Роль окислительного стресса в развитии и прогрессировании поздних осложнений сахарного диабета 2 типа. Возможности антиоксидантной терапии

0,0048 ± 0,0011

p3-1=

p3-2=

p3-4=0,004

0,0064± 0,0010

p4 -1=0,0004

p4-2=0,029

p4 -3=0,004

0,0019 ± 0,0009

Рк-1=0,003

рк-2<0,001

Рк-3<0,001

рк-4<0,001

Рисунок 3а. Содержание АДФГ спонтанных и индуцированных у больных СД 2 типа в различных группах

Примечание: АДФГ с1-с4 альдегид-динитрофенилгидразоны спонтанные в 1- 4группах,

АДФГ и1-и4 альдегид-динитрофенилгидразоны индуцированные в 1- 4группах

Рисунок 3 б. Содержание КДФГ спонтанных и индуцированных у больных СД 2 типа в различных группах.

Примечание: КДФГ с1-с4 кетон-динитрофенилгидразоны спонтанные в группах 1-4

КДФГ и1-и4 кетон-динитрофенилгидразоны индуцированные в группах 1-4

Достижение компенсации углеводного обмена, безусловно, способствует снижению содержания окислено модифицированных белков: при недлительно текущем диабете содержание АДФГ индуцированных уменьшается на 43%, при длительном течении заболевания - происходит их снижение на 10%., однако не достигая нормы (p =0,019 и p=0,007 соответственно) Аналогичные изменения происходят и в содержании КДФГс и КДФГи при небольшой длительности заболевания (на 15%(p=0,210) и 38%(p=0,125) соответственно), при длительно текущем сахарном диабете происходит снижение данных показателей на 25% (p=0,039) (Рис.4)

Рисунок 4. Влияние компенсации углеводного обмена на содержание окислено модифицированных белков у больных СД 2 типа.

Примечание:

АДФГс3 - с4 - динамика снижения содержания спонтанных альдегид-динитрофенилгидразонов в 3-ей и 4-ой группах при улучшении гликемического контроля

АДФГи3 - и4 - динамика снижения индуцированных альдегид-динитрофенилгидразонов в 3-ей и 4-ой группах при улучшении гликемического контроля

КДФГ с3-с4 - динамика снижения спонтанных кетон-динитрофенилгидразонов в 3-ей и 4-щй группах при улучшении гликемического контроля

КДФГ и 3-и4 - динамика снижения индуцированных кетон-динитрофенилгидразонов в 3-ей и 4-ой группах при улучшении гликемического контроля

Следовательно, улучшение гликемического контроля ведёт за собой статистически значимое ограничение окислительной модификации белков, однако же не нормализует его полностью, что служит как источником новых свободных радикалов, активизируя ПОЛ, карбониловый стресс и приводит к структурным и функциональным изменением белков при небольшой длительности заболевания в условиях компенсации на данный момент углеводного обмена.

Детальный корреляционный ОМБ и молекулярных продуктов ПОЛ показал статистическую значимость их взаимосвязи (табл.4)

Таблица 4

Корреляционные зависимости ОМБ и молекулярных продуктов ПОЛ у больных СД 2 типа (n= 56)

показатели	r	p
АДФГ с - ДК	-0,43	0,01
АДФГ с - МДА	- 0,43	0,01
АДФГ и - МДА	0,42	0,01
АДФГ с - СОД	0,52	0,004
АДФГи - СОД	0,51	0,003
КДФГ с TK	0,38	0,03
КДФГ с - МДА	0,5	0,04
КДФГ и - МДА	0,67	0,005

Уровень АДФГс (наиболее ранний маркёр повреждения, свидетельствующий о нарушении окислительного потенциала клетки) статистически значимо коррелировал с активностью СОД (r=0,52; p =0,004) и отрицательно с ДК (r= - 0,43, p=0,01) и МДА (r = - 0,43, p= 0,01). Взаимосвязь АДФГи и СОД была также очевидной (r=0,51; p =0,003). При сопоставлении коэффициентов корреляции значимых различий между ними найдено не было(p=0,32), что свидетельствовало о том, что эти данные не являются случайными, а отражают патогенетические взаимосвязи между составляющими окислительного равновесия на самых ранних этапах заболевания. Вероятно, при небольшой длительности заболевания окисленные модифицированные белки выполняют и антиоксидантную функцию, способствуя восстановлению окислительного потенциала клетки за счёт активации СОД, тем самым ограничивая СРО. Значительно модифицированные белки (КДФГ), статистически значимо присутствуя при компенсированном сахарном диабете большой длительности (p= 0, 002), свидетельствуют об истощении резервно-адаптационных возможностей организма.

В нашем исследовании значимой взаимосвязи между АДФГс и гликозилированным гемоглобином не найдено (r=0,17;p=0,34). Между АДФГи, КДФГ и гликозилированным гемоглобином существует статистически значимая взаимосвязь (r=0,368, p = 0, 047 и r=0,354, p = 0, 043 соответственно).

Следует сказать, что между АДФГс и АДФГи , а также между КДФГс и КДФГ и существует тесная взаимосвязь (r=0,0546,p=0,001 и r=0,81, p<0,001 соответственно), в то время как между АДФГс и КДФГс статистически значимой связи нами не обнаружено (r=0,048,p=0,804)., а индуцированные АФДГ значимо коррелируют с индуцированными КДФГ (r=0,651, р< 0,001). Вероятно, окислено модифированные белки иницируют генерацию свободных радикалов, вследствие чего уровень ДК возрастает в 1,5 раза (р=0,029), содержание Т К увеличивается в 1,6 раза (р=0,049).

Полученные нами данные позволяют , вероятно, об этапности развития СРО, а также подтверждают мысль о том, что в спокойном состоянии (без индукторов, которыми являются свободные радикалы) окислено модифицированные белки являются нейтральными в плане дальнейшего углубления окислительного стресса. При дальнейшей генерации свободных радикалов (вследствие гипергликемии, гликозилирования, ослабления антиоксидантной защиты) происходит активация ОМБ, которая стимулирует ПОЛ, служит дополнительным источником свободных радикалов, инактивирует антиоксидантные ферменты, что служит источником для активизации свободно-радикального окисления и формирует так называемый « порочный круг свободно-радикального окисления)

Схему возможной взаимосвязи ОМБ и ПОЛ можно представить в виде «порочного круга» (рис.5)

Рисунок 5. Потенциальная взаимосвязь ОМБ и ПОЛ (порочный круг).

Примечание:СР - свободные радикалы

Нами проведён анализ содержания метаболитов оксида азота у пациентов различной компенсацией углеводного обмена при различной длительности заболевания (табл. 5) Все группы отличались от контроля (p=0,024).

Отмечено статистически значимое различие между исследуемыми группами, за исключением групп 2 и 3 (p =0,123) - табл.5

Таблица 5.

Содержание оксида азота у пациентов СД 2 типа в зависимости от длительности заболевания и компенсации углеводного обмена. (Мe [25p;75p]).

Показатель	Компенсированный СД 2 тип до 5 лет Группа 1 (n =14)	Компенсированный СД 2 тип более 5 лет Группа 2 (n=10)	Декомпенсированный СД 2 тип до 5 лет Группа 3 (n=12)	Декомпенсированный СД 2 тип более 5 лет Группа 4 (n=14)
Оксид азота, мкг/мл	0,53 [0,48:0,65] p1-2=0,017 p1-3=0,023	0,26 [0,19:0,37] р2-1=0,017 p2-4=0,011	0,35 [0,31:0,43] р3-1=0,023 p3-4=0,036	0,84 [0,62:1,14] р4-2=0,011 p4-3=0,036

Одновременно с увеличением содержания метаболитов оксида азота по мере увеличения окислительного стресса (с увеличением длительности заболевания, декомпенсации углеводного обмена) происходило снижение эндотелийзависимой вазодилатации. Так, если в ходе пробы с реактивной гиперемией в 1- й группе прирост диаметра артерии после декомпрессии составил 12[12;13] % , то во 2-й - 7[5;8] %, в 3-й - 10[9;11] %, в 4 - 3[2;4]%. Эти данные позволяют предположить, что в условиях окислительного стресса происходит более выраженное повреждение эндотелия, так как оксид азота в реакции с супероксид радикалом трансформируется с токсичный пероксилнитрит и теряет своё вазодилатирующее свойство (Рис 6а, б)



а) б)

РИС 6

а) Содержание оксида азота у пациентов с СД 2 типа в зависимости от длительности заболевания и компенсации углеводного обмена.

б) Эндотелийзависимая вазодилатация у пациентов СД 2 типа в зависимости от длительности заболевания и компенсации углеводного обмена.

Примечание:NO 1 - содержание метаболитов оксида азота в 1-ой группе,

NO 2 - содержание метаболитов оксида азота во 2-й группе,

NO3 - содержание метаболитов оксида азота в 3-ей группе

NO4 - содержание метаболитов оксида азота в 4-ой группе

ЭЗВД 1- 4 -прирост диаметра плечевой артерии в пробе в реактивной гиперемией (эндотелий-ависимая изаводилатация) в 1-ой - 4х г группах,

По мнению нобелевского лауреата Дж. Вейна « эндотелий- это маэстро кровообращения, а NO- дирижёрская палочка в руках маэстро. Окислительный стресс может играть роль руки дирижёра, чьё ускоренное движение может вызвать какафонию звуков.

Ранее доказано, что NO индуцирует образование и регулирует активность ряда важнейших белков и ферментов: цитохрома Р 450, супероксиддисмутазы, глутатионпероксидазы, 5-липоксигеназы, Na+,K+АТФазы, рибонуклеотидредуктазы, каспазы, ДНК-лигазы, активирует гуанилатциклазу, активатор плазминогена, циклооксигеназу, АДФ-рибозилтрансферазу (Голиков П. П., 2004), и сама молекула обладает антиоксидантными свойствами. (Недосугова Л. В. 2006)

Нами показано, что азота выполняет свои функции как ангиопротектор, вазодилататор, эндотелиопротектор, выступая в качестве эндогенного антиоксиданта относительно на ранних стадиях сахарного диабета. Об этом свидетельствует заметная положительная корреляция оксида азота с активностью СОД (r= 0,66, p=0,006) на этом этапе.

Однако в условиях нарастающего окислительного стресса эта взаимосвязь утрачивается (табл. 6) свидетельствуя, вероятно, о трансформации оксида азота и его метаболитов в цитотоксичный пероксилнитрит, оказывающий цитотоксическое действие.

Таблица 6.

Корреляции оксида азота с СОД и КАТ в различных группах

Показатели / группы	1 (n=14)	2 (n=10)	3 (n=12)	4 (n=14)
ОАА	r= 0,45, p=0,006	r= - 0,12, p=0,66	r= - 0,23, p=0,46	r= - 0,35, p=0,49
Активность СОД	r= 0,66, p=0,006	r= 0,36, p=0,07	r= 0,21, p=0,19	r= 0,07, p=0,79
Активность Кат	r= - 0,11, p=0,79	r= - 0,32, p=0,11	r= - 0,34, p=0,54	r= - 0,47, p=0,06

Значимые корреляционные связи оксида азота с молекулярными продуктами ПОЛ, окисленно модифицированными белками при углублении окислительного стресса подтверждают гипотезу о взаимосвязи всех составляющих свободнорадикального окисления, и особенно эта связь прослеживается при углублении окислительного стресса (табл. 7)

Таблица 7.

Корреляции оксида азота и молекулярных продуктов ПОЛ, ОМБ в различных группах

Показатели / группы	1 (n=14)	2 (n=10)	3 (n=12)	4 (n=14)
Интенсивность	r= -0,139, p=0,74	r= - 0,26, p=0,53	r= 0,02, p=0,75	r= 0,14, p=0,64
ДК	r= 0,02, p=0,55	r= 0,08, p=0,47	r= 0,21, p=0,72	r= 0,59, p=0,02
ТК	r= 0,39, p=0,36	r= 0,31, p=0,44	r= 0,27, p=0,52	r= 0,16, p=0,62
МДА	r= 0,16, p=0,43	r= 0,68, p=0,015	r= 0,23, p=0,57	r= 0,32, p=0,08
АДФГ с	r= -0,34, p=0,41	r= 0,24, p=0,56	r= 0,76, p=0,028	r= 0,14, p=0,61
АДФГ и	r= -0,36, p=0,36	r= 0,07, p=0,86	r= 0,02, p=0,94	r= 0,51, p=0,04
КДФГ с	r= -0,32, p=0,42	r= -0,11, p=0,79	r= 0,31, p=0,46	r= 0,58, p=0,027
КДФГ и	r= -0,25, p=0,51	r= 0,72, p=0,001	r= 0,22, p=0,07	r= 0,17, p=0,08

Учитывая параболическую кривую биоактивности оксида азота, простого количественного определения метаболитов оксида азота с помощью реакции Грисса недостаточно, так как относительно высокий уровень метаболитов может свидетельствовать как о достаточной антиоксидантной активности оксида азота и ограничении окислительного стресса, а, с другой стороны, говорить об активизации свободно - радикального окисления и усугубления эндотелиальной дисфункции. В связи с чем целесообразно, наряду с определением нитратов и нитритов в плазме крови, в динамике определять направленность окислительного стресса (интенсивность СРО, ОАА, АОФ), а также содержание фактора фон Виллебранда, имеющего значимые корреляционные зависимости с интенсивностью свободно-радикальных процессов у больных СД типа2 (r=0,23, р=0,049) и антиоксидантной активностью (r= -0,18; 0,23, р=0,051).

Свободно-радикальное окисление тесно связано с показателями липидного обмена. Нами показано, что при компенсированном СД 2 типа небольшой длительности, по сравнению с контролем, статистически достоверно повышено количество OX (p=0,031) ТГ (p = 0,013), ЛПНП (p = 0, 038), ЛПОНП (p=0,024), а также снижено содержание ЛПВП (p= 0,036). Все атерогенные показатели липидограммы статистически значимо положительно коррелируют с интенсивностью СРО (p<0,001), за исключением ЛПВП (r=-0,38, p<0,001), и отрицательно - с общей антиоксидантной активностью (p<0,01). Ранее было предположено, что гиперхолестеринемия способствует усиленной выработке пероксилнитрита в связи с недостатком тетрагидробиоптерина, снижения активности глутатионового механизма антиоксидантной защиты, в связи с вторичным ингибированием NOS-3 посредством повышения экспрессии гена кавеолина -1, а также в связи с накоплением других реактивных радикалов, что значительно усугубляет эндотелиальную дисфункцию (Недосугова Л. В. 2006). Нами показана статистически значимая взаимосвязь NO и уровня общего холестерина (r = - 0,47, p= 0,041) при СД 2 небольшой длительности, что подтверждает значение липотоксичности для эндотелия.

По нашим данным, функциональная активность в- клетки значимо коррелирует как с уровнем гликозилированного гемоглобина (r= - 0,41; p=0,043), так и с уровнем триглицеридов (r= - 0,56; p=0,004), причём при помощи метода пошаговой регрессии нами выявлена большая значимость негативного влияния триглицеридов, что свидетельствует о выраженном влиянии липотоксичности на снижение резервных возможностей в- клетки островков Лангерганса, возможно, через интенсификацию СРО.

Ранее было доказано, что существует вполне закономерная взаимосвязь между активацией свободно-радикальных процессов, гиперактивностью тромбоцитов и активацией прокоагуляционых факторов, приводящих в итоге к повышенному тромбообразованию при СД типа 2 (Недосугова Л. В., 2006). Нами проведён анализ взаимосвязи некоторых показателей агрегатограммы с интенсивностью СРО (табл. 8)

Таблица 8

Корреляционные критерии показателей агрегатограммы с интенсивностью свободнорадикального окисления у пациентов, страдающих СД типа 2 (n=97)

Показатель	r	t (n-2)	p
SL АДФ 5мкМ	0,18	1,74	0,084
SL АДФ 2мкМ	0,25	2,55	0,01
SL АДФ 0,5мкМ	0,15	1,52	0,13
LT АДФ 0,5мкМ	0,30	2,57	0,01
ристомицин0,8(mg/ml)	0,19	1,87	0,064
СРА	0,68	8,83	<0,001
РТА	0,67	8,77	<0,001

Примечание:

SL - степень агрегации тромбоцитов с АДФ разной концентрации

LT - скорость агрегации тромбоцитов с АДФ 0,5 мкМ

СРА - средний радиус агрегатов

РТА - размер тромбоцитарных агрегатов

Было отмечено, что статистически значимо коррелируют с интенсивностью СРО степень и скорость агрегации с небольшой концентрации агрегантов, но особенно значимо коррелируют с выраженностью СРО - спонтанная агрегация (СА) и размер тромбоцитарных агрегатов (РТА) (p<0,001). (табл.8)

Появление тромбоцитарных агрегатов в сосудистом русле свидетельствует о повышении внутрисосудистой активации тромбоцитов и снижении антиагрегационной активности стенки сосудов. Нами выявлена значимая корреляционная зависимость этого интегрального показателя с интенсивностью свободно-радикального окисления (r=0,68, p < 0,001)

Достижение компенсации, безусловно, способствует восстановлению тромбоцитарно- сосудистого гемостаза, однако не вызывает его нормализацию (p<0,05) (рис.7)

Примечание:

SL - степень агрегации тромбоцитов с АДФ разной концентрации

LT - скорость агрегации тромбоцитов с АДФ 0,5 мкМ

РИС.7 Тромбоцитарно-сосудистый гемостаз у больных СД типа2 в зависимости от компенсации СД типа 2

Методом пошагового линейного регрессионного анализа были определена значимость гликозилированного гемоглобина, длительности заболевания, интенсивность окислительного стресса для степени и скорости агрегации тромбоцитов под воздействием индуктора небольшой концентрации (2 и 0,5 мкМ), в связи с чем было выявлено, что наибольшую значимость имела интенсивность свободнорадикального окисления (в =0,239; p=0,018). Был сделан вывод о том, что именно интенсивность окислительного стресса определяет нарушения тромбоцитарного звена гемостаза и подтверждает мысль о том, что только нормализация гликемии не нормализует функцию тромбоцитов.

Также была уточнена взаимосвязь агрегация тромбоцитов с уровнем общего холестерина (r=0,56, p < 0,001), ЛПНП (r=0,50, p < 0,001), триглицеридов (r=0,45, p < 0,001), отмечена отрицательная корреляционная связь с ЛПВП (r= - 0,22, p = 0,048), что подтверждает взаимосвязь дислипопротеидемии у больных СД 2 типа с нарушением тромбоцитарно - сосудистого гемостаза, вероятно, за счёт активизации окислительного стресса.

При уточнении взаимосвязи плазменного звена гемостаза с гликированным гемоглобином, нами найдена статистически достоверная взаимосвязь с гликогемоглобином уровня фибриногена (p=0,029), АТ3 (p=0,0002), АЧТВ (p=0,001) , однако не отмечено корреляции с фибринолитической активностью. Последняя значимо коррелирует с интенсивностью ПОЛ (r=0,454, p=0,001).

По нашим данным, фибринолитическая активность тесно связана с активностью ферментативной антиоксидантной системы, а именно, определяется выраженная, статистически значимая взаимосвязь фибринолитической активности с активностью СОД (r= -0,66,p=0,018;), с интенсивностью свободнорадикальных реакций (r=0,454, p=0,001,) в то же время заметной взаимосвязи между фибринолитической активностью и гликированным гемоглобином найдено не было (r= -0,12, p=0,290). Это позволяет сделать вывод о том, что в генезе изменённого фибринолиза при сахарном диабете типа 2 , возможно, более значимо нарушение свободнорадикаьного равновесия за счёт снижения активности гликозилированных ферментов, и эти нарушения более значимы, чем прямое действие как накопления гликозилированного субстрата для генерации радикалов, так и гипергликемии. Не исключается взаимосвязь между ингибитором активатора плазминогена 1 и активностью антиоксидантных ферментов, возможно, через регулирующее влияние NO на активатор плазминогена (Schini-Kerth V.B., 1999) или через ОМБ.

Между фибриногеном и активностью ГП отмечается отрицательная значимая взаимосвязь (r=-0,71, p=0,029), что более детально характеризует взаимосвязь антиоксидантной активности и фибриногеном (ранее предиктором нарушения содержания фибриногена считалась общая антиоксидантная активность)

Активность антиотромбина III находится в обратной значимой зависимости от уровня первичных молекулярных продуктов пероксидации липидов (r= -0,65, p=0,020), однако имеется отрицательная связь и с КАТ (r=-0,77;p=0,003). Возможно, эта отрицательная связь с антиоксидантными ферментами (в данном случае, с каталазой) может объяснить, почему активизируется гликозилирование преимущественно белковых элементов противосвёртывающей системы, что является дополнительным фактором местного тромбообразования.

Таким образом, при снижении активности антиоксидантных ферментов первыми отвечают на данные нарушения фибринолитическая активность, затем АТ3, что и определяет повышение коагуляционного потенциала у больных СД 2 типа

Нами проведён анализ взаимосвязи интенсивности свободнорадикального окисления и основных электромиографических характеристик. Как оказалось, амплитуда М-ответа достоверно отрицательно коррелирует с интенсивностью СРО (r=-0,56, р=0,044), содержанием МДА (r=-0,65,p=0,021),. Аналогичные данные получены и относительно СРВ. По нашим данным, найдена положительная корреляция между СОД и СРВ (r=0,54,p=0,047, n= 64) и обратная корреляция между ОШ и и СРВ (r= -0,52,p=0,044, n=64).

С другой стороны, амплитуда М- ответа значимо коррелировала с активностью ГП (r=0,61,p=0,044) и была найдена заметная отрицательная корреляционная взаимосвязь c уровнем диеновых коньюгатов и уровнем триеновых коньюгатов (r = - 0,36, p= 0,034 и r = - 0,41, p= 0,032 соответственно). У больных СД 2 типа с течением длительности заболевания закономерно снижается спектральная мощность всех показателей, что согласуется с литературными данными, однако статистически значимо снижается показатель NN50 (p=0,034), подтверждая мысль о том, что данный показатель является не только ранним диагностическим критерием автономной нейропатии, но и критерием, статистически значимо различающимся у больных СД типа 2 в зависимости от степени компенсации и длительности заболевания.

Отмечена статистически значимая обратная корреляционная зависимость между интенсивностью окислительного стресса и мощностью спектра в диапозоне низких частот(r=-0,63; p=0,037) и высоких частот (r=-0,58; p=0,046). Тотальная мощность спектра статистически достоверно положительно коррелировала с общей антиоксидантной активностью как в абсолютных значениях (r=0,61; p=0,04), так и в нормализованных единицах (r=0,62; p=0,04), подтверждая постулат о том, что нервное волокно очень зависит в силу своих особенностей от дефицита антиоксидантной защиты. При оценке взаимосвязи с антиоксидантыми ферментами, определена статистически значимая взаимосвязь последних с мощностью спектров вегетативной регуляции в любом диапазоне (p< 0,001).

Нами выявлена отрицательная корреляционная зависимость между NN50 и интенсивности окислительного стресса (r=-0,69; p=0,013), а также статистически значимая положительная корреляционная связь между NN50 и антиоксидантными ферментами (каталазой и ГП) (r=0,83; p=0,003 и r=0,77; p=0,03 соответственно) что подтверждает мысль о том, что именно дефицит антиоксидантных ферментов ведёт к накоплению оснований Шиффа, усиленному гликозилированию и прогрессированию поражения нервного волокна при диабетической невропатии.

Симпатовагальный индекс статистически значимо коррелировал с уровнем гликозилированного гемоглобина (r= - 0,66;p=0,024) и положительно с активностью СОД. (r = 0,48, р=0,02) Учитывая, что СОД- первый антиоксидантный фермент, принимающий участие в удалении свободных радикалов,следует предположить, что данный индекс отражает напряжённость адаптационных систем и его снижение следует расценивать как истощение антиоксидантов и прогрессирование окислительного стресса.

По нашим данным, диабетическая ретинопатия значимо коррелирует с длительностью заболевания (r=0,52,p=0,0000,n=235),слабо, но достоверно с уровнем гликозилированного гемоглобина (r=0,17,p=0,011,n=227). Кроме того, нами была обнаружена недостоверная заметная ассоциация степени ретинопатии и интенсивности свободнорадикального окисления (r=0,25,p=0,11,n=113) и слабая недостоверная обратная связь общей антиоксидантной активности и степени ретинопатии.

Ассоциации между отдельными антиоксидантными ферментами и степенью ретинопатии нами не обнаружено, однако определена слабая отрицательная недостоверная взаимосвязь между уровнем церулоплазмина и степенью ретинопатии (r= - 0,19, p=0,077, n= 150)и заметная положительная, но недостоверная ассоциация между уровнем С-реактивного белка и степенью ретинопатии (r= 0,33, p=0,06, n= 110).

Оценивая взаимосвязь диабетической нефропатии и ОС, нами определены корреляции МАУ с интенсивностью последнего (r=0,32; p=0,03), общей антиоксидантной активностью (r=-0,21; p=0,05), содержанием окислено модифицированных белков (r=0,36; p=0,04), метаболитами оксида азота на ранних стадиях заболевания (r=-0,484; p=0,04). а также с уровнем гаптоглобина (r= 0,24; p=0,03), мочевой кислоты (r=0,25; p=0,04) Подтверждена корреляционная связь МАУ с маркёрами воспаления: С- реактивным белком (r=0,22; p=0,05), фибриногеном (r=0,28; p=0,05) Дифференцированной достоверной ассоциации нефропатии с отдельными антиоксидантными ферментами нами обнаружено не было.

Кроме того, нами оценена частота ассоциации нефропатии с ретинопатией (ч2=5,51, p=0001), диабетической стопой (ч2=5,36, p=006) , ИБС(ч2=5,02, p=0,025), ОНМК (ч2=7,02, p=0,07), ХОЗАНК (ч2=4,22, p=0,009), АГ (ч2=5,96, p=0,06) Вероятно, связующим фактором являлись активизация СРО и снижение общей антиоксидантной защиты

Следовательно, у пациентов СД типа 2, осложнённым нефропатией, уже на стадии микроальбуминурии имеются дополнительные факторы риска развития и прогрессирования нефро-ретинального, кардиоренального синдромов в связи с активизацией свободно-радикального окислительного стресса.

Уточнена взаимосвязь диастолической функции левого желудочка (E/A) с интенсивностью СРО (r= - 0,37; p=0,048) и ОАА (r=0,29; p=0,037), тогда как статистически значимой взаимосвязи с уровнем гликозилированного гемоглобина найдено не было. С увеличением длительности заболевания происходило достоверное снижение коэффициента E/A (p=0,03) и ОАА (p<0,001) что свидетельствовало о тесной взаимосвязи процессов СРО и выраженности диастолической дисфункции. Достоверно коррелировала с общей антиоксидантной активностью фракция выброса (p< 0,001).

Оценивая взаимосвязь между спектральными характеристиками церебрального кровотока и интегральными показателями окислительного стресса, нами найдена значимая положительная корреляция между показателем, характеризующим турбулентность кровотока в местах сужения сосудов, резкого перепада и неровностей стенки (SB) и интенсивностью окислительного стресса (r= 0,54; p=0,023,n=68).

Эластические свойства и тонус церебральных сосудов (скорость кровотока) значимо положительно коррелировали с состоянием общей антиоксидантной защиты (r= 0,38, p = 0, 022, n=68).

Нами отмечена значимая достоверная положительная корреляция между PI и маркёрами воспаления (СРБ, фибриноген)(r=0,64,p=0,0006,n=52 и r=0,61,p=0,0007 соответственно, n=52), подтверждая воспалительный генез атеросклеротических нарушений. Скоростные характеристики церебрального кровотока (D, S) статистически также значимо отрицательно коррелировали с данными маркёрами воcпаления (r= - 0,56, p=0,005,n=48)

По нашим данным, найдена заметная положительная корреляция ТИМ с NO (r= - 0,831, p=0,021) и с КАТ (r= - 0,755, p=-,049), тогда как значимых корреляций с уровнем гликированного гемоглобина нами не обнаружено.

Количество эритроцитарных сладжей (ЭС), регистрируемых в течение часового мониторинга, статистически значимо положительно коррелировало с интенсивностью свободнорадикального окисления(r=0,38,p=0,037,n=48) и отрицательно с ОАА (r=0,21,p=0,076,n=48).

Каждый из изучаемых инструментальных показателей, характеризующих наличие макроангиопатий (ТИМ, ЛПИ, Е/A,) достоверно коррелировал с одним или несколькими лабораторными маркёрами атеросклероза. В то же время только интенсивность свободно-радикального окисления статистически значимо коррелировала с ТИМ, ЛПИ, E/A (r=0,42,p=0,031; r= - 0,72, p=0,030; r= - 0,61, p=0,007 соответственно), при этом статистически значимых различий между коэффициентами корреляции не отмечено, что подтверждает взаимосвязь структурных маркёров атеросклероза у больных сахарным диабетом 2 типа с интенсивностью свободно-радикального окисления. (табл. 9)

Таблица 9

Взаимосвязь структурных и лабораторных маркёров атеросклероза у больных сахарным диабетом 2 типа.

Показатель	ТИМ (n= 74)	ЛПИ (n = 62)	E/A (n=58)
Общий холестерин	r= -0,31, p=0,023	r= -0,41, p = 0,06	r= -0,39,p=0,061
ЛПНП	r= -0,33,p=0,042	r= - 0,43,p=0,05	r= - 0,40,p= 0,09
ЛПОНП	r= -0,25,p=0,062	r= - 0,51, p=0,31	r= -0,28,p=0,07
ЛПВП	r=0,29,p=0,071	r=0,21,p=0,62	r=0,32,p=0,03
ТГ	r= -0,31, p=0,49	r=0,23,p=0,52	r= - 0,44,p=0,055
СРБ	r=0,24,p=0,04	r= -0,77,p=0,04	r= - 0,35, p=0,12
фибриноген	r=0,34,p=0,033	r= 0,49, p=0,08	r= -0,24,p=0,43
ИСРО	r= 0,42,p=0,031	r= 0,72, p=0,030	r= - 0,61,p=0,007
ОАА	r= - 0,41, p=0,043	r= - 0,13,p=0,58	r= 0,30,p=0,025

В настоящее время неалкогольная жировая болезнь печени заслуженно считается некоторыми авторами как компонент метаболического синдрома (Cortez-Pinto H., 1999;Marchesini G, 2001) и сахарного диабета (Schindhelm R.K.,Diamant M., Dekker J.M.,2006). Проведён сравнительный анализ абсолютных частот встречаемости жирового гепатоза у пациентов с микроангиопатиями (ч2=13,36; p=0,004). Подтверждено, что АЛАТ является репрезентативным показателем NAFILD(r=0,26; р=0,008). Отмечена корреляция АЛАТ с интенсивностью окислительного стресса (r=0,81; р=0,048), с уровнем мочевой кислоты (r=0,31; р=0,025). Значимо коррелировала с интенсивностью окислительного стресса ГТП (r=0,97; р=0,001). У пациентов, имеющих жировой гепатоз, интенсивность окислительного стресса была в 1,8 раз выше, чем у пациентов, не имеющим жирового гепатоза.

Учитывая очень большие трудности в диагностике выраженности ОС у больных СД, нами предложены некоторые инструментальные методы и лабораторные критерии окислительного стресса, позволяющие оценить его выраженность и динамику в процессе лечения.

С этой целью мы использовали метод клиновидной дегидратации. При сопоставлении содержания молекулярных продуктов ПОЛ и некоторых качественных показателей высушенной сыворотки крови больных СД, в баллах, нами обнаружена значимая ассоциация. Показатель «Языковые микроструктуры » отрицательно коррелировал с активностью СОД (r= - 0,35; p=0,033), а показатель

«Листовидные микроструктуры » - с активностью КАТ (r=-0,382;p= 0,02). В процессе лечения антиоксидантами, наряду с изменением качественных показателей, полученных методом клиновидной дегидратации, наблюдалось тенденция к увеличению активности указанных антиоксидантных ферментов. Выявленная закономерность позволила нам сделать вывод о том, что с помощью метода клиновидной дегидратации можно объективно оценить наличие и выраженность окислительного стресса у конкретного пациента с СД типа 2 и оценить динамику процесса и эффективность лечения.

С помощью метода инфракрасной спектрометрии была создана математическая модель сахарного диабета (Заявка № 200910618/15 (008305).Положительное решение о выдаче патента на изобретение от 09.06.2010).Учитывая статистически значимую взаимосвязь интенсивности свободно-радикального окисления и гипергликемии, целесообразно предположить, что данная картина « образ болезни» будет соответствовать выраженности окислительного стресса у больных СД 2 типа.

Нами предпринята попытка оценить возможности уровня гаптоглобина в качестве суррогатного показателя, комплексно характеризующего выраженность свободно-радикальных реакций в организме. Отношение к этому белку неоднозначное: по

мнению одних авторов, гаптоглобин эффективно ингибирует свободно-радикальные реакции, инициированные как нативным, так и модифицированным окисленным гемоглобином (Алёшкин В. А.. 1988), другие считают, что гаптоглобин является параметром, который значительно ассоциирован с окислительным стрессом, и после СРБ является независимым критерием ОС у пациентов, независимо от типа сахарного диабета (Campenhout A.V., (2006).

Отмечена значимая корреляция данного показателя с МДА (r=0,70,p=0,017,n=48) и одновременно, с ОАА (r=0,41,p=0,049,n=62), подтверждая мнение о том, что ОАА и интенсивность свободно-радикальных процессов тесно взаимосвязваны и взаимообусловлены, и именно последняя активируют антиоксидантную защиту (как неферментативную, так и ферментативную), а также и то, что белок острой фазы, каким является гаптоглобин, является и показателем антиоксидантной защиты .

Церулоплазмин значимо коррелирует с интенсивностью свободно-радикальных процессов (r=0,48,p=0,030, n=76), присутствует тенденция к взаимосвязи церулоплазмина с МДА (r=0,35,p=0,08, n=26). В то же время известно, что церулоплазмин обладает достаточной антиоксидантной активностью.

Нами предложено использовать в качестве такого критерия - коэффициент гаптоглобин/церулоплазмин, учитывая характерную динамику данного показателя в зависимости от степени компенсации и длительности сахарного диабета. В частности, при декомпенсации сахарного диабета происходит достоверное повышение коэффициента. При увеличении длительности заболевания имеется тенденция к повышению показателя гаптоглобин/церулоплазмин (табл. 10)

Таблица 10

Соотношение гаптоглобин/церулоплазмин как показатель выраженности и направленности свободно-радикального окисления у больных СД 2 типа.

Показатель / группы	1 группа (n=56)	2 группа 5 лет (n=42)	3 группа (n=70)	4 группа (n=91)	p
Гаптоглобин / церулоплазмин	0,05 [0,04;0,06]	0,065 [0,057;0,067]	0,080 [0,06;0,08]	0,073 [0,05;0,09]	p1-2=0,06 p1-3=0,04 2-4=0,06

Гематокрит, свидетельствующий о нарушении функции эндотелия (Nataly A,.2002),достоверно был ниже у больных даже с компенсированным СД типа по сравнению с контрольной группой. По мере улучшения гликемического контроля происходило статистически значимое увеличение гематокрита. Корреляционная взаимосвязь данного показателя с активностью антиоксидантных ферментов (СОД - r= 0,70, р=0,021;КАТ - r= 0,564, p=0,032) и умеренная корреляция с промежуточными молекулярными продуктами ПОЛ (- ДК r= -0,473) с интенсивностью СРО = (r= -0,688, p=0,01) позволило сделать вывод о взаимосвязи гематокрита с выраженностью ОС и о возможности использовать его в качестве косвенного маркёра выраженности свободно-радикального окисления у больных сахарным диабетом 2 типа.

Нами предпринята попытка оценить значимость ферментов аланинаминотрансферазы (АЛАТ) и глутаминтранспенпидазы как интегральных маркёров активности свободно-радикального окисления и антиоксидантной защиты у больных СД типа 2. Ранее Schindhelm R. K. and al (2006) показали, что АЛАТ и ГТП коррелируют с маркёрами воспаления и окислительного стресса у лиц с метаболическим синдромом. Нами также статистически значимая корреляция АЛАТ и ГТП с интенсивностью окислительного стресса (r=0,81; р=0,048 и r=0,97;p=0,001 соответственно), однако статистически значимого различия этих ферментов у больных СД 2 типа в зависимости от компенсации углеводного обмена и длительности заболевания нами не обнаружено, Тем не менее найдена тенденция к повышению уровня ферментов при плохом гликемическом контроле и увеличении длительности заболевания.

Нами оценён клинический эффект приёма антиоксидантных препаратов в лечении больных СД 2 типа.

Отмечено статистически значимое снижение интенсивности свободнорадикального окисления и активизация антиоксидантной ферментативной системы под действием препаратов исследования вводимых внутривенно капельно в течение госпитализации. Максимальным повышение СОД было под воздействием альфа-липоевой кислоты и мексидола (на 39,8%, p= 0,00053). При использовании мексидола СОД повышалась на 9,1% (p=0,605), использовании альфа - липоевой кислоты - препаратов - на 20,7% (p=0, 04), достигая потенцирующего эффекта (рис.8)

%

Рис.8. Результаты: динамика СРО (в %) под влиянием б-липоевой кислоты, мексидола и комбинации этих препаратов по сравнению с плацебо.

Примечание:

АЛК +М - альфа-липоевая кислота + мексидол

М - мексидол

АЛК - альфа-липоевая кислота

Аналогичные результаты отмечались и относительно других ферментов: под влиянием альфа-липоевой кислоты, мексидола и их комбинации имело место статистически значимо повышение активности каталазы во всех случаях (р=0,004; р=0,043,р= 0,032 соответственно). Во всех трёх группах, по сравнению с плацебо, имело место статистически значимое снижение всех молекулярных продуктов ПОЛ (р<0,05).

При изучении влияния антиоксидантной терапии в указанных группах на выраженность ОМБ, статистически значимо оказалось влияние лишь альфа-липоевой кислоты на уровень КДФГ с (снижение на 58%, р=0,043). Следовательно, альфа-липоевая кислота может статистически значимо не только уменьшать ПОЛ, но и ограничивать окислительную модификацию белков, а,значит, и прерывать порочный круг ОС на самых ранних его этапах.

Интересными представляются результаты применения дибикора в течение 2,5 месяцев терапии. Влияние на СОД было статистически не значимо (р=0,330), однако нами отмечено выраженное повышение активности КАТ на 43% (р=0,028), статистически значимое снижение уровня малонового альдегида на 55,4 % (p= 0,027), а также уменьшение уровня АДФГи на 37% (р=0,049), КДФГ с на 64,3 % (р=0,027), КДФГ и на 45,9 % (p=0,026).

Следовательно, антиоксидантное действие дибикора реализуется, в частности, через повышение активности антиоксидантного фермента каталазы, что способствует повышению общей антиоксидантной активности, достоверно ограничивается окислительная модификация белков, коррегируя ОС на самых ранних этапах, прерывая « порочный круг».

При проведении пробы с реактивной гипергликемией нами уточнено, что максимальная вазодилатация плечевой артерии имела место при лечении альфа-липоевой кислотой (на 22 %), что можно объяснить повышением активности антиоксидантных ферментов. В группе контроля прирост диаметра артерии составил в среднем 9%.

По нашим данным, у пациентов, получающих в комплексном лечении антиоксидантную терапию, по сравнению с контрольной группой, отмечалось улучшение функциональной активности бета-клеток (p=0,047), и статистически достоверное снижение индекса инсулинорезистентности (p= 0,04) при практически неизменённом уровне ИРИ, что свидетельствует о снижении потребности в инсулине, необходимого для поддержания компенсации сахарного диабета типа 2 и об улучшении метаболизма глюкозы на периферии (таблица 11)

Таблица 11

Динамика показателей углеводного обмена, ИРИ, ИИР, ФАБ в сыворотке крови у больных СД типа 2 в процессе терапии антиоксидантной терапии (Мe [25p;75p]).

показатель	Группа с антиоксидантами до/после курса,p (n= 28)	Группа сравнения (n= 12	P (группа с антиоксидантами и группа сравнения
Гликемия натощак,	9,5[7,0;12,0] 6,5[5,0;5.85], p=0,048	9,1[6,3;11,8] 6,9[5,4;6,14], p=0,031	p>0,05
ИРИ, мкЕд/мл	15,95[9,80;24,24] 15,30[9,35;21,5], p=0,87	13,45[6,10;22,15] 18,17[11,86;27,8], p=0,65	P>0,05
ФАБ	67,5[45;82,7] 93[64,5;128], p=0,047	56,3[36;76,4] 64[38,2;74,5], p=0,83	Р <0,05
ИИР	7,08[4,46;11,06] 4,82[3,0;6,07], p=0,04	8,15[5,18;12,32] 6,57[4,12;8,34], p=0,41	р<0,05

ИРИ - имуннореактивный инсулин

ИИР - индекс инсулинорезистентности

Антиоксиданты, достоверно не различаясь между собой, (p>0,05) однонаправлено коррегировали как ФАБ, так и ИИР, однако, в зависимости от вида базисной (инсулин, пероральные сахароснижающие препараты), их действие разнонаправлено: у пациентов, получающих инсулинотерапию, антиоксидантная терапия значимо (на 60%), в процессе курса терапии коррегировало инсулинорезистентность, тогда так ФАБ увеличивается в среднем на 9,1%. При использовании пероральных сахароснижающих препаратов, ФАБ увеличивалась на 78 %, а ИИР снижается на 18,5%. Следовательно, при подключении антиоксидантов к базисной инсулинотерапии можно значимо контролировать инсулинорезистентность, а при включении антиоксидантов в базисную терапию пероральными сахароснижающими препаратами удаётся значимо улучшить как функциональную активность в- клеток, так и добиться снижение инсулинорезистентости при недостоверном изменении уровня ИРИ, что крайне важно в профилактике поздних осложнений сахарного диабета.

Нами доказано, что при использовании антиоксидантов по сравнению с группой сравнения, статистически значимо (р=0,03) уменьшилась вариабельность гликемии, приближаясь к целевым значениям (Аметов А. С., 2008) (РИС.9)

1- гликемия до приёма антиоксидантов

2- гликемия на фоне приёма антиоксидантов

А- альфа-липоевая кислота

РИС. 9

Пример гликемического профиля до лечения альфа - липоевой кислотой и через день после начала терапии (без приёма сахароснижающей терапии).

Нами оценено влияние антиоксидантной терапии на показатели липидного спектра в процессе терапии и через 1 год.

Под влиянием комплексной терапии с включением антиоксидантов по сравнению с контрольной группой нами отмечено достоверное снижение ТГ (p=0,015), липопротеидов низкой плотности (p=0,001), липопротеидов очень низкой плотности (p=0,005), однако к концу первого года наблюдения эти изменения достоверны только по отношению липопротеидов низкой плотности(p=0,01). ЛПВП недостоверно изменяются под влиянием альфа-липоевой кислоты, мексидола и их комбинации в ходе 3-х недельного курса лечения (p=0,88) . Ниже графически представлена динамика содержания ЛПНП (в %) у больных СД 2 в процессе дифференцированной терапии и через год (рис. 10)

Рис.10 Динамика уровня ЛПНП (в %) у больных СД 2 в процессе курса дифференцированной антиоксидантной терапии и через го

Учитывая особую роль ЛПНП в атерогенезе, особенно окисленных форм (Недосугова Л. В., 2006, Ланкин В. З и соавт., 2009), подобную положительную динамику, возможно следует расценивать как результат потенцирующего действия антиоксидантных ферментов, ограничивающих как ПОЛ, так и ОМБ.

По нашим данным, под влиянием комплексной терапии с включением антиоксидантов, хотя и имелась чёткая тенденция к снижению степени и скорости агрегации, в общем статистически значимых различий не отмечалось (степень и скорость агрегации с индуктором АДФ 5 мкМоль/л (p= 0,088 и p= 0,11 соответственно); степень и скорость агрегации с индуктором АДФ 2 мкМоль/л (p= 0,23 и p= 0,22 соответственно); степень и скорость агрегации с индуктором АДФ 0, 5 мкМоль/л (p= 0,42 и p= 0,25 соответственно;), однако по сравнению с контролем различия статистически значимы (p=0,02; p = 0,03; p = 0,03 соответственно). С учётом поправки Бонферони различия между группами в процессе курса терапии (альфа-липоевая кислота, мексидол, комбинация альфа-липоевой кислоты и мексидола) не могут быть признаны статистически значимыми (рис. 11)

Рис.11. Динамика степени агрегации тромбоцитов в ходе курса дифференцированной антиоксидантной терапии у больных СД типа2.

Оценена динамика составляющих плазменного гемостаза под влиянием антиоксидантной терапии. Отмечено статистически значимое изменение фибринолитичеаской активности в группах, где наряду с базисной терапией использовалась антиоксидантная терапия (альфа-липоевая кислота, мексидол)(p=0,008), однако через год наблюдения достоверного отличия сохранялись только в группе, которая использовала в комплексной терапии мексидол (p<0,001). Нами отмечено достоверно изменение фибринолитической активность плазмы крови в процессе курса терапии мексидолом (p=0,037), при использовании альфа-липоевой кислоты таких изменений найдено не было (p=0,25).). В процессе курса терапии во всех группах отмечалась тенденция к увеличению уровня АТ3,не достигая уровня статистической значимости (p=0,28), снижение РКФМ (p=0,50).

При комбинации мексидола и липоевой кислоты имелась только тенденция к изменению фибринолитической терапии в процессе курса терапии (p=0,59), уменьшения содержания РКФМ (p=0,11), увеличения АТ3 (p=0,59). Вероятно, полученные нами данные можно объяснить непосредственно повышением активности антиоксидантных ферментов, что приводит, с одной стороны, к ограничению окислительного стресса (уменьшение содержание ПОЛ, ОМБ), увеличению содержания метаболитов оксида азота и, в целом, уменьшением дисфункции эндотелия.

Нами проведён анализ дифференцированной терапии антиоксидантами на суррогатные точки, храктеризующие полиневропатию, в частности, СРВ по нижним конечностям, амплитуду М-ответа, латентный период

При анализе электронейромиограммы нами найдено, что под действием антиоксидантной терапии, по сравнению с контролем, в процессе курса терапии достоверно повышается амплитуда действия (p=0,002) и площадь М-ответа (p=0,006), причём под воздействием альфа-липоевой кислоты достоверно изменятся только амплитуда M- ответа (p=0,01). А под действием мексидола достоверно изменяется как амплитуда М-ответа (p=0,010), так и площадь М- ответа (p=0,001). Кроме того, достоверно уменьшается латентный период в течение года наблюдения.

Максимальными изменения амплитуды М-ответа были при комбинации мексидола и липоевой кислоты, что, вероятно, можно объяснить потенцирующим антиоксидантным действием данных препаратов. Действия курса терапии сохраняется в течение года.

При использовании стандартной базисной терапии по истечению 5-летнего срока наблюдения отмечалось снижение амплитуды М- ответа на 41,%, увеличение латентного периода на 21,1%, снижение скорости проведения импульса на 10%.

При использовании альфа - липоевой кислоты - отмечалось увеличение СРВ за 5 лет возрасла на 11,7 % , латентный период уменьшился на 11,4%, амплитуда М- ответа также уменьшилась на 24,5%. Мексидол оказывал аналогичное влияние на электромиографические показатели у больных сахарным диабетом типа 2: СРВ возрасла на 6,39%, латентный период уменьшился на 5,9%, амплитуда М- ответа снизилась на 22,5%.По сравнению с группой контроля все изменения были статистически значимы .

При комбинации мексидола и альфа-липоевой кислоты нами получено потенцирующее действие данных препаратов на замедление снижения амплитуды М- ответа (на 6,5%), снижение латентного периода на 16,6%, учитывая, вероятно, потенцирующий эффект активности антиоксидантных ферментов, однако такого потенцирующего влияния на СРВ не было (повышение на 7,6%).

Следовательно, при использовании данных антиоксидантных препаратов достигается значительное функциональное улучшение нервного волокна, и данный эффект максимален при комбинированной терапии с использованием альфа-липоевой кислоты и мексидола.

Под влиянием антиоксидантной терапии получено достоверное увеличение всего спектра волн, максимальные изменения были при использовании альфа-липоевой кислоты (p<0,001)

При наблюдении за скоростными и спектральными характеристиками церебрального кровотока через год лечения группе сравнения имеет место достоверное повышение периферического сопротивления и уменьшения скоростных характеристик кровотока в средней мозговой артерии. При рассмотрении дифференцированной терапии нами отмечено, что в средней мозговой артерии при использовании антиоксидантов, указанных выше, не только не происходило снижение кровотока, но и было отмечено его статистически значимое увеличение в группе, где использовалась альфа- липоевая кислота (p = 0,021). При сочетании альфа - липоевой кислоты и мексидола не отмечалось повышения терапевтического эффекта. ТИМ менялась не значительно.

По нашим данным, общая смертность в группах, где были применены антиоксиданты, достоверно не отличалась от смертности в группе сравнения (ч2= 2,57,p=0,106), однако достоверно меньше шансов развия ХПН (ч2= 5,55,p=0,0187). Частота наступления слепоты и ампутации нижних конечностей также достоверно не была различна в данных группах (ч2= 0,65,p=0,42 и 0,66, p=0,416 соответственно).

Снижение частоты развития сосудистых катастроф (ОИМ, ОНМК) в группе, использующих антиоксиданты, недостоверно (ч2= 0,58, p=0,45 и ч2= 1,26, p=0,26 соответственно), однако имеется отчётливая тенденция к снижению данных событий.

При анализе прогрессирования микро - и макроангиопатий при использовании только стандартной базистой терапии нами отмечена тенденция к увеличение микроангиопатий (ретинопатии. нефропатии, полиневропатии). (рис.12)



Рис. 12. Частота развития микроангиопатий при использовании дифференцированных антиоксидантов.

При использовании антиоксидантов, по сравнению с группой сравнения, было отмечено снижении наличия таких осложнений, как ретинопатии (на 11%) , нейропатии - (на 19 %,) , нефропатии - (на 17 %)., что является клинически значимым, однако при сравнении относительных частот с применением двустороннего критерия статистическая значимость присутствует только для невропатии (p=0,037). В случае ретинопатии и нефропатии статистической значимости не найдено (p = 0,33 и p=0,076 соответственно).

Оценивая эффективность дифференцированной антиоксидантной терапии на развитие полиневропатии по сравнению с группой сравнения, отмечено максимальный результат при использовании альфа-липоевой кислоты (снижение на 20%), при использовании мексидола - на 18%, при комбинации альфа-липоевой кислоты и мексидола - на 18%. Различия внутри групп не являются статистически значимыми.

У пациентов, использующих антиоксидантную терапию, в отличие от группы сравнения, отмечалось снижение развития диабетической нефропатии: при использовании альфа-липоевой кислоты - на 20,4 %, мексидола- 18 %, при комбинированной терапии мексидола и липоевой кислоты - на 10 %. Различия между группами не найдено.

Оценивая выраженность утяжеления хронических осложнений внутри различных групп, нами было обнаружено следующее: в течение пятилетнего периода при использовании антиоксидантов по сравнению с группой контроля отмечено снижение прогрессирования нефропатии до стадии протеинурии на 9,8 %, однако при сравнении относительных частот с применением двустороннего критерия статистической значимости получено не было (p= 0,076). В то же время полученные результаты клинически значимы.

При использовании антиоксидантной терапии по сравнению с базисной терапии имело место уменьшения прогрессирования стадии ретинопатии в целом на 8, 4 % (p= 0,20). Статистически значимых различий в группах не было.

Таким образом, можно сделать вывод, что использование указанных антиоксидантных препаратов позволит замедлить развитие и прогрессирование микроантиопатий и полиневропатии.

ВЫВОДЫ:

1.У больных сахарным диабетом 2 типа при небольшой длительности заболевания присутствует активация окислительного стресса. Она проявляется усилением окислительной модификацией белков и ростом перекисного окисления липидов. Степень этой активации тесно связана с ослаблением ферментативной антиоксидантной защиты, длительностью заболевания, степенью декомпенсации углеводного обмена, наличием поздних осложнений.

...