессирование неврологических расстройств по данным вирусологического исследования ликвора.

4. Сопоставлены показатели вирусной нагрузки плазмы и ликвора у детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией и выявлены клинико-лабораторные корреляции.

5. Изучены особенности динамики неврологических симптомов при отсутствии лечения и при назначении комбинированной антиретровирусной терапии.

6. Впервые создана система оказания помощи детям с неврологическими нарушениями при ВИЧ-инфекции.

7. Впервые проанализированы клинико-иммунологические и вирусологические особенности группы пациентов с продолжительностью заболевания около 20 лет, инфицированных в детском возрасте в нозокомиальных очагах (1988 - 1989 гг.).

Практическая значимость исследования и внедрение в практику

Результаты работы внедрены в работу Республиканского клинического центра по оказанию помощи беременным женщинам и детям МЗ и СР РФ, центров по профилактике и борьбе со СПИДом и инфекционными заболеваниями Санкт-Петербурга и Ленинградской области, учебный процесс кафедры психоневрологии ФПК и ПП Санкт-Петербургской государственной педиатрической медицинской академии, учебный процесс кафедры инфекционных болезней Медицинской академии последипломного образования Санкт-Петербурга.

Публикации

Всего по теме диссертации опубликовано 41 работа. Из них: главы в монографиях - 5, методические рекомендации - 1, публикаций в изданиях, рецензируемых ВАК - 9.

Апробация работы. Материалы и основные положения исследования доложены и обсуждены на IX Всероссийской конференции «Нейроиммунология» (Санкт-Петербург, 2000), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Современное состояние проблемы нейроинфекций» (Санкт-Петербург, 2005), Российском съезде неврологов (Ярославль, 2006), Первом Балтийском конгрессе по детской неврологии (Санкт-Петербург, 2007), Юбилейной всероссийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы смешанных инфекций у детей» (Санкт-Петербург, 2007), 8 Международном Балтийском конгрессе по инфекционным болезням (2009), заседаниях общества неврологов Санкт-Петербурга (2002, 2003, 2008). Автор являлась участником проекта программы «Помощь детям-сиротам в России» агентства США по международному развитию в разделе «Развитие инновационных услуг в сфере профилактики социального сиротства».

Личный вклад автора

Автором полностью выполнен аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы. Разработан дизайн исследования, собраны данные из первичной медицинской документации, изучен семейный анамнез, клиническое обследование всех пациентов проведено лично автором. Составление программы математико-статистической обработки материала и сама обработка проводилась с личным участием автора. Анализ, интерпретация, изложение полученных данных, формулирование выводов и практических рекомендаций выполнены автором лично. Доля автора в накоплении информации - 100%, в математико-статистической обработке - более 80%, в обобщении и анализе материала - 100%.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Вирус иммунодефицита человека вызывает нейроинфекционный процесс с полиморфной неврологической симптоматикой. У детей раннего возраста доминирует специфическое поражение головного мозга, представленное, прежде всего острым и подострым ВИЧ-энцефалитом. В группе детей старшего возраста и взрослых преобладают вторичные заболевания.

2. Дети, рожденные ВИЧ-инфицированными матерями, имеют сочетанное поражение нервной системы (гипоксически-ишемическое, токсико-метаболическое и инфекционное).

3. Естественное течение ВИЧ-инфекции у детей, инфицированных перинатально, характеризуется исключительно высокой виремией в первые месяцы жизни. Прогрессирование заболевания происходит быстрее, чем у взрослых. Возможны различные варианты течения инфекции. У части пациентов в возрасте до 6 месяцев развивается выраженная иммуносупрессия, острый ВИЧ-энцефалит, пневмоцистная пневмония и присоединяются вторичные инфекции ЦНС. У большинства детей заболевание прогрессирует медленнее, поражение нервной системы представлено подострым ВИЧ-энцефалитом.

4. Нейровизуализационное исследование позволяет дифференцировать ВИЧ-индуцированное поражение головного мозга, оппортунистические инфекции и неоплазмы.

5. Детям первого года жизни с верифицированным диагнозом ВИЧ-инфекция необходимо ранее назначение антиретровирусной терапии для предупреждения прогрессирования заболевания и развития у них необратимых морфологических изменений ЦНС, а также присоединения оппортунистических инфекций.

6. Система этапного лечения детей с поражением нервной системы при ВИЧ-инфекции должна осуществляться в специализированных центрах с применением мультидисциплинарного подхода, что позволяет увеличить продолжительность и улучшить качество их жизни, социально адаптировать и интегрировать в общество.

Структура и объем диссертации

Основной текст изложен на 315 страницах машинописного текста на русском языке и включает аналитический обзор литературы, характеристику базы данных, материалов и методов исследования, четыре главы собственных наблюдений, заключение, выводы, практические рекомендации, приложения. Диссертация иллюстрирована таблицами и рисунками. Список цитируемой литературы содержит 113 источников на русском языке и 289 - на иностранных.

Содержание работы

Материалы и методы исследования

Базой для проведения настоящего исследования являлось Федеральное государственное учреждение «Республиканская клиническая инфекционная больница Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (главный врач - доктор медицинских наук, профессор Воронин Е.Е.). Обследование пациентов проводилось с 2000 по 2009 год. Субъектами исследования явились 694 пациента в возрасте от рождения до 17 лет с подтвержденным диагнозом ВИЧ-инфекция и 102 пациента с диагнозом: «Перинатальный контакт по ВИЧ-инфекции».

Группы обследуемых пациентов:

I. Дети, рожденные от ВИЧ-инфицированных матерей (перинатальный контакт по ВИЧ-инфекции) - 550 пациентов (из них инфицированными оказались - 448).

II. Дети с подтвержденным диагнозом перинатальной ВИЧ-инфекции - 448 пациентов.

Из них:

1. дети первого года жизни (младшая возрастная группа) - 119 пациентов;

2. дети в возрасте старше 12 месяцев - 284 пациента (проживающие в Санкт-Петербурге и Ленинградской области - 134 ребенка, других регионах РФ - 150);

3. дети, находящиеся в РКИБ постоянно - 45 пациентов.

III. Пациенты, инфицированные в нозокомиальных очагах - 146 человек.

Методы исследования:

Клинико-анамнестическое исследование. Комплексное обследование пациентов включало сбор анамнеза, изучение первичной медицинской документации, динамическое клиническое наблюдение и катамнез. Результаты клинических наблюдений и анамнестические данные вносились в разработанную карту. В соответствии с целями и задачами исследования стандартизированная карта содержала сведения об особенностях перинатального периода, данные клинического обследования и лабораторные показатели в динамике.

Лабораторные методы. В работе использовались такие лабораторные методы, как клиническое исследование крови и ликвора, иммунологические исследования, бактериологические, серологические и вирусологические исследования. Клинические исследования крови и ликвора проводились по общепринятым методикам в клинической лаборатории Республиканской инфекционной клинической больницы.

Иммунологическое обследование включало определение количественных показателей клеточного иммунитета: Т - лимфоцитов (CD3) и их основных субпопуляций Т-хелперов/индукторов (CD4), цитотоксических лимфоцитов (СD8), иммунорегуляторного индекса CD4/CD8; В-лимфоцитов. В качестве материала исследований использовалась сыворотка крови детей, полученная стандартным методом. Исследования осуществлялись с использованием моноклональных антител фирмы Berhing в лимфоцитотоксическом тесте (NIH USA).

Вирусологическое исследование (качественная ПЦР - определение вирусной ДНК в лимфоцитах и количественная ПЦР - определение РНК-вируса иммунодефицита человека плазме и ликворе) проводилось всем пациентам в динамике. В основе теста лежат три основные реакции: обратная транскрипция РНУ-мишени для синтеза комплиментарной ДНК (кДНК), амплификация кДНК с помощью полимеразной цепной реакции и гибридизация амплифицированных фрагментов ДНК (ампликонов) с олигонуклеозидными зондами. Дополнительно предусмотрено включение внутреннего количественного контроля и системы защиты от контаминации. С помощью внутреннего количественного контроля нивелировали ингибирующее воздействие на активность фермента со стороны исследуемого образца, система защиты от контаминации предупреждала появление ложноположительных результатов. Качественная ПЦР ДНК ВИЧ проводилась с использованием отечественной тест-системы «Ампли Сенс ДНК-ВИЧ-96 М» и коммерческой тест-системы фирмы «Roche» - «Amplicor HIV-1 Monitor test». Исследование включало выделение лимфоцитов и ДНК из лимфоцитов, ПЦР «Термоциклер PERKIN LMED», детекцию продуктов ПЦР ферметно-гибридизационным методом. Для количественной ПЦР использовали систему «Abbot m 2000 rt». Этапами исследования являлись отбор плазмы, выделение РНК ВИЧ, обратная траскрипция ПЦР и детекция ПЦР-продуктов ферментно-гибридизационным методом и реал-тайм ПЦР.

Исследования проведены в иммунологической лаборатории Республиканской инфекционной клинической больницы Санкт-Петербурга в период с 2000 по 2009 год.

Инструментальные методы исследования. Нейровизуализационное обследование включало МРТ головного мозга, в том числе МР-ангиография, и спинного мозга, а так же КТ головного мозга. КТ головного мозга проводилась на аппаратах «CT PACE» фирмы General Electric, Somatom-CR» по стандартной методике параллельно орбитомеатальной линии при толщине среза и величине шага 2,5 и 10 мм. Магнитно-резонансная томография проводилась детям на сверхпроводящем магнитном томографе ``Vectra'' фирмы General Electric и «Magnetom Vision 1,5 T» (Siemens) и томографе Concerto (Simens). Исследование осуществлялось по стандартным протоколам. Обследование проводилось без контрастирования, при необходимости применялась методика внутривенного усиления с последующим сопоставлением изображений.

Психометрическое тестирование детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией

Исследование осуществлялось при совместном тестировании детей психологом, логопедом и дефектологом. Диагностический этап заключался в изучении слуховой (запоминание 10 слов) и опосредованной (метод пиктограмм А.В.Лурия, 1979) памяти. Сфера внимания изучена по следующим параметрам: продуктивность внимания (корректурная проба), истощаемость и произвольность внимания, переключаемость внимания (красно-черные таблицы Горбова, 1995). Вербально-логические показатели оценены по методике исследования словесно-логического мышления Э.Ф.Замбацявичене (1984). Изучены способность к обобщению, классификации, умозаключениям, общая осведомленность и выделение существенных признаков. С помощью методики исследования воображения изучены оригинальность/стереотипность, гибкость и степень фиксированности образов. Диагностика эмоциональной сферы проводилась посредством проективных методик (рисунок человека, несуществующего животного, рисунок человека под дождем), а так же по результатам наблюдения за работой детей в группе (пещера страхов, рисунок настроение, раскрашивание эмоций). Личностные особенности оценивались при помощи методики геометрических фигур и проективных методик (рисуночный апперцептивный тест Л.Н. Собчик, 2002). Логопедическое тестирование ВИЧ-позитивного ребенка состояло из определения языкового анамнеза (поздний лепет, словарь, просодика), имитации (если у ребенка сформировались речевые реакции, используется его составленный ранее лексикон), попытки модификации слов, гипергенерализация, фонология, структура слогов, ударение и конструкция фраз. Понимание языка оценивалось на основании специальных тестов, понимания обращенной речи и понимания слов. Дополнительный компонент оценки составляли коммуникация с помощью жестов, повторение и коммуникативные навыки, сравнение развития вербальной и невербальной коммуникации. Обследование интеллектуальных функций детей старшей возрастной группы проводилось по методике Векслера, модифицированной для детей, находящихся в приютах (1981). Изучение когнитивных функций детей младшей возрастной группы проводилось по методике И. Розмана (1996). Изучались внимание, память, мышление, мелкая моторика. Проводились специальные тесты - математика и окружающий мир.

Изучение патоморфологических изменений головного и спинного мозга по (результатам секционных данных) проводилось в условиях патологоанатомического отделения инфекционной больницы N 30 им. С.П. Боткина и Областной детской клинической больницы.

При проведении статистического анализа полученных данных использовали параметрические и непараметрические методы. Методы описательной (дескриптивной) статистики включали в себя оценку среднего арифметического (М), средней ошибки среднего значения (m) - для признаков, имеющих непрерывное распределение; а также частоты встречаемости признаков с дискретными значениями. Для оценки межгрупповых различий значений признаков, имеющих непрерывное распределение, применяли t-критерий Стьюдента и U-критерий Вилкоксона-Манна-Уитни, а при сравнении частотных величин - критерий Пирсона и точный метод Фишера. Использовали также методы множественных межгрупповых различий: Н-критерий Краскела-Уоллиса, факторный дисперсионный анализ. Анализ зависимости между признаками проводили с помощью r-критерия Пирсона и критерия Спирмена. Статистическая обработка материала выполнялась с использованием стандартного пакета программ прикладного статистического анализа (Statistica for Windows v.6.1).

Результаты исследования

Поражение головного и спинного мозга при ВИЧ/СПИД инфекции у детей обусловлено цитопатогенным действием вируса иммунодефицита человека, что приводит к развитию ВИЧ-энцефалита, вакуолярной миелопатии и дистальной симметричной полинейропатии.

В структуре оппортунистических инфекций наиболее часто регистрируется цитомегаловирусный энцефалит, токсоплазмоз ЦНС, криптококкоз и герпетическая инфекция.

Пациенты с перинатальной ВИЧ-инфекцией (N=448).

C 1996 года нами проводится обследование, динамическое наблюдение и реабилитация детей с перинатальным контактом и подтвержденным диагнозом: «ВИЧ-инфекция». Учитывая особенности клинических проявлений и своеобразие лабораторных данных у детей первого года жизни, все пациенты с перинатальной ВИЧ-инфекцией выделены в три группы. Первая группа - это пациенты с подтвержденным диагнозом ВИЧ-инфекция, обследование которых начато в РКИБ в возрасте до года (N=119). Во вторую группу включены дети, находящиеся под наблюдением с возраста 1 года и старше (N=284). В группе 3 представлены данные детей, оставшихся без попечения родителей, которые находятся в РКИБ постоянно, поэтому мы имеем уникальную возможность контролировать их состояние, оценивать уровень психомоторного развития и клинико-лабораторные данные для проведения системного анализа (N=45). Постоянная работа с этой группой детей позволяет делать выводы о возможностях реабилитации, проводить сравнительный анализ данных с показателями детей того же возраста, находящихся в домах ребенка и детских домах.

В исследовании использовалась классификация ВИЧ-инфекции CDC, так как иммунные категории наиболее четко представлены и адаптированы в ней для детского возраста, и классификация В.И.Покровского (2006), широко представляющая клинические аспекты ВИЧ-инфекции. Распределение детей по возрасту, стадии заболевания при первичном обследовании в стационаре и социальному статусу представлено в таблице 1.

Таблица 1 Основные клинико-иммунологические и социальные характеристики пациентов с перинатальной ВИЧ-инфекцией

Таким образом, на момент поступления в РКИБ большинство пациентов имели диагноз ВИЧ-инфекция, стадия А и В (по CDC), 48% детей остались без попечения родителей сразу после рождения или на первом году жизни. В Санкт-Петербурге проживают 29,3% обследованных пациентов, в Ленинградской области - 28,9%, 42,8% детей - в других регионах Российской Федерации.

В настоящее время имеется следующее соотношение пациентов с перинатальной ВИЧ-инфекцией по стадиям заболевания. Данные представлены в таблице 2.

Таблица 2 Стадийность инфекционного процесса у детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией

Почти все дети, рожденные от ВИЧ-инфицированных матерей, имеют отягощенный перинатальный анамнез. Всего обследовано 550 детей с перинатальным контактом, которые госпитализировались в РКИБ. Из них впоследствии оказались инфицированными 448 пациентов (84%). Высокий показатель инфицированности детей объясняется тем, что практика направления всех новорожденных с перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции в РКИБ в настоящее время не применяется, госпитализируются дети, имеющие, как правило, клинические проявления заболевания, при сложных диагностических ситуациях. В таблице 3 приведены основные анамнестические особенности детей с перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции и подтвержденным диагнозом.

Таблица 3 Анамнестические особенности детей с перинатальным контактом по ВИЧ инфекции

Таким образом, из таблицы следует, что перинатальный анамнез отягощен у всех пациентов. Высок процент наркозависимости (59,3%) и алкоголизма (6,3%) среди ВИЧ-позитивных женщин. Дети с подтвержденной перинатальной ВИЧ-инфекцией родились недоношенными у 41,5% ВИЧ-инфицированных матерей. Адекватная химиопрофилактика проведена только у 35 детей (7,8%), оказавшихся инфицированными, в то время как в группе ВИЧ-негативных детей у 64 (62,7%) - p<0,001. Не проводилась химиопрофилактика вертикальной трансмиссии ВИЧ у 74% инфицированных детей (p<0,001). Внутриутробные инфекции зарегистрированы у 340 матерей ВИЧ-инфицированных детей (75%) и у 177 новорожденных (39,5%). В основном наблюдался хронический вирусный гепатит С. Относительно невысокие показатели диагностирования у ВИЧ-инфицированных женщин других заболеваний, объясняется, прежде всего, тем, что среди них многие не обследованы во время беременности на внутриутробные инфекции. Родились в тяжелом состоянии 104 (22,9%) ВИЧ-инфицированных ребенка и 7 (7,8%) детей, оказавшихся неинфицированными (p<0,001). В состоянии средней тяжести - 212 (47,3%) инфицированных детей. Оценка по шкале Апгар ниже 6 баллов зарегистрирована у 316 детей с ВИЧ-инфекцией (70,5%) и у 52 (50,9%) ВИЧ-негативных детей (p<0,001). Абстинентный синдром новорожденных, обусловленный употреблением матери во время беременности и непосредственно перед родами наркотических веществ внутривенно, диагностирован у 28 детей с ВИЧ-инфекцией и одного ВИЧ-негативного ребенка (p<0,05). Неонатальные судороги наблюдались у 39 детей (8,7%) в структуре токсико-метаболического и гипоксически-ишемического перинатального поражения нервной системы. В дальнейшем с симптоматической эпилепсией наблюдалось 47 пациентов (10,4%). Данные анамнестического обследования свидетельствуют, что врожденные пороки развития регистрируются чаще у детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией (5,5%), чем у серонегативных пациентов (3,9%). Наиболее часто диагностированы пороки развития нервной системы. У детей отмечалась гипоплазия мозолистого тела, арахноидальные кисты, пахигирия, спинномозговые грыжи.

Следовательно, полученные данные свидетельствуют, что вероятность инфицирования детей с неадекватной профилактикой вертикальной трансмиссии ВИЧ достоверно выше. Так же тяжелое состояние при рождении и показатели по шкале Апгар ниже 6 баллов у детей с ВИЧ-инфекцией диагностируются чаще, чем у ВИЧ-негативных пациентов.

Основная сложность в диагностике ВИЧ-индуцированных неврологических нарушений состоит в том, что данные заболевания необходимо дифференцировать от поражений нервной системы перинатального периода другой этиологии. Приведенные анамнестические данные свидетельствуют о том, что у детей наблюдаются гипоксически-ишемические, токсико-метаболические и инфекционные (исключая ВИЧ) перинатальные поражения ЦНС. При первичном неврологическом обследовании выявлены следующие особенности. Диагноз перинатальное поражение ЦНС сочетанного генеза установлен у 296 (66%), а органическое поражение ЦНС у 22 детей (4,9%). Детский церебральный паралич диагностирован у пациентов 18 (2,6%) на основании данных клинического обследования и подтвержден данными нейровизуализации. Врожденный сифилис с поражением ЦНС диагностирован у 18 детей, данный диагноз подтвержден результатами исследования спинномозговой жидкости и нейровизуализацией. В дальнейшем мы имели возможность наблюдать динамику развития неврологических нарушения, оценить взаимосвязь между состоянием детей и проводимой антиретровирусной терапией и нейропротекторной терапией, подтверждая или опровергая ВИЧ-индуцированный характер поражения нервной системы.

Результаты неврологического обследования детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией

Известно, что диагноз ВИЧ-индуцированного поражения нервной системы базируется на двух основополагающих критериях: первый - подтвержденный диагноз ВИЧ-инфекции, второй - прогрессирующий характер приобретенных неврологических расстройств. Устанавливая диагноз - подострый ВИЧ-энцефалит мы руководствовались данными положениями и подтверждали их при нейровизуализации. Учитывая особенности прогрессирования неврологических расстройств, считаем необходимым представить показатели в соответствии со стадийностью инфекционного процесса. При клиническом обследовании больных с перинатальной ВИЧ-инфекцией выявлены неврологические нарушения, представленные в таблице 4.

Таблица 4 Основные неврологические нарушения у пациентов с перинатальной ВИЧ-инфекцией

Особый интерес представляет изучение острой ВИЧ-инфекции у детей. Данная стадия заболевания, часто не диагностируемая, отмечена нами у 60 пациентов (13 % от всех детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией и 50,4% детей первого года жизни). Симптомы манифестации ВИЧ-инфекции наблюдались у детей в возрасте 3,0 ± 0,5 мес. Центральная нервная система вовлекается в данный процесс у 80 % детей. У 8 детей при рождении уже были выявлены признаки внутриутробной инфекции. Клиническими проявлениями явились задержка внутриутробного развития плода, генерализованная лимфоаденопатия, гепатоспленомегалия, анемия, тромбоцитопения, гипербилирубинемия, поражение ЦНС (внутриутробный менингоэнцефалит). У некоторых из них подтверждено антенатальное инфицирование обнаружением ДНК ВИЧ в первые два дня жизни ребенка. Острый ВИЧ-энцефалит зарегистрирован у 35 детей первого года жизни (29,4%) и 3 (0,9%) пациентов старше 12 месяцев. Клинические проявления прогрессирующего поражения центральной нервной системы, вероятно обусловленной ВИЧ-инфекцией, диагностировались у пациентов с 4,0 ± 1,5 мес. Основные неврологические симптомы в структуре острого ВИЧ-энцефалита представлены в таблице 5.

Таблица 5 Неврологические синдромы при остром ВИЧ-энцефалите у детей первого года жизни

Таким образом, дебют острого ВИЧ-энцефалита всегда сопровождался нарушениями сознания, внутричерепной гипертензией. Патогномоничным явилось развитие симптоматической эпилепсии, как правило, парциальной.

Проанализированы исходы острого ВИЧ-энцефалита. Выздоровление без резидуальных изменений отмечено у 8,5% детей. Основная группа детей (77%) наблюдалась впоследствии по поводу задержки развития моторных и психических (прежде всего - речевых) функций. Наиболее тяжелые последствия энцефалита наблюдались у трех детей с развившимся спастическим тетрапарезом, грубой задержкой развития и симптоматической эпилепсией. Спастический гемипарез сформировался впоследствии у двух пациентов, однако психическое развитие пострадало у них в меньшей степени, речевые навыки были сохранены. Экстрапирамидные нарушения (гиперкинезы), которые не выявлялись в остром периоде заболевания, отмечены у 6 детей. Последствием перенесенного энцефалита у двух пациентов явились нарушения зрения и нейросенсорная тугоухость. Основными причинами гибели пациентов считаем отсутствие адекватного наблюдения за ВИЧ-инфицированными детьми первого года жизни, позднее обращение за медицинской помощью и, соответственно, несвоевременное установление диагноза и назначение антиретровирусной терапии. Подострый ВИЧ-энцефалит диагностирован у 272 пациентов с перинатальным путем инфицирования (64 из них - дети первого года жизни). Основные клинические проявления подострого ВИЧ-энцефалита представлены в таблице 6.

Таблица 6 Основные неврологические синдромы в структуре подострого ВИЧ-энцефалита

Основным неврологическим проявлением подострого ВИЧ-энцефалита является отставание детей в психомоторном развитии. Причем, обращает на себя внимание прогрессирующий характер когнитивных и моторных нарушений, дети не только не приобретают навыки, но и утрачивают уже имеющиеся. У пациентов первых лет жизни особое значение имеет нарушение речевого развития, прежде всего, страдает моторная речь. Двигательные нарушения у 74 детей (27,2%) представлены нарастающей пирамидной симптоматикой, чаще формировался спастический гемипарез, реже - спастическая диплегия. Экстрапирамидные нарушения выявлены у 31 ребенка (11,3%). Развитие приобретенной прогрессирующей микроцефалии, являющейся одним из общепринятых критериев диагностики подострого ВИЧ-энцефалита, наблюдалось у 16 пациентов. Гипертензионно-гидроцефальный синдром диагностирован у 133 детей, из них - 78 детей первого года жизни. К заболеваниям нервной системы, вызванным непосредственно вирусом иммунодефицита человека, относят дистальную симметричную полинейропатию. В нашем исследовании данное заболевание зарегистрировано у 2 пациентов первого года жизни и 16 детей после 12 месяцев. Нуклеозидные нейропатии, как проявления нежелательных явлений антиретровирусной терапии, диагностированы у 3 детей на фоне приема антиретровирусных препаратов. Все дети получали сочетание двух нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы вируса - зерит и видекс. Диагноз полинейропатии у всех детей установлен на основании клинических данных и подтвержден результатами электронейромиографии. При данном исследовании выявлен преимущественно аксональный характер повреждения периферического двигательного нейрона. Оппортунистические инфекции центральной нервной системы у детей регистрируются реже, чем у взрослых. В нашем исследовании этот показатель составил 3,7%. У пациентов с перинатальной инфекцией зарегистрированы шесть случаев криптококкового менингоэнцефалита. Генерализованная цитомегаловирусная инфекция с поражением ЦНС отмечена у 3 пациентов первого года жизни и одного старше 12 месяцев. У одной пациентки 3 месяцев и 2 пациентов старше 12 месяцев нами диагностирован кандидозный менингоэнцефалит. У всех детей заболеванию предшествовал персистирующий орофаренгеальный кандидоз, вызванный Candida albicans. Токсоплазмоз с поражением ЦНС диагностирован у 4 пациентов. У двух детей первого года жизни диагноз установлен посмертно. Туберкулезный менингоэнцефалит развился у одной пациентки 5 лет на фоне туберкулеза внутригрудных лимфатических узлов. Острое нарушение мозгового кровообращения диагностировано у двух детей. Субарахноидальное и внутримозговое кровоизлияние на фоне поздней формы геморрагической болезни новорожденных развилось у ребенка в возрасте 2-х месяцев. Ишемический инсульт у пациента 4-х лет в бассейне средней мозговой артерии сопровождался афазией и спастическим гемипарезом. Опухоль головного мозга диагностирована у ребенка 2-х лет.

Лабораторные данные. Основными показателями, на которые мы ориентировались для выбора тактики ведения больного и оценки эффективности проводимой терапии были клинические данные (в данном исследовании - прежде всего неврологический статус) и результаты иммунологического и вирусологического исследования. На рисунке 1 представлены иммунологические данные в зависимости от стадии заболевания у детей первого года жизни до начала лечения.

Рис. 1. Основные показатели клеточного иммунитета (%) у детей первого года жизни до начала антиретровирусной терапии

Из диаграммы следует, что минимальные значения уровня CD-4-лимфоцитов (как абсолютные, так и относительные) получены на стадиях прогрессирования заболевания (В3, С3). До начала антиретровирусной терапии мы наблюдали так же детей в стадии А3, которые через 6-8 месяцев после первичного обследования переходили в категорию В3 и С3. У всех пациентов до начала терапии изучалась вирусная нагрузка плазмы в динамике. На рис. 2 представлена зависимость вирусной нагрузки плазмы у детей в возрасте менее 12 месяцев от стадии заболевания до начала антиретровирусной терапии.

Рис. 2. Основные показатели вирусной нагрузки плазмы у детей первого года жизни до начала антиретровирусной терапии (копий РНК ВИЧ в мл плазмы)

Из представленной схемы следует, что вирусная нагрузка плазмы у детей является показателем, который коррелирует со стадией заболевания, а, следовательно, с выраженностью клинических неврологических симптомов. Вирусная нагрузка у детей раннего возраста достигала в среднем 4,5 млн. копий вирусной РНК, хотя у больных в стадии С3 и при острой ВИЧ-инфекции мы наблюдали максимальные показатели вирусной нагрузки 10-12 млн. копий РНК ВИЧ в мл.

Изучены показатели иммунного статуса детей в возрасте старше 12 месяцев до начала проводимой терапии. Показатели сгруппированы соответственно стадийности инфекционного процесса. На рис. 3 представлена динамика иммунологических показателей у детей в возрасте старше 12 месяцев до начала лечения.

Рис. 3. Основные показатели клеточного иммунитета (%) у детей старше 12 месяцев до начала антиретровирусной терапии

У детей старше 12 месяцев минимальное количество CD4-лимфоцитов зарегистрировано на стадии заболевания С3. На рис. 4 изображена динамика вирусной нагрузки плазмы (количество копий РНК ВИЧ в мл) до начала антиретровирусной терапии у детей в возрасте старше 12 месяцев.

Рис. 4. Вирусная нагрузка плазмы детей в возрасте старше 12 месяцев до начала терапии

Из представленного графика следует, что вирусная нагрузка детей старше 12 месяцев до начала лечения достригает 2,8 млн. копий вирусной РНК в мл плазмы и четко зависит от стадии заболевания. Минимальное значение зарегистрировано у пациентов на стадии А1 и соответствует примерно 500 тысяч копий вирусной РНК в мл плазмы. Так же можно утверждать, что даже у больных в клинической категории С данный показатель значительно ниже, чем у детей в возрасте до 12 месяцев.

Вирусная нагрузка ликвора. Мы исследовали спинномозговую жидкость у 26 детей с острым ВИЧ-энцефалитом и 4 пациентов, у которых на фоне подострого ВИЧ-энцефалита развились признаки острой нейроинфекции, предположительно оппортунистической, что послужило показанием к люмбальной пункции. Следует отметить, что при стандартном исследовании ликвора не выявлено специфических признаков ВИЧ-энцефалита. При исследовании спинномозговой жидкости у всех пациентов обнаружен умеренный лимфоцитарный плеоцитоз (85%), повышение белка (53%). Интерес представляло изучение вирусной нагрузки, то есть количества РНК ВИЧ в единице объема ликвора. Данный показатель является маркером степени тяжести и основным прогностическим критерием динамики неврологических нарушений. У детей с острым ВИЧ-энцефалитом показатели вирусной нагрузки ликвора составили в среднем 280000±1300 копий РНК ВИЧ в мл спинномозговой жидкости до начала лечения и 92000±1020 копий РНК ВИЧ через 14 дней на фоне антриретровирусной терапии. У детей с подострым ВИЧ-энцефалитом показатели вирусной нагрузки ликвора составили от 103000 до 110000 копий РНК ВИЧ в мл до лечения и от 3000 до 2500 через 14 дней после начала антиретровирусной терапии.

Психометрическое тестирование. Особое значение при проведении комплексного обследования детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией имеет психометрическое тестирование. В данном разделе мы представляем результаты обследования 45 детей, которые находятся в РКИБ постоянно и данные 40 пациентов, поступающих в РКИБ из домов ребенка для обследования. Для удобства интерпретации результатов и ввиду различия методик обследования в разном возрасте дети разделены в две группы: до трех лет и старше 3 лет.

Обобщая результаты по исследованию познавательных способностей, можно отметить, что когнитивные функции у всех детей при первичном тестировании не соответствовали возрастным нормативам. Выявлено, что 60% пациентов, поступивших в РКИБ, отставали в психомоторном и речевом развитии более чем на 12 месяцев. Диагноз органическое поражение центральной нервной системы с грубым отставанием в психоречевом развитии установлен у 15% пациентов. Ведущим типом мышления является наглядно-образное. Анализируя результаты исследования вербально-логических операций, можно отметить, что наиболее успешно дети справлялись с заданиями на классификацию и выделение существенных признаков предметов. Тесты на способность к умозаключениям вызвали наибольшие затруднения (не справились при первичном тестировании все пациенты). По результатам исследования памяти отмечено, что все дети испытывают трудности опосредованного запоминания. Выявлены истощаемость внимания, слабая произвольность и переключаемость у всех детей. Однако в случаях эмоциональной заинтересованности были зафиксированы результаты высокой концентрации внимания.

При поступлении в РКИБ с тестами на изучение внимания и по теме «Окружающий мир» не справились 14 детей младшей возрастной группы из 15. Математические задачи не решили 12 детей.

Исследование воображения у детей показало высокую степень оригинальности образов и гибкость. По результатам диагностики эмоциональной сферы можно отметить, что большинство детей способны эффективно дифференцировать эмоциональное состояние друг друга, различать свое настроение. Однако все обследованные имеют сложности контроля над собственным эмоциональным состоянием. Личностными особенностями, изученными у детей старшей возрастной группы, являются высокая степень тревожности, заниженная самооценка, высокая степень недоверия к миру. Однако у большинства детей есть стремление к эмоционально-положительным отношениям с взрослыми, осознание зависимости, восприятие их как защиты, что может являться важным опорным пунктом при педагогической работе с этими детьми. В ходе групповых занятий по развитию эмоциональной сферы выявлены особенности межгруппового взаимодействия между детьми. Наиболее распространенный тип отношений - соперничество.

Особенностями поведения являлись агрессия (30 пациентов), аутоагрессия (12 пациентов). Синдром дефицита внимания с гиперактивностью диагностирован у 36 пациентов старшей возрастной группы. Снижение мотивации к обучению выявлено у 12 пациентов (все дети школьного возраста). Дисграфия, дислексия, нарушение пространственного восприятия у 12 пациентов. Выявленные особенности (тревожность, заниженная самооценка, агрессивность) являются характерными чертами детей, воспитывающихся в детских домах.

Логопедическое тестирование детей старшей возрастной группы выявило задержку речевого развития у 80% пациентов, дизартрию в сочетании с задержкой развития речи у 20%. Общее недоразвитие речи диагностировано у 5% детей, сенсомоторная алалия - у 5%. Логопедическое тестирование детей младшей возрастной группы выявило, что общее недоразвитие речи отмечается у 5, задержка темпов речевого развития - 9, дизартрия в сочетании с задержкой речевого развития - 8, механическая дислалия - 2, сенсомоторная алалия - 1. Особенности поведения детей представлены, прежде всего, избирательным негативизмом (3 пациента). Специфические расстройства развития выявлены у 5 пациентов (диагноз установлен психиатром). Следует отметить, что повторное тестирование после курса психокоррекционной терапии и систематических логопедических занятий с детьми, постоянно находящимися в РКИБ, позволило выявить существенные различия в уровне психоречевого развития с детьми аналогичного возраста из других детских учреждений, оставшихся без попечения родителей. По данным на 2009 год из 45 ...